CN102471199A - 制造2-戊炔-1-醇的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从2-丙炔-1-醇开始经由下列中间产物(I)、(II)来制造2-戊炔-1-醇的工艺：
Figure DPA00001499622200011
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基，并涉及这些中间产物本身。

Description

制造2-戊炔-1-醇的工艺
2-戊炔-1-醇是引人注目的化合物，因为它是香精香料行业中的中间产物，例如茉莉酮酸酯型香精的中间产物(见W.Y.Lee，S.Yang，Se Y.Jang，S.Y.Lee，Bulletin of the Korean Chemical Society 1991，12，26；T.Joshida，A.Yamaguchi，A.Kamatsu，Agricult.Biol.Chem.1966，30，370)。
本发明目的是找到可在工业规模上实施的程序。
在文献中描述了用于制备2-戊炔-1-醇的若干方法。过去人们熟知从丁炔和甲醛(气体)开始的方法。丁炔，例如用溴化乙基镁处理为对应的丁炔-镁化合物，接着与甲醛反应。水解和蒸馏之后，可以约60％的产率分离出2-戊炔醇(见Y.Tchai Lai，Bull.Chim Soc.France 1933，53，682；K.-E.Schulte，W.Engelhardt，Archiv Ber.Dt.Pharm.Soc.1954，287，495；JP 50049213)。文献中描述了丁炔的锂盐的类似反应；例如，见US 4,143,230，其中描述了1-丁炔基锂与多聚甲醛反应生成2-戊炔-1-醇。
本发明的进一步目的是在生产2-戊炔-1-醇中避免使用甲醛、福尔马林或多聚甲醛，因为它们是致癌物、诱变剂并且是生殖毒性的。
用于合成2-戊炔醇的另一方法从氯丁基醇开始，其用卤化甲基镁处理，产率为57％-65％(见J.Colonge，G.Descotes，Bull Soc Chim.France1959，815；A.A.Kraevskii，B.Yu.Pyatnova，G.I，Myagkova.，I.K.Sarycheva，N.A.Preobrazhenskii，Doklady Akademii Nauk SSSR 1962，146，1349；A.A.Kraevskii，I.K.Sarycheva，N.A.Preobrazhenskii，Zhurnal Obshchei Khimii1963，33，1831.)。这些方法有一些缺点，如卤化物处理、低产率、大量的损耗。
Wu(见J.Wu，X.Kuang，Y.Tang，Huaxue Yanjiu Yu Yingyong(Chemical Research and Application)1999，11(5)，521-522)公开了到达2-戊炔-1-醇的另一种路径。从添加丙炔醇和氨基化锂开始，接着添加溴乙烷，获得2-戊炔-1-醇。
在合成2-戊炔-1-醇的不同途径中，起始材料丙炔醇用二氢吡喃处理生成四氢-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(化合物A)，产率为86％，接着添加氨基化钠和溴乙烷(见T.Joshida，A.Yamaguchi，A.Kamatsu，Agricult.Biol.Chem.1966，30，370)。产生的2-戊炔-1-基-2-四氢吡喃基醚(2-(戊-2-炔氧基)四氢-2H-吡喃＝化合物B)用醚萃取并通过蒸馏纯化(产率为96％)。通过用85％磷酸水溶液在145℃-155℃下处理，从该材料合成2-戊炔-1-醇，产率为82％，从丙炔醇开始的总产率为67.7％。在US 4,186,141中也描述了类似工艺。
Figure BPA00001499622400021
主要的缺点是后处理后保护基团难于从最终产物中分离。当在生产规模上使用时这可能太昂贵。
因此，本发明的进一步目的是避免使用2-(戊-2-炔氧基)四氢-2H-吡喃作为用于2-戊炔-1-醇的中间产物。
本发明从2-丙炔-1-醇开始制造2-戊炔-1-醇的工艺(方法)满足了这些需要，所述工艺包括下列步骤：
a)在存在酸催化剂的情况下，从2-丙炔醇开始制备式I的缩酮；
Figure BPA00001499622400022
b)在氨和选自由氨基化锂、烷基锂和芳基锂组成的组中的锂化合物存在的情况下，使式I的缩酮与选自由氯乙烷、溴乙烷和碘乙烷组成的组中的卤代烷反应生成式II的缩酮；
Figure BPA00001499622400023
c)在存在酸催化剂和质子溶剂的情况下，使式II的缩酮反应生成2-戊炔-1-醇；
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基，并且R3是直链C1-6烷基。
该工艺显示在图1中。
措辞“直链C1-6烷基”包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。术语“支链C3-6烷基”包括异丙基、异丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基丙基、2-己基、3-己基、3-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2，2-二甲基-丁基、3，3-二甲基-丁基、2，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-3-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
式I和II的优选化合物是如下那些，其中R1是H或直链C1-3烷基，和/或R2是直链C1-3烷基和/或R3是直链C1-3烷基的化合物；更优选的是如下那些，其中R1是H或直链C1-3烷基，并且R2和R3彼此独立地是直链C1-3烷基的化合物。
式I和II的甚至优选化合物是如下那些，其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基的化合物。式I和II的还更优选的化合物是，其中R1是H或甲基，R2是甲基或乙基并且R3是甲基的化合物。
式I和II的最优选化合物分别是式Ia(R1＝R2＝R3＝CH3)、Ib(R1＝H；R2＝R3＝CH3)、IIa(R1＝R2＝R3＝CH3)和IIb(R1＝H；R2＝R3＝CH3)的化合物，即，分别为式I和II的化合物，其中R1是H或甲基，并且R2和R3是甲基。
Figure BPA00001499622400041
