KR100710959B1 - 폴리엔 알데히드의 제조방법 및 이에 사용되는 중간 화합물 - Google Patents

폴리엔 알데히드의 제조방법 및 이에 사용되는 중간 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재하에 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈을 1-알콕시-1,3-디엔과 반응시키고, 생성된 축합 생성물을 가수분해시키고, 상기 단계로부터 생성된 폴리엔 유도체로부터 염기성 또는 산성 조건하에 알콜을 절단하는 것을 포함하는 폴리엔 알데히드의 제조방법에 관한 것이다. 신규한 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈 뿐만 아니라 상기 공정에서의 마찬가지로 신규한 축합 생성물이 본 발명의 다른 요지를 형성한다. 최종 생성물은, 식품 및 동물 부산물 등에 사용되는 색소 및 안료 등으로서 상응하는 용도를 갖는 주로 카로티노이드이다.

Description

폴리엔 알데히드의 제조방법 및 이에 사용되는 중간 화합물{MANUFACTURE OF POLYENE ALDEHYDES}
본 발명은 알콕시디엔과의 산-촉매화 축합반응에 의해 단쇄의 아세탈화된 폴리엔 알데히드로부터 폴리엔 알데히드를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
α,β-불포화 에테르(에놀 에테르)의 아세탈로의 루이스 산-촉매 부가반응이 오래전부터 알려져 왔으며, 뮐러-컨라디(Muller-Cunradi)와 피어로(Pieroh)의 연구(미국 특허 제 2,165,962호 참조)로 거슬러 올라간다. 호아글린(Hoaglin)과 허쉬(Hirsch)의 문헌[J.A.C.S. 71, 3468 이하 참조(1949)]은 상기 반응에 대해 더 연구하여 가능한 용도를 확대시키고 이를 이슬러(Isler) 등이 마찬가지로 1950년대에 β-카로틴, 크로세틴 디알데히드, 리코펜 뿐만 아니라 β-아포카로티노이드의 합성법에 대해 연구하였다(문헌[Helv. Chim. Acta 39, 249 이하 참조 및 463 이하 참조(1956) 및 동일한 문헌의 42, 854 이하 참조(1959)] 뿐만 아니라 미국 특허 제 2,827,481호와 제 2,827,482호를 참조한다]. 이후에, 무카이야마(Mukaiyama)의 문헌[Angew. Chem. 89, 858 이하 참조(1977)]과 문헌[Org. Reactions 28, 203 이하 참조(1982)]은 쉽게 입수할 수 있는 트리메틸실릴 에놀 에테르를 사용하므로써 반응을 확장시켰다.
에테놀 알킬 에테르와 시클릭 아세탈(예: 에틸렌 아세탈)의 반응들이 또한 알려져 있는데, 이들은 2개의 고리 산소 원자를 갖는 시클릭 화합물(예: 1,4-디옥사시클로헵탄)을 첨가하므로써 가능하다(미카일로프(Mikhailov) 등의 문헌[Izv. Akad. Nauk. SSSR, Otd. Khim. Nauk. 1960, 1903 이하 참조]과 문헌[Chem. Abs. 55, 13409f(1961)] 및 독일 특허 제 1,031,301호와 문헌[Chem. Abs. 54, 22712d(1960)]을 참조한다).
1-알콕시-1,3-디엔(디에놀 에테르)과 α,β-불포화 아세탈의 최초 루이스산-촉매화 축합반응은 나자로프(Nazarov)와 크라스나야(Krasnaya)의 문헌[J. Gen. Chem. USSR 28, 2477 이하 참조 (1958)] 및 마킨(Makin)의 문헌[Pure & Appl. Chem. 47, 173 이하 참조(1976)]과 문헌[J. Gen. Chem. USSR 31, 3096 이하 참조(1961) 및 32, 3112 이하 참조(1962)]에 의해 기록되어 있다. 여기에서, 아세탈의 디에놀 에테르로의 커플링은 γ-위치에서 배타적으로 관찰될 수 있는 것처럼 발생되어 쇄-연장된 α,β-불포화 아세탈을 형성시키지만, 생성된 아세탈은 처음의 아세탈과 경쟁적으로 추가의 디에놀 에테르와 반응하여 다른 쇄-연장된 α,β-불포화 아세탈 등을 형성한다(텔로머(telomer) 형성에 대해서는 켐라(Chemla) 등의 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200 이하 참조(1993)]을 참조한다). 이러한 이유로 인해 상기 축합반응은 합성, 특히 아포카로티노이드 합성의 목적에 유효하지 않은 것으로 밝혀졌다(이슬러 등의 문헌[Adv. Org. Chem. 4, 115 이하 참조(1963)]).
1-알콕시-1,3-디엔 뿐만 아니라 트리메틸실릴옥시디엔[CH2=CH-CH=CH-OSi (CH3)3의 형태]은 무카이야마 등의 문헌[Chem. Lett. 1975, 319 이하 참조]에 기재된 바와 같이 루이스 산 촉매의 존재하에 α,β-불포화 아세탈과 축합될 수 있다. 이러한 커플링 반응에서도, 디엔 시스템의 말단(γ-) 탄소 원자에서 배타적으로 공격이 발생하여 "γ-생성물"이 형성되는 것으로 보인다(무카이야마 등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jap 50, 1161 이하 참조 (1977)]과 일본 특허 공개공보 제 97-36,645호와 문헌[Chem. Abs. 87, 201825t(1977)]을 참조한다). α,β-불포화 아세탈이 생성되는 1-알콕시-1,3-디엔과의 반응과는 대조적으로, 트리메틸실릴옥시디엔과 아세탈의 반응은 디엔과 더 이상 반응하지 않는(텔로머를 형성하지 않는) 알데히드를 생성한다. 이로써, 브롬화 아연 및 다수의 다른 루이스산은 촉매로서 단지 소량만을 필요로 한다(플레밍(Fleming) 등의 문헌[Tetr. Lett, 1979, 3209 이하 참조]과 문헌[Chimia 34, 265 이하 참조(1980)] 뿐만 아니라 브라운브릿지(Brownbridge)의 문헌[Synth. 1983, 85 이하 참조]을 참조한다). 상기 방법을 이용하므로써 무카이야마 등은 비타민 A를 합성할 수 있었으며(일본 특허 공개공보 제 97-36,645호 및 문헌[Chem. Lett. 1975, 1201 이하 참조] 및 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 51, 2077 이하 참조(1978)]을 참조한다), 롱-프랑(Rhone-Poulenc)의 연구자들은 카로티노이드와 비타민 A의 새로운 합성 경로를 개발하였다(DOS 2,701,489호와 문헌[A.E.C. Societe de Chimie Organique et Biologique No. 7824350]을 참조한다).
