CZ303914B6

CZ303914B6 - Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu

Info

Publication number: CZ303914B6
Application number: CZ20033040A
Authority: CZ
Inventors: Snupárek@Vladislav; Ratkovská@Lubica; Chylík@Jaroslav; Varga@Ivan
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2002-11-20
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2013-06-26
Also published as: CZ20033040A3; SK285772B6; SK16492002A3

Abstract

Resení se týká nového zpusobu prípravy simvastatinu a jeho derivátu obecného vzorce I acylací chráneného derivátu obecného vzorce II v prítomnosti imidazolu v prostredí organického rozpoustedla a dimethylaminopyridinu. Resení má praktické vyuzití ve farmaceutickém prumyslu pri výrobe simvastatinu, který se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy pouzívá pri lécení hypercholesterolémie.

Description

Oblast techniky

Vynález je z oblasti farmaceutické chemie. Týká se způsobu přípravy simvastatinu a jeho derivátů, který se jako inhibitor HMG-CoA reduktázy používá při léčení hypercholesterolemie. Simvastatin je semisyntetický analog přirozeného fermentačního produktu lovastatinu, který má v poloze 8-hexahydronaftalenového kruhového systému 2-methylbutyratový postranní řetězec. Bylo zjištěno, že nahrazení 2-methylbutyrové skupiny 2,2-dirnethylbutyratovou skupinou vede k účinnějším inhibitorům HMG-CoA reduktasy (J. Med. Chem., 1986, 29(5), 849 až 852).

Dosavadní stav techniky

Známé procesy přípravy simvastatinu a jeho derivátů můžeme principiálně rozdělit do dvou syntetických postupů. Společnou nevýhodou těchto postupů je možnost dosažení pouze nízkých výtěžků. Další nevýhodou je fakt, že po dokončení reakce zůstává ve směsi velký podíl nezreagovaných výchozích látek, resp. významné podíly vzniklých nežádoucích vedlejších produktů, což vede k problémům při izolaci produktu. Jinou nevýhodou je příliš dlouhá doba reakce.

Do první skupiny patří postupy přímé methylace methylbutyrylového postranního řetězce ve skeletu lovastatinu. V druhé skupině jsou tzv. transesterifikační postupy.

První ty reakcí - přímá alkylace postranního methylbutyrylového řetězce je popsána v EP 137 445 a EP-B 299 656. Tyto postupy používají kovové alkylamidy a methylhalogenidy. Nevýhodou těchto postupů je neúplná přeměna výchozího lovastatinu na simvastatin a jeho přítomnost v konečném produktu. Molekuly simvastatinu a lovastatinu se liší pouze methylskupinou, tudíž je velmi těžké je navzájem oddělit ze směsi obsahující simvastatin i lovastatin pomocí běžných separačních metod.

Druhý typ reakcí je popsaný v EP-B 33 538 a zahrnuje hydrolýzu lovastatinu, laktonizaci, zavedení chránící silylskupiny, acylaci, desilylaci. Acylace probíhá při teplotě 100 °C v přítomnosti 4-pyrrolidinopyridinu nebo dialkylaminopyridinu po dobu 18 až 36 hodin,. Tyto reakční podmínky vedou ke tvorbě podstatného množství nežádoucího vedlejšího produktu (dehydroderivátu) v důsledku eliminace fórc-butyldimethylsilyloxylového radikálu, který plní funkci chránící skupiny hydroxylu v δ-valerolaktonovém skeletu. Po ukončení reakce zůstává ve směsi významné množství nezreagovaného diol-laktonu.

V EP-B 287 340 je popsaný zlepšený postup acylace při přípravě antihypercholesterolemických sloučenin, využívající vhodný acylchlorid v kombinaci s bromidem alkalického kovu adialkylaminopyridinem. Reakce probíhá při relativně vysoké teplotě 70 °C v rozpouštědle, výhodně v pyridinu. Množství dehydroderivátu se pohybuje od 2 %.

