JP5655220B2 - 2−ペンチン−1−オールの製造方法 - Google Patents
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Description
主な短所は、分離精製操作の後に最終生成物からの保護基の脱離が困難であることである。工業規模で作業する場合、これにはあまりにも費用がかかるであろう。
a)酸触媒の存在下で2−プロピノールから出発して式Iのケタールを調製するステップ;
b)アンモニアと、リチウムアミド、アルキルリチウムおよびアリールリチウムからなる群から選択されるリチウム化合物との存在下で、式Iのケタールを、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチルからなる群から選択されるハロゲン化アルキルと反応させて式IIのケタールにするステップ;
c)酸触媒およびプロトン性溶媒の存在下で式IIのケタールを反応させて2−ペンチン−1−オールにするステップ。
上式において、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルである。
[式中、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルであるが、但し、R2およびR3がメチルである場合にR1はHではないことを条件とする]、ならびに式IIの化合物
[式中、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルである]に関する。
[触媒]
ステップa)で使用される酸触媒は、好ましくはブレンステッド酸および固体酸からなる群から選択される。
ブレンステッド酸は有機溶媒溶液の形で使用してもよい。H3PO4は、例えば、17重量%のアセトン溶液またはメタノール溶液として使用してよい。H2SO4は、例えば、8重量%水溶液として、またp−TsOHは一水和物(p−TsOH・H2O)として使用してよい。
ステップa)は、有機溶媒の存在下でも不存在下でも実施できる。有機溶媒が存在する場合には、好ましくは、エーテル、ケトン、エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択されるであろう。
[ハロゲン化アルキル]
好ましいハロゲン化アルキルは臭化エチルおよびヨウ化エチルであり、その中で臭化エチルがもっとも好ましいものである。
「アルキルリチウム」という用語は、直鎖(straight)C1〜6−アルキルリチウム、ならびに分岐C3〜6−アルキルリチウムを包含する。アルキルリチウムの好ましい例として、メチルリチウムおよびn−ブチルリチウムがある。
ステップb)は、有機溶媒の存在下でも不存在下でも実施できる。そのような有機溶媒は、エーテル、アルカン、オレフィン、芳香族化合物およびそれらの混合物からなる群から選択できる。
ステップc)で使用される酸触媒は、好ましくはブレンステッド酸および固体酸からなる群から選択される。ステップa)を実施するのに適しているブレンステッド酸および固体酸と同じものが、ステップc)を実施するのにもの適している。
●式Iの化合物
[式中、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルであるが、但し、R2およびR3がメチルである場合にはR1はHではないことを条件とする]。
●式IIの化合物
[式中、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルである]。
のケタールを製造するための方法であって、2−プロピン−1−オールを酸触媒の存在下で式III
の化合物と反応させるステップを含み、上式において、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルである、方法。
のケタールを製造するための方法であって、下記の式Iの化合物を、アンモニアと、リチウムアミド、アルキルリチウムおよびアリールリチウムからなる群から選択されるリチウム化合物との存在下で、式IVの化合物と反応させるステップを含み、以下の式
において、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルであり、XはCl、BrまたはIである、方法。
[式中、R1はHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2は線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3は線状C1〜6アルキルである]
の化合物からヒドロキシ保護基を開裂させて2−ペンチン−1−オールを得るステップを含む、方法。
以下の略号を使用する。
BME 2−ブテニルメチルエーテル
GC ガスクロマトグラフィー
IPM イソプロペニルメチルエーテル
p−TsOH p−トルエンスルホン酸
THP 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