CH=CH-CH(O알킬1)-CH2-CH=CH-CH(O알킬1)(O알킬2) 형태의 원하는 주요 생성물의 수율이 증가되고 텔로머의 형성이 억제된다면, 나자로프와 크라스나야, 마킨 뿐만 아니라 켐라 등의 논문을 기초로 하는 디에놀 에테르와 α,β-불포화 아세탈의 전술한 루이스산-촉매화 축합반응은 아포카로틴알과 비스-아포카로틴알로의 매우 유용한 접근이 될 것이다. 따라서, CH=CH-CH=CH-CH=CH-CHO 형태의 원하는 폴리엔 알데히드가 아세탈 그룹 C(O알킬1)(O알킬2)의 가수분해 및 알킬1OH의 제거에 의해 상기 주요 생성물로부터 수득될 수 있다. 상기 반응에서 이중 결합이 촉매 조건하에 형성된다는 사실 이외에도, 인-, 규소- 또는 황-함유 약품이 필요하지 않다.
α,β-불포화 에틸렌 아세탈과 트리메틸실릴옥시디엔의 커플링 반응은 과학 문헌에서 그다지 알려져 있지 않다. 디알킬 아세탈과 "일반적인" 디에놀 에테르의 축합반응과 유사하게, 상기 생성물은 하기 반응식 1에 따라 적당한 수율로 생성된다{문헌[Chem. Lett. 1975, 319 이하 참조]과 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 이하 참조(1977)]을 참조한다}:
본 발명의 목적은 선행 기술의 전술한 단점을 가능한한 제거하고 이 목적으로 지금까지 사용된 위티그(Wittig), 호르너(Horner) 또는 줄리아(Julia) 반응을 대체하면서 폴리엔 아세탈로부터 출발하는 쇄-연장된 폴리엔 알데히드를 제조하는 것이다.
본 목적은 적합한 촉매, 즉 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재하에 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈을 1-알콕시-1,3-디엔과 반응시켜 에틸렌 아세탈 형태의 상응하는 쇄-연장된 δ-알콕시-α,β-불포화 폴리엔 알데히드를 수득하고, 이 에틸렌 아세탈을 상응하는 알데히드로 가수분해하고, 최종적으로 이 알데히드로부터 염기성 또는 산성 조건하에 γ-위치의 알칸올을 제거하여 원하는 공액 폴리엔 알데히드를 수득하는 것이다. 1-알콕시-1,3-디엔과 폴리엔-O,O-에틸렌 아세탈의 반응은 신규할 뿐만 아니라 알콕시디엔의 γ-위치를 배타적으로 공격한다. δ-알콕시-α,β-불포화 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈의 형성은 완전히 놀라운 것으로 보인다. 가수분해 이후의 알칸올의 염기- 또는 산-유도된 제거를 통해 인-, 규소- 또는 황-함유 약품을 요구하지 않으면서 (공액) C-C 이중 결합이 형성되고, 이는 본 분야에서 지금까지 일반적으로 사용되어온 방법과는 대조적이다.
따라서, 본 발명은 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재하에 하기 화학식 2의 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈을 하기 화학식 3의 1-알콕시-1,3-디엔과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고, 화학식 4의 화합물을 가수분해시키고, 이와 같이 수득된 화학식 5의 화합물로부터 염기성 또는 산성 조건하에 화학식 R5OH의 알칸올을 절단하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 폴리엔 알데히드의 제조방법에 관한 것이다:
[상기 식에서,
A는 1가의 선택적으로 메틸-치환된 공액 폴리엔 그룹이고,
R1과 R2는 각각 수소 또는 메틸을 나타내고,
-CH=CH-C(R1)=C(R2)-CHO 그룹은 A 그룹의 공액 쇄의 말단 위치에 있다];
[상기 식에서,
A는 상기 정의된 바와 같고, 이 경우 에틸렌 아세탈 그룹 이 A 그룹의 공액 쇄의 말단 위치에 있고, R3와 R4는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다];
[상기 식에서,
R1과 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R5는 C1-6 알킬을 나타낸다];
[상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다];
[상기 식에서, A, R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, 이 경우 -CH(OR5)-CH2-C(R1)=C(R2)-CHO 그룹은 A 그룹의 공액 쇄의 말단 위치에 있다]]
본 발명에 따르는 방법은 원칙적으로 폴리엔 쇄 말단의 에틸렌 아세탈 그룹을 특징으로하는 전술한 화학식 2의 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈 모두의 경우에 사용될 수 있다. 이러한 추출물중에서 특히 하기의 하위 유형((단순한 선을 사용하는) 카로티노이드 화학에서 일반적인 간략화된 제시 형태를 구조식으로 사용한다)이 발견되었다.
주로 카로티노이드계(예컨대, 6원(시클로헥센) 고리를 갖는 비대칭 카로티노이드 알데히드의 에틸렌 아세탈)에 속하는 하기 화학식 6의 지환족-지방족 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈은, 본 발명에 따른 다단계 공정을 실시한 후에 하기 화학식 7의 상응하는 지환족-지방족 폴리엔 알데히드로 전환될 뿐만 아니라, 마찬가지로 주로 카로티노이드계(예컨대, 개방 쇄의 비대칭 카로티노이드 알데히드의 에틸렌 아세탈)에 속하는 하기 화학식 8의 지방족 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈은 본 발명에 따른 다단계 공정을 실시한 후에 하기 화학식 9의 상응하는 지방족 폴리엔 알데히드로 전환된다:
[상기 식에서,
R3와 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 보호된 히드록시 그룹 또는 선택적으로 보호된 옥소 그룹을 나타내고,
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4이고
n은 0 또는 1이다]
[상기 식에서,
R3와 R4는 상기 정의된 바와 같고,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 0, 1, 2 또는 3이고
n은 0 또는 1이다]
하기 화학식 6 및 화학식 8의 추출물은 화학식 10의 화합물에 포함될 수 있다:
상기 식에서,
R3와 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R은 하기 화학식 11 또는 화학식 12의 그룹이다:
[상기 식에서,
R6, R7, m, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다]
본 발명에 따른 다단계 공정을 실시한후에 화학식 10의 추출물은 하기 화학식 13의 상응하는 생성물로 전환된다:
이어서, 화학식 13의 화합물은 화학식 7 및 9의 화합물을 포함한다.
