KR20120041782A

KR20120041782A - ２-펜틴-１-올의 제조 방법

Info

Publication number: KR20120041782A
Application number: KR1020127005799A
Authority: KR
Inventors: 베르너 본라쓰; 조셀린 피슈서; 프란체스코 파체; 콘라드 비츠갈
Original assignee: 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Priority date: 2009-08-06
Filing date: 2010-08-05
Publication date: 2012-05-02
Also published as: MX2012001535A; US20120197046A1; US9045404B2; JP5655220B2; CN102471199A; EP2462097B1; WO2011015623A2; ES2606282T3; EP2462097A2; KR101861860B1; JP2013501029A; WO2011015623A3

Abstract

본 발명은, 2-프로핀-1-올로부터 출발하여 하기 중간체 I 및 II를 통해 2-펜틴-1-올을 제조하는 방법, 및 그 중간체들에 관한 것이다.
[화학식 I]

[화학식 II]

상기 식에서,
R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,
R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,
R³은 선형 C₁ _-6 알킬이다.

Description

２-펜틴-１-올의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 2-PENTYN-1-OL}

본 발명은, 2-펜틴-1-올의 제조 방법 및 거기에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

2-펜틴-1-올은, 향료 및 방향제 산업, 예를 들어 자스모네이트 유형의 향료를 위한 중간체이기 때문에 매력적인 화합물이다(문헌[W. Y. Lee, S. Yang, Se Y. Jang, S. Y. Lee, Bulletin of the Korean Chemical Society 1991, 12, 26; T. Joshida, A. Yamaguchi, A. Kamatsu, Agricult. Biol. Chem. 1966, 30, 370] 참조).

문헌에서, 2-펜틴-1-올의 제조를 위한 몇몇 방법이 이미 기술되었다. 기존의 방법에서는, 부틴 및 폼알데하이드(기체)로부터 출발하는 것이 널리 공지되어 있다. 부틴을, 예를 들어 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 대응 부틴-마그네슘 화합물을 형성하고, 이어서 폼알데하이드와 반응시킨다. 가수분해 및 증류 후, 2-펜틴올을 약 60%의 수율로 단리할 수 있다(문헌[Y. Tchai Lai, Bull . Chim Soc . France 1933 , 53, 682; K.-E. Schulte, W. Engelhardt, Archiv Ber . Dt . Pharm . Soc. 1954 , 287, 495] 및 일본 특허 제 50 049 213 호 참조). 유사한 반응이, 부틴의 리튬 염에 대해 기술되었다(미국 특허 제 4,143,230 호 참조; 여기서는 1-부틴일 리튬을 파라폼알데하이드과 반응시켜 2-펜틴-1-올을 생성하는 것이 기술됨).

2-펜틴올을 합성하는 또다른 방법은, 클로로부틴올로부터 출발하여, 이를 메틸 마그네슘 할라이드로 처리하는 것이다(57 내지 65% 수율)(문헌[J. Colonge, G. Descotes, Bull Soc Chim . France 1959, 815; A. A. Kraevskii, B. Yu. Pyatnova, G. I, Myagkova., I. K. Sarycheva, N. A. Preobrazhenskii, Doklady Akademii Nauk SSSR 1962 , 146, 1349; A. A. Kraevskii, I. K. Sarycheva, N. A. Preobrazhenskii, Zhurnal Obshchei Khimii 1963, 33, 1831] 참조). 이러한 방법들은, 할라이드 취급, 낮은 수율, 과량의 폐기물과 같은 몇가지 불리한 점이 있다.

2-펜틴-1-올로의 또다른 경로는 우(Wu)에 의해 개시되었다(문헌[J. Wu, X. Kuang, Y. Tang, Huaxue Yanjiu Yu Yingyong ( Chemical Research and Application ) 1999, 11 (5), 521-522] 참조). 프로파길 알코올로부터 출발하여, 리튬 아마이드를 첨가하고, 이어서 에틸 브로마이드를 첨가하여, 2-펜틴-1-올을 수득하였다.

2-펜틴-1-올의 합성의 또다른 접근법에서는, 출발 물질인 프로파길 알코올을 다이하이드로피란으로 처리하여, 86%의 수율로 테트라하이드로-2-(2-프로핀일옥시)-2H-피란(화합물 A)을 수득하고, 이어서 나트륨 아마이드 및 에틸 브로마이드를 첨가하였다(문헌[T. Joshida, A. Yamaguchi, A. Kamatsu, Agricult . Biol . Chem. 1966, 30, 370] 참고). 생성 2-펜틴-1-일-2-테트라하이드로피란일 에터(2-(펜트-2-인일옥시)테트라하이드로-2H-피란, 화합물 B)를 에터로 추출하고, 증류함으로써 정제하였다(96% 수율). 이 물질을 145 내지 155℃에서 85% 인산 수용액으로 처리함으로써, 82%의 수율로 2-펜틴-1-올을 합성하였으며, 프로파길 알코올로부터 출발하여 총 수율은 67.7%였다. 또한, 유사한 방법이 미국 특허 제 4,186,141 호에 기술되어 있다.

A

B

이러한 방법의 주된 불리한 점은, 분리정제 후 최종 생성물로부터 보호 기를 분리하기 어렵다는 것이다. 이는 또한, 산업적 규모로 작업할 경우 너무 고가이다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은, 산업적 규모로 수행할 수 있는 방법을 찾는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 2-펜틴-1-올의 제조에서 폼알데하이드, 포르말린 또는 파라폼알데하이드의 사용을 피하는 것이며, 그 이유는, 이들이 발암물질, 돌연변이 유발물질 및 유독성 유발물질(reprotoxic)이기 때문이다.

또한, 본 발명의 또다른 목적은, 2-펜틴-1-올을 위한 중간체로서 2-(펜트-2-인일옥시)테트라하이드로-2H-피란의 사용을 피하는 것이다.

이러한 요구들은, 2-프로핀-1-올로부터 출발하여 2-펜틴-1-올을 제조하는 본 발명의 방법에 의해 충족되며, 이 방법은,

(a) 산 촉매의 존재 하에 2-프로핀올로부터 출발하여 하기 화학식 I의 케탈을 제조하는 단계,

(b) 리튬 아마이드, 알킬 리튬 및 아릴 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 리튬 화합물 및 암모니아의 존재 하에, 상기 화학식 I의 케탈을, 에틸 클로라이드, 에틸 브로마이드 및 에틸 요오다이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬 할라이드와 반응시켜, 하기 화학식 II의 케탈을 생성하는 단계,

(c) 산 촉매 및 양성자성 용매의 존재 하에, 상기 화학식 II의 케탈을 반응시켜 2-펜틴-1-올을 생성하는 단계

를 포함한다:

[화학식 I]

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,

R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,

R³은 선형 C_1-6 알킬이다.

이러한 공정을 도 1에 도시한다.

"선형 C₁ _-6 알킬"이라는 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포괄한다. "분지형 C₃ _-6 알킬"이라는 용어는, 아이소-프로필, 아이소-부틸, 3급-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-다이메틸-프로필, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2,2-다이메틸-부틸, 3,3-다이메틸-부틸, 2,3-다이메틸-2-부틸, 2,3-다이메틸-3-부틸 및 3,3-다이메틸-2-부틸을 포괄한다.

