CN115677464A - 一种高收率β-环柠檬醛的制备方法 - Google Patents
一种高收率β-环柠檬醛的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种高收率β‑环柠檬醛的制备方法。本利用2,2,6‑三甲基环己酮和卤代试剂进行卤代反应制备1‑卤代‑2,6,6‑三甲基环己烯，然后和镁粉于引发剂存在下经格氏反应得到相应的格氏试剂，再和甲酰化试剂经甲酰化反应制备β‑环柠檬醛。本发明制备方法所用原料价廉易得，制备工艺简洁、操作简单、安全环保、易于实现，中间产物稳定性好，反应原子经济性和选择性高，收率和纯度高，产品成本低，适于绿色工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高收率β-环柠檬醛的制备方法，属于精细化工生产技术领域。
背景技术
β-环柠檬醛，又名2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-甲醛，英文名为2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexene-1-carboxaldehyde,CAS号为432-25-7。β-环柠檬醛用途广泛，可用于制备β-紫罗兰酮、维生素A、视黄酸、β-胡萝卜素、类胡萝卜素以及二氢突厥酮、突厥酮等各类香料化合物。
β-环柠檬醛的结构式如下：
目前，制备β-环柠檬醛主要采用以下两条技术路线。
1、β-紫罗兰酮臭氧化、还原水解法
文献“云南化工”2004，31(1)，1-4利用β-紫罗兰酮为原料，于溶剂甲醇中经低温臭氧化产物，再经还原剂还原、水解制备β-环柠檬醛，总收率85％，产品含量为93％，反应过程描述为如下合成路线1。
上述合成路线1存在诸多弊端：原料β-紫罗兰酮一般是由柠檬醛和丙酮缩合得到碱性紫罗兰酮、再经浓硫酸环化所制备，价格较高；臭氧化反应温度低，臭氧化物稳定性差，不利于工业化安全操作；臭氧化转化不彻底和臭氧化选择性差，产品含量低，难以得到高含量产品。
2、柠檬醛亚胺化、环化法
文献“化学世界，2005，10，614”和“高校化学工程学报，2011，25(3)，538-542”使用柠檬醛为原料，先利用苯胺、丁胺、环已胺、丙胺以及甲胺等一级或二级胺保护醛基形成亚胺，然后在大量硫酸存在下低温环化、最后水解脱胺得到α-环柠檬醛和β-环柠檬醛混合物，再经碱性条件下重排制备β-环柠檬醛，总收率一般为78-85％，反应过程描述为如下合成路线2。
尽管该路线资料报道较多，但是该方法柠檬醛价格较高，所经柠檬醛亚胺化物稳定性差，环化反应需要在大量浓硫酸(浓硫酸和底物的质量比约为1.5-2.5)中低温进行,对于温度要求高，易于产生氧化和聚合副反应，后处理产生大量高COD酸性废水，环保性差，不能满足绿色工业化生产的要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高收率β-环柠檬醛的制备方法。本发明制备方法所用原料价廉易得，制备工艺简洁、操作简单、安全环保、易于实现，中间产物稳定性好，反应原子经济性和选择性高，收率和纯度高，产品成本低，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2,2,6-三甲基环己酮；
式Ⅲ化合物：1-卤代-2,6,6-三甲基环己烯；
式Ⅰ化合物：β-环柠檬醛。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种β-环柠檬醛的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和卤代试剂进行卤代反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；
(2)于溶剂B中、在引发剂的存在下，式Ⅲ化合物和镁粉经格氏反应得到相应的格氏试剂，然后和甲酰化试剂经甲酰化反应制备β-环柠檬醛(I)；
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、氯苯、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为3-8:1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述卤代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、光气、双光气、三光气、三聚氯氰、三溴氧磷、三溴化磷或五溴化磷；优选的，所述卤代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三光气、三溴氧磷或五溴化磷。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0～5.0):1；优选的，所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1～2.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述卤代反应温度为0～140℃；优选的，所述卤代反应温度为30～60℃。卤代反应时间为2～9小时；优选的，卤代反应时间为3～6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为(2-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述引发剂为碘、溴乙烷或1,2-二溴乙烷之一或组合；所述引发剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.2％-5.0％；优选的，所述引发剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.3％-3.0％。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯、甲酸甲酯烷或氰化氢；优选的，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述镁粉、甲酰化试剂、式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-3.5):1；优选的，镁粉、甲酰化试剂、式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):(1.5-2.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述格氏反应温度为20-60℃；优选的，所述格氏反应温度为25-45℃。所述格氏反应时间为1-5小时；优选的，所述格氏反应时间为2-3小时。所述格氏反应是于惰性气体保护下进行。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物分两次加入反应体系，即：首先向含有溶剂B、引发剂和镁粉的体系中加入总质量1-10％的式Ⅲ化合物引发反应，然后剩余式Ⅲ化合物以滴加的方式加入体系中。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述格氏试剂和甲酰化试剂的反应温度为-20～35℃；优选的，所述格氏试剂和甲酰化试剂的反应温度为5～20℃。所述格氏试剂和甲酰化试剂的反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。所述格氏试剂和甲酰化试剂的反应是于惰性气体保护下进行。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述格式反应和甲酰化反应可“一锅法”完成。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述甲酰化试剂是滴加的方式加入含有格式试剂的反应体系中。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，经甲酰化反应后还包括酸化的步骤；所述酸化是使用质量浓度为10-30wt％的氯化铵水溶液调节体系pH至3-5。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，格氏试剂与甲酰化试剂反应所得反应液的后处理方法如下：将反应液或反应液经减压蒸馏回收溶剂后所得剩余物加至水和二氯甲烷混合物中，以氯化铵水溶液调节pH值为3-5，分层，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液洗涤；有机相经减压蒸馏除去溶剂后，进一步减压精馏即得β-环柠檬醛(I)。