除了式Ib的具体化合物不是新的之外，式I和II的化合物是新的。因此，本发明也涉及新的化合物，即式I的化合物
Figure BPA00001499622400042
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基；附加条件是当R2和R3是甲基时，R1不是H，并涉及式II的化合物
Figure BPA00001499622400043
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
下面更详细地描述该工艺。
步骤a)
催化剂
在步骤a)中使用的酸催化剂优选地选自由布朗斯台德酸(
Figure BPA00001499622400044
acid)和固体酸组成的组。
布朗斯台德酸优选的例子是有机磺酸，例如p-TsOH(对甲苯磺酸；是有机磺酸中优选的)，H2SO4(硫酸)和H3PO4(磷酸)。尤其优选H3PO4，因为形成更少的副产物。主要的副产物是式V的二聚物：
Figure BPA00001499622400051
这些副产物还可以进一步反应生成式VI的化合物并也可在本工艺的步骤c)中裂解生成2-戊炔-1-醇。
Figure BPA00001499622400052
布朗斯台德酸也可在有机溶剂中作为溶液使用。例如，H3PO4在丙酮或甲醇中可作为17重量％的溶液使用。例如，H2SO4可作为8重量％的水溶液使用，p-TsOH可作为一水化物(p-TsOH·H2O)使用。
固体酸优选的例子是在载体上的布朗斯台德酸、强酸性阳离子交换剂和具有酸性基团的聚合物，即官能化聚合物。
强酸性阳离子交换剂的例子是Amberlyst型聚合物(例如Amberlyst
Figure BPA00001499622400053
15、Amberlyst16)、Dowex、和结合p-TsOH(对甲苯磺酸)的聚合物。尤其优选的是Amberlyst
Figure BPA00001499622400055
15和16。Amberlyst型聚合物以及Dowex都是官能化的苯乙烯二乙烯基苯共聚物。
固体酸优选地具有范围为至
Figure BPA00001499622400057
的孔直径，至少20m2/g(通过氮BET法测量)的表面积，优选地范围为20m2/g至500m2/g的表面积(更优选地范围为25m2/g至300m2/g、范围为28m2/g至300m2/g、范围为28m2/g至70m2/g、范围为30m2/g至55m2/g)，和至少0.10ml/g的总孔体积，优选地总孔体积范围为0.10ml/g至0.50ml/g，更优选地总孔体积范围为0.15ml/g至0.45ml/g，甚至更优选地总孔体积范围为0.18ml/g至0.42ml/g，最优选地总孔体积范围为0.20ml/g至0.40ml/g；和≥4.0eq/kg(尤其≥4.5eq/kg；范围为4.5至6.0eq/kg；范围为4.5至5.5eq/kg)的酸性部位(即磺酸基团)浓度。
优选地这些固体酸的酸性基团由磺酸基团(-SO3H)或由具有pKa≤4的任何其他基团表示。
优选的固体酸是在载体上的有机磺酸或具有官能磺酸基团的聚合树脂。
其他适合的固体酸是用CO2H基团官能化的聚合物。
本发明上下文中引用的所有官能化聚合物中，优选大网络(macroreticular)聚合物。
优选地，本发明中使用的固定的/固体布朗斯台德酸具有≤4，更优选地≤2的pKA值。
固定的/固体布朗斯台德酸的例子是有机磺酸、H2SO4和H3PO4，其都在载体上。
载体可以是有机的或无机的。有机载体的例子是聚合物。无机载体的例子是氧化物载体，诸如例如SiO2、Al2O3、TiO2、ZrO2和GeO2。
在载体上的布朗斯台德酸的例子是在聚合物上的对甲苯磺酸或在二氧化硅上的丙基磺酸。
此外，具有pKA≤4，优选地具有pKA≤2.5的其他酸催化剂也适于在本发明工艺步骤a)中用于催化制备式I的缩酮。
反应条件
可在存在或没有有机溶剂的情况下进行步骤a)。如果存在有机溶剂，其优选地选自由醚、酮、酯及其混合物组成的组。
优选地步骤a)在没有有机溶剂的情况下进行。
步骤a)可分批或连续地进行。
优选地步骤a)在范围为0℃至35℃的温度下，优选地在范围为3℃至25℃的温度下，更优选地在范围为5℃至20℃的温度下进行。
丙炔醇(底物s)与催化剂(c)的摩尔比一般在s/c为500至500000的范围内，优选在s/c为1000至150000的范围内，尤其优选s/c为5000至15000的范围内。
步骤b)
卤代烷
优选的卤代烷是溴乙烷和碘乙烷，其中溴乙烷是最优选的一种。
锂化合物
术语“烷基锂”包括直链C1-6-烷基锂，以及支链C3-6-烷基锂。优选的烷基锂例子是甲基锂和正丁基锂。
“芳基锂”的例子是苯基锂。
氨基化锂是优选的锂化合物。可根据本领域技术人员熟知的任何工艺制备氨基化锂，例如，如Lambert Brandsma在他的书“Syntheis ofAcetylenes，Allenes and Cumulenes：Methods and Techniques”，Elsevier Ltd.UK，2004中2.3.1.1章描述的，其中添加锂至无水液态氨和硝酸铁(III)的混合物中。
优选地根据如在EP-A 1 238 944中所描述的工艺制备氨基化锂，其内容通过引用并入本文。其表示添加锂金属至氨中以形成“青铜锂”并且该“青铜锂”接着在有机溶剂存在的情况下与1，3-二烯或芳烯烃反应。但是，在本发明我们的工艺步骤b)中，有机溶剂的存在不是必须的。氨基化锂的制备优选地在除氨之外没有任何有机溶剂的情况下进行。用于制备氨基化锂的优选的烯烃是1，3-烯烃，例如戊间二烯(piperylene)、异戊二烯、苯乙烯和月桂烯(myrcene)。尤其优选戊间二烯和苯乙烯。令人吃惊地发现，这样制备的氨基化锂导致通过它制备的化合物II的纯度更好。因此，这样制备的氨基化锂的使用是尤其有利的。
反应条件
步骤b)可在存在或没有有机溶剂的情况下进行。这样的有机溶剂可选自由醚、烷烃、烯烃、芳族化合物及其混合物组成的组。
但是优选地，步骤b)在没有有机溶剂的情况下进行。
通常步骤b)在这样的温度和压力下进行，使得在反应条件下氨为液态。在大气压下，温度范围为-70℃至-35℃。
优选地使用根据EP-A 1 238 944的工艺制备的氨基化锂，尤其通过使用戊间二烯(1，3-戊二烯)或苯乙烯制备的氨基化锂。
优选地锂化合物与式I缩酮的摩尔比范围为(1.5-3)比1，优选地范围为(1.75-2.5)比1。
优选地式I缩酮与卤代烷的摩尔比范围为1∶1至1∶1.5。
步骤c)
步骤c)中使用的酸催化剂优选地选自由布朗斯台德酸和固体酸组成的组。适合进行步骤a)的相同布朗斯台德酸和固体酸也适合进行步骤c)。
