JP2004292461A - アスタキサンチン中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I:
式V:
工業的に実施することができるアスタキサンチン合成はEP5748およびHelv. Chim. Acta 64 (1981)2436 et seqに記載されている。この合成図は次のようなものである:
C9 + C6 → C15
C15 + C10 + C15 → C40
それぞれの場合に使用されるC9単位は、2,2,4,6,6−ペンタメチル−7,7a−ジヒドロ−2H,6H−1,3−ベンゾジオキソール−5−オンであり、これはアセトンまたは2,2−ジメトキシプロパンとの反応により3,4−ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オンから製造することができる:
C9 + C6 → C15
C15 + C10 + C15 → C40
それぞれの場合に使用されるC9単位は、2,2,4,6,6−ペンタメチル−7,7a−ジヒドロ−2H,6H−1,3−ベンゾジオキソール−5−オンであり、これはアセトンまたは2,2−ジメトキシプロパンとの反応により3,4−ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オンから製造することができる:
前記の文献に記載されたこのC6単位は式:
全ての保護基は鉱酸中で処理することでこのカプリング生成物から分離され、6−ヒドロキシ−3−(3−メチル−5−ヒドロキシ−3−ペンテン−1−イニル)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセノンが形成される。亜鉛屑およびCH2Cl2中の酢酸を用いて三重結合を還元し、引続きHBrと、次いでトリフェニルホスフィンと反応させることにより、これからC15トリフェニルホスフォニウム塩を製造することができ、この塩は2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアールと反応させてアスタキサンチンにすることができる。
この方法は、本来著しく良好であるが、著しく高価で、引火性でありかつ工業的に簡単には取扱えないブチルリチウムを使用する必要性が欠点である。さらに、ブチルリチウムは、一般にヘキサン中の溶液の形であり、その結果、反応の後に有機溶剤の混合物を後処理する必要がある。
グリニャール試薬の使用は、低い沸点のハロゲン化アルキルの取扱いにおいて困難であり、かつグリニャール試薬の調製に伴って技術的に生じることがある問題(反応の開始)のために工業的に著しく有利ではない。
EP5748
Helv. Chim. Acta 64 (1981) 2436
本発明の対象は、C9単位とC6単位との連結における従来の技術の欠点を回避するためにアスタキサンチンの公知の合成を改善することであった。
前記課題は、C6単位が式II:
この反応の円滑性は、式:
従って、本発明は、式I:
有利なC9単位は式III(その際、R1はHまたはメチルを表し、R2はメチルを表す)のシクロヘキセノンである。式III(その際、R1=H、R2=メチルを表す)のシクロヘキセノンは文献には記載されていない。これは、3,4−ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−2ーシクロヘキセン−1−オンとビニルエチルエーテルとの反応により得ることができる。C9単位と式II(その際、R3は−O−CH(CH3)−O−CH2−CH3を表す)のアルケニンとの反応は、両方の単位が、保護基の同じ供与体のビニルエチルエーテルを用いて製造されるため、工業的および経済的に特に有利である。このアルケニンは、J. Org. Chem. 47 (1982) 2130 - 2134に記載されている。前記の文献に従って、カンタキサンチン合成において、これはブチルリチウムでメタル化され、次いで、2,6,6−トリメチル−2−シクロヘキセン−オンと連結される。
式IIのアルケニンのために適当な保護基は、加水分解により比較的簡単にヒドロキシル基に変換することができるようなものである。言及することができる例は、エーテル基、たとえば
式II(式中、R3はテトラヒドロピラニルオキシ基
式IIのアルケニンは、一般に、式IIIのC9単位をベースとして0〜100モル%、有利に50〜75%の過剰量で使用される。