화학식 1, 특히 화학식 7의 생성물은 1개 또는 2개의 보호된 그룹(R6, R7)을 시클로헥센 고리상에 갖는 경우에, 존재하는 보호 그룹(들)은 필요시에 절단될 수 있고 이는 본 발명의 다른 요지를 나타낸다.
본 발명의 범주내에서 "C1-4 알킬", "C1-5 알킬" 또는 "C1-6 알킬"이란 용어는 예컨대 메틸, 에틸 및 이소부틸과 같은 직쇄 및 분지된 그룹을 포함한다. 이는 알콕시 그룹에 유사하게 적용된다.
"보호된 히드록시 그룹"이란 용어는 일반적인 보호된 그룹(특히, 카로티노이드계로부터 유사한 그룹), 구체적으로 에테르화 히드록시 그룹과 아실옥시 그룹을 포함한다. "에테르화 히드록시 그룹"은 예컨대 C1-5 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시와 에톡시; C2-4 알콕시알콕시 그룹, 바람직하게는 1-메톡시-1-메틸에톡시; 아릴알콕시 그룹, 바람직하게는 벤질옥시; 테트라히드로피라닐옥시; 및 트리(C1-5 알킬)실릴옥시 그룹, 바람직하게는 트리메틸실릴옥시이다. 아실옥시 그룹은 특히 탄소원자 8개 이하의 알카노일옥시와 아로일옥시 그룹, 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 벤조일옥시를 포함한다.
또한, "보호된 옥소 그룹"이란 용어는 일반적인 보호된 옥소 그룹(특히, 카로티노이드계와 유사한 것들)을 포함한다. 아세탈화 옥소 그룹, 특히 보호된 옥소가 2개의 C1-5-알콕시 그룹(예: 2개의 메톡시 그룹) 또는 C2-6-알킬렌디옥시 그룹(예: 에틸렌디옥시 또는 2,3-부틸렌디옥시)을 나타내는 화합물이 바람직하다. 또한, 옥소 그룹은 주로 α-히드록시케톤의 경우(예컨대, R6과 R7은 히드록시 또는 옥소를 나타내거나 또는 그와 반대인 경우)에 주로 에놀 에테르로서 보호될 수 있으며, 이로써 에네디올의 에스테르화 반응은 바람직하게는 시클릭 아세탈 또는 케탈(예컨대, 아세톤을 사용하여 아세토나이드를 형성함)에 의해 이루어질 수 있다. 옥소 그룹은 또한 예컨대 이민으로서 보호될 수 있다.
본 발명의 범주에 기재된 폴리엔의 화학식은 다르게 표기되지 않는한 각 경우에서 예컨데 선택적으로 활성인 시스/트랜스 또는 E/Z 이성체 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. R6 또는 R7 잔기(R6 또는 R7은 선택적으로 보호된 히드록시 그룹을 나타낸다)에 함유된 탄소원자(화학식 6과 7을 참조한다)는 키랄(광학적 활성) 중심의 예로서 언급될 수 있다. E/Z 이성에 관하여, 본 발명에 따른 공정의 추출물 및 생성물의 이성체(모두 E 형태)가 일반적으로 바람직하다.
본 발명에 따른 공정의 제 1 단계는 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재하에 약 -60 내지 약 +60℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 실온의 온도 범위의 유기 용매중 화학식 2의 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈과 화학식 3의 1-알콕시-1,3-디엔을 반응시키므로써 편의적으로 수행된다. 적합한 유기 용매는 일반적으로 모두 비양성자성 극성 또는 비극성 용매이다. 이러한 용매중에서 예컨대 펜탄, 헥산 및 시클로헥산과 같은 저급 지방족 및 시클릭 탄화수소; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 저급 할로겐화 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 저급 지방족 및 시클릭 에테르; 아세토니트릴과 같은 저급 지방족 니트릴; 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 바람직하다. 톨루엔이 특히 바람직한 용매이다. 사용가능한 루이스산의 예는 염화 아연, 브롬화 아연, 사염화 티탄, 과염소산 리튬, 트리플루오르화 에테레이트 붕산 및 염화철(III)이고, 사용가능한 브뢴스테드산의 예는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 황산 및 트리플루오로아세트산이다. 이들은 일반적으로 촉매량, 편의적으로는 사용된 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈의 양을 기준으로 약 0.5 내지 5몰%, 바람직하게는 1 내지 2몰%의 범위로 사용된다. 또한, 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈 1당량당 1-알콕시-1,3-디엔 약 1.05 내지 약 2당량, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4당량이 사용된다. 또한, 일반적으로 압력이 중요하지 않으나, 반응은 편의적으로 정상압에서 이루어진다.
필요시에, 화학식 4의 중간물질은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 이어서 화학식 5의 상응하는 화합물로 가수분해될 수 있다. 그러나, 이 경우에 화학식 5의 화합물로 진행시키기 위하여, 상기 단리 및 이어지는 가수분해를 실시하지 않고 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응이 완료된 직후에 반응 혼합물중 중간물질을 가수분해시키는 것이 더욱 편리함이 밝혀졌다. 가수분해는 산, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산 또는 약간 묽은 수성 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 편의적으로는 약 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 혼합물을 잠시동안, 예컨대 약 30분 내지 약 2시간동안 교반하므로써 적절하게 이루어질 수 있다.