プロパルギルアルコール(propargylic alcohol)(=2−プロピン−1−オール)(Aldrich N°P5.080−3,99.0% GC)、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH,Fluka N°89760,98.5% GC)、Amberlyst 15(Fluka N°06423)、リチウム(Acros,99.0%)、スチレン(Fluka 85960,99.0% GC)、ブロモエタン(=臭化エチル;Fluka 03150,98.0%)、イソプレン(Aldrich 119551,100.0% GC)、ミルセン(Givaudan DE−396,98.0% GC)、テトラヒドロピラン(THP)(Fluka 37350,95.0% GC)は市販されており、さらなる精製を行わずに使用した。
NMRスペクトルはBruker Avance 300MHz分光計で記録した。1H−NMRスペクトルは300MHzで、13Cスペクトルは75MHzでそれぞれ記録した。定量スペクトル(quantitative spectra)は、DMSO−d6で記録し、1,4ジメトキシベンゼンを内標準として用いた。2つのパルス間の遅延(delay)dlは30秒に設定した。12〜25mgの試料を使用した。スペクトルはCDCl3で記録した。δはppmで示す。多重度に関しては次のような略号を使用した:S=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、dd=二重項の二重項、dq=四重項の二重項、m=多重項。
[実施例1.1: 触媒としてのH3PO4の使用]
25μl(0.04mmol)のリン酸(アセトン中に17%(w/w))を22.6g(399mmol)のプロパルギルアルコールに22℃で加えた。溶液を滴下漏斗へ移した。58.8mlのIPM(600mmol)を別の滴下漏斗に移した。両方の溶液を45分以内に同時にガラス反応器に加えた。反応物を添加する間、内部温度を15℃から20℃の間に維持した。添加後に、反応混合物を約15分間15℃に保った。最後に反応混合物を減圧下(40℃、40mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度96.0%の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンを47.86g得た。プロパルギルアルコールに対する収率は89.85%であった。
10mg(0.05mmol)のp−TsOHの一水和物を22℃で22.43g(396mmol)のプロパルギルアルコール中に溶かした。溶液を滴下漏斗へ移した。56.93mlのIPM(581mmol)を別の滴下漏斗に移した。両方の溶液を40分以内に同時にガラス反応器に加えた。反応物を添加する間、内部温度を15℃から20℃の間に維持した。100mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を5分以内に加え、その混合物を5分間激しく攪拌した。その溶液を20mlのn−ヘキサンで抽出した。最後に有機相を減圧下(40℃、40mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度87.6%の未精製の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンを48.6g得た。プロパルギルアルコールに対する収率は83.9%であった。
同じ量の触媒を用いて実施例1.2を繰り返したが、ただし、22.43gのプロパルギルアルコールの代わりに372g(6.6mol)のプロパルギルアルコールを、また56.93mlのIPMの代わりに959ml(9.8mol)のIPMを使用した。さらに、反応物の添加を終えた後に、反応混合物をさらに15分間15℃で攪拌した。この少量の触媒の場合、実施例1.2におけるような重炭酸ナトリウム溶液による中和は不要であった。純度89.9%の未精製の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンを852.8g得た。プロパルギルアルコールに対する収率は91.0%であった。
10℃に冷却されたジャケット付反応器中に、820mgのAmberlyst 15を加えた。372g(6.6mol)のプロパルギルアルコールと958.5mlのIPM(9.8mol)との混合物を、45分以内に反応器に加えた。反応物を加える間、内部温度を10℃に維持した。添加後に、反応混合物を約15分間10℃に保った。濾過により触媒を分離し、反応混合物を減圧下(40℃、40mbar)で濃縮した。粗生成物をGCで分析した。純度90.3%の未精製の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンを881.65g得た。プロパルギルアルコールに対する収率は94.6%であった。