一般具有pKA≤4，优选地pKA≤2.5的酸催化剂适于保护基团的裂解(步骤c))。
优选地使用布朗斯台德酸用于进行步骤c)，更优选地布朗斯台德酸选自由p-TsOH、H2SO4和H3PO4组成的组。
最优选地在步骤c)中使用的布朗斯台德酸是H2SO4。
步骤c)优选地在范围为0℃至50℃的温度下，更优选地在范围为5℃至30℃的温度下进行。
式II化合物(底物s)与酸催化剂(c)的摩尔比一般在s/c＝(100-2000)比1的范围内，优选地在s/c＝(200-1000)比1的范围内。
质子溶剂优选地选自由H2O、醇及其混合物组成的组。
优选的醇例子是甲醇和乙醇。
如果水用作质子溶剂，水与式II的缩酮的摩尔比优选地至少为1∶1，更优选地为(1.5-3)∶1。
根据本发明工艺的优点在于所有步骤a)至c)可在除氨之外没有(有机)溶剂的情况下进行。此外，中间产物、式II和III化合物的纯化不是必须的。这使得本工艺非常适合大规模生产。
本发明的其他实施方式
●式I的化合物
Figure BPA00001499622400081
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基；附加条件是当R2和R3是甲基时，R1不是H。
优选地R1＝R2＝R3＝甲基，即式Ia的化合物。
●式II的化合物
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
优选地R1＝H或甲基，R2＝R3＝甲基，即式IIa和IIb的化合物
Figure BPA00001499622400093
●制造式I缩酮的工艺，
Figure BPA00001499622400094
其包括在存在酸催化剂的情况下2-丙炔-1-醇与式III的化合物反应的步骤，
Figure BPA00001499622400095
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
该工艺相当于上述工艺的步骤a)。上面给出的所有细节，包括优选项，也适用于这里。
●制造式II缩酮的工艺，
Figure BPA00001499622400101
其包括在存在氨和选自由氨基化锂、烷基锂和芳基锂组成的组的锂化合物存在的情况下，式I化合物与式IV化合物反应的步骤，
Figure BPA00001499622400102
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基，R3是直链C1-6烷基；并且X是Cl、Br或I。
该工艺相当于上述工艺的步骤b)。上面给出的所有细节，包括优选项，也适用于这里。
●制造2-戊炔-1-醇的工艺，其包括在质子溶剂中通过使用酸催化剂从式II化合物裂解羟基保护基团获得2-戊炔-1-醇的步骤，
Figure BPA00001499622400103
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
该工艺相当于上述工艺的步骤c)。上面给出的所有细节，包括优选项，也适用于这里。
现通过下列非限制性实施例进一步阐释本发明。
实施例
使用下列缩写词：
Figure BPA00001499622400111
通用
丙炔基醇(＝2-丙炔-1-醇)(Aldrich No P5.080-3，99.0％GC)、对甲苯磺酸(p-TsOH，Fluka No 89760，98.5％GC)、Amberlyst 15(Fluka No06423)，锂(Acros，99.0％)、苯乙烯(Fluka 85960，99.0％GC)、溴乙烷(＝乙基溴；Fluka 03150，98.0％)、异戊二烯(Aldrich 119551，100.0％GC)、月桂烯(Givaudan DE-396，98.0％GC)、四氢吡喃(THP)(Fluka 37350，95.0％GC)是商业上可获得的并且未进一步纯化而使用。
异丙烯基甲基醚(DSM Nutritional Products Ltd，Lalden(CH)，96.0％GC)、丁烯基甲基醚(DSM Nutritional Products Ltd，Sisseln(CH)，96.2％GC)和1，3-戊二烯(＝戊间二烯)(SPC，China，68.5％GC)未进一步纯化而直接使用。
NMR光谱
在Bruker Avance 300MHz分光计上记录NMR光谱。分别在300MHz下记录1H-NMR光谱，在75MHz下记录13C光谱。使用1，4二甲氧基苯作为内标准物记录在DMSO-d6中的定量光谱。两个脉冲之间的延迟d1设置为30s。使用12-25mg样品。记录在CDCl3中的光谱，δ以ppm给出。针对峰多重性(multiplicity)，使用下列缩写词：S＝单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、dd＝双二重峰、dq＝双四重峰、m＝多重峰。
实施例1：制造3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔
实施例1.1：使用H 3 PO 4 作为催化剂
在22℃下，将25μl(0.04mmol)的磷酸(在丙酮中17％w/w)添加至22.6g(399mmol)的丙炔基醇中。溶液被转移至滴液漏斗中。58.8ml的IPM(600mmol)被转移至第二滴液漏斗中。两种溶液在45分钟内同时添加至玻璃反应器中。在添加反应物期间，内部温度保持在15℃和20℃之间。添加之后，反应混合物维持在15℃约15分钟。最后，反应混合物在减压(40℃，40mbar)下浓缩并且通过GC分析粗产物。获得47.86g的3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔，纯度为96.0％，基于丙炔基醇的产率为89.85％。
实施例1.2：使用p-TsOH·H 2 O作为催化剂
在22℃下，将10mg(0.05mmol)的p-TsOH一水化物溶解在22.43g(396mmol)的丙炔基醇中。溶液被转移至滴液漏斗中。56.93ml的IPM(581mmol)被转移至第二滴液漏斗。两种溶液在40分钟内同时添加至玻璃反应器中。在添加反应物期间，内部温度保持在15℃和20℃之间。在5分钟内添加100ml的饱和碳酸氢钠溶液并大力搅拌混合物5分钟。用20ml的正己烷萃取溶液。最后，在减压(40℃，40mbar)下浓缩有机相并且通过GC分析粗产物。获得48.6g的粗3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔，纯度为87.6％，基于丙炔基醇的产率为83.9％。