바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은, R¹이 H 또는 선형 C_1-3 알킬이고/이거나, R²는 선형 C_1-3 알킬이고/이거나, R³은 선형 C_1-3 알킬인 화합물이고, 더욱 바람직하게는, R¹이 H 또는 선형 C₁ _-3 알킬이고, R² 및 R³이 서로 독립적으로 선형 C₁ _-3 알킬인 화합물이다.

더더욱 바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은, R¹이 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고, R²가 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고, R³이 선형 C₁ _-6 알킬인 화합물이다. 더더욱 바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은, R¹이 H 또는 메틸이고, R²가 메틸 또는 에틸이고, R³이 메틸인 화합물이다.

가장 바람직한 화학식 I 및 II의 화합물은 각각, 화학식 Ia(R¹ = R² = R³ = CH₃), 화학식 Ib(R¹ = H; R² = R³ = CH₃), 화학식 IIa(R¹ = R² = R³ = CH₃) 및 화학식 IIb(R¹ = H; R² = R³ = CH₃) 화합물이며, 즉, 화학식 I 및 II의 화합물 각각에서, R¹이 H 또는 메틸이고, R² 및 R³이 메틸인 것이다.

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

구체적인 화학식 Ib의 화합물(이는 신규하지 않음)을 제외하고는, 화학식 I 및 II의 화합물은 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 신규한 화합물, 즉, R¹이 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고, R²가 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고, R³이 선형 C_1-6 알킬이되, 단 R² 및 R³이 메틸인 경우 R¹이 H가 아닌, 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고, R²가 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고, R³이 선형 C₁ _-6 알킬인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I]

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고,

R²는 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고,

R³은 선형 C₁ _-6 알킬이다.

상기 방법은 하기에서 보다 자세히 기술된다.

단계 (a)

촉매

상기 단계 (a)에 사용되는 산 촉매는 바람직하게는, 브뢴스테드 산 및 고체 산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

브뢴스테드 산의 바람직한 예는, 유기 설폰산, 예를 들어 p-TsOH(파라-톨루엔 설폰산; 상기 유기 설폰산 중에서 바람직함), H₂SO₄(황산) 및 H₃PO₄(인산)이다. 부산물이 덜 형성되기 때문에 H₃PO₄이 특히 바람직하다. 주요 부산물은 하기 화학식 V의 이량체이다.

[화학식 V]

또한, 본 발명의 방법의 단계 (c)에서, 이러한 부산물은 추가로 하기 화학식 VI의 화합물과 반응하여 2-펜틴-1-올을 생성한다.

[화학식 VI]

상기 브뢴스테드 산은 또한, 유기 용매 중의 용액으로서 사용될 수 있다. H₃PO₄은, 예를 들어 아세톤 또는 메탄올 중의 17 중량%의 용액으로서 사용될 수 있다. H₂SO₄은, 예를 들어 8 중량%의 수용액, 및 일수화물로서의 p-TsOH(p-TsOH?H₂O)로서 사용될 수 있다.

상기 고체 산의 바람직한 예는, 담체 상의 브뢴스테드 산, 강산성 양이온 교환제, 및 산성 기를 갖는 중합체, 즉 작용화된 중합체이다.

상기 강산성 양이온 교환제의 예는, 앰버리스트(Amberlyst) 유형 중합체(예컨대, 앰버리스트(등록상표) 15, 앰버리스트(등록상표) 16), 다우엑스(Dowex), 및 중합체 결합된 p-TsOH(p-톨루엔 설폰산)이다. 앰버리스트(등록상표) 15 및 16이 특히 바람직하다. 앰버리스트 유형 중합체 및 다우엑스는 모두, 작용화된 스타이렌 다이비닐벤젠 공중합체이다.

상기 고체 산은 바람직하게는, 바람직하게는 100 내지 500 Å 범위의 기공 직경; 20 m²/g 이상(질소 BET로 측정시)의 표면적, 바람직하게는 20 내지 500 m²/g 범위(더욱 바람직하게는 25 내지 300 m²/g 범위, 28 내지 300 m²/g 범위, 28 내지 70 m²/g 범위, 30 내지 55 m²/g 범위)의 표면적; 0.10 mL/g 이상의 총 기공 부피, 바람직하게는 0.10 내지 0.50 mL/g 범위의 총 기공 부피, 더욱 바람직하게는 0.15 내지 0.45 mL/g 범위의 총 기공 부피, 더더욱 바람직하게는 0.18 내지 0.42 mL/g 범위의 총 기공 부피, 가장 바람직하게는 0.20 내지 0.40 mL/g 범위의 총 기공 부피; 및 4.0 당량/kg 이상(특히, 4.5 당량/kg 이상, 4.5 내지 6.0 당량/kg 범위, 4.5 내지 5.5 당량/kg 범위)의 산 부위(즉, 설폰산 기) 농도를 갖는다.

바람직하게는, 상기 고체 산의 산성 기는, 설폰산 기(-SO₃H)로 제시되거나, pK_a가 4 이하인 임의의 다른 기로 제시된다.

바람직산 고체 산은, 담체 상의 유기 설폰산, 또는 작용성 설폰산 기를 갖는 중합체 수지이다.

또한, 적합한 고체 산은, CO₂H 기로 작용화된 중합체이다.

본 발명의 문맥에서 언급된 모든 작용성 중합체 중에서, 거대망상(macroreticular) 중합체가 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명에 사용되는 고정화된/고체 브뢴스테드 산이, 4 이하의 pK_a, 더욱 바람직하게는 2 이하의 pK_a를 갖는다.

고정화된/고체 브뢴스테드 산의 예는, 담체 상의 유기 설폰산, H₂SO₄ 및 H₃PO₄이다.

상기 담체는 유기 또는 무기일 수 있다. 유기 담체의 예는 중합체이다. 무기 담체의 예는 산화물 담체, 예컨대 SiO₂, Al₂O₃, TiO₂, ZrO₂ 및 GeO₂이다.

담체 상의 브뢴스테드 산의 예는, 중합체 상의 p-톨루엔 설폰산, 또는 실리카 상의 프로필 설폰산이다.

또한, pK_a가 4 이하, 바람직하게는 pK_a가 2.5 이하인 다른 산 촉매도, 본 발명의 방법의 단계 (a)에서 화학식 I의 케탈의 제조를 촉진하기에 적합하다.

반응 조건

상기 단계 (a)는 유기 용매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 유기 용매가 존재하는 경우, 이는 바람직하게는, 에터, 케톤, 에스터 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.

바람직하게, 상기 단계 (a)는 유기 용매의 부재 하에 수행된다.

상기 단계 (a)는 배취식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있다.

바람직하게, 상기 단계 (a)는 0 내지 35℃ 범위의 온도, 바람직하게는 3 내지 25℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 5 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.

촉매 (c)에 대한 프로파길 알코올(기질, s)의 몰 비(s/c)는 일반적으로 500 내지 500000 범위, 바람직하게는 1000 내지 150000 범위, 특히 바람직하게는 5000 내지 15000 범위이다.

단계 (b)

알킬 할라이드

바람직한 알킬 할라이드는 에틸 브로마이드 및 에틸 요오다이드이며, 에틸 브로마이드가 가장 바람직하다.