화학식 5의 생성물은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있으며, 필요시에 그 자체로 공지된 방식으로 정제될 수 있다. 전형적으로, 혼합물을 물과 합하여, 전체를 수-혼화성 유기 용매, 예컨대 저급 알칸, 디알킬 에테르 또는 지방족 에스테르(예: 헥산, 3급 부틸 메틸 에테르 또는 에틸 아세테이트)를 사용하여 추출하고 유기상을 물 및/또는 중탄산나트륨 용액 및/또는 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 이와 같이 단리되고 어느 정도 이상으로 세척된 조 생성물은 이어서 필요시에 헥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용출액을 사용하는 등의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 예컨대 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)로부터의 (재)결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 다르게는, 또한 종종 바람직하게는 예컨대 저급 알칸올중 조 생성물이 화학식 2와 화학식 3으로부터 출발하여 화학식 4로 되고, 이어서 화학식 5로 되고, 이어서 화학식 1로 되는 "직접 공정"의 방식으로 본 발명의 마지막 공정 단계에서 바로 반응할 수 있다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 R5OH의 알칸올을 절단하는 마지막 공정 단계에서, β-알콕시알데히드 또는 δ-알콕시-α,β-불포화 알데히드로부터 알칸올을 제거하여 상응하는 α,β-불포화 알데히드를 형성함이 과학 문헌에서 공지되어 있으며 다양한 조건하에서 실시될 수 있다. 예컨대, 공지된 염기-유도되는 제거의 방식으로 1,8-디아자-바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔이 사용된 알데히드의 양을 기준으로 약 2 내지 약 4 당량의 양으로 염기로서 매우 자주 사용된다. 이러한 조건은 카로티노이드의 공지된 제조방법{특히, 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 이하 참조(1977) 및 동일 문헌의 51, 1077 이하 참조(1978)], 문헌[Chem. Lett. 1975, 1201 이하 참조] 및 문헌[German Offenlegungsschrift 2, 701, 489]를 참조한다}과 비타민 A의 공지된 제조방법(특히, 문헌[Chem. Lett. 1975, 1201 이하 참조]을 참조한다)에서 사용된다. 산화 알루미늄이 또한 알칸올 절단에 의한 비타민 A의 제조방법에서 사용된다{문헌[J. Gen. Chem. USSR 32, 63 이하 참조(1962)]을 참조한다}. 산-유도된 알칸올 절단의 예로서 p-톨루엔설폰산 또는 85% 인산이 산 촉매로서 사용되는 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 이하 참조(1977)]과 문헌[J.Gen. Chem. USSR 30, 3875 이하 참조(1960)]이 언급된다. 아세트산 나트륨/아세트산 완충 시스템{문헌[Helv. Chem. Acta. 39, 249 이하 참조 및 463 이하 참조(1956)]과 미국 특허 제 2,827,481호와 제 2,827,482호를 참조한다} 또는 포름산 나트륨/포름산 완충 시스템{문헌[Synthesis 1981, 137 이하 참조]을 참조한다}이 특히 카로티노이드의 제조에서 상기 절단에 사용되어 왔다. 상기 및 다른 관련 문헌을 참작하면, 당해 분야의 숙련자들이 본 발명에 따른 공정의 마지막 단계를 성공적으로 수행하는데 적절한 반응 조건을 찾는데 어려움이 없을 것이다.
또한, 화학식 R5OH의 알칸올의 절단은 염기를 단지 촉매량, 즉 화학식 5의 화합물 1당량을 기준으로 1당량 미만을 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 이러한 경우에서 마지막 단계는, 적절한 유기 용매에 용해된 화학식 5의 화합물을 촉매량의 염기의 존재하에 화학식 R5OH의 알칸올의 절단과 함께 화학식 1의 상응하는 폴리엔 알데히드로 전환시키므로써 수행된다. 적절한 유기 용매는 일반적으로 예컨대 알콜 및 알콜 혼합물과 같은 양성자성, 비양성자성 또는 이들의 혼합물; 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 및 에틸 아세테이트와 같은 저급 지방족 에스테르이다. 염기는 무기 또는 유기일 수 있으며, 예컨대 소듐 메틸레이트, 소듐 에틸레이트, 포타슘 메틸레이트, 포타슘 에틸레이트 및 포타슘 3급 부틸레이트와 같은 알칼리 금속 알콜레이트; 트리에틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 아민; 및 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 카보네이트와 같은 알칼리 금속 수산화물 및 카보네이트 등의 강염기가 일반적으로 적합하다. 전술한 바와 같이, 화학식 5의 화합물 1당량당 염기가 최대 1당량까지 편의적으로 사용되며, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.3당량이 사용된다. 이 반응은 약 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 50℃의 온도 범위에서 적합하게 이루어진다. 또한, 일반적으로 압력이 중요하지 않으나, 반응은 편의적으로는 정상압에서 이루어진다.
염기로서 알콕시드 나트륨을 사용하고 용매로서 상응하는 알칸올을 사용하는 마지막 공정 단계를 약 -20 내지 각 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃에서 실시하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 편의적으로 알콜중 알콕시드 나트륨의 용액을 미리 제조하거나 또는 이 용액을 금속성 나트륨과 알칸올로부터 새로 제조한다. 알콕시드 나트륨의 알칸올계 용액과, 바람직하게는 상기와 유사하게 제조된 (동일한) 알칸올중 화학식 5의 화합물 용액의 반응은 임의의 순서로, 바람직하게는 실온에서 이루어질 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하고, 반응은 보통 최장 1 내지 3시간후에 완료된다.
마지막 공정 단계에 대해 선택된 절차와 상관없이, 생성물은 반응 혼합물로부터 단리되어서 공지된 방식으로 정제될 수 있다. 염기성 촉매가 사용될 때, 각각의 후처리는 보통 카복실산(예: 아세트산) 또는 수성 무기산(예: 묽은 황산)과 같은 유기산 또는 무기산의 첨가에 의한 잔류 염기의 중화를 포함한다.
염기로서 알콕시드 나트륨을 사용하는 전술된 절차의 특정한 양태에서, 반응 완료후에 혼합물은 편의적으로는 실온 또는 심지어는 약 0℃까지 냉각되고 이후에 바람직하게는 수성 아세트산을 사용하여 중화된다. 화학식 1의 생성물의 결정화가 또한 추가의 냉각에 의해 촉진될 수 있다. 적합하게는 여과에 의한 단리후, 생성물은 예컨대 물 및/또는 수성 알콜을 사용하여 세척될 수 있고, 선택적으로는 감압하에서 최종 건조된다. 필요시에, 칼럼 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 추가의 방법이 더욱 순수한 생성물을 제공하기 위해서 사용될 수 있다.
필요시에, 화학식 1의 수득된 생성물에 존재할 수 있는 보호 그룹(보호된 히드록시 또는 옥소 그룹으로서 R6 및/또는 R7)은 산 또는 염기를 사용하는 가수분해와 같은 공지된 방법에 따라 절단될 수 있다.