实施例1.3：使用减量的p-TsOH·H 2 O作为催化剂
用相同量的催化剂重复实施例1.2，但用372g(6.6mol)的丙炔基醇替代22.43g的丙炔基醇并用959ml(9.8mol)的IPM替代56.93mlIPM。在添加反应物完成后，在15℃下，额外地搅拌反应混合物另外15分钟。用这样少量的催化剂，如实施例1.2中的用碳酸氢钠溶液中和催化剂不是必须的。获得852.8g的粗3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔，纯度为89.9％，基于丙炔基醇的产率为91.0％。
在10℃下冷却的夹套反应器中添加820mg的Amberlyst 15。在45分钟内添加372g(6.6mol)丙炔基醇和958.5ml的IPM(9.8mol)的混合物至反应器。在添加反应物期间内部温度保持在10℃。添加之后，反应混合物维持在10℃约15分钟。通过过滤分离催化剂并且在减压(40℃，40mbar)下浓缩反应混合物。通过GC分析粗产物。获得881.65g的粗3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔，纯度为90.3％，基于丙炔基醇的产率为94.6％。
Figure BPA00001499622400131
在10℃下，将丙炔基醇(230.4g，4.0mol)和458.3g的IPM(6.1mol)泵过装有100mg的Amberlyst
Figure BPA00001499622400132
15的固定床反应器(长度：10cm，直径：9mm)4小时(丙炔基醇的补料速率＝1ml/min.，IPM的补料速率＝2.5ml/min.)。在1小时内收集343.1g的溶液。在减压(40℃，40mbar)下蒸馏过多的IPM并且通过GC分析粗产物。获得粗3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔(243.2g)，纯度为95.9％(基于丙炔基醇的产率为91.0％)。
实施例1.6：使用H 2 SO 4 作为催化剂
在22℃下，5μl(4μmol)的硫酸(8％w/w)添加至22.6g(399mmol)的丙炔基醇中。溶液被转移至滴液漏斗。58.75ml的IPM(599mmol)被转移至第二滴液漏斗。两种溶液在45分钟内同时添加至玻璃反应器中。在添加反应物期间内部温度保持在15℃和20℃之间。添加之后，反应混合物维持在15℃约15分钟。最后，反应混合物在减压(40℃，40mbar)下浓缩并且通过GC分析粗产物。获得51.0g的3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔，纯度为87.4％，基于丙炔基醇的产率为87.2％。
实施例2：制造2-甲氧基-2-丙-2-炔氧基-丁烷
实施例2.1：使用H 3 PO 4 作为催化剂
将130mg(0.3μmol)的磷酸(在丙酮中19％w/w)和22.80g(399mmol)的丙炔醇的混合物装进滴液漏斗中。53.5g(598mmol)的2-甲氧基-丁-2-烯(96.2％GC)被转移至第二滴液漏斗。两种溶液在30分钟内同时添加至冷却的(8℃)烧瓶中。在添加反应物，期间内部温度保持在8℃和12℃之间。反应混合物维持在10℃约2小时。用0.5g的碳酸钠中和反应混合物并在减压下(40℃，80mbar)浓缩。通过GC分析粗产物。获得58.0g的粗2-甲氧基-2-丙-2-炔氧基-丁烷，纯度为85.5％(基于丙炔醇的产率为96.9％)。
实施例3：制造1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔
实施例3.1：使用氨基化锂——用苯乙烯制备的——作为碱
在-38℃下，将883mg(126mmol)的颗粒状锂在5分钟内添加至107g(6.30mol)的液态氨中。搅拌混合物直到不再有漂浮的锂(约10分钟之后)。获得锂在液态氨中的深蓝溶液。20分钟内分次添加14.6g(140mmol)的苯乙烯。通过反应混合物的变色可确认氨基化锂形成结束。20分钟内在-38℃下，将9.9g(70mmol)的3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔(90.8％GC)用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物维持在-38℃约1小时。20分钟内用滴液漏斗将14g(126mmol)的溴乙烷添加至反应混合物。反应混合物随后被搅拌1小时。16小时内100ml的正己烷添加至反应混合物并且在常压下蒸发液态氮。在22℃下70ml的水添加至反应混合物，并且搅拌混合物直到所有的盐被溶解。分离有机层并在2g的无水硫酸镁上干燥。溶液在减压(40℃，40mbar)下浓缩并且通过GC分析粗产物。获得10.6g的1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔，纯度为84.4％(基于3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔的产率为81.8％)。
实施例3.2：使用氨基化锂——用异戊二烯制备的——作为碱
在-40℃下259mg(37mmol)的颗粒状锂在5分钟内添加至47.7g(1.9mol)的液态氨中。搅拌混合物直到不再有漂浮的锂(约10分钟之后)。获得锂在液态氨中的深蓝溶液。10分钟内分次添加4.0ml(40mmol)的异戊二烯。通过反应混合物的变色可确认氨基化锂形成结束。在-40℃下20分钟内2.9g(20mmol)将3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔(88.9％GC)用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物维持在-40℃约1小时。10分钟内用滴液漏斗将8.9g(80mmol)的溴乙烷添加至反应混合物。反应混合物随后被搅拌1小时。5小时内20ml的正己烷添加至反应混合物并且在常压下蒸发液态氮。在22℃下20ml的水添加至反应混合物，并且搅拌混合物直到所有的盐被溶解。分离有机层并在2g无水硫酸镁上干燥。溶液在减压(40℃，40mbar)下浓缩并且通过GC分析粗产物。获得3.3g的粗1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔，纯度为75.6％(基于3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔的产率为80.0％)。