プロパルギルアルコール(230.4g、4.0mol)および458.3gのIPM(6.1mol)を、10℃で4時間、100mgのAmberlyst(登録商標)15を満たした固定床反応器(長さ:10cm、直径:9mm)中に送り込んだ(プロパルギルアルコールの送り速度=1ml/min.、IPMの送り速度=2.5ml/min.)。1時間の間に、溶液343.1gを回収した。過剰のIPMを減圧下(40℃、40mbar)で蒸留し、粗生成物をGCで分析した。純度95.9%の未精製の3−(l−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピン(243.2g)を得た(プロパルギルアルコールに対する収率:91.0%)。
5μl(4μmol)の硫酸(8%(w/w))を22℃で22.6g(399mmol)のプロパルギルアルコールに加えた。その溶液を滴下漏斗へ移した。58.75mlのIPM(599mmol)を別の滴下漏斗に移した。両方の溶液を45分以内に同時にガラス反応器に加えた。反応物を添加する間、内部温度を15℃から20℃の間に維持した。添加後に、反応混合物を約15分間15℃に保った。最後に反応混合物を減圧下(40℃、40mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度87.4%の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンを51.0g得た。プロパルギルアルコールに対する収率は87.2%であった。
[実施例2.1: 触媒としてのH3PO4の使用]
130mg(0.3μmol)のリン酸(アセトン中に19%(w/w))と22.80g(399mmol)のプロパルギルアルコールとの混合物を、滴下漏斗中に満たす。53.5g(598mmol)の2−メトキシ−ブタ−2−エン(96.2% GC)を別の滴下漏斗に移した。両方の溶液を、冷却されたフラスコ(8℃)に30分以内に同時に加えた。反応物を添加する間、内部温度を8℃から12℃の間に維持した。反応混合物を約2時間10℃に保った。反応混合物を0.5gの炭酸ナトリウムで中和し、減圧下(40℃、80mbar)で濃縮した。粗生成物をGCで分析した。純度85.5%の未精製の2−メトキシ−2−プロパ−2−イニルオキシ−ブタンを58.0g得た(プロパルギルアルコールに対する収率:96.9%)。
[実施例3.1: 基剤としてリチウムアミド(スチレンで調製)を使用]
883mg(126mmol)の粒状リチウムを−38℃で5分以内に107g(6.30mol)の液体アンモニアに加えた。その混合物をリチウムが浮遊しなくなるまで(およそ10分後)攪拌した。液体アンモニア中にリチウムを含む紺青色溶液を得た。14.6g(140mmol)のスチレンを20分以内に何回かに分けて加えた。リチウムアミドの形成の終了は、反応混合物の色の変化で見分けることができた。9.9g(70mmol)の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピン(90.8% GC)を滴下漏斗で20分以内に−38℃で反応混合物に加えた。反応混合物を約1時間、−38℃に保った。14g(126mmol)のブロモエタンを滴下漏斗で20分以内に反応混合物に加えた。その後、反応混合物を1時間攪拌した。100mlのn−ヘキサンを反応混合物に加え、液体アンモニアを16時間以内に標準圧力下で蒸発させた。70mlの水を22℃で反応混合物に加え、塩がすべて溶解するまでその混合物を攪拌した。有機層を分離し、2gの無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を減圧下(40℃、40mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度84.4%の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インを10.6g得た(3−(l−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンに対する収率:81.8%)。
259mg(37mmol)の粒状リチウムを、−40℃で5分以内に47.7g(1.9mol)の液体アンモニアに加えた。その混合物をリチウムが浮遊しなくなるまで(およそ10分後)攪拌した。液体アンモニア中にリチウムを含む紺青色溶液を得た。4.0ml(40mmol)のイソプレンを10分以内に何回かに分けて加えた。リチウムアミドの形成の終了は、反応混合物の色の変化で見分けることができた。2.9g(20mmol)の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピン(88.9% GC)を滴下漏斗で20分以内に−40℃で反応混合物に加えた。反応混合物を約1時間、−40℃に保った。8.9g(80mmol)のブロモエタンを滴下漏斗で10分以内に反応混合物に加えた。その後、反応混合物を1時間攪拌した。20mlのn−ヘキサンを反応混合物に加え、液体アンモニアを5時間以内に標準圧力下で蒸発させた。20mlの水を22℃で反応混合物に加え、塩がすべて溶解するまでその混合物を攪拌した。有機層を分離し、2gの無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を減圧下(40℃、40mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度75.6%の3.3gの未精製の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インを得た(3−(l−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンに対する収率:80.0%)。