본 발명에 따른 전술된 방법에서, A 또는 R은 바람직하게는 R6과 R7 둘다가 수소이고 n이 0이고, R1과 R2가 바람직하게는 각각 수소 및 메틸이고 R3과 R4 둘다가 바람직하게는 수소를 나타내는 화학식 11의 화합물을 나타낸다.
전술된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법을 실시할 때에 특히 텔로머 형성이 대부분 억제된다는 면에서 선행 기술(특히 나자로프와 크라스나야, 마킨 및 켐라 등의 전술한 논문)에서보다 유리하다. 본 발명에 따른 방법에서 화학식 4의 화합물과 화학식 3의 1-알콕시-1,3-디엔의 추가의 반응으로부터 생성되는 텔로머 형성이 항상 완전하게 억제될 수는 없으나, 이는 결과적으로는 예상보다 훨씬 덜 심각한 것이다. 중간 단계 가수분해후에 발생하는 화학식 5의 화합물로부터 화학식 R5OH의 알콜의 절단은 부산물로서 비교적 소량으로 동시에 생성되는 텔로머, 예컨대 화학식 A-CH(OR5)-CH2-C(R1)=C(R2)-CH(OR5)-CH2-C(R1)=C(R2)-CHO(1회 부가 반응)의 존재하에 쉽게 이루어질 수 있으며, 이용된 특수한 반응 조건하에서 텔로머로부터 유사한 알콜 절단이 또한 발생한다. 그러나, 실질적으로 말단 알데히드 그룹에 이웃하여 위치한 OR5(δ-알콕시) 알콕시 그룹만이 절단되므로, 알콜의 절단은 완전하게 발생하지 않는다. 이러한 텔로머로부터의 불완전한 알콜 절단의 결과로서, 모든 알콕시 그룹 OR5가 텔로머로부터 절단된 경우에 비해 화학식 1의 원하는 생성물이 본 단계에 존재하는 부산물로부터 훨씬 쉽게 이동될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 치환체 OR5를 갖는 부산물은 반응 혼합물의 모액에 잔류하는 반면, 원하는 생성물은 결정으로 석출되어서 여과 등에 의해 간단하게 제거된다. 본 발명에 따른 방법중 절단 단계에서 텔로머가 (각각의) γ-위치의 알콜 R5OH만을 잃는다는 것은 매우 놀랍다.
본 발명에 따른 방법의 몇몇 추출물이 공지되어 있으나, 일부 공지된 다른 전구물질이 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들면 화학식 2의 신규한 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈은 루이스산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 촉매량의 염화아연의 존재하에 화학식 A-CHO의 폴리엔-알데히드와 하기 화학식 14의 선택적으로 알킬- 또는 디알킬-치환된 2-저급 알콕시-1,3-디옥솔란을 반응시키므로써 공지된 일반적인 방식으로 매우 간단하게 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R3와 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R8는 저급 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 특히 메틸이다.
반응은 적합하게는 비양성자성 극성 또는 비극성 용매인 유기 용매중에서 편의적으로 실시한다. 이러한 용매중에서 헥산과 같은 저급 지방족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 저급 할로겐화 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르와 같은 저급 지방족 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 저급 지방족 에스테르; 및 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 바람직하다. 반응은 편의적으로는 약 -20 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행되며, 일반적으로 약 1 내지 4시간이 소요된다. 일반적인 방법의 많은 예를 문헌으로부터 알 수 있으며, 특히 문헌[J.A.C.S. 109, 1597 이하 참조(1987) 및 동일 문헌의 101, 2171 이하 참조(1979)]과 문헌[Synlett 1992, 766 이하 참조]을 참조한다.
선택적으로 알킬- 또는 디알킬-치환된 2-저급 알콕시-1,3-디옥솔란은 전술한 루이스산의 존재하에 상응하는 저급 알킬 오르토포르메이트와 상응하는 선택적으로 알킬- 또는 디알킬-치환된 에틸렌 글리콜로부터 동일한 반응계에서 미리 제조할 수 있다. 이로써 생성되는 화학식 R8OH의 알칸올은 평형계로부터 바람직하게는 연속적으로, 편의적으로는 감압하에 연속 증발시키므로써 매우 조심스럽게 제거되어야 한다.
폴리엔 알데히드 A-CHO는 특히 카로티노이드에 관한 과학 문헌으로부터 공지되거나 또는 신규 물질인 경우에는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면 상응하는 모노알데히드를 제공하기 위한 각종 C15-위티그(Wittig) 염과 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알(소위 "C10-디알")의 반응, 마찬가지로 모노알데히드를 제공하기 위한 각종 C5-위티그 알데히드와 장쇄 폴리엔 알데히드의 반응 및 각종 디알데히드를 제공하기 위한 C10-디알데히드와 C5- 또는 C10-위티그 알데히드의 이중 반응이 상기 문헌으로부터 공지되어 있다. 이슬러 등의 문헌["Carotenoids", Birkhauser 출판, Basel and Stuttgart, 1971], 특히 그의 VI장과 XII장과 여기에 언급된 그 밖의 문헌, 및 브릿튼(G.Britton), 리아엔-옌센(S.Liaaen-Jensen) 및 판더(H.Pfander)의 문헌["Carotenoids", Volume 2:Synthesis, Birkhauser 출판, Basel Boston Berlin, 1996], 특히 그의 III장과 VII장은 공지된 모노- 및 디알데히드의 제조 및 발생에 관한 많은 유용한 정보를 제공한다. 보호된 히드록시, 옥소 또는 포르밀 그룹을 특징으로하는 추출물이 사용되는 경우, 이러한 "보호된" 추출물은 그 자체로 공지된 방법에 따르는 예컨대 상응하는 비보호된 추출물로부터 직접 제조할 수 있다.