实施例3.3：使用氨基化锂-用月桂烯制备的-作为碱
在-37℃下，15分钟内将0.89g(127mmol)的颗粒状锂添加至200ml(8mol)的液态氨中。搅拌混合物直到不再有漂浮的锂(约15分钟之后)。获得锂在液态氨中的深蓝溶液。30分钟内分次添加12.6g(91mmol)的月桂烯。通过反应混合物的变色可确认氨基化锂形成结束。在-37℃下30分钟内用滴液漏斗将10.0g(71mmol)的3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔(90.8％GC)添加至反应混合物。反应混合物维持在-37℃约1小时。30分钟内将14.0g(126mmol)的溴乙烷用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物随后被搅拌1小时。15小时内将157ml的正己烷添加至反应混合物中并且在常压下蒸发液态氮。在22℃下将50ml的水添加至反应混合物，并且搅拌混合物直到所有的盐被溶解。分离有机层并且在减压(40℃，40mbar)下浓缩。通过GC分析粗产物。获得25.8g的粗1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔(基于3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔的产率为83.0％)。
实施例3.4：使用氨基化锂-用1，3-戊二烯制备的-作为碱
在-37℃下20分钟内将0.89g(127mmol)的颗粒状锂添加至100ml(4mol)的液态氨中。搅拌混合物直到不再有漂浮的锂(约15分钟之后)。获得锂在液态氨中的深蓝绿色溶液。30分钟内分次添加6.34g(92mmol)的戊间二烯(＝1，3-戊二烯)。通过反应混合物的变色可确认氨基化锂形成结束。在-37℃下30分钟内将10.1g(71mmol)的3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔(89.7％GC)用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物维持在-37℃约1小时。30分钟内将14.0g(126mmol)的溴乙烷用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物随后被搅拌1小时。1.5小时内将100ml的正己烷添加至反应混合物并且在常压下蒸发液态氮。在22℃下将50ml的水添加至反应混合物，并且大力搅拌混合物直到所有的盐被溶解。用50ml的正己烷对水层萃取一次。有机层在5g无水硫酸钠上干燥。在减压下(40℃，60mbar)浓缩溶液并且通过GC分析粗产物。获得11.3g的粗1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔，纯度为87.5％(基于3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔的产率为85.3％)。
实施例3.5：使用碘乙烷代替溴乙烷
在-37℃下15分钟内将0.89g(127mmol)的颗粒状锂添加至100ml(4mol)的液态氨中。搅拌混合物直到不再有漂浮的锂(约15分钟之后)。获得锂在液态氨中的深蓝溶液。30分钟内分次添加5.94g(86.3mmol)的异戊二烯。通过反应混合物的变色可确认LiNH2形成结束，并且在-37℃下30分钟内将10.69g(70.1mmol)的3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔添加至反应混合物中。反应混合物维持在-37℃约1小时。30分钟内将碘乙烷(20.05g，126mmol)用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物随后被搅拌1小时。1.5小时内正己烷(100ml)添加至反应混合物并且在常压下蒸发液态氮。在22℃下将水(50ml)添加至反应混合物，并且大力搅拌混合物直到所有的盐被溶解。用50ml正己烷对水层萃取两次。有机层在5g无水硫酸钠上干燥。在减压(40℃，60mbar)下浓缩溶液并且通过GC分析粗产物。获得粗1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔(13.21g)，纯度为72.95％(基于3-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-丙炔的产率为88.0％)。
实施例4：制造1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔
实施例4.1：使用氨基化锂-用异戊二烯制备的-作为碱
在-40℃下5分钟内，将890mg(127mmol)的颗粒状锂添加至100ml(4.0mol)的液态氨中。搅拌混合物直到不再有漂浮的锂(约10分钟之后)。获得锂在液态氨中的深蓝溶液。10分钟内分次添加5.94g(86.6mmol)的异戊二烯，而溶液在添加结束时变白。在-38℃下搅拌混合物25分钟。在-38℃下25分钟内，将9.1g(69.5mmol)的2-甲氧基-2-丙-2-炔氧基-丁烷(97.4％GC)用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物维持在-38℃约1小时。20分钟内，将14g(128.5mmol)溴乙烷用滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物随后被搅拌1小时。1小时30分钟内将100ml的正己烷添加至反应混合物并且在常压下蒸发液态氮。在40℃下将50ml的水添加至反应混合物，并且搅拌混合物直到所有的盐被溶解。混合物被转移至分液漏斗并且分层。用127ml的正己烷对水性层萃取。在0.5g无水硫酸钠上干燥有机层并在减压(40℃，60mbar)下浓缩，并通过GC分析粗产物(1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔)。获得10.54g的粗1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔，纯度为87.1％(基于2-甲氧基-2-丙-2-炔氧基-丁烷的产率为77.6％)。
实施例5：从1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔开始制造2-戊炔-1- 醇