本发明反应过程描述为以下反应路线3：
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯或溴。
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明提供一种β-环柠檬醛的制备方法，利用2,2,6-三甲基环己酮和卤代试剂进行卤代反应制备1-卤代-2,6,6-三甲基环己烯，然后和镁粉于引发剂存在下经格氏反应得到相应的格氏试剂，再和甲酰化试剂经甲酰化反应制备β-环柠檬醛。
2、本发明原料2,2,6-三甲基环己酮价廉易得或可按现有技术由环己酮经羰基邻位甲基化大量制得，成本低；2,2,6-三甲基环己酮的羰基邻位只有一个氢原子，其唯一的烯醇式和卤代试剂经卤代反应，产生产物单一的卤代取代产物，即1-卤代-2,6,6-三甲基环己烯，卤代反应具有定量选择性，卤代产物纯度和收率高。格氏反应的反应位点专一，所得格式试剂活性适宜，与甲酰化试剂加成，经酸化处理引入位置专一的甲酰基，甲酰化反应选择性高，收率高，易于操作。
3、本发明方法所用原料廉价易得，成本低；步骤简单，反应条件温和、易于实现，只需两步即可制备得到目标产物；废水产生量少，绿色安全环保；所涉及的原料和中间产物稳定，反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，收率可达92.3％，纯度可达99.8％，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中所用原料和试剂均为市售产品或可按现有技术制备得到。
气相检测使用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS。
实施例1：1-氯-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，42.0克(0.3摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅱ)，69.0克(0.45摩尔)三氯氧磷，50-55℃搅拌反应6小时，减压蒸馏回收溶剂和三氯氧磷，剩余物冷却至20-25℃，加至200克1,2-二氯乙烷和400克冰水混合物中，10-20℃搅拌0.5小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(65-75℃/2-2.5mmHg)得到45.7克淡黄色透明液体1-氯-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ1)，气相纯度99.6％,收率为96.1％。
所得产物的核磁数据如下:
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm
1.93(t,2H),1.69(s,3H),1.59-1.61(m,2H),1.45-1.49(m,2H),1.20(s,6H)。
实施例2：1-氯-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，42.0克(0.3摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅱ)，59.5克(0.5摩尔)氯化亚砜，55-60℃搅拌反应6小时，减压蒸馏回收溶剂和氯化亚砜，剩余物冷却至20-25℃，加至200克1,2-二氯乙烷和400克冰水混合物中，10-20℃搅拌0.5小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(65-75℃/2-2.5mmHg)得到45.1克淡黄色透明液体1-氯-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ1)，气相纯度99.8％,收率为94.7％。
实施例3：1-溴-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入250克二氯甲烷，42.0克(0.3摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅱ)，100.0克(0.35摩尔)三溴氧磷，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加至400克冰水混合物中，10-20℃搅拌0.5小时，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(80-90℃/2-2.5mmHg)得到58.0克浅棕色透明液体1-溴-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ2)，气相纯度99.3％,收率为95.2％。
所得产物的核磁数据如下:
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm
1.92(t,2H),1.68(s,3H),1.59-1.61(m,2H),1.45-1.49(m,2H),1.19(s,6H)。
实施例4：1-溴-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入250克1,2-二氯乙烷，42.0克(0.3摩尔)2,2,6-三甲基环己酮(Ⅱ)，150.5克(0.35摩尔)五溴化磷，50-55℃搅拌反应3小时，却至20-25℃，加至400克冰水混合物中，10-20℃搅拌0.5小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(80-90℃/2-2.5mmHg)得到58.6克浅棕色透明液体1-溴-2,6,6-三甲基环己烯(Ⅲ2)，气相纯度99.5％,收率为96.2％。
实施例5：β-环柠檬醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，0.3克碘，0.5克1,2-二溴乙烷，2.0克实施例1方法所得1-氯-2,6,6-三甲基环己烯，35-40℃下反应引发后，于35-40℃之间，滴加37.6克(共0.25摩尔)1-氯-2,6,6-三甲基环己烯和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴加完毕，此后40-45℃搅拌反应2小时得格式试剂。氮气保护下，冷却至10-15℃，滴加29.2克(0.4摩尔)N,N-二甲基甲酰胺，1小时滴加完毕，15-20℃搅拌反应3小时。40-45℃减压蒸馏回收溶剂，向所得剩余物中加入100克水和200克二氯甲烷，以20wt％氯化铵水溶液调节pH值为4-5，20-25℃搅拌1小时，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去萃取剂后，减压精馏(60-70℃/2-2.5mmHg)得到36.5克无色透明液体β-环柠檬醛(Ⅰ)，气相纯度99.8％,收率为96.0％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm
10.02(s,1H),2.16(t,2H),2.08(s,3H),1.59-1.62(m,2H),1.41-1.45(m,2H),1.18(s,6H)。
实施例6：β-环柠檬醛(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，6.7克(0.28摩尔)镁粉，0.25克碘，2.0克实施例4方法所得1-溴-2,6,6-三甲基环己烯，30-35℃下反应引发后，于35-40℃之间，滴加55.5克(共0.25摩尔)1-溴-2,6,6-三甲基环己烯和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴加完毕，此后40-45℃搅拌反应2小时得格式试剂。氮气保护下，冷却至10-15℃，滴加29.2克(0.4摩尔)N,N-二甲基甲酰胺，1小时滴加完毕，10-15℃搅拌反应2小时。40-45℃减压蒸馏回收溶剂，向所得剩余物中加入100克水和200克二氯甲烷，以20wt％氯化铵水溶液调节pH值为3-4，20-25℃搅拌1小时，分层，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相后，以30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压蒸馏除去萃取剂后，减压精馏(60-70℃/2-2.5mmHg)得到36.2克无色透明液体β-环柠檬醛(Ⅰ)，气相纯度99.6％,收率为95.1％。
Claims (10)
1.一种β-环柠檬醛的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和卤代试剂进行卤代反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；
(2)于溶剂B中、在引发剂的存在下，式Ⅲ化合物和镁粉经格氏反应得到相应的格氏试剂，然后和甲酰化试剂经甲酰化反应制备β-环柠檬醛(I)；
2.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、氯苯、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为3-8:1；
ii、所述卤代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、光气、双光气、三光气、三聚氯氰、三溴氧磷、三溴化磷或五溴化磷；优选的，所述卤代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三光气、三溴氧磷或五溴化磷；
iii、所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0～5.0):1；优选的，所述卤代试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1～2.0):1。
3.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述卤代反应温度为0～140℃；优选的，所述卤代反应温度为30～60℃。
4.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为(2-10):1；
ii、所述引发剂为碘、溴乙烷或1,2-二溴乙烷之一或组合；所述引发剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.2％-5.0％；优选的，所述引发剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.3％-3.0％；
iii、所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯、甲酸甲酯烷或氰化氢；优选的，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺；
iv、所述镁粉、甲酰化试剂、式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-3.5):1；优选的，镁粉、甲酰化试剂、式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):(1.5-2.5):1。
5.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述格氏反应温度为20-60℃；优选的，所述格氏反应温度为25-45℃；
ii、所述格氏试剂和甲酰化试剂的反应温度为-20～35℃；优选的，所述格氏试剂和甲酰化试剂的反应温度为5～20℃。
6.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ化合物分两次加入反应体系，即：首先向含有溶剂B、引发剂和镁粉的体系中加入总质量1-10％的式Ⅲ化合物引发反应，然后剩余式Ⅲ化合物以滴加的方式加入体系中。
7.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述格式反应和甲酰化反应可“一锅法”完成。
8.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲酰化试剂是滴加的方式加入含有格式试剂的反应体系中。
9.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，经甲酰化反应后还包括酸化的步骤；所述酸化是使用质量浓度为10-30wt％的氯化铵水溶液调节体系pH至3-5。
10.根据权利要求1所述β-环柠檬醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，格氏试剂与甲酰化试剂反应所得反应液的后处理方法如下：将反应液或反应液经减压蒸馏回收溶剂后所得剩余物加至水和二氯甲烷混合物中，以氯化铵水溶液调节pH值为3-5，分层，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，然后以饱和氯化钠水溶液洗涤；有机相经减压蒸馏除去溶剂后，进一步减压精馏即得β-环柠檬醛(I)。
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| GILBERTSON, SCOTT R.等: "Evaluation of the cyclohexadienone annulation of chromium carbene complexes for the synthesis of taxodione", 《SYNLETT》, no. 1, pages 47 - 49 * |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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