本発明による方法のために適当な不活性溶剤は、一般にリチウムアミドに対して不活性な溶剤である。エーテル性溶剤、たとえばジアルキルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、特に、水と混合することができないメチルt−ブチルエーテルの使用が有利である。
リチウムアミドは、一般に、式IIのアルケニンをベースとして1.0〜1.05、有利に約1.02当量の量で使用される。
この方法は、一般に、不活性溶剤中に固体のリチウムアミドを懸濁させ、この懸濁液に式IIのアルケニンをゆっくりと添加し、次いで後者をリチウムアミドにより脱プロトンする。式IIIのC9単位は、生じた懸濁液中に供給される。反応を数時間続けた後に、加水分解のために水を添加する。メチルt−ブチルエーテルを溶剤として使用する場合、式Iの必要な生成物は上側の有機相中に存在し、この相はこの方法の工業的実施を著しく簡単にする。これは、溶剤の除去によりおよび若干の過剰量のC6単位は蒸留により約95%の収率で単離することができる。蒸留されたC6単位は問題なく合成に返送することができる。
式IIIのシクロヘキセノンと、式IIのアルケニンとの反応を、不活性有機溶剤中で有利に行えることが意想外であった。それというのも、従来の技術では、たとえば式:
前記の連結反応のための反応温度は、一般に室温から溶剤の沸点までにある。
本発明による式Iの化合物から保護基を水性の酸性媒体中で除去することで、式VI:
この式VIのアルキンジオールは、Helv. Chim. Acta 65 (1982) 671 et seq.,に開示された方法から公知であり、この文献中で、これは連結のためにブチルリチウムを使用しているにもかかわらず、56.2%の収率で得られていたにすぎない。式VIのアルキンジオールは、クロロ炭化水素、たとえば塩化メチレン中で、または他の不活性有機溶剤、たとえばメチルt−ブチルエーテルまたはトルエンまたは氷酢酸中で亜鉛屑および酢酸で還元して、式IVのC15−ジオールにすることができる。
式VIのアルキンジオールを亜鉛/酢酸で還元することは、文献中には記載されていない。
約1:2〜1:2.5の割合で用いる塩化メチレン/氷酢酸中の式VIのアルキンジオールの約20%の濃度の溶液を使用することが有利である。亜鉛は、出発材料1モルあたり約1〜3グラム原子の量で、有利に1.3〜1.5グラム原子の量で使用するのが有利である。この水素化のための温度は、−20℃〜室温、有利に約0℃が有利である。
このようにして得られた式IVのC15−ジオールは、次いで、有利に、Helv. Chim. Acta 64 (1981) 2419 - 2446に記載されたように、アスタキサンチンへ変換することができる。さらに、式VIのアルキンジオールから出発するアスタキサンチンの合成が、式IVのC15−ジオール、それから生成される式VIIのC15−ブロミドまたはそれから生成されるC15−トリフェニルホスホニウム塩の中間単離を行わずに、つまり、実際にワンポット反応(one-pot reaction)で行えることが見出された。これは、さらに、従来の技術のアスタキサンチンの合成と比較しても著しく有利である。
従って、本発明は、式Vのアスタキサンチンの著しく有利な全体の製造方法にも関しており、この方法は、
A. 式II:
A. 式II:
a. C9単位の製造
結晶性3,4−ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オン170g(1.0モル)を、塩化メチレン500ml中に懸濁させた。まず、p−トルエンスルホン酸500mg(2.9ミリモル)をこの懸濁液に添加し、次いで、ビニルエチルエーテル144g(2.0モル)を室温(RT)で2時間(h)にわたり供給した。この混合物を、次いで、室温で4時間攪拌し、引続き5%の濃度の水酸化ナトリウム溶液100gを供給した。下側の有機層を分離し、水相を塩化メチレン100mlで1回抽出した。合わせた有機層を水200mlで洗浄し、回転蒸発器中で濃縮した。残分を著しい減圧下(油ポンプ)で乾燥させると、2,4,6,6−テトラメチル−7,7a−ジヒドロ−6H−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−オンが黄色の油状物として生じ、これを、薄層クロマトグラフィー(TLC)により純粋にし、ガスクロマトグラフィーによりほとんど純粋にした。