리튬 화합물

"알킬 리튬"이라는 용어는, 선형 C₁ _-6-알킬 리튬 및 분지형 C₃ _-6-알킬 리튬을 포괄한다. 알킬 리튬의 바람직한 예는 메틸 리튬 및 n-부틸 리튬이다.

"아릴 리튬"의 예는 페닐 리튬이다.

리튬 아마이드가 바람직한 리튬 화합물이다. 리튬 아마이드는, 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라, 예를 들어 람베르트(Lambert Brandsma)의 문헌["Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes: Methods and Techniques", Chapter 2.3.1.1, Elsevier Ltd. UK, 2004]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서는 리튬을 무수 액체 암모니아와 철(III) 나이트레이트의 혼합물에 가한다.

바람직하게는, 리튬 아마이드를 유럽 특허 제 1 238 944 호에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조하며, 상기 특허를 본원에 참고로 인용한다. 이는, 리튬 금속을 암모니아에 가하여 "리튬 브론즈"를 형성하고, 이어서 "리튬 브론즈"를 유기 용매의 존재 하에 1,3-다이엔 또는 아릴올레핀과 반응시킴을 의미한다. 그러나, 본 발명의 방법의 단계 (b)에서는, 유기 용매의 존재가 필수적이지 않다. 리튬 아마이드의 제조는 바람직하게는, 암모니아 이외의 임의의 유기 용매의 부재 하에 수행된다. 리튬 아마이드의 제조에 바람직한 올레핀은 1,3-올레핀, 예를 들어 피페릴렌, 아이소프렌, 스타이렌 및 미르센이다. 피페릴렌 및 스타이렌이 특히 바람직하다. 놀랍게도, 이렇게 제조된 리튬 아마이드가, 이에 의해 제조되는 화합물 II의 더 우수한 순도를 제공함이 밝혀졌다. 따라서, 이렇게 제조된 리튬 아마이드를 사용하는 것이 특히 유리하다.

반응 조건

상기 단계 (b)는 유기 용매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 이러한 유기 용매는, 에터, 알칸, 올레핀, 방향족 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

그러나, 바람직하게는, 상기 단계 (b)는 유기 용매의 부재 하에 수행된다.

일반적으로, 상기 단계 (b)는, 상기 반응 조건 하에 암모니아가 액체이도록 하는 온도 및 압력에서 수행된다. 대기압에서, 상기 온도는 -70 내지 -35℃ 범위이다.

바람직하게는, 특히 피페릴렌 (1,3-펜타다이엔) 또는 스타이렌을 사용함으로써, 유럽 특허 제 1 238 944 호에 따른 방법에 따라 제조된 리튬 아마이드가 사용된다.

바람직하게는, 리튬 화합물 대 상기 화학식 I의 케탈의 몰 비가, (1.5 내지 3) 대 1 범위, 바람직하게는 (1.75 내지 2.5) 대 1 범위이다.

바람직하게는, 상기 화학식 I의 케탈 대 상기 알킬 할라이드의 몰 비가 1 : 1 내지 1 : 1.5이다.

단계 (c)

상기 단계 (c)에 사용되는 산 촉매는 바람직하게는, 브뢴스테드 산 및 고체 산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 단계 (a)를 수행하기에 적합한 브뢴스테드 산 및 고체 산과 동일한 것이 상기 단계 (c)를 수행하기에도 적합하다.

일반적으로, pK_a가 4 이하, 바람직하게는 pK_a가 2.5 이하인 산 촉매가, 상기 보호 기의 분할에 적합하다(단계 (c)).

바람직하게는, 상기 브뢴스테드 산이 상기 단계 (c)를 수행하는데 사용되며, 더욱 바람직하게는 상기 브뢴스테드 산은, p-TsOH, H₂SO₄ 및 H₃PO₄로 이루어진 군으로부터 선택된다.

가장 바람직하게는, 상기 단계 (c)에 사용되는 상기 브뢴스테드 산이 H₂SO₄이다.

상기 단계 (c)는 바람직하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 5 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.

상기 화학식 II의 화합물(기질, s) 대 상기 산 촉매(c)의 몰 비(s/c)는 일반적으로 (100 내지 2000) 대 1 범위, 바람직하게는 (200 내지 1000) 대 1 범위이다.

상기 양성자성 용매는 바람직하게는, H₂O, 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

알코올의 바람직한 예는 메탄올 및 에탄올이다.

물이 양성자성 용매로서 사용되는 경우, 물 대 상기 화학식 II의 케탈의 몰 비는 바람직하게는 적어도 1 : 1, 더욱 바람직하게는 (1.5 내지 3) : 1이다.

본 발명에 따른 방법의 이점은, 상기 단계 (a) 내지 (c) 모두에서 암모니아를 제외한 (유기) 용매 없이 수행될 수 있다는 것이다. 또한, 중간체 화합물(화학식 II 및 III의 화합물)의 정제가 필요하지 않다. 이는, 본 발명의 방법이 대규모 생산에 매우 적합하게 한다.

본 발명의 다른 실시양태

● 화학식 I의 화합물

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고,

R²는 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고,

R³은 선형 C₁ _-6 알킬이되,

단, R² 및 R³이 메틸인 경우, R¹은 H가 아니다.

바람직하게는 R¹, R² 및 R³이 메틸이며, 즉, 하기 화학식 Ia의 화합물이다.

[화학식 Ia]

● 화학식 II의 화합물

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고,

R²는 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고,

R³은 선형 C₁ _-6 알킬이이다.

바람직하게는 R¹이 H 또는 메틸이고, R² 및 R³이 메틸이며, 즉, 하기 화학식 IIa 및 IIb의 화합물이다.

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

● 산 촉매의 존재 하에 2-프로핀-1-올을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 케탈의 제조 방법:

[화학식 I]

[화학식 III]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고,

R²는 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고,

R³은 선형 C₁ _-6 알킬이이다.

본 방법은, 전술된 방법의 단계 (a)에 해당한다. 참고문헌을 비롯한 모든 전술된 세부사항 역시 본 방법에 적용된다.

● 리튬 아마이드, 알킬 리튬 및 아릴 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 리튬 화합물 및 암모니아의 존재 하에, 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 케탈의 제조 방법:

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 IV]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고,

R²는 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고,

R³은 선형 C₁ _-6 알킬이고,

X는 Cl, Br 또는 I이다.

본 방법은, 전술된 방법의 단계 (b)에 해당한다. 참고문헌을 비롯한 모든 전술된 세부사항 역시 본 방법에 적용된다.

● 양성자성 용매 중에서 산 촉매를 사용함으로써, 하기 화학식 II의 화합물로부터 하이드록시 보호 기를 분할하여 2-펜틴-1-올을 수득하는 단계를 포함하는, 2-펜틴-1-올의 제조 방법:

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 선형 C₁ _-6 알킬이고,

R²는 선형 C₁ _-6 알킬 또는 분지형 C₃ _-6 알킬이고,

R³은 선형 C₁ _-6 알킬이다.

본 방법은, 전술된 방법의 단계 (c)에 해당한다. 참고문헌을 비롯한 모든 전술된 세부사항 역시 본 방법에 적용된다.

이제, 본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.