实施例5.1：使用对甲基苯磺酸作为催化剂
在20℃下，将5.0g(25.7/24.387mmol)的1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔(根据GC纯度：80.4％)在100ml的正己烷(工业级)中稀释。在22℃下将20mg的对甲苯磺酸一水化物和500μl(27.8mmol)的去离子水在搅拌下添加至溶液。混合物维持在22℃约1小时45分钟。添加500mg(4.7mmol)的碳酸钠并且反应混合物随后被搅拌5分钟。通过过滤分离盐废料。最后，在减压(40℃，50mbar)下浓缩溶液并且通过GC分析粗产物。获得2.23g的粗2-戊炔-1-醇(根据GC纯度：78.62％)(基于1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔的产率为85.5％)。
实施例5.2：使用8重量％的H 2 SO 4 水溶液作为催化剂
在20℃下，5.0g(25.7mmol)的3(80.4％GC)在100ml的正己烷中稀释。在22℃下，93μl(0.1mmol)的硫酸(8％w/w)和440μl(24.4mmol)的水在搅拌下添加至溶液。混合物维持在22℃约1小时30分钟。用500mg(4.7mmol)的碳酸钠中和溶液并通过过滤分离盐废料。最后，在减压(40℃，50mbar)下浓缩溶液并且通过GC分析粗产物。获得2.26g的粗2-戊炔-1-醇，纯度为81.2％(基于1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔的产率为85.3％)。
实施例5.3：使用Amberlyst 15作为催化剂
在氩气氛下在22℃下将25mg的Amberlyst
Figure BPA00001499622400181
15[Amberlyst 15WET]添加至7.5g(45.6mmol)的1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔(根据GC纯度：95％)和3.75ml(208mmol)的去离子水的混合物中。在22℃下混合物持续搅拌约1小时30分钟。通过过滤分离催化剂。用总量60ml的二乙基醚萃取2-戊炔-1-醇并且在5g的无水硫酸钠干燥上有机层。在减压(40℃，50mbar)下浓缩溶液并且通过GC分析粗产物。获得3.85g的粗2-戊炔-1-醇，纯度为95.0％(基于1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔的产率为95.3％)。
实施例5.4：使用8重量％的H 2 SO 4 水溶液作为催化剂并且二聚物1- (1-甲基-1-戊-2-炔氧基-乙氧基)-戊-2-炔作为另一起始材料
在22℃下213μl(0.2mmol)的8重量％的硫酸水溶液和1169μl(65mmol)的水在搅拌下添加至1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔(72.5％GC)和1-(1-甲基-1-戊-2-炔氧基-乙氧基)-戊-2-炔(3.5％GC)的12.7g(总共61.1mmol的1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔)混合物中。乳状液维持在22℃约1小时30分钟。通过球对球(bulb-to-bulb)蒸馏(P＝65mbar/炉温度97-100℃)纯化产生反应混合物并且通过GC分析最终产物。蒸馏出2-戊炔-1-醇的两种馏分，纯度为99.7％和89.4％(蒸馏后基于1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔+1-(1-甲基-1-戊-2-炔氧基-乙氧基)-戊-2-炔的产率为94.5％)。
实施例5.5：使用8重量％的H 2 SO 4 水溶液作为催化剂
在22℃下180μl(0.16mmol)的8重量％硫酸水溶液和900μl(50mmol)的水在搅拌下添加至10.8g(59mmol)的1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔。乳状液维持在22℃约1小时30分钟。球对球蒸馏(P＝65mbar/炉温度97-100℃)纯化产生的反应混合物并且通过GC分析最终产物。蒸馏出2-戊炔-1-醇的两种馏分，纯度为97.3％和89.5％(蒸馏后基于1-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-戊-2-炔的产率为89.8％)。
实施例6：从1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔开始制造2-戊炔-1- 醇
实施例6.1：使用8重量％的H 2 SO 4 水溶液作为催化剂
将2.89g(16.7mmol)的1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔(98.6％GC)、60μl(0.05mmol)的硫酸(8％w/w)和285μl(15.8mmol)的水装进3-颈烧瓶中。在22℃下搅拌溶液约1小时30分钟。用500mg(4.7mmol)的碳酸钠中和溶液并接着用在500mg的无水硫酸钠上干燥。过滤盐废料之后，在减压(40℃，50mbar)下浓缩混合物并且通过GC分析粗产物。获得1.35g的粗2-戊炔-1-醇，纯度为92.8％(基于1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔的产率为89.0％)。
实施例6.2：使用8重量％H 2 SO 4 水溶液作为催化剂
将2.89(16.7mmol)的1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔、60μl(0.05mmol)的8重量％的硫酸水溶液和285μl(15.8mmol)的水装进3-颈烧瓶中。在22℃下搅拌溶液约1小时30分钟。用500mg(4.7mmol)的碳酸钠中和溶液并接着在500mg无水硫酸钠上干燥。过滤盐废料之后，在减压(40℃，50mbar)下浓缩混合物并且通过GC分析粗产物。获得粗2-戊炔-1-醇(1.35g)，纯度为92.8％(基于1-(1-甲氧基-1-甲基-丙氧基)-戊-2-炔的产率为89.0％)。
对比例
对比例A：使用THP作为保护基团合成2-戊炔-1-醇
A.1通过使用Amberlyst 15作为催化剂制备2-丙-2-炔氧基-四氢吡喃