結晶性3,4−ジヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オン170g(1.0モル)を、塩化メチレン500ml中に懸濁させた。まず、p−トルエンスルホン酸500mg(2.9ミリモル)をこの懸濁液に添加し、次いで、ビニルエチルエーテル144g(2.0モル)を室温(RT)で2時間(h)にわたり供給した。この混合物を、次いで、室温で4時間攪拌し、引続き5%の濃度の水酸化ナトリウム溶液100gを供給した。下側の有機層を分離し、水相を塩化メチレン100mlで1回抽出した。合わせた有機層を水200mlで洗浄し、回転蒸発器中で濃縮した。残分を著しい減圧下(油ポンプ)で乾燥させると、2,4,6,6−テトラメチル−7,7a−ジヒドロ−6H−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−オンが黄色の油状物として生じ、これを、薄層クロマトグラフィー(TLC)により純粋にし、ガスクロマトグラフィーによりほとんど純粋にした。
粗製生成物は蒸留により(90℃/0.1ミリバール)で精製した。
収量は185gであり、理論値の94.4%に相当する。
b. 式IのC15単位の製造
固体のリチウムアミド118g(5.13モル)を、メチルt−ブチルエーテル(MTB)2.0リットルに添加し、無色の懸濁液を+50℃で30分間(min)で攪拌した。引続き、3−(1−エトキシエトキシ)−3−メチル−1−ペンテン−4−イン840g(5.0モル)を30分間にわたり供給し、この混合物を+50℃で2時間攪拌した。これを+25〜30℃に冷却し、次いで、例1aからのC9単位558g(2.85モル)を15分間にわたり供給した。この混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、15分間にわたり水1.5lを有する第2の容器中へ供給した。この相を10分間攪拌した。水相(下側)を分離した。有機相をそれぞれ水500mlで洗浄し、+50℃の浴を用いて回転蒸発器で150ミリバールまでの圧力下で濃縮した。
固体のリチウムアミド118g(5.13モル)を、メチルt−ブチルエーテル(MTB)2.0リットルに添加し、無色の懸濁液を+50℃で30分間(min)で攪拌した。引続き、3−(1−エトキシエトキシ)−3−メチル−1−ペンテン−4−イン840g(5.0モル)を30分間にわたり供給し、この混合物を+50℃で2時間攪拌した。これを+25〜30℃に冷却し、次いで、例1aからのC9単位558g(2.85モル)を15分間にわたり供給した。この混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、15分間にわたり水1.5lを有する第2の容器中へ供給した。この相を10分間攪拌した。水相(下側)を分離した。有機相をそれぞれ水500mlで洗浄し、+50℃の浴を用いて回転蒸発器で150ミリバールまでの圧力下で濃縮した。
蒸発からの残分:1435g
過剰の3−(1−エトキシエトキシ)−3−メチル−1−ペンテン−4−インをサンベイ蒸留(Sambay distillation)により除去した(ジャケット温度110℃、2〜3ミリバール、沸点40〜45℃)。サンベイ排出:95%の純度を有する5−(3−(1−エトキシエトキシ)−3−メチルペント−4−エン−1−イニル]−2,4,6,6−テトラメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロベンゾ[1.3]ジオキソール−5−オール1023g。
過剰の3−(1−エトキシエトキシ)−3−メチル−1−ペンテン−4−インをサンベイ蒸留(Sambay distillation)により除去した(ジャケット温度110℃、2〜3ミリバール、沸点40〜45℃)。サンベイ排出:95%の純度を有する5−(3−(1−エトキシエトキシ)−3−メチルペント−4−エン−1−イニル]−2,4,6,6−テトラメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロベンゾ[1.3]ジオキソール−5−オール1023g。
c. 6−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−ペンテン−1−イニル)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オン(VI)の製造