화학식 3의 1-알콕시-1,3-디엔은 일부 공지된 화합물이며, 나머지(신규한) 화합물은 공지된 방법에 따라 공지된 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
따라서, 예컨대 1-에톡시-2-메틸-1,3-부타디엔(R1이 수소이고, R2가 메틸이고, R5가 에틸인 화학식 3의 화합물)은 오래전에 문헌에서 공지되었으며{특히, 문헌[J.A.C.S. 91, 3281 이하 참조(1969)]과 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646 이하 참조] 및 문헌[J. Gen. Chem. USSR 29, 3649 이하 참조(1959)]을 참조한다}, 각 경우에 1,1,3-트리에톡시-2-메틸-부탄으로부터 에탄올의 이중 절단에 의해 제조되어 왔다. 부탄은 쉽게 입수가능한 출발 물질인 아세탈알데히드 디에틸 아세탈 및 에틸 (1-프로페닐) 에테르{또한, 문헌[J.A.C.S. 71, 3468 이하 참조(1949)]과 문헌[J. Gen. Chem. USSR 29, 3641 이하 참조(1959)]을 참조한다}로부터 오래전에 공지된 에놀 에테르 축합반응(미국 특허 제 2,165,962호를 참조한다)에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법에서, 에틸 프로페닐 에테르 1당량당 아세탈 약 2 내지 3당량을 용매의 부재하에 촉매로서 트리플루오르화 에테레이트 붕소 약 0.2몰%을 사용하여 약 35℃에서 약 2시간 이하동안 약하게 가열하여서, 원하는 부탄을 약 66% 수율로 수득하였다. 이어서 1,1,3-트리에톡시-2-메틸-부탄으로부터 에탄올의 이중 절단이 관련된 선행 기술에 따라 2가지의 상이한 방식, 즉 액상에서의 절단{문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646 이하 참조]을 참조한다} 또는 기상에서의 절단{문헌[J. Gen. Chem. USSR 29, 3649 이하 참조(1959)]과 미국 특허 제 2,573,678호를 참조한다}에 의해 수행되며, 바람직하게는 후자의 방법에 따라 수행된다.
1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔(R1이 수소이고 R2와 R5가 둘다 메틸인 화학식 3의 화합물)이 또한 일본 특허 공개공보 89-50891호로부터 공지된다. 이는, 예컨대 전술된 1-에톡시-2-메틸-1,3-부타디엔과 유사하게 아세트알데히드 디메틸 아세탈과 메틸 (1-프로페닐) 에테르로부터 출발하여 1,1,3-트리메톡시-2-메틸-부탄을 거쳐 제조될 수 있다.
1-알콕시-1,3-디엔을 제조하기 위한 개요 논문이 문헌[Russian Chem. Rev. 38, 237 이하 참조(1969)] 및 문헌[Pure and Appl. Chem. 47, 173 이하 참조(1976)]에서 발견되며, 기상 촉매에 의한 제조법에 관련된 추가의 문헌에 대해서는 문헌[Lieb. Ann. Chem. 568, 1 이하 참조(1950)]과 문헌[Can. J. Res. B 28, 689 이하 참조(1950) 및 동일 문헌 B 25, 118 이하 참조(1947)] 뿐만 아니라 문헌[Chem. Ber. 77, 108 이하 참조(1944)]이 언급된다.
본 발명에 따른 방법중 신규한 출발 물질 및 중간 물질, 즉 화학식 2와 화학식 4의 화합물, 특히 화학식 10과 화학식 14(A가 R로 대체된 화학식 4)의 화합물은 본 발명의 또 다른 요지를 나타낸다.
신규한 화합물중에서 12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈, 8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 및 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈이 각각 밝혀졌다.
본 발명에 따른 공정중 최종 생성물인 화학식 1의 폴리엔 알데히드는 대부분의 경우에 카로티노이드계에 속하며, 예컨대 식품, 계란 노른자, 가금류의 외피(특히 피부, 다리 및 부리) 및/또는 가금류의 피하 지방 및/또는 생선 및/또는 생선의 외피(특히 피부, 비닐 및 껍질) 및 갑각류에 사용되는 색소 또는 안료로서 적절하게 사용될 수 있다. 이러한 사용은 예컨대 유럽 특허 공개공보 제 630,578호에 기재된 바와 같이 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있다.
신규한 최종 생성물의 용도는 본 발명의 또 다른 요지를 나타낸다.
본 발명은 하기의 실시예를 기초로하여 설명된다.
A. 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈(화학식 2의 화합물)의 제조방법
실시예 1
12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈
에틸렌 글리콜 18.6g(16.7㎖, 0.3mol), 트리메틸 오르토포르메이트 21.2g(22㎖, 0.2mol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.1g을 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 트랜스-아세탈화로부터 생성된 메탄올을 1.5 내지 2시간동안 30℃/100mbar(10kPa)에서 회전 증발기로 제거하여 25g의 일정 중량이 되었다.
물을 함유하지 않은 생성된 용액을 헥산 350㎖중 12'-아포-β-카로틴알 35.1g(0.1mol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이때 유리된 물질을 상기 용액에 천천히 넣었다. 생성물은 약 1시간후에 결정으로 석출되기 시작하였다. 여기에 총 3.5시간후에 트리에틸아민 0.5㎖을 첨가하고, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 디에틸 에테르 600㎖로 추출하고, 상기 용액을 포화 염화나트륨 용액 100㎖로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 여과하고 농축시켰다. 황색 침형의 조 생성물 39.5g이 수득되었고, 이를 디에틸 에테르 600㎖에 용해시키고, 메탄올 350㎖로 처리하고, 다시 200mbar(20kPa)의 회전 증발기상에서 에테르로부터 유리시켰다. 생성된 빙냉 현탁액을 흡입 여과하고, 결정을 빙냉 메탄올 300㎖로 세척하였다. 실온/0.1mbar(10kPa)에서 18시간동안 건조하여 12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 32.7g(83%)을 128℃의 융점을 갖는 옅은 황색 침형으로 수득하였으며, HPLC에 따르면 99.3%의 함량을 갖는다.
UV(헥산):392㎚(logε=4.93), 376㎚(logε=4.94); IR(CHO 없음);
MS:394(M+, 100); 1H-NMR(400㎒, CDCl3):3.9-4.1(2m, 각 경우에 2H, OCH2CH2O), 5.19(s, 1H, OCHO), CHO 없음.
미세분석: 계산치 C 82.18%, H 9.71%
실측치 C 82.38%, H 9.78%
실시예 2
8'-아포-β-카로틴알-에틸렌 아세탈
에틸렌 글리콜 3.7g(60mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 4.25g(40mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 20㎎을 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 트랜스-아세탈화로부터 생성된 메탄올을 2.5시간동안 30℃/100mbar(10kPa)로 회전 증발기에서 제거하여 4.4g의 일정 중량이 되었다.