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 00/32 585 je popsaný postup acylace chráněného diol-laktonu acylchloridem aktivovaným halogenidem kovu v organickém rozpouštědle bez přítomnosti dimethylaminopyridinu. Nevýhodou je, že nedochází k úplné konverzi chráněného diol-laktonu na chráněný simvastatin.

V US 6 252 091 se používá při selektivní acylaci chráněného diol-laktonu A-methylimidazol, který funguje jako báze a současně jako rozpouštědlo. Reakce probíhá při nízké teplotě 0 až 30 °C. Množství nežádoucího dehydroderivátu se pohybuje pod 1 %. Nevýhodou uvedeného postupuje prodloužená doba reakce - 42 hodin.

-1 CZ 303914 B6

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 01/72 734 Al se chráněný diol-lakton selektivně acyluje karboxylovou kyselinou, která se aktivuje trialkylfosfinem a halogenovou sloučeninou. Množství dehydroderivátu se pohybuje v intervalu 1 až 2 %. Nevýhodou je prodloužený reakční čas - 20 hodin a práce s trialkylfosfinem.

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 01/45 484 A2 se chráněný derivát diol-laktonu acyluje acyloxy-trifenylfosfoniovou solí po dobu 10 hodin. Nevýhodou je prodloužený reakční čas a nutnost přípravy acylačního činidla, které není komerčně běžně dostupné.

Uvedené nevýhody při průmyslové realizaci je možné odstranit postupem podle vynálezu, při kterém se používaj i komerčně běžně dostupné suroviny.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

kde R je C, až C₎₂ alkylová skupina,

Ri je chránící silyl, trialkylsilyl, Zerc-butyldimethylsilyl nebo acyl skupina nebo H, reakcí chráněného diol-laktonu obecného vzorce II

(II), kde Ri má shora uvedený význam, na který se působí acylačním činidlem v přítomnosti imidazolu v prostředí organického rozpouštědla a dimethylaminopyridinu a případně se odstraní chránící skupina R, za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které Ri znamená H.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné antihypercholesterolemické sloučeniny, mezi které patří i simvastatin. V obecném vzorci I může být skupina R C, až C_]2 rozvětvená nebo lineární alkylová skupina, výhodně C5 alkyl a v případě simvastatinu CH₃- CH₂C(CH₃)₂- skupina.

-2CZ 303914 B6

Vhodným příkladem chránící skupiny R| jsou skupiny všeobecně používané pro selektivní ochranu hydroxyskupiny jako jsou silylové skupiny. Výhodné jsou trialkylsilylskupiny jako izopropyldimethyl, trifenylmethyl, dimethylsilyl, Zerc-butyldifenylsilyl, methyldiizopropylsilyl, tribenzylsilyl, triizopropylsilyl, nej výhodnější je Zerc-butyldimethylsilylová skupina.

Acylační činidlo je vhodná aktivovaná forma kyseliny obecného vzorce III

R-CO-OH (III), kde R skupina má stejný význam jako v obecném vzorci I.

Výhodné aktivované formy kyseliny jsou halogenidy vzorce lila

R-CO-halogen (lila) nebo hydridy kyselin vzorce Ilíb, (R-CO)₂O (Ilíb), což jsou komerční suroviny, tím pádem se proces stává dostupný a vhodný pro průmyslové využití, nebo v reakční směsi in šitu vznikající meziprodukt obecného vzorce líc (R-CO-Imidazol)⁺X (lile), kde X je chlor, brom nebo zbytek kyseliny R-COO,

R je C, až C_]2 alkylová skupina, výhodně CH₃- CH₂- C(CH₃)₂- skupina.

Organické rozpouštědlo je jakékoliv inertní rozpouštědlo ze skupiny alifatických nebo aromatických uhlovodíků, nebo chlorované alifatické uhlovodíky, které jsou při běžné teplotě kapalné. Výhodně se používá toluen nebo dichlorethan.