1b(サンベイ排出)で得られた式Iの第3級アルコール603g(1.65モル)を、CH2Cl21400mlに溶かした。これに水500mlを添加し、次いで30%の濃度のH2SO4250mlを添加し、この混合物を室温で一晩中攪拌した。有機相(下側)を分離し、5%の濃度のNaHCO3溶液500mlおよび水500mlでそれぞれ1回洗浄した。
1b(サンベイ排出)で得られた式Iの第3級アルコール603g(1.65モル)を、CH2Cl21400mlに溶かした。これに水500mlを添加し、次いで30%の濃度のH2SO4250mlを添加し、この混合物を室温で一晩中攪拌した。有機相(下側)を分離し、5%の濃度のNaHCO3溶液500mlおよび水500mlでそれぞれ1回洗浄した。
有機相を回転蒸発器で濃縮し、油状の残分を著しい減圧下で乾燥させた。
重量:6−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−ペンテン−1−イニル)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オン406g、定量的粗製収量に相当。
重量:6−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−ペンテン−1−イニル)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オン406g、定量的粗製収量に相当。
d. 式VIIIのトリフェニルホスホニウム塩の製造
例1cで製造した式IVの粗製アルキンジオール248g(1モル)を塩化メチレン1000mlに溶かした。0℃に冷却した後、酢酸180g(3.0モル)を供給した。次いで、0℃で亜鉛粉末11gを15分の間隔で添加した(合計で亜鉛88g、1.35g原子に相当)。亜鉛を最後に添加した後、この混合物を0℃で45分間攪拌した。生じた酢酸亜鉛を濾別し、濾過ケークを塩化メチレン250mlでそれぞれ2回洗浄した。0℃で濾液に15分にわたり47%の濃度のHBrの水溶液(HBr1.50モル)258gを添加し、この混合物を0℃で20分間攪拌した。次いで、水900mlを供給し、有機相(下側)を分離した。水相を塩化メチレン150mlで1回洗浄した。合わせた有機相を水900mlと混合した。固体のNaHCO345gを添加し、次いで、この相を数分間攪拌した。下側の相を分離し、水900mlで洗浄し、1,2−エポキシブタン8mlを添加した。≦+10℃に冷却する間に、固体のトリフェニルホスフィン262g(1.0モル)を約15分にわたり少しずつ添加し、この混合物を約30分間にわたり室温に到達させ、さらに1,2−エポキシブタン8mlを添加した。
例1cで製造した式IVの粗製アルキンジオール248g(1モル)を塩化メチレン1000mlに溶かした。0℃に冷却した後、酢酸180g(3.0モル)を供給した。次いで、0℃で亜鉛粉末11gを15分の間隔で添加した(合計で亜鉛88g、1.35g原子に相当)。亜鉛を最後に添加した後、この混合物を0℃で45分間攪拌した。生じた酢酸亜鉛を濾別し、濾過ケークを塩化メチレン250mlでそれぞれ2回洗浄した。0℃で濾液に15分にわたり47%の濃度のHBrの水溶液(HBr1.50モル)258gを添加し、この混合物を0℃で20分間攪拌した。次いで、水900mlを供給し、有機相(下側)を分離した。水相を塩化メチレン150mlで1回洗浄した。合わせた有機相を水900mlと混合した。固体のNaHCO345gを添加し、次いで、この相を数分間攪拌した。下側の相を分離し、水900mlで洗浄し、1,2−エポキシブタン8mlを添加した。≦+10℃に冷却する間に、固体のトリフェニルホスフィン262g(1.0モル)を約15分にわたり少しずつ添加し、この混合物を約30分間にわたり室温に到達させ、さらに1,2−エポキシブタン8mlを添加した。
引続き、大気圧下で、MTBを同時に供給しながら塩化メチレンを沸点が+55℃に達するまで留去した。
トリフェニルホスホニウム塩懸濁液を室温に冷却し、室温で30分間攪拌し、吸引濾過した。濾過ケークをMTB800mlでそれぞれ2回洗浄し、N2流の下で一晩中乾燥させた。
重量:419g(理論値の73%)。
例2
式VIIIのトリフェニルホスホニウム塩を単離せずに式VIのアルキンジオールからのアスタキサンチンの製造