将150mg的Amberlyst 15装填在10℃下冷却的夹套反应器。45分钟内添加7.53g(133mmol)的丙炔基醇和17.66g的THP(199mmol)的混合物。在添加反应物期间内部温度保持在10℃。反应混合物维持在10℃约15分钟。通过过滤分离催化剂并且在减压(40℃，40mbar)下浓缩混合物并且通过GC分析粗产物。获得粗2-丙-2-炔氧基-四氢吡喃(20.89g)，纯度为87.1％(基于丙炔基醇的产率为97.6％)。
A.2在液态氨、用异戊二烯制备的氨基化锂中制备2-戊-2-炔氧基-四 氢-吡喃
在-38℃下5分钟内将0.89g(127mmol)的颗粒状锂添加至100ml(4mol)的液态氨中。搅拌混合物直到不再有漂浮的锂(约10分钟之后)。获得锂在液态氨中的深蓝溶液。20分钟内分次添加异戊二烯(5.94g，86mmol)。反应混合物维持在-38℃约15分钟。通过反应混合物的变色可确认氨基化锂形成结束。在-38℃下20分钟内，将11.33g(70mmol)的2-丙-2-炔氧基-四氢吡喃通过滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物维持在-38℃约1小时。20分钟内将溴乙烷14.0g(126mmol)通过滴液漏斗添加至反应混合物。反应混合物随后被搅拌1小时。1.5小时内将100ml正己烷添加至反应混合物并且在常压下蒸发液态氮。在22℃下将50ml的水添加至反应混合物，并且搅拌混合物直到所有的盐被溶解。用50ml正己烷对水层萃取两次。有机层在5g的无水硫酸钠上干燥。在减压(40℃，60mbar)下浓缩溶液并且通过GC分析粗产物。获得粗2-戊-2-炔氧基-四氢-吡喃(12.4g)，纯度为90.1％(基于2-丙-2-炔氧基-四氢吡喃的产率为94.3％)。
A.3用8重量％的H 2 SO 4 水溶液催化，从2-戊-2-炔氧基-四氢-吡喃制 备2-戊炔-1-醇
在22℃下将200μl(0.2mmol)的8重量％的硫酸水溶液、200μl(11mmol)的水和20ml(789mmol)的甲醇在搅拌下添加至1.0g(5.4mmol)的2-戊-2-炔氧基-四氢-吡喃中。反应混合物维持回流(温度：65℃)约2小时。用0.5g的碳酸钠中和反应混合物。在减压(40℃，60mbar)下蒸发甲醇。残留物在100ml的乙酸乙酯中稀释并且在无水硫酸钠上干燥混合物。过滤盐废料之后，在减压(40℃，60mbar)下蒸发溶液并且通过GC分析粗产物。获得粗2-戊炔-1-醇(0.5g)，纯度为82.2％(基于2-戊-2-炔氧基-四氢-吡喃的产率为91.3％)。
分析数据
Figure BPA00001499622400201
IR(ATR，cm-1)：3293(w，-CCH)，2993，2944(m，-CH3，-CH2-CH3，-CH2-)，2832(w，-OCH3)，2121(w，-CCH)，1461(m，-CH2-)，1379(s).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.11(d，J＝2.5Hz，2H，H3)，3.23(s，3H，H7)，2.39(t，J＝2.5Hz，1H，H1)，1.38(s，6H，H5，H6).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝100.9(C4)，80.9(C2)，73.1(C1，1JC，H＝243Hz)，49.0(C3)，48.8(C7)，24.3(C5，C6).
MS(EI)m/z(相对强度，％)：113[M+-CH3，15]，97[M+-OCH3，27]，73[M+-C(CH3)2(OCH3)，55].
微量分析：计算C7H12O2(MW 128.17)，C 65.60，H 9.44，O 24.97；发现：C 64.82，H 9.08，O 25.81.
Figure BPA00001499622400211
IR(ATR，cm-1)：3294(w，-CCH)，2975，2945(m，-CH3，-CH2-CH3，-CH2-)，2832(w，-OCH3)，2121(w，-CCH)，1463(m，-CH2-)，1381(s).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.10-3.96(m，2H，H3)，3.14(s，3H，H8)，2.31(t，J＝2.5Hz，1H，H1)，1.63-1.55(q，J＝7.4Hz，2H，H5)，1.22(s，3H，H7)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H，H6).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝103.1(C4)，80.9(C2)，73.0(C1，1JC，H＝258Hz)，48.6(C3)，48.5(C8)，29.4(C5)，20.7(C7)，8.5(C6).
MS(EI)m/z(相对强度，％)：127[M+-CH3，9]，87[M+-C(CH3)(CH2CH3)(OCH3)，91].
微量分析：计算C8H14O2(MW 142.20)，C 67.57，H 9.92，O 22.50；发现：C 66.65，H 9.97，O 22.90.
Figure BPA00001499622400221
IR(ATR，cm-1)：2990，2940，2880(m，-CH3，-CH2-CH3，-CH2-)，2830(w，-OCH3)，2210(w，-CCH)，1459(m，-CH2-)，1379(s).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.09(t，J＝2.1Hz，2H，H5)，3.23(s，3H，H9)，2.27-2.19(m，2H，H2)，1.37(s，6H，H7，H8)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H，H1).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝100.6(C6)，87.0(C3)，76.1(C4)，49.5(C5)，48.7(C9)，24.4(C7，C8)，13.7(C1)，12.6(C2).
MS(EI)m/z(相对强度，％)：141[M+-CH3，9]，125[M+-OCH3，7]，73[M+-C(CH3)2(OCH3)，65]，67[M+-CH2CCCH2CH3，19].
微量分析：计算C9H16O2(MW 156.23)，C 69.19，H 10.32，O 20.48；发现：C 68.53，H 10.20，O 21.18.