[실시예]

하기 약어가 사용된다:

BME: 2-부텐일 메틸 에터

GC: 기체 크로마토그래피

IPM: 아이소프로펜일 메틸 에터

p-TsOH: 파라-톨루엔 설폰산

THP: 3,4-다이하이드로-2H-피란

일반사항

프로파길 알코올(= 2-프로핀-1-올)(알드리치(Aldrich) 번호 P5.080-3, 99.0% GC), p-톨루엔 설폰산(p-TsOH, 플루카(Fluka) 번호 89760 , 98.5% GC), 앰버리스트(Amberlyst) 15(플루카 번호 06423), 리튬(아크로스(Acros), 99.0%), 스타이렌(플루카 85960, 99.0% GC), 브로모에탄(= 에틸 브로마이드; 플루카 03150, 98.0%), 아이소프렌(알드리치 119551, 100.0% GC), 미르센(지보당(Givaudan) DE-396, 98.0% GC), 테트라하이드로피란(THP)(플루카 37350, 95.0% GC)은 시판되며, 이들을 추가의 정제 없이 사용하였다.

아이소프로펜일 메틸 에터(스위스 랄덴의 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드(DSM Nutritional Products Ltd), 96.0% GC), 부텐일 메틸 에터(스위스 시셀른의 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드, 96.2% GC), 및 1,3-펜타다이엔(= 피페릴렌)(SPC, 중국, 68.5% GC)을 추가의 정제 없이 사용하였다.

NMR 분광법

브루커 아반스(Bruker Avance) 300 MHz 광도계 상에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 각각, 300 MHz에서 ¹H-NMR 스펙트럼을 기록하고, 75 MHz에서 ¹³C 스펙트럼을 기록하였다. 내부 표준물로서 1,4-다이메톡시벤젠을 사용하여, 정량적 스펙트럼을 DMSO-d₆ 중에서 기록하였다. 2개의 펄스 사이의 지연(d1)을 30 s로 설정하였다. 12 내지 25 mg의 샘플을 사용하였다. 스펙트럼을 CDCl₃ 중에서 기록하고, δ를 ppm으로 제시하였다. 다중도에 대해 하기 약어를 사용하였다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, dd = 이중항의 이중항, dq = 사중항의 이중항, m = 다중항.

실시예 1: 3-(1- 메톡시 -1- 메틸 - 에톡시 )- 프로핀의 제조

실시예 1.1: 촉매로서 H ₃ PO ₄ 의 사용

22℃에서, 25 μL(0.04 mmol)의 인산(아세톤 중의 17 중량%)을 22.6 g(399 mmol)의 프로파길 알코올에 가했다. 이 용액을 적가 깔때기로 옮겼다. 58.8 mL의 IPM(600 mmol)을 제 2 적가 깔때기로 옮겼다. 상기 두 용액을 동시에 45분 내에 유리 반응기에 가했다. 반응물의 첨가 동안, 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 약 15분 동안 15℃로 유지하였다. 최종적으로, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고(40℃, 40 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 47.86 g의 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 96.0%의 순도로 수득하였으며, 프로파길 알코올에 기초한 수율은 89.85%였다.

실시예 1.2: 촉매로서 p- TsOH ? H ₂ O 의 사용

22℃에서, 10 mg(0.05 mmol)의 p-TsOH 일수화물을 22.43 g(396 mmol)의 프로파길 알코올에 용해시켰다. 이 용액을 적가 깔때기로 옮겼다. 56.93 mL의 IPM(581 mmol)을 제 2 적가 깔때기로 옮겼다. 상기 두 용액을 동시에 40분 내에 유리 반응기에 가했다. 반응물의 첨가 동안, 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하였다. 100 mL의 포화된 중탄산 나트륨 용액을 5분 내에 가하고, 이 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이 용액을 20 mL의 n-헥산으로 추출하였다. 최종적으로, 유기 상을 감압 하에 농축시키고(40℃, 40 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 48.6 g의 조질 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 87.6%의 순도로 수득하였으며, 프로파길 알코올을 기준으로 수율은 83.9%였다.

실시예 1.3: 촉매로서, 감소된 양의 p- TsOH ? H ₂ O 사용

동일량의 촉매를 사용하되, 22.43 g의 프로파길 알코올 대신 372 g(6.6 mol)의 프로파길 알코올을 사용하고, 56.93 mL의 IPM 대신 959 mL(9.8 mol)의 IPM을 사용하여, 실시예 1.2를 반복하였다. 추가적으로, 반응물의 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 15℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 소량의 촉매를 사용하는 경우에는, 상기 실시예 1.2에서와 같은 중탄산 나트륨 용액을 사용한 중화가 필수적이지 않았다. 852.8 g의 조질 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 89.9%의 순도로 수득하였으며, 프로파길 알코올을 기준으로 수율은 91.0%였다.

실시예 1.4: 촉매로서 앰버리스트 (등록상표) 15의 사용

10℃로 냉각된 자켓형 반응기 내에, 820 mg의 앰버리스트 15를 가했다. 372 g(6.6 mol)의 프로파길 알코올 및 958.5 mL의 IPM(9.8 mol)의 혼합물을 45분 내에 상기 반응기에 가했다. 반응물의 첨가 동안, 내부 온도를 10℃로 유지하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 10℃로 약 15분 동안 유지하였다. 상기 촉매를 여과를 통해 분리하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다(40℃, 40 mbar). 조 생성물을 GC로 분석하였다. 881.65 g의 조질 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 90.3%의 순도로 수득하였으며, 프로파길 알코올을 기준으로 수율은 94.6%였다.

실시예 1.5: 촉매로서 앰버리스트 (등록상표) 15의 사용(연속식 모드 )

프로파길 알코올(230.4 g, 4.0 mol) 및 458.3 g의 IPM(6.1 mol)을, 100 mg의 앰버리스트(등록상표) 5(프로파길 알코올의 공급 속도 = 1 mL/분, IPM의 공급 속도 = 2.5 mL/분)로 충진된 고정층 반응기(길이: 10 cm, 직경: 9 mm)를 통해 10℃로 4시간 동안 펌핑하였다. 1시간 동안, 343.1 g의 용액을 수집하였다. 과잉의 IPM을 감압 하에 증류시키고(40℃, 40 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 조질 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀(243.2 g)을 95.9%의 순도로 수득하였다(프로파길 알코올을 기준으로 91.0%의 순도).

실시예 1.6: 촉매로서 H ₂ SO ₄ 의 사용

22℃에서, 5 mL(4 μmol)의 황산(8 중량%)을 22.6 g(399 mmol)의 프로파길 알코올에 가했다. 이 용액을 적가 깔때기로 옮겼다. 58.75 mL의 IPM(599 mmol)을 제 2 적가 깔때기로 옮겼다. 상기 두 용액을 동시에 45분 내에 유리 반응기에 가했다. 반응물의 첨가 동안, 내부 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 15℃로 약 15분 동안 유지하였다. 최종적으로, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고(40℃, 40 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 51.0 g의 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 87.4%의 순도로 수득하였으며, 프로파길 알코올을 기준으로 수율은 87.2%였다.