式VIの粗製アルキンジオール(GC純度約86%)100gを塩化メチレン400mlに溶かした。0℃に冷却した後、酢酸72gを供給した。0℃で亜鉛粉末4.4gを15分の間隔で添加した(合計で亜鉛35.2g)。亜鉛の最後の添加の後、この混合物を0℃で45分間攪拌した。得られた酢酸亜鉛を濾別し、濾過ケークを塩化メチレン70mlでそれぞれ2回洗浄した。濾液を水300mlでそれぞれ2回洗浄し、30分間にわたり47%の濃度の水性HBr104gに0℃で滴下した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、水360mlを供給し、有機相を分離した。水相を塩化メチレン50mlで1回抽出した。合わせた有機相を水360mlと混合し、固体のNaHCO347gを添加し、次いで、簡単に攪拌した。下側の相を分離し、水360mlで洗浄し、1,2−エポキシブタン3mlを添加した。≦+10℃に冷却する間に、トリフェニルホスフィン105gを添加し、この混合物を室温で18時間攪拌した。次いでC10ジアルデヒド2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアール22.8(0.139モル)を添加し、この混合物を0℃に冷却し、0℃で30%の濃度のメタノール性ナトリウムメチラート溶液57.5gを供給した。この混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで、水500mlを添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン100mlでそれぞれ2回抽出した。合わせた有機相を水400mlで1回洗浄した。大気圧下で、同時にメタノールを供給しながら沸点が+65℃になるまで塩化メチレンを留去した。この懸濁液を15時間還流させ、0℃に冷却した。生じた結晶を濾別し、メタノールおよびヘプタンで洗浄し、次いで塩化メチレン500mlに受取った。前記したように溶剤をメタノールで繰返した。この濾過ケークを乾燥させ、HPLCにより98.2%の純度を有するアスタキサンチン63g(理論値の76.0%)が得られた。
式VIIIのトリフェニルホスホニウム塩を単離せずに式VIのアルキンジオールからのアスタキサンチンの製造
式VIの粗製アルキンジオール(GC純度約86%)100gを塩化メチレン400mlに溶かした。0℃に冷却した後、酢酸72gを供給した。0℃で亜鉛粉末4.4gを15分の間隔で添加した(合計で亜鉛35.2g)。亜鉛の最後の添加の後、この混合物を0℃で45分間攪拌した。得られた酢酸亜鉛を濾別し、濾過ケークを塩化メチレン70mlでそれぞれ2回洗浄した。濾液を水300mlでそれぞれ2回洗浄し、30分間にわたり47%の濃度の水性HBr104gに0℃で滴下した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、水360mlを供給し、有機相を分離した。水相を塩化メチレン50mlで1回抽出した。合わせた有機相を水360mlと混合し、固体のNaHCO347gを添加し、次いで、簡単に攪拌した。下側の相を分離し、水360mlで洗浄し、1,2−エポキシブタン3mlを添加した。≦+10℃に冷却する間に、トリフェニルホスフィン105gを添加し、この混合物を室温で18時間攪拌した。次いでC10ジアルデヒド2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアール22.8(0.139モル)を添加し、この混合物を0℃に冷却し、0℃で30%の濃度のメタノール性ナトリウムメチラート溶液57.5gを供給した。この混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで、水500mlを添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン100mlでそれぞれ2回抽出した。合わせた有機相を水400mlで1回洗浄した。大気圧下で、同時にメタノールを供給しながら沸点が+65℃になるまで塩化メチレンを留去した。この懸濁液を15時間還流させ、0℃に冷却した。生じた結晶を濾別し、メタノールおよびヘプタンで洗浄し、次いで塩化メチレン500mlに受取った。前記したように溶剤をメタノールで繰返した。この濾過ケークを乾燥させ、HPLCにより98.2%の純度を有するアスタキサンチン63g(理論値の76.0%)が得られた。
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