0.89g(127mmol)の粒状リチウムを、−37℃で15分以内に200ml(8mol)の液体アンモニアに加えた。その混合物をリチウムが浮遊しなくなるまで(およそ15分後)攪拌した。液体アンモニア中にリチウムを含む紺青色溶液を得た。12.6g(91mmol)のミルセンを30分以内に何回かに分けて加えた。リチウムアミドの形成の終了は、反応混合物の色の変化で見分けることができた。10.0g(71mmol)の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピン(90.8% GC)を、滴下漏斗で30分以内に−37℃で反応混合物に加えた。反応混合物を約1時間、−37℃に保った。14.0g(126mmol)のブロモエタンを滴下漏斗で30分以内に反応混合物に加えた。その後、反応混合物を1時間攪拌した。157mlのn−ヘキサンを反応混合物に加え、液体アンモニアを15時間以内に標準圧力下で蒸発させた。50mlの水を22℃で反応混合物に加え、塩がすべて溶解するまでその混合物を攪拌した。有機層を分離し、減圧下(40℃、40mbar)で濃縮した。粗生成物をGCで分析した。25.8gの未精製の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インを得た(3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンに対する収率:83.0%)。
0.89g(127mmol)の粒状リチウムを、−37℃で20分以内に100ml(4mol)の液体アンモニアに加えた。その混合物をリチウムが浮遊しなくなるまで(およそ15分後)攪拌した。液体アンモニア中にリチウムを含む暗青緑色の溶液を得た。6.34g(92mmol)のピペリレン(=1,3−ペンタジエン)を30分以内に何回かに分けて加えた。リチウムアミドの形成の終了は、反応混合物の色の変化で見分けることができた。10.1g(71mmol)の3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピン(89.7% GC)を、滴下漏斗で30分以内に−37℃で反応混合物に加えた。反応混合物を約1時間、−37℃に保った。14.0g(126mmol)のブロモエタンを滴下漏斗で30分以内に反応混合物に加えた。その後、反応混合物を1時間攪拌した。100mlのn−ヘキサンを反応混合物に加え、液体アンモニアを1.5時間以内に標準圧力下で蒸発させた。50mlの水を22℃で反応混合物に加え、塩がすべて溶解するまでその混合物を激しく攪拌した。水層を50mlのn−ヘキサンで1回抽出した。有機層を5gの無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下(40℃、60mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度87.5%の11.3gの未精製の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インを得た(3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンに対する収率:85.3%)。
0.89g(127mmol)の粒状リチウムを、−37℃で15分以内に100ml(4mol)の液体アンモニアに加えた。その混合物をリチウムが浮遊しなくなるまで(およそ15分後)攪拌した。液体アンモニア中にリチウムを含む紺青色溶液を得た。5.94g(86.3mmol)のイソプレンを30分以内に何回かに分けて加えた。LiNH2の形成の終了は、反応混合物の脱色により見分けることができた。10.69g(70.1mmol)の3−(l−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンを−37℃で30分以内に反応混合物に加えた。反応混合物を約1時間、−37℃に保った。ヨウ化エチル(20.05g、126mmol)を滴下漏斗で30分以内に反応混合物に加えた。その後、反応混合物を1時間攪拌した。n−ヘキサン(100ml)を反応混合物に加え、液体アンモニアを1.5時間以内に標準圧力下で蒸発させた。水(50ml)を22℃で反応混合物に加え、塩がすべて溶解するまでその混合物を激しく攪拌した。水層を50mlのn−ヘキサンで2回抽出した。有機層を5gの無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下(40℃、60mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度72.95%の未精製の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−イン(13.21g)を得た(3−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−プロピンに対する収率:88.0%)。