실시예 2: 2- 메톡시 -2- 프로프 -2- 인일옥시 -부탄의 제조

실시예 2.1: 촉매로서 H ₃ PO ₄ 의 사용

130 mg(0.3 μmol)의 인산(아세톤 중의 19 중량%) 및 22.80 g(399 mmol)의 프로파길 알코올의 혼합물을 적가 깔때기 내에 채웠다. 53.5 g(598 mmol)의 2-메톡시-부트-2-엔(96.2% GC)을 제 2 적가 깔때기로 옮겼다. 상기 두 용액을 동시에 30분 내에 냉각된 플라스크(8℃)에 가했다. 반응물의 첨가 동안, 내부 온도를 8℃ 내지 12℃로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 10℃로 약 2시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 0.5 g의 탄산 나트륨으로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다(40℃, 80 mbar). 조 생성물을 GC로 분석하였다. 58.0 g의 조질 2-메톡시-2-프로프-2-인일옥시-부탄을 85.5%의 순도로 수득하였다(프로파길 알코올을 기준으로 96.9%의 수율).

실시예 3: 1-(1- 메톡시 -1- 메틸 - 에톡시 )- 펜트 -2-인의 제조

실시예 3.1: 염기로서 리튬 아마이드(스타이렌을 사용하여 제조됨)의 사용

-38℃에서, 883 mg(126 mmol)의 과립화된 리튬을 5분 내에 107 g(6.30 mol)의 액체 암모니아에 가했다. 부유된 리튬이 더이상 존재하지 않을 때까지(약 10분 후), 이 혼합물을 교반하였다. 액체 암모니아 중의 리튬의 진청색 용액을 수득하였다. 14.6 g(140 mmol)의 스타이렌을 분획들로 나누어 20분 내에 가했다. 리튬 아마이드의 형성이 끝날 무렵에, 반응 혼합물의 퇴색을 인지할 수 있었다. -38℃에서, 9.9 g(70 mmol)의 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀(90.8% GC)을 적가 깔때기를 사용하여 20분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 -38℃로 약 1시간 동안 유지하였다. 14 g(126 mmol)의 브로모에탄을 적가 깔때기를 사용하여 20분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 n-헥산을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 액체 암모니아를 16시간 내에 정상 압력 하에 증발시켰다. 22℃에서, 70 mL의 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 모든 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 2 g의 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 40 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 10.6 g의 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 84.4%의 순도로 수득하였다(3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 기준으로 81.8%의 수율).

실시예 3.2: 염기로서 리튬 아마이드(아이소프렌을 사용하여 제조됨)의 사용

-40℃에서, 259 mg(37 mmol)의 과립화된 리튬을 5분 내에 47.7 g(1.9 mol)의 액체 암모니아에 가했다. 부유된 리튬이 더이상 존재하지 않을 때까지(약 10분 후), 이 혼합물을 교반하였다. 액체 암모니아 중의 리튬의 진청색 용액을 수득하였다. 4.0 mL(40 mmol)의 아이소프렌을 분획들로 나누어 10분 내에 가했다. 리튬 아마이드의 형성이 끝날 무렵에, 반응 혼합물의 퇴색을 인지할 수 있었다. -40℃에서, 2.9 g(20 mmol)의 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀(88.9% GC)을 적가 깔때기를 사용하여 20분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 -40℃로 약 1시간 동안 유지하였다. 8.9 g(80 mmol)의 브로모에탄을 적가 깔때기를 사용하여 10분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 20 mL의 n-헥산을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 액체 암모니아를 정상 압력 하에 5시간 내에 증발시켰다. 22℃에서, 20 mL의 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 모든 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 2 g의 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 40 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 3.3 g의 조질 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 75.6%의 순도로 수득하였다(3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 기준으로 80.0%의 수율).

실시예 3.3: 리튬 아마이드의 사용(염기로서 미르센을 사용하여 제조됨)

-37℃에서, 0.89 g(127 mmol)의 과립화된 리튬을 15분 내에 200 mL(8 mol)의 액체 암모니아에 가했다. 부유된 리튬이 더이상 존재하지 않을 때까지(약 15분 후), 이 혼합물을 교반하였다. 액체 암모니아 중의 리튬의 진청색 용액을 수득하였다. 12.6 g(91 mmol)의 미르센을 분획들로 나누어 30분 내에 가했다. 리튬 아마이드의 형성이 끝날 무렵에, 반응 혼합물의 퇴색을 인지할 수 있었다. -37℃에서, 10.0 g(71 mmol)의 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀(90.8% GC)을 적가 깔때기를 사용하여 30분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 -37℃로 약 1시간 동안 유지하였다. 14.0 g(126 mmol)의 브로모에탄을 적가 깔때기를 사용하여 30분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 157 mL의 n-헥산을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 액체 암모니아를 15시간 내에 정상 압력 하에 증발시켰다. 22℃에서, 50 mL의 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 모든 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다(40℃, 40 mbar). 조 생성물을 GC로 분석하였다. 25.8 g의 조질 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 수득하였다(3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 기준으로 83.0%의 수율).

실시예 3.4: 염기로서 리튬 아마이드(1,3- 펜타다이엔을 사용하여 제조됨)의 사용

-37℃에서, 0.89 g(127 mmol)의 과립화된 리튬을 20분 내에 100 mL(4 mol)의 액체 암모니아에 가했다. 부유된 리튬이 더이상 존재하지 않을 때까지 이 혼합물을 교반하였다(약 15분 후). 액체 암모니아 중의 리튬의 진한 시안색 용액을 수득하였다. 6.34 g(92 mmol)의 피페릴렌(= 1,3-펜타다이엔)을 분획들로 나누어 30분 내에 가했다. 리튬 아마이드의 형성이 끝날 무렵에, 반응 혼합물의 퇴색을 인지할 수 있었다. -37℃에서, 10.1 g(71 mmol)의 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀(89.7% GC)을 적가 깔때기를 사용하여 30분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 -37℃로 약 1시간 동안 유지하였다. 14.0 g(126 mmol)의 브로모에탄을 적가 깔때기를 사용하여 30분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 n-헥산을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 액체 암모니아를 1.5시간 내에 정상 압력 하에 증발시켰다. 22℃에서, 50 mL의 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 모든 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 격렬히 교반하였다. 물 층을 50 mL의 n-헥산으로 추출하였다. 유기 층을 5 g의 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 60 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 11.3 g의 조질 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 87.5%의 순도로 수득하였다(3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 기준으로 85.3%의 수율).

실시예 3.5: 에틸 브로마이드 대신 에틸 요오다이드의 사용

-37℃에서, 0.89 g(127 mmol)의 과립화된 리튬을 15분 내에 100 mL(4 mol)의 액체 암모니아에 가했다. 부유된 리튬이 더이상 존재하지 않을 때까지 이 혼합물을 교반하였다(약 15분 후). 액체 암모니아 중의 리튬의 진청색 용액을 수득하였다. 5.94 g(86.3 mmol)의 아이소프렌을 분획들로 나누어 30분 내에 가했다. LiNH₂의 형성이 끝날 무렵에 상기 반응 혼합물의 퇴색을 인지할 수 있었으며, -37℃에서 10.69 g(70.1 mmol)의 3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 30분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 -37℃로 약 1시간 동안 유지하였다. 에틸 요오다이드(20.05 g, 126 mmol)를 적가 깔때기를 사용하여 30분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. n-헥산(100 ml)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 액체 암모니아를 1.5시간 내에 정상 압력 하에 증발시켰다. 22℃에서 물(50 mL)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 모든 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 격렬히 교반하였다. 물 층을 50 mL의 n-헥산으로 2회 추출하였다. 유기 층을 5 g의 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 60 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 조질 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인(13.21 g)을 72.95%의 순도로 수득하였다(3-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-프로핀을 기준으로 88.0%의 수율).