Figure BPA00001499622400222
IR(ATR，cm-1)：2976，2941，2883，2832(s，-CH3，-CH2-CH3，-CHx-)，2832(w，-OCH3)，2210(w，-CCH)，1461(m，-CH2-)，1379(s).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.01-3.99(q，J＝1.1，2.1Hz，2H，H5)，3.14(s，3H，H10)，2.20-2.11(m，2H，H2)，1.63-1.55(q，J＝7.5Hz，2H，H8)，1.22(s，3H，H7)，1.09-1.04(t，J＝7.5Hz，3H，H1)，0.86-0.81(t，J＝7.5Hz，3H，H9).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝101.9(C3)，85.9(C6)，75.1(C4)，48.2(C10)，47.4(C5)，28.4(C8)，19.8(C7)，12.8(C1)，11.6(C2)，7.5(C9).
MS(EI)m/z(相对强度，％)：155[M+-CH3，1]，141[M+-CH2CH3，11]，87[M+-C(CH3)(CH2CH3)(OCH3)，55]，67[M+-CH2CCCH2CH3，34].
微量分析：计算C10H18O2(MW 170.25)，C 70.55，H 10.66，O 18.79；发现：C 69.54，H 10.55，O 20.19.
IR(ATR，cm-1)：3327(sbr，OH)，2977，2938，2878(s，-CH3，-CH2-CH3，-CH2-)，2230(w，-CCH)，1455(s，-CH2-)，1319(s).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.25(t，J＝2.1Hz，2H，H5)，2.28-2.18(m，2H，H2)，2.02(sbr，1H，OH)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H，H1).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝87.8(C3)，77.7(C4)，51.3(C5)，13.8(C1)，12.4(C2).
MS(EI)m/z(相对强度，％)：83[M+-H，27]，65[M+-H2O，9]，55[M+-CH2CH3，36]，39[M+-CH2CH3，-OH，28].
微量分析：计算C5H8O(MW 84.12)，C 71.39，H 9.59，O 19.02；发现：C70.20，H 9.46，O 20.10.

Claims (23)

1.从2-丙炔-1-醇开始制造2-戊炔-1-醇的工艺，其包括下列步骤：
a)在存在酸催化剂的情况下，从2-丙炔醇开始制备式I的缩酮；
Figure FPA00001499622300011
b)在存在氨和选自由氨基化锂、烷基锂和芳基锂组成的组的锂化合物存在的情况下，使所述式I的缩酮与选自由氯乙烷、溴乙烷和碘乙烷组成的组的卤代烷反应生成式II的缩酮；
Figure FPA00001499622300012
c)在存在酸催化剂和质子溶剂的情况下，使所述式II的缩酮反应生成2-戊炔-1-醇；
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
2.根据权利要求1的工艺，其中步骤a)中使用的所述酸催化剂选自由布朗斯台德酸和固体酸组成的组。
3.根据权利要求1和/或2的工艺，其中在步骤c)中使用的所述酸催化剂选自由布朗斯台德酸和固体酸组成的组。
4.根据权利要求2或3的工艺，其中所述酸催化剂的pKA≤4，优选地其中所述酸催化剂的pKA≤2.5。
5.根据权利要求2和/或3的工艺，其中所述布朗斯台德酸选自由p-TsOH、H2SO4和H3PO4组成的组。
6.根据权利要求2的工艺，其中所述布朗斯台德酸是H3PO4。
7.根据权利要求3的工艺，其中所述布朗斯台德酸是H2SO4。
8.根据权利要求2或3的工艺，其中所述固体酸选自由在载体上的布朗斯台德酸、强酸性阳离子交换剂和具有酸性基团的聚合物组成的组。
9.根据前述权利要求任一项的工艺，其中步骤a)在没有有机溶剂的情况下进行。
10.根据前述权利要求任一项的工艺，其中步骤a)在范围为0℃至35℃的温度下，优选地在范围为3℃至25℃的温度下，更优选地在范围为5℃至20℃的温度下进行。
11.根据前述权利要求任一项的工艺，其中步骤b)在没有有机溶剂的情况下进行。
12.根据前述权利要求任一项的工艺，其中步骤b)在使得在所述反应条件下氨为液态的温度和压力下进行。
13.根据前述权利要求任一项的工艺，其中步骤c)在范围为0℃至50℃的温度下，优选地在范围为5℃至30℃的温度下进行。
14.根据前述权利要求任一项的工艺，其中R1是H或甲基，并且R2和R3是甲基。
15.式I的化合物
Figure FPA00001499622300021
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基；附加条件是当R2和R3是甲基时，R1不是H。
16.根据权利要求15的式I化合物，其中R1＝R2＝R3＝甲基。
17.式II化合物
Figure FPA00001499622300022
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
18.根据权利要求17的式II化合物，其中R1＝H或甲基并且R2＝R3＝甲基。
19.制造式I缩酮的工艺，
Figure FPA00001499622300031
其包括在存在酸催化剂的情况下，使2-丙炔-1-醇与式III化合物反应的步骤，
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
20.制造式II缩酮的工艺，
Figure FPA00001499622300033
其包括在存在氨和选自由氨基化锂、烷基锂和芳基锂组成的组的锂化合物的情况下，使式I化合物与式IV化合物反应的步骤，
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基，R3是直链C1-6烷基；并且X是Cl、Br或I。
21.根据权利要求20的工艺，其中X是Br。
22.制造2-戊炔-1-醇的工艺，其包括通过使用质子溶剂中的酸催化剂从式II化合物裂解羟基保护基团以获得2-戊炔-1-醇的步骤，
Figure FPA00001499622300041
其中R1是H或直链C1-6烷基，R2是直链C1-6烷基或支链C3-6烷基并且R3是直链C1-6烷基。
23.根据权利要求19至22任一项的工艺，其中R1是H或甲基，并且R2和R3是甲基。
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