[実施例4.1: 基剤としてリチウムアミド(イソプレンで調製)を使用]
890mg(127mmol)の粒状リチウムを、−40℃で5分以内に100ml(4.0mol)の液体アンモニアに加えた。その混合物をリチウムが浮遊しなくなるまで(およそ10分後)攪拌した。液体アンモニア中にリチウムを含む紺青色溶液を得た。5.94g(86.6mmol)のイソプレンを10分以内に何回かに分けて加えたが、溶液は添加の終了時に白色になる。混合物を−38℃で25分間攪拌した。9.1g(69.5mmol)の2−メトキシ−2−プロパ−2−イニルオキシ−ブタン(97.4% GC)を、滴下漏斗で25分以内に−38℃で反応混合物に加えた。反応混合物を約1時間、−38℃に保った。14g(128.5mmol)のブロモエタンを滴下漏斗で20分以内に反応混合物に加えた。その後、反応混合物を1時間攪拌した。100mlのn−ヘキサンを反応混合物に加え、液体アンモニアを1時間30分以内に標準圧力下で蒸発させた。50mlの水を40℃で反応混合物に加え、塩がすべて溶解するまでその混合物を攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層を127mlのn−ヘキサンで抽出した。有機層を0.5gの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下(40℃、60mbar)で濃縮し、粗生成物(1−(1−メトキシ−1−メチル−プロポキシ)−ペンタ−2−イン)をGCで分析した。純度87.1%の10.54gの未精製の1−(1−メトキシ−1−メチル−プロポキシ)−ペンタ−2−インを得た(2−メトキシ−2−プロパ−2−イニルオキシ−ブタンに対する収率:77.6%)。
[実施例5.1: 触媒としてp−トルエンスルホン酸を使用]
5.0g(25.7/24.387mmol)の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−イン(GCによる純度:80.4%)を、20℃において100mlのn−ヘキサン(工業等級)で希釈した。20mgのp−トルエンスルホン酸一水和物および500μl(27.8mmol)の脱イオン水を、22℃で攪拌しながら溶液に加えた。その混合物を約1時間45分の間、22℃に保った。500mg(4.7mmol)の炭酸ナトリウムを加え、その後、反応混合物を5分間攪拌した。不要な塩を濾過で分離した。最後に溶液を減圧下(40℃、50mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。2.23gの未精製の2−ペンチン−1−オール(GCによる純度:78.62%)を得た(1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インに対する収率:85.5%)。
5.0g(25.7mmol)の3(80.4% GC)を20℃において100mlのn−ヘキサンで希釈した。93μl(0.1mmol)の硫酸(8%(w/w))および440μl(24.4mmol)の水を、22℃で攪拌しながら溶液に加えた。その混合物を約1時間30分の間22℃に保った。溶液を500mg(4.7mmol)の炭酸ナトリウムで中和し、不要な塩を濾過で分離した。最後に溶液を減圧下(40℃、50mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度81.2%の2.26gの未精製の2−ペンチン−1−オールを得た(1−(l−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インに対する収率:85.3%)。
25mgのAmberlyst(登録商標)15[Amberlyst 15 WET]をアルゴン雰囲気下において22℃で、7.5g(45.6mmol)の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−イン(GCによる純度:95%)と3.75ml(208mmol)の脱イオン水との混合物に加えた。その混合物を約1時間30分の間攪拌しながら22℃に保った。触媒を濾過で分離した。2−ペンチン−1−オールを総量で60mlのジエチルエーテルで抽出し、有機層を5gの硫酸ナトリウム(無水)で乾燥させた。溶液を減圧下(40℃、50mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度95.0%の3.85gの未精製の2−ペンチン−1−オールを得た(1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インに対する収率:95.3%)。