생성된 용액을 톨루엔 50㎖중 8'-아포-β-카로틴알 4.17g(10mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 이어서, 이를 트리에틸아민 0.5㎖로 중화시키고, 디에틸 에테르 100㎖로 희석하고, 물 50㎖ 및 염화나트륨 포화 용액 50㎖로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기상에서 농축시켰다. 암적색의 지성 결정 5.0g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 20㎖(40℃) 및 메탄올 50㎖(0℃에서 약 16시간동안)로부터 재결정하였다.
이러한 방식으로 적색을 띠고 135℃의 융점을 갖는 8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 2.81g(61%)을 수득하였다. 분석 샘플은 136℃의 융점을 가졌으며, HPLC에 따르면 99%의 함량을 갖는다.
UV(시클로헥산/3% CHCl3):454㎚(logε=5.04), 443㎚(logε=5.08);
MS:460(M+, 100); IR(CHO 없음);
1H-NMR(400㎒, CDCl3):3.9-4.1(2m, 각 경우에 2H, OCH2CH2O), 5.19(s, 1H, OCHO);
미세분석: 계산치 C 83.43%, H 9.63%
실측치 C 83.14%, H 9.45%
B. 화학식 4와 화학식 5의 화합물의 제조방법
실시예 3
12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈
12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 1.97g(5mmol)을 헥산 30㎖에 현탁시키고, 0℃에서 p-톨루엔설폰산 일수화물 10㎎의 존재하에 1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔 1.1g(11mmol)과 반응시켰다. 2.5시간후 혼합물을 트리에틸아민 0.1㎖로 중화시키고, 헥산 30㎖로 희석시키고, 물 25㎖, 중탄산나트륨 포화 용액 25㎖ 및 염화나트륨 포화 용액 25㎖로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용액을 회전 증발기상에서 농축시켰다. 점성이 있는 암적색 오일 2.8g을 수득하고, 이를 톨루엔/헥산(95/5)을 사용하여 실리카겔(0.04 내지 0.063㎜) 140g을 사용하여 크로마토그래피시켰다.
이러한 방식으로 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 0.49g(20%)을 (9' E/Z) 이성체 혼합물로서 수득하였다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3):3.9-4.0(2m, 각 경우에 2H, OCH2CH2O), 5.1(s, 1H, OCHO), CHO 없음;
MS 492(M+, 100).
실시예 4
12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알(12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈과 1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔으로부터 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈을 거치는 직접 공정)
12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 1.97g(5mmol)을 p-톨루엔설폰산 일수화물 19㎎(2몰%)의 존재하에 -20℃에서 톨루엔 30㎖중 1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔 0.79g(8mmol)과 반응시켰다. -20℃에서 6.5시간후에 가수분해하기 위해 90% 수성 아세트산 10㎖을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 30분동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 20㎖로 2회 세척하고, 중탄산나트륨 포화 용액 20㎖로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화 용액 20㎖로 2회 세척한후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이로써 조 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 2.7g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 톨루엔/에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카겔(0.04 내지 0.063㎜) 135g상에서 크로마토그래피하여 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 1.2g(54%)을 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다. HPLC에 따르는 순도는 95%이었다.
IR(필름): 1690㎝-1(CHO); MS:448(M+, 100); 1H-NMR(400㎒, CDCl3):3.2(s, 3H, OCH3), 3.67(t, 1H, CH-O), 9.40(s, 1H, CHO).
실시예 5
8'-메톡시-7',8'-디하이드로-4'-아포-β-카로틴알(8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈과 1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔으로부터 8'-메톡시-7',8'-디하이드로-4'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈을 거치는 직접 공정)
8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 3.35g(7.5mmol)을 마그네틱 교반기와 아르곤 기화기가 있는 100㎖들이 둥근바닥 플라스크에서 -10℃의 p-톨루엔설폰산 일수화물 30㎎의 존재하에 톨루엔 50㎖중 1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔 1.3g(13.5mmol)과 반응시켰다. -10℃에서 3시간후 90% 수성 아세트산 15㎖을 첨가하여 중간 물질로서 생성되는 8'-메톡시-7',8'-디하이드로-4'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈을 가수분해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 실시예 4에 기재된 바와 같이 후처리하고 크로마토그래피하였다. 이로써 조 8'-메톡시-7',8'-디하이드로-4'-아포-β-카로틴알 2.4g을 수득하고, 이를 45℃의 메탄올 30㎖에서 분해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 여과하여 건조시켰다.
이와 같은 방식으로 152 내지 153℃의 융점을 갖는 오렌지색 고체인 8'-메톡시-7',8'-디하이드로-4'-아포-β-카로틴알 1.45g(36%)을 수득하였고, HPLC에 따르는 순도는 97% 이었다.
UV(시클로헥산/2% CHCl3):457㎚(logε=5.03), 430㎚(logε=5.08);
1H-NMR(400㎒, CDCl3):3.15(s, 3H, OCH3), 9.35(s, 1H, CHO), MS:514(M+, 100).
C. 화학식 5 또는 화학식 2와 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1의 폴리엔 알데히드의 제조방법(직접 공정)
실시예 6
8'-아포-β-카로틴알
12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 1.16g(2.6mmol)을 50㎖들이 둥근바닥 플라스크의 에탄올 15㎖에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 메탄올중 소듐 메틸레이트(NaOCH3)의 5.4M 용액 0.1㎖(0.5mmol)으로 처리하면 이 용액은 즉시 짙어지고 생성물이 천천히 결정으로 석출되었다. 30분후, 혼합물을 아세트산 0.2㎖으로 중화시키고 물 1.5㎖을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 흡입 여과시키고 0℃에서 에탄올/물(19:1) 2㎖로 1회, 물 2㎖로 1회 및 에탄올/물(19:1) 2㎖로 1회 세척하였다. 여과된 물질은 50℃/1.0mbar(10Pa)에서 3시간동안 건조시켰다.
이러한 방식으로 8'-아포-β-카로틴알 0.80g(74%)을 135.5 내지 136.5℃의 융점을 갖는 청보라색 결정으로서 수득하였다. HPLC에 따르는 함량은 97.7% 이었다.