Dosavadní postupy acylace chráněného diol-laktonu obecného vzorce II v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě, nebo při teplotě varu rozpouštědla i při použití katalyzátorů typu dimethylaminopyridinu, halogenidů alkalických kovů, 4-pyrrolidinopyridinu a v přítomnosti organické báze typu pyridin, triethylamin, poskytovaly reakční směs se zvýšeným množstvím nežádoucích produktů vedlejších reakcí, zejména dehydroderivát (nenasycený lakton), jehož odstranění z reakční směsi je pracné a způsobuje problémy např. při krystalizaci amonné soli simvastatinu.

Překvapující bylo zjištění, že použití imidazolu jako báze v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě nebo teplotě varu rozpouštědla a v přítomnosti katalyzátoru dimethylaminopyridinu poskytuje reakční směs s nízkým podílem nežádoucích produktů vedlejších reakcí, zejména dehydroderivátu (typicky pod 0,8 %) a vysokým podílem produktu acylace (typicky nad 98 %). Selektivita reakce se dosáhne tím, že šaržování surovin - organického rozpouštědla, silyldiol— laktonu, imidazolu, dimethylaminopyridinu a acylačního činidla se provádí při -10 až 145 °C. Reakce probíhá už při teplotě místnosti, vyžaduje však prodlouženou reakční dobu. Zvýšení teploty vedení reakce až k teplotě varu organického rozpouštědla zkracuje potřebný čas konverze chráněného diol-laktonu na příslušný acylderivát, bez vlivu na selektivitu reakce.

Zpracování reakční směsi po ukončení acylace je velmi jednoduché vzhledem k použitému organickému rozpouštědlu, ve kterém je produkt acylace rozpustný. Nezreagované acylační činidlo se rozloží přidáním přebytku vody, Ci_C₂ alkanolu nebo jejich směsi a imidazol ve formě soli se izoluje z reakční směsi filtrací nebo extrahováním vodou. Odstranění chránící skupiny R|

-3 CZ 303914 B6 ve sloučenině obecného vzorce I se může provést známými postupy, v případě simvastatinu např. použitím tetrabutylamoniumfluoridu v prostředí kyseliny octové (EP-B 33 538) nebo použitím BF₃ etherátu (EP-A 444 888) nebo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v prostředí THF, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, methoxyethan, diethylether (WO 01/45 484 A2). Výhodou procesu podle předmětu vynálezu je v porovnání se známými postupy vysoký výtěžek produktu obecného vzorce I, typicky nad 98 %, vysoká reprodukovatelnost procesu, výrazné potlačení vedlejších reakcí a redukce nežádoucích nečistot zejména dehydroderivátu (nenasycený lakton), použití komerčně dostupných reagencií, čímž se postup stává použitelným v průmyslovém měřítku. Výchozí silyldiol—lakton vzorce II lze získat postupem uvedeným např. v patentu US 4 450 171.

Hlavní předností postupu podle vynálezu je vysoká čistota produktu obecného vzorce I, což umožňuje použití méně náročných čisticích operací při izolaci např. simvastatinu, čímž se proces výroby simvastatinu o vysoké čistotě stává ekonomickým.

Způsob výroby podle vynálezu je ilustrován následujícími příklady provedení, které ho však nikterak nelimitují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava

6(Á)-[2-[8(5)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(5),6(7?)-dimethyl-l,2,6,7,8a(/?)-hexahydronaftyl-l(5)ethyl]-4(A)-fórc-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetahydro-27/-pyran-2-onu (silylsimvastatin).