213μl(0.2mmol)の8重量%の硫酸水溶液および1169μl(65mmol)の水を、22℃において攪拌しながら、1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−イン(72.5% GC)と1−(1−メチル−1−ペンタ−2−イニルオキシ−エトキシ)−ペンタ−2−イン(3.5% GC)との混合物12.7g(合計で61.1mmolの1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−イン)に加えた。そのエマルジョンを約1時間30分の間22℃に保った。得られた反応混合物をバルブ間蒸留(bulb−to−bulb distillation)で精製し(P=65mbar/オーブン温度 97〜100℃)、最終生成物をGCで分析した。純度が99.7%および89.4%の2−ペンチン−1−オールの2つの部分を蒸留した(蒸留後の収率は、1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−イン + 1−(1−メチル−1−ペンタ−2−イニルオキシ−エトキシ)−ペンタ−2−インに対して94.5%であった)。
180μl(0.16mmol)の8重量%硫酸水溶液および900μl(50mmol)の水を、22℃で攪拌しながら10.8g(59mmol)の1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インに加えた。そのエマルジョンを約1時間30分の間22℃に保った。得られた反応混合物をバルブ間蒸留で精製し(P=65mbar/オーブン温度 97〜100℃)、最終生成物をGCで分析した。純度が97.3%および89.5%の2−ペンチン−1−オールの2つの部分を蒸留した(蒸留後の収率は1−(1−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−ペンタ−2−インに対して89.8%であった)。
[実施例6.1: 触媒として8重量%のH2SO4水溶液を使用]
三つ口フラスコに、2.89(16.7mmol)の1−(1−メトキシ−1−メチル−プロポキシ)−ペンタ−2−イン(98.6% GC)、60μl(0.05mmol)の硫酸(8%(w/w))および285μl(15.8mmol)の水を充填した。その溶液を約1時間30分の間22℃で攪拌した。溶液を500mg(4.7mmol)の炭酸ナトリウムで中和し、次いで500mgの硫酸ナトリウム(無水)で乾燥させた。不要な塩を濾過した後、混合物を減圧下(40℃、50mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度92.8%の1.35gの未精製の2−ペンチン−1−オールを得た(1−(1−メトキシ−1−メチル−プロポキシ)−ペンタ−2−インに対する収率:89.0%)。
三つ口フラスコに、2.89(16.7mmol)の1−(1−メトキシ−1−メチル−プロポキシ)−ペンタ−2−イン、60μ1(0.05mmol)の8重量%硫酸水溶液および285μl(15.8mmol)の水を充填した。その溶液を約1時間30分の間22℃で攪拌した。溶液を500mg(4.7mmol)の炭酸ナトリウムで中和し、次いで500mgの硫酸ナトリウム(無水)で乾燥させた。不要な塩を濾過した後、混合物を減圧下(40℃、50mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度92.8%の未精製の2−ペンチン−1−オール(1.35g)を得た(1−(1−メトキシ−1−メチル−プロポキシ)−ペンタ−2−インに対する収率:89.0%)。
[比較例A: 保護基としてTHPを用いた2−ペンチン−1−オールの合成]
[A.1 触媒としてAmberlyst 15を用いた2−プロパ−2−イニルオキシ−テトラヒドロピランの調製]
10℃に冷却したジャケット付反応器に、150mgのAmberlyst 15を充填した。7.53g(133mmol)のプロパルギルアルコールと17.66gのTHP(199mmol)との混合物を、45分以内に加えた。反応物を加える間、内部温度を10℃に維持した。反応混合物を約15分間10℃に保った。触媒を濾過により分離し、反応混合物を減圧下(40℃、40mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度87.1%の未精製の2−プロパ−2−イニルオキシ−テトラヒドロピラン(20.89g)を得た(プロパルギルアルコールに対する収率:97.6%)。
0.89g(127mmol)の粒状リチウムを、−38℃で5分以内に100ml(4mol)の液体アンモニアに加えた。その混合物をリチウムが浮遊しなくなるまで(およそ10分後)攪拌した。液体アンモニア中にリチウムを含む紺青色溶液を得た。イソプレン(5.94g、86mmol)を20分以内に何回かに分けて加えた。反応混合物を約15分間、−38℃に保った。Liアミドの形成の終了は、反応混合物の脱色で見分けることができた。11.33g(70mmol)の2−プロパ−2−イニルオキシ−テトラヒドロピランを、滴下漏斗で−38℃において20分以内に反応混合物に加えた。反応混合物を約1時間、−38℃に保った。臭化エチル14.0g(126mmol)を滴下漏斗で20分以内に反応混合物に加えた。その後、反応混合物を1時間攪拌した。100mlのn−ヘキサンを反応混合物に加え、液体アンモニアを1.5時間以内に標準圧力下で蒸発させた。50mlの水を22℃で反応混合物に加え、塩がすべて溶解するまでその混合物を攪拌した。水層を50mlのn−ヘキサンで2回抽出した。有機層を5gの無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下(40℃、60mbar)で濃縮し、粗生成物をGCで分析した。純度90.1%の未精製の2−ペンタ−2−イニルオキシ−テトラヒドロ−ピラン(12.4g)を得た(2−プロパ−2−イニルオキシ−テトラヒドロピランに対する収率:94.3%)。