실시예 4: 1-(1- 메톡시 -1- 메틸 - 프로폭시 )- 펜트 -2-인의 제조

실시예 4.1: 염기로서 리튬 아마이드(아이소프렌을 사용하여 제조됨)의 사용

-40℃에서, 890 mg(127 mmol)의 과립화된 리튬을 5분 내에 100 mL(4.0 mol)의 액체 암모니아에 가했다. 부유된 리튬이 더이상 존재하지 않을 때까지 이 혼합물을 교반하였다(약 10분 후). 액체 암모니아 중의 리튬의 진청색 용액을 수득하였다. 5.94 g(86.6 mmol)의 아이소프렌을 분획들로 나누어 10분 내에 가했으며, 첨가가 끝날 무렵 이 용액이 백색이 되었다. 이 혼합물을 -38℃로 25분 동안 교반하였다. -38℃에서, 9.1 g(69.5 mmol)의 2-메톡시-2-프로프-2-인일옥시-부탄(97.4% GC)을 적가 깔때기를 사용하여 25분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 -38℃로 약 1시간 동안 유지하였다. 14 g(128.5 mmol)의 브로모에탄 적가 깔때기를 사용하여 20분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 n-헥산을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 액체 암모니아를 1시간 30분 내에 정상 압력 하에 증발시켰다. 40℃에서, 50 mL의 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 모든 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 127 mL의 n-헥산으로 추출하였다. 유기 층을 0.5 g의 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축시키고(40℃, 60 mbar), 조질 생성물인 (1-(1-메톡시-1-메틸-프로폭시)-펜트-2-인)을 GC로 분석하였다. 10.54 g의 조질 1-(1-메톡시-1-메틸-프로폭시)-펜트-2-인을 87.1%의 순도로 수득하였다(2-메톡시-2-프로프-2-인일옥시-부탄을 기준으로 77.6%의 수율).

실시예 5: 1-(1- 메톡시 -1- 메틸 - 에톡시 )- 펜트 -2-인으로부터 출발하여 2- 펜틴 -1-올을 제조

실시예 5.1: p- 톨루엔설폰산의 사용

20℃에서, 5.0 g(25.7/24.387 mmol)의 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인(순도: GC에 따라 80.4%)을 100 mL의 n-헥산(기술 등급)에 희석시켰다. 22℃에서 교반 하에, 상기 용액에 20 mg의 파라-톨루엔설폰산 일수화물 및 500 mL(27.8 mmol)의 탈이온수를 가했다. 이 혼합물을 22℃로 약 1시간 45분 동안 유지하였다. 500 mg(4.7 mmol)의 탄산 나트륨을 가하고, 후속적으로, 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 폐염(salt waste)을 여과를 통해 분리하였다. 최종적으로, 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 50 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 2.23 g의 조질 2-펜틴-1-올(순도: GC에 따라 78.62%)을 수득하였다(1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 기준으로 85.5%의 수율).

실시예 5.2: 촉매로서 8 중량%의 H ₂ SO ₄ 수용액의 사용

20℃에서, 5.0 g(25.7 mmol)의 3(80.4% GC)을 100 mL의 n-헥산에 희석시켰다. 22℃에서 교반 하에, 상기 용액에 93 μL(0.1 mmol)의 황산(8 중량%) 및 440 mL(24.4 mmol)의 물을 가했다. 22℃에서, 이 혼합물을 약 1시간 30분 동안 유지하였다. 이 용액을 500 mg(4.7 mmol)의 탄산 나트륨으로 중화시키고, 폐염을 여과를 통해 분리하였다. 최종적으로, 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 50 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 2.26 g의 조질 2-펜틴-1-올을 81.2%의 순도로 수득하였다(1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 기준으로 85.3%의 수율).

실시예 5.3: 촉매로서 앰버리스트 15의 사용

22℃에서 아르곤 대기 하에, 25 mg의 앰버리스트(등록상표) 15[앰버리스트 15 웨트]를, 7.5 g(45.6 mmol)의 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인(순도: GC에 따라 95%) 및 3.75 mL(208 mmol)의 탈이온수의 혼합물에 가했다. 22℃에서, 이 혼합물을 약 1시간 30분 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과를 통해 분리하였다. 2-펜틴-1-올을 총 60 mL의 다이에틸 에터로 추출하고, 유기 층을 5 g의 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 50 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 3.85 g의 조질 2-펜틴-1-올을 의 순도로 수득하였다 95.0%(1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 기준으로 95.3%의 수율).

실시예 5.4: 촉매로서의 8 중량%의 H ₂ SO ₄ 수용액, 및 추가 출발 물질로서의 이량체 1-(1- 메틸 -1- 펜트 -2- 인일옥시 - 에톡시 )- 펜트 -2-인의 사용

22℃에서 교반하에, 213 μL(0.2 mmol)의 8 중량%의 황산 수용액 및 1169 μL(65 mmol)의 물을, 12.7 g(총 61.1 mmol의 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인)의 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인(72.5% GC) 및 1-(1-메틸-1-펜트-2-인일옥시-에톡시)-펜트-2-인(3.5% GC)의 혼합물에 가했다. 이 에멀젼을 22℃로 약 1시간 30분 동안 유지하였다. 생성 반응 혼합물을 벌브-대-벌브(bulb-to-bulb) 증류로 정제하고(P = 65 mbar/오븐 온도 97 내지 100℃), 최종 생성물을 GC로 분석하였다. 2-펜틴-1-올의 2개의 분획을 99.7% 및 89.4%의 순도로 증류하였다(증류 후 수율은 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인 + 1-(1-메틸-1-펜트-2-인일옥시-에톡시)-펜트-2-인을 기준으로 94.5%임).

실시예 5.5: 촉매로서 8 중량%의 H ₂ SO ₄ 수용액의 사용

22℃에서 교반 하에, 180 μL(0.16 mmol)의 8 중량%의 황산 수용액 및 900 μL(50 mmol)의 물을 10.8 g(59 mmol)의 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인에 가했다. 이 에멀젼을 22℃로 약 1시간 30분 동안 유지하였다. 생성 반응 혼합물을 벌브-대-벌브 증류로 정제하고(P = 65 mbar/오븐 온도 97 내지 100℃), 최종 생성물을 GC로 분석하였다. 2-펜틴-1-올의 2개의 분획을 97.3% 및 89.5%의 순도로 증류하였다(증류 후 수율은 1-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-펜트-2-인을 기준으로 89.8%임).

실시예 6: 1-(1- 메톡시 -1- 메틸 - 프로폭시 )- 펜트 -2-인으로부터 출발하여 2- 펜틴 -1-올을 제조

실시예 6.1: 촉매로서 8 중량%의 H ₂ SO ₄ 수용액의 사용

3구 플라스크에, 2.89 g(16.7 mmol)의 1-(1-메톡시-1-메틸-프로폭시)-펜트-2-인(98.6% GC), 60 μL(0.05 mmol)의 황산(8 중량%) 및 285 μL(15.8 mmol)의 물을 채웠다. 이 용액을 22℃로 약 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 500 mg(4.7 mmol)의 탄산 나트륨으로 중화시키고, 이어서 500 mg의 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 폐염을 여과한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고(40℃, 50 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 1.35 g의 조질 2-펜틴-1-올을 92.8%의 순도로 수득하였다(1-(1-메톡시-1-메틸-프로폭시)-펜트-2-인을 기준으로 89.0%의 수율).