Do 1 litrové trojhrdlé baňky s míchadlem, zpětným chladičem se za míchání a chlazení na teplotu -10 °C postupně přidá 300 ml toluenu, 40 g příslušného silyldiol-laktonu vzorce II (0,92 mol), 15,15 g imidazolu (0,22 mol), 0,85 g W,/V-dimethylaminopyridinu (0,007 mol) a 29,6 g 2,2-dimethylbutyrylchloridu (0,22 mol). Směs se pod jemným přívodem inertního plynu vyhřeje do refluxu (111 až 114 °C) a míchá se při této teplotě 6 hodin. Konverze silyldiol-laktonu na silylsimvastatin se monitoruje HPLC. Čistota silylsimvastatinu stanovena metodou HPLC s hodnocením pomocí plošného percentuálního zastoupení je 98,12 % plošných, dehydrosimvastatinu 0,55 % plošných.

Vzniklý silylsimvastatin se izoluje z reakční směsi a může se převést na simvastatin odstraněním chránící silylskupiny známými postupy.

Příklad 2

Příprava

6(Á)-[2-[8(5)-(2-methylpropanoyloxy)-2(5),6(/?)-dimethyl-l,2,6,7,8a(Á)-hexahydronaftyl-l(5)ethyl]-4(7?)-/erc-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetahydro-27ř-pyran-2-onu.

Do 1 litrové trojhrdlé baňky s míchadlem, zpětným chladičem se za míchání a chlazení na teplotu -10 °C postupně přidá 300 ml 1,2-dichlorethanu, 40 g příslušného silyldiol-laktonu vzorce II (0,092 mol), 15,15 g imidazolu (0,22 mol), 0,85 g jV,V-dimethylaminopyridinu (0,007 mol) a 23,44 g 2-methylpropionylchloridu (0,22 mol). Směs se pod jemným přívodem inertního plynu vyhřeje do refluxu (85 až 87 °C) a míchá se při této teplotě 24 hodin. Konverze silyldiol-laktonu na 6(Á)-[2[8(5)-(2-methylpropanoyloxy )-2(5),6(7?)-dimethyl-l ,2,6,7,8a(Á)-hexahydronaftyl-l -4CZ 303914 B6 (<S)ethyl]^(J?)-fórc-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetahydro-2//-pyran-2-on se monitoruje HPLC. Čistota silylsimvastatinu stanovena metodou HPLC s hodnocením pomocí plošného percentuálního zastoupení je 97,5 % plošných, dehydrosimvastatinu 0,8 % plošných.

Vzniklý produkt se izoluje z reakční směsi a může se převést na 6(/?)-[2f8(5')-(2-methylpropanoyloxy )-2(5), 6(A)-dimethyl-l, 2,6,7,8a(A)-hexahydronaftyl-l (5)ethyl]^t(A)-hydroxy3,4,5,6-tetahydro-2//-pyran-2-on odstraněním chránící silylskupiny známými postupy.

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při průmyslové výrobě látky simvastatin, která se následně používá jako inhibitor HMG-CoA reduktázy na výrobu lékových forem pro léčení hypercholesterolémie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde R je Ci až C_]2 alkylová skupina,

Ri je chránící silyl, trialkylsily 1, /erc-butyldimethylsilyl nebo acyl skupina nebo H, z chráněného diol-laktonu obecného vzorce II (Π), kde Ri má shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle působením acylačního činidla v přítomnosti imidazolu a dimethyl-5CZ 303914 B6 aminopyridinu a případně se odstraní chránící skupina R| za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které Ri znamená H.
2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je inertní rozpouštědlo ze skupiny alifatických nebo aromatických uhlovodíků, nejvýhodněji toluen, nebo chlorované alifatické uhlovodíky, které jsou při běžné teplotě kapalné, nej výhodněji dichlorethan.
3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě v rozmezí -10 až 145 °C, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že acylační činidlo je acylhalogenid obecného vzorce lila

R-CO-halogen (lila), anhydrid kyseliny obecného vzorce Illb (R-CO)₂O (IHb), nebo v reakční směsi in šitu vznikající meziprodukt obecného vzorce IIIc (R-CO-ImidazolýX (Hic), kde X je chlor, brom nebo zbytek kyseliny R-COO,

R je C] až C|₂ alkylová skupina, výhodně CH₃- CH₂- C(CH₃)₂- skupina.