200μl(0.2mmol)の8重量%硫酸水溶液、200μl(11mmol)の水および20ml(789mmol)のメタノールを、22℃で攪拌しながら1.0g(5.4mmol)の2−ペンタ−2−イニルオキシ−テトラヒドロ−ピランに加えた。反応混合物を約2時間、還流状態(温度:65℃)に保った。反応混合物を0.5gの炭酸ナトリウムで中和した。メタノールを減圧下(40℃、60mbar)で蒸発させた。残留物を100mlの酢酸エチルで希釈し、その混合物を硫酸ナトリウム(無水)で乾燥させた。不要な塩を濾過した後、溶液を減圧下(40℃、60mbar)で蒸発させ、粗生成物をGCで分析した。純度82.2%の未精製の2−ペンチン−1−オール(0.5g)を得た(2−ペンタ−2−イニルオキシ−テトラヒドロ−ピランに対する収率:91.3%)。
IR(ATR、cm−1):3293(w、−CCH)、2993、2944(m、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−)、2832(w、−OCH3)、2121(w、−CCH)、1461(m、−CH2−)、1379(s)。
Claims (19)
- a)2−プロピン−1−オールを酸触媒の存在下かつ有機溶媒の非存在下で式III
の化合物と反応させることにより、式I
のケタールを調製するステップと;
b)アンモニアと、リチウムアミド、アルキルリチウムおよびアリールリチウムからなる群から選択されるリチウム化合物との存在下で、式Iのケタールを、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチルからなる群から選択されるハロゲン化アルキルと反応させて式II
のケタールにするステップと;
c)酸触媒およびプロトン性溶媒の存在下で式IIのケタールを反応させて2−ペンチン−1−オールにするステップと
を含む、2−プロピン−1−オールから出発して2−ペンチン−1−オールを製造するための方法であって、上式において、R1がHまたは線状C1〜6アルキルであり、R2が線状C1〜6アルキルまたは分岐C3〜6アルキルであり、R3が線状C1〜6アルキルである方法。 - ステップa)で使用される酸触媒がブレンステッド酸および固体酸からなる群から選択され、および/または、ステップc)で使用される酸触媒がブレンステッド酸および固体酸からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記酸触媒がpKA≦4である、請求項2に記載の方法。
- 前記ブレンステッド酸がp−TsOH、H2SO4およびH3PO4からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記固体酸が、担体上のブレンステッド酸、強酸性陽イオン交換体および酸性基を有するポリマーからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- ステップb)を有機溶媒の非存在下で実施する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)を、0〜35℃の範囲の温度で実施する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- アンモニアが前記反応条件下で液体であるような温度および圧力でステップb)を実施する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- ステップc)を、0〜50℃の範囲の温度で実施する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- R1がHまたはメチルであり、R2およびR3がメチルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- R1=R2=R3=メチルである、請求項11に記載の式Iの化合物。
- R1=Hまたはメチルであり、R2=R3=メチルである、請求項13に記載の式IIの化合物。
- XがBrである、請求項16に記載の方法。
- R1がHまたはメチルであり、R2およびR3がメチルである、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
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