실시예 6.2: 촉매로서 8 중량%의 H ₂ SO ₄ 수용액의 사용

3구 플라스크에, 2.89 g(16.7 mmol)의 1-(1-메톡시-1-메틸-프로폭시)-펜트-2-인, 60 μL(0.05 mmol)의 8 중량%의 황산 수용액 및 285 μL(15.8 mmol)의 물을 채웠다. 이 용액을 22℃로 약 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 500 mg(4.7 mmol)의 탄산 나트륨으로 중화시키고, 이어서 500 mg의 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 폐염을 여과한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고(40℃, 50 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 조질 2-펜틴-1-올(1.35 g)을 92.8%의 순도로 수득하였다(1-(1-메톡시-1-메틸-프로폭시)-펜트-2-인을 기준으로 89.0%의 수율).

비교예

비교예 A: 보호기로서 THP 를 사용하여 2- 펜틴 -1-올을 합성

A.1: 촉매로서 앰버리스트 15를 사용함으로써 2- 프로프 -2- 인일옥시 - 테트라하이드로피란을 제조

10℃로 냉각된 자켓형 반응기에, 150 mg의 앰버리스트 15를 채웠다. 7.53 g(133 mmol) 프로파길 알코올 및 17.66 g의 THP(199 mmol)의 혼합물을 45분 내에 가했다. 반응물의 첨가 동안, 내부 온도를 10℃로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 10℃로 약 15분 동안 유지하였다. 상기 촉매를 여과를 통해 분리하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고(40℃, 40 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 조질 2-프로프-2-인일옥시-테트라하이드로피란(20.89 g)을 87.1%의 순도로 수득하였다(프로파길 알코올을 기준으로 97.6%의 수율).

A.2: 액체 암모니아 및 리튬 아마이드 (이소프렌을 사용하여 제조됨) 중의 2-펜트-2- 인일옥시 - 테트라하이드로 -피란의 제조

-38℃에서, 0.89 g(127 mmol)의 과립화된 리튬을 5분 내에 100 mL(4 mol)의 액체 암모니아에 가했다. 부유된 리튬이 더이상 존재하지 않을 때까지 이 혼합물을 교반하였다(약 10분 후). 액체 암모니아 중의 리튬의 진청색 용액을 수득하였다. 아이소프렌(5.94 g, 86 mmol)을 분획들로 나누어 20분 내에 가했다. 이 반응 혼합물을 -38℃로 약 15분 동안 유지하였다. Li-아마이드의 형성이 끝날 무렵, 상기 반응 혼합물의 퇴색을 인지할 수 있었다. -38℃에서, 11.33 g(70 mmol)의 2-프로프-2-인일옥시-테트라하이드로피란을 적가 깔때기를 통해 20분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 -38℃로 약 1시간 동안 유지하였다. 에틸 브로마이드 14.0 g(126 mmol)을 적가 깔때기를 통해 20분 내에 상기 반응 혼합물에 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 n-헥산을 상기 반응 혼합물에 가하고, 상기 액체 암모니아를 1.5시간 내에 정상 압력 하에 증발시켰다. 22℃에서 50 mL의 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 모든 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 물 층을 50 mL의 n-헥산으로 2회 추출하였다. 유기 층을 5 g의 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고(40℃, 60 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 조질 2-펜트-2-인일옥시-테트라하이드로-피란(12.4 g)을 90.1%의 순도로 수득하였다(2-프로프-2-인일옥시-테트라하이드로피란을 기준으로 94.3%의 수율).

A.3: 8 중량%의 H ₂ SO ₄ 수용액으로 촉진된, 2- 펜트 -2- 인일옥시 - 테트라하이드로 -피란으로부터 2- 펜틴 -1-올의 제조

22℃에서 교반 하에, 200 μL(0.2 mmol)의 8 중량%의 황산 수용액, 200 μL(11 mmol)의 물 및 20 mL(789 mmol)의 메탄올을 1.0 g(5.4 mmol)의 2-펜트-2-인일옥시-테트라하이드로-피란에 가했다. 이 반응 혼합물을 환류 하에(온도: 65℃) 약 2시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 0.5 g의 탄산 나트륨으로 중화시켰다. 감압 하에 메탄올을 증발시켰다(40℃, 60 mbar). 잔사를 100 mL의 에틸 아세테이트에 희석하고, 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 폐염을 여과한 후, 이 용액을 감압 하에 증발시키고(40℃, 60 mbar), 조 생성물을 GC로 분석하였다. 조질 2-펜틴-1-올(0.5 g)을 82.2%의 순도로 수득하였다(2-펜트-2-인일옥시-테트라하이드로-피란을 기준으로 91.3%의 수율).

분석 데이터

IR (ATR, cm^-1): 3293 (w, -CCH), 2993, 2944 (m, -CH ₃, -CH₂-CH ₃, -CH ₂-), 2832 (w, -OCH ₃), 2121 (w, -CCH), 1461 (m, -CH₂-), 1379 (s).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 4.11 (d, J = 2.5 Hz, 2H, H3), 3.23 (s, 3H, H7), 2.39 (t, J = 2.5 Hz, 1H, H1), 1.38 (s, 6H, H5, H6).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 100.9 (C4), 80.9 (C2), 73.1 (C1, ¹J_C _,H = 243 Hz), 49.0 (C3), 48.8 (C7), 24.3 (C5, C6).

MS (EI) m/z (상대 강도, %): 113 [M⁺ - CH₃, 15], 97 [M⁺ - OCH₃, 27], 73 [M⁺ - C(CH₃)₂(OCH₃), 55].

미량분석: C₇H₁₂O₂ (MW 128.17)에 대한 계산치: C 65.60, H 9.44, O 24.97; 검출치: C 64.82, H 9.08, O 25.81.

IR (ATR, cm^-1): 3294 (w, -CCH), 2975, 2945 (m, -CH ₃, -CH₂-CH ₃, -CH ₂-), 2832 (w, -OCH ₃), 2121 (w, -CCH), 1463 (m, -CH₂-), 1381 (s).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 4.10 - 3.96 (m, 2H, H3), 3.14 (s, 3H, H8), 2.31 (t, J = 2.5 Hz, 1H, H1), 1.63 - 1.55 (q, J = 7.4 Hz, 2H, H5), 1.22 (s, 3H, H7), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H6).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 103.1 (C4), 80.9 (C2), 73.0 (C1, ¹ J _C _,H = 258 Hz), 48.6 (C3), 48.5 (C8), 29.4 (C5), 20.7 (C7), 8.5 (C6).

MS (EI) m/z (상대 강도, %): 127 [M⁺ - CH₃, 9], 87 [M⁺ - C(CH₃)(CH₂CH₃)(OCH₃), 91].

미량분석: C₈H₁₄O₂ (MW 142.20)에 대한 계산치: C 67.57, H 9.92, O 22.50; 검출치: C 66.65, H 9.97, O 22.90.