실시예 7
8'-아포-β-카로틴알(12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈과 1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔으로부터 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈과 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알을 거치는 직접 공정)
p-톨루엔설폰산 일수화물 57㎎(2몰%)을 톨루엔 90㎖중 12'-아포-β-카로틴알 에틸렌 아세탈 5.91g(15mmol)과 1-메톡시-2-메틸-1,3-부타디엔 2.36g(24mmol)의 용액에 -20℃에서 첨가하였다. 가수분해를 위해 4.5시간후에 90% 수성 아세트산 30㎖를 첨가한후, 냉각을 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 용액을 매회 물 60㎖로 2회 세척하고 매회 중탄산나트륨 포화 용액 30㎖로 2회 세척하고 염화나트륨 포화 용액 30㎖로 1회 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 이로써 오렌지색의 점성 오일인 조 12'-메톡시-11',12'-디하이드로-8'-아포-β-카로틴알 6.8g을 수득하였다. 이어서 이 오일을 실온에서 에탄올 100㎖에 용해시키고 아르곤하에 5.4M 소듐 메틸레이트(NaOCH3) 용액 0.3㎖(16mmol, 11몰%)으로 처리하면 용액은 즉시 짙어지고 생성물이 결정으로 석출된다. 40분후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세트산 0.6㎖로 중화시키고 물 4㎖을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 0℃에서 에탄올/물(19:1) 10㎖로 세척하고 매회 물 10㎖로 2회 세척하고 0℃에서 매회 에탄올/물(19:1) 10㎖로 2회 세척하였다. 50℃ 및 0.1mbar(10Pa)에서 2시간동안 건조시킨후, 129 내지 131℃의 융점을 갖는 8'-아포-β-카로틴알 4.02g(63%)을 청보라색 결정으로서 수득하였으며, HPLC에 따른 함량은 97.6%이었다.
추가의 정제를 위해, 상기 생성물(4.02g)을 약 10분동안 환류하에 아세톤 70㎖에 용해시켰다. 이어서 물 25㎖을 환류하에 컨덴서를 통해 용액에 적가하고, 격렬하게 교반하여 결정화시킨후 혼합물을 천천히 0℃까지 냉각시켰다. 빙욕에서 약 2시간동안 교반한후, 침전물을 여과하고 각 경우에 에탄올/물(9:1) 10㎖로 2회, 총 20㎖로 세척하고 각 경우에 물 25㎖로 2회, 총 50㎖로 세척하고 최종적으로 각 경우에 에탄올/물(9:1) 5㎖로 3회, 총 15㎖로 세척하였다. 실온에서 고 진공에서 건조시킨후, 138 내지 138.5℃의 융점을 갖는 순수한 8'-아포-β-카로틴알 3.40g(54% 수율)을 청보라색 금속성 광택 결정으로 수득하였고, HPLC에 따른 함량은 99.5%이었다.
132℃의 융점을 갖는 추가의 8'-아포-β-카로틴알 0.3g(약 5%)을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트(19:1))하므로써 모액으로부터 수득하였다. 전체적으로 8'-아포-β-카로틴알 3.7g(약 59%)을 수득하였다.
실시예 8
4'-아포-β-카로틴알
메탄올/에틸 아세테이트(1:1) 30㎖중 8'-메톡시-7',8'-디하이드로-4'-아포-β-카로틴알 1.30g(2.37mmol)을 100㎖들이 둥근바닥 플라스크에 넣고, 메탄올중 5.4M 소듐 메틸레이트(NaOCH3) 용액 0.1㎖(0.5mmol)으로 처리하고 2시간동안 50℃에서 교반하였다. 형성된 진한색 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과하고 메탄올/물(9:1)로 세척하고 0℃에서 메탄올로 세척하고 고 진공하에 건조하였다. 이로써 155℃의 융점을 갖는 보라색 결정인 4'-아포-β-카로틴알 1.0g(81%)을 수득하였다. HPLC에 따른 함량은 96%이었다.
UV(시클로헥산/2% CHCl3): 491㎚(logε=5.11);
1H-NMR(400㎒, CDCl3):9.45ppm(CHO).
MS:482(M+, 100%); IR(뉴졸):1680㎝-1.
본 발명의 방법에 따르면, 특히 텔로머를 형성하지 않으므로써 폴리엔 알데히드, 특히 카로티노이드를 높은 수율로 제조할 수 있다.

Claims (3)

  1. 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재하에 하기 화학식 2의 폴리엔 O,O-에틸렌 아세탈을 하기 화학식 3의 1-알콕시-1,3-디엔과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고, 화학식 4의 화합물을 가수분해시키고, 이와 같이 수득된 화학식 5의 화합물로부터 염기성 또는 산성 조건하에 화학식 R5OH의 알칸올을 절단해내는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 폴리엔 알데히드의 제조방법:
    화학식 1
    [상기 식에서,
    A는 1가의 선택적으로 메틸-치환된 공액 폴리엔 그룹이고,
    R1과 R2는 각각 수소 또는 메틸을 나타내고,
    -CH=CH-C(R1)=C(R2)-CHO 그룹은 A 그룹의 공액 쇄의 말단 위치에 있다];
    화학식 2
    [상기 식에서,
    A는 상기 정의된 바와 같고, 이 경우 에틸렌 아세탈 그룹 이 A 그룹의 공액 쇄의 말단 위치에 있고, R3와 R4는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다];
    화학식 3
    [상기 식에서,
    R1과 R2는 상기 정의된 바와 같고,
    R5는 C1-6 알킬을 나타낸다];
    화학식 4
    [상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다];
    화학식 5
    [상기 식에서, A, R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, 이 경우 -CH(OR5)-CH2-C(R1)=C(R2)-CHO 그룹은 A 그룹의 공액 쇄의 말단 위치에 있다]
  2. 하기 화학식 10의 화합물:
    화학식 10
    상기 식에서,
    R3과 R4는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
    R은 하기 화학식 11의 그룹이다:
    화학식 11
    상기 식에서,
    R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 그룹, 에테르화 히드록시 그룹, 아실옥시 그룹, 옥소 그룹, 아세탈화 옥소 그룹, 케탈화 옥소 그룹 또는 이민화 옥소 그룹을 나타내고,
    m은 1이고,
    n은 0이다.
  3. 하기 화학식 15의 화합물:
    상기 식에서,
    R1과 R2는 각각 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R3과 R4는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
    R5는 C1-6 알킬을 나타내고,
    R은 하기 화학식 11 또는 화학식 12의 그룹을 나타낸다:
    화학식 11
    화학식 12
    상기 식에서,
    R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 그룹, 에테르화 히드록시 그룹, 아실옥시 그룹, 옥소 그룹, 아세탈화 옥소 그룹, 케탈화 옥소 그룹 또는 이민화 옥소 그룹을 나타내고,
    m 은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    q는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
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