IR (ATR, cm^-1): 2990, 2940, 2880 (m, -CH ₃, -CH₂-CH ₃, -CH ₂-), 2830 (w, -OCH ₃), 2210 (w, -CCH), 1459 (m, -CH₂-), 1379 (s).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 4.09 (t, J = 2.1 Hz, 2H, H5), 3.23 (s, 3H, H9), 2.27 - 2.19 (m, 2H, H2), 1.37 (s, 6H, H7, H8), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, H1).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 100.6 (C6), 87.0 (C3), 76.1 (C4), 49.5 (C5), 48.7 (C9), 24.4 (C7, C8), 13.7 (C1), 12.6 (C2).

MS (EI) m/z (상대 강도, %): 141 [M⁺ - CH₃, 9], 125 [M⁺ - OCH₃, 7], 73 [M⁺ - C(CH₃)₂(OCH₃), 65], 67 [M⁺ - CH₂CCCH₂CH₃, 19].

미량분석: C₉H₁₆O₂ (MW 156.23)에 대한 계산치: C 69.19, H 10.32, O 20.48; 검출치: C 68.53, H 10.20, O 21.18.

IR (ATR, cm^-1): 2976, 2941, 2883, 2832 (s, -CH ₃, -CH₂-CH ₃, -CH ₂-), 2832 (w, -OCH ₃), 2210 (w, -CCH), 1461 (m, -CH₂-), 1379 (s).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 4.01 - 3.99 (q, J = 1.1, 2.1 Hz, 2H, H5), 3.14 (s, 3H, H10), 2.20 - 2.11 (m, 2H, H2), 1.63 - 1.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H, H8), 1.22 (s, 3H, H7), 1.09 - 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H1), 0.86 - 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H9).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 101.9 (C3), 85.9 (C6), 75.1 (C4), 48.2 (C10), 47.4 (C5), 28.4 (C8), 19.8 (C7), 12.8 (C1), 11.6 (C2), 7.5 (C9).

MS (EI) m/z (상대 강도, %): 155 [M⁺ - CH₃, 1], 141 [M⁺ - CH₂CH₃, 11], 87 [M⁺ - C(CH₃)(CH₂CH₃)(OCH₃), 55], 67 [M⁺ - CH₂CCCH₂CH₃, 34].

미량분석: C₁₀H₁₈O₂ (MW 170.25)에 대한 계산치: C 70.55, H 10.66, O 18.79; 검출치: C 69.54, H 10.55, O 20.19.

IR (ATR, cm^-1): 3327 (s_br, OH), 2977, 2938, 2878 (s, -CH ₃, -CH₂-CH ₃, -CH ₂-), 2230 (w, -CCH), 1455 (s, -CH₂-), 1319 (s).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 4.25 (t, J = 2.1 Hz, 2H, H5), 2.28 - 2.18 (m, 2H, H2), 2.02 (s_br, 1H, OH), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H1).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 87.8 (C3), 77.7 (C4), 51.3 (C5), 13.8 (C1), 12.4 (C2).

MS (EI) m/z (상대 강도, %): 83 [M⁺ - H, 27], 65 [M⁺ - H₂O, 9], 55 [M⁺ - CH₂CH₃, 36], 39 [M⁺ - CH₂CH₃, -OH, 28].

미량분석: C₅H₈O(MW 84.12)에 대한 계산치: C 71.39, H 9.59, O 19.02; 검출치: C 70.20, H 9.46, O 20.10.

Claims

2-프로핀-1-올로부터 출발하여 2-펜틴-1-올을 제조하는 방법으로서,
(a) 산 촉매의 존재 하에 2-프로핀올로부터 출발하여 하기 화학식 I의 케탈을 제조하는 단계,
(b) 리튬 아마이드, 알킬 리튬 및 아릴 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 리튬 화합물 및 암모니아의 존재 하에, 상기 화학식 I의 케탈을, 에틸 클로라이드, 에틸 브로마이드 및 에틸 요오다이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬 할라이드와 반응시켜, 하기 화학식 II의 케탈을 생성하는 단계,
(c) 산 촉매 및 양성자성 용매의 존재 하에, 상기 화학식 II의 케탈을 반응시켜 2-펜틴-1-올을 생성하는 단계
를 포함하는, 제조 방법:
[화학식 I]

[화학식 II]

상기 식에서,
R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,
R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,
R³은 선형 C_1-6 알킬이다.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 (a)에 사용되는 산 촉매가, 브뢴스테드 산 및 고체 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 단계 (c)에 사용되는 산 촉매가, 브뢴스테드 산 및 고체 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 산 촉매의 pK_a가 4 이하이고, 바람직하게는 상기 산 촉매의 pK_a가 2.5 이하인, 제조 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 브뢴스테드 산이, p-TsOH, H₂SO₄ 및 H₃PO₄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 브뢴스테드 산이 H₃PO₄인, 제조 방법.
제 3 항에 있어서,
상기 브뢴스테드 상이 H₂SO₄인, 제조 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 고체 산이, 담체 상의 브뢴스테드 산, 강산성 양이온 교환제, 및 산 기를 갖는 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (a)를 유기 용매의 부재 하에 수행하는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (a)를, 0 내지 35℃ 범위의 온도, 바람직하게는 3 내지 25℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 5 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행하는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (b)를 유기 용매의 부재 하에 수행하는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (b)를, 상기 반응 조건 하에 암모니아가 액체이도록 하는 온도 및 압력 하에 수행하는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (c)를, 0 내지 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 5 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행하는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 H 또는 메틸이고, R² 및 R³이 메틸인, 제조 방법.
하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,
R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,
R³은 선형 C_1-6 알킬이되,
단, R² 및 R³이 메틸인 경우, R¹은 H가 아니다.
제 15 항에 있어서,
R¹, R² 및 R³이 메틸인, 화합물.
하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]

상기 식에서,
R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,
R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,
R³은 선형 C_1-6 알킬인, 화합물.
제 17 항에 있어서,
R¹이 H 또는 메틸이고, R² 및 R³이 메틸인, 화합물.
산 촉매의 존재 하에 2-프로핀-1-올을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 케탈의 제조 방법:
[화학식 I]

[화학식 III]

상기 식에서,
R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,
R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,
R³은 선형 C_1-6 알킬이다.
리튬 아마이드, 알킬 리튬 및 아릴 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 리튬 화합물 및 암모니아의 존재 하에 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 케탈의 제조 방법:
[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 IV]

상기 식에서,
R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,
R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,
R³은 선형 C_1-6 알킬이고,
X는 Cl, Br 또는 I이다.
제 20 항에 있어서,
X가 Br인, 제조 방법.
양성자성 용매 중에서 산 촉매를 사용하여, 하기 화학식 II의 화합물로부터 하이드록시 보호 기를 분할하여, 2-펜틴-1-올을 수득하는 단계를 포함하는, 2-펜틴-1-올의 제조 방법:
[화학식 II]

상기 식에서,
R¹은 H 또는 선형 C_1-6 알킬이고,
R²는 선형 C_1-6 알킬 또는 분지형 C_3-6 알킬이고,
R³은 선형 C_1-6 알킬이다.
제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 H 또는 메틸이고, R² 및 R³이 메틸인, 제조 방법.