CN1446088A - 高度纯化的辛伐他汀组合物 - Google Patents

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M·伊斯特文
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Abstract

本发明涉及制备半合成的他汀的方法，在该方法中形成的中间体和用该方法制备的高度纯化的辛伐他汀。

Description

高度纯化的辛伐他汀组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2000年7月27日提交的美国临时申请No.60/221,112的利益，该申请在这里引用作为参考。
发明领域
本发明涉及一种制备半合成的他汀类药物的方法，在该方法中形成的中间体，以及用该方法制备的高度纯化的辛伐他汀。
发明背景
他汀类药物目前是可供有心血管病危险的患者降低血流中LDL水平的疗效最好的药物。此类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。
辛伐他汀是以下化合物的通用药物名称：[1S*-[1a，3a，7b，8b(2S*，4S)，8ab]]-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(CAS登记号79902-63-9)。下面是辛伐他汀的分子结构，对各原子作了标记以指示其编号。
Figure A0181410800061
辛伐他汀
洛伐他汀是以下化合物的通用药物名称：[1S-[1α(R*)，3α，7β；8β(2S*，4S*)，8αβ]]-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基乙基]-1-萘基2-甲基丁酸酯(CAS登记号75330-75-5)。洛伐他汀的分子结构列在下面，对各原子作了标记以指示其编号。
Figure A0181410800071
洛伐他汀
洛伐他汀在六氢萘环的8-位上有一个2-甲基丁酸酯侧链。与其不同，辛伐他汀在该六氢萘环的8-位上有一个2，2-二甲基丁酸酯侧链。已知辛伐他汀在降低血流中LDL水平方面是比洛伐他汀更有效的药物。
先有技术公开了将洛伐他汀转化成辛伐他汀的方法。美国专利4,582,915(在本申请中引用作为参考)公开了通过将固有的2(S)-甲基丁酰氧基侧链经C-甲基化形成2，2-二甲基丁酰氧基侧链，使洛伐他汀、美伐他汀及其二氢或四氢衍生物转化成更有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。
美国专利5,223,415(本文引用作为参考)公开了用Clonostachyscompactiuscula ATCC 38009或ATCC 74178，或由其衍生的无细胞提取物，处理洛伐他汀酸，使洛伐他汀酸发生酶催水解。其产物是HMG-CoA还原酶抑制剂，因此可作为抗高胆固醇血药物使用。该产物还可作为制备其它HMG-CoA还原酶抑制剂的中间体。
美国专利4,293,496(本文引用作为参考)公开了用碱金属氢氧化物，优选用LiOH，将洛伐他汀的酯碱性水解以除去2-甲基丁酰侧链。该产物可作为合成抗高胆固醇血药物的中间体。
美国专利4,444,784(本文引用作为参考)公开了向水解的洛伐他汀中引入新的侧链。
美国专利5,159,104(本文引用作为参考)公开了形成辛伐他汀的方法，其作法是将一个二醇内酯顺序酰化，形成双酰化的中间体，再进行选择性脱酰作用和内酯关环，形成辛伐他汀。
发明概要
本发明提供了基本上纯的辛伐他汀，其中含有的辛伐他汀氧代内酯不到约0.1％重量。
本发明还提供脱水辛伐他汀含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
本发明还提供辛伐他汀二聚物含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
本发明还提供二氢辛伐他汀含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
本发明还提供基本上纯的辛伐他汀，其中含有少于约0.1％重量的选自辛伐他汀氧代内酯、脱水辛伐他汀、辛伐他汀二聚物和二氢辛伐他汀的至少一种化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的辛伐他汀氧代内酯。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的脱水辛伐他汀。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的辛伐他汀二聚物。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的二氢辛伐他汀。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的至少一种以下化合物：辛伐他汀氧代内酯、脱水辛伐他汀、辛伐他汀二聚物和二氢辛伐他汀。
根据另一方面，本发明涉及一种由洛伐他汀形成高度纯化的辛伐他汀的方法，其步骤包括：通过洛伐他汀与胺反应打开内酯环，以形成酰胺；用保护基团保护1，3-二醇部分；除去在六氢萘环的8-位上经由氧通过酯键连接的2-甲基丁酰基团；通过与8-位上的羟基形成酯键，连接上一个2，2-二甲基丁酸酯基；去掉保护基团；将酰胺转化成酸式盐；以及，内酯环关环，形成辛伐他汀。
根据另一方面，本发明涉及由式II的他汀形成式I的半合成他汀的方法，式I
Figure A0181410800092
式II该方法包括以下步骤：式II的他汀与一种胺反应，使内酯开环，形成酰胺；用保护基团保护1，3-二醇部分；除去在六氢萘环的8-位上经由氢通过酯键结合的2-甲基丁酰基团；通过与8-位上的羟基形成酯键，连接上一个2，2-二甲基丁酸酯基；除去保护基团；将酰胺转化成酸式盐；以及，内酯关环，形成式I的半合成他汀，其中R1和R2都是经由酯键与氧原子连接的酰基，R3和R4独立地选自-H、-OH、-C1-10烷基、-C6-14芳基和-C6-14芳基-C1-3。发明详述
本发明提供了基本上纯的辛伐他汀，其中含有的辛伐他汀氧代内酯不到约0.1％重量。
本发明还提供脱水辛伐他汀含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
本发明还提供辛伐他汀二聚物含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
本发明还提供二氢辛伐他汀含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
本发明还提供基本上纯的辛伐他汀，其中含有少于约0.1％重量的选自辛伐他汀氧代内酯、脱水辛伐他汀、辛伐他汀二聚物和二氢辛伐他汀的至少一种化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的辛伐他汀氧代内酯。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的脱水辛伐他汀。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的辛伐他汀二聚物。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的二氢辛伐他汀。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有基本上纯的辛伐他汀和少于约0.1％重量的至少一种以下化合物：辛伐他汀氧代内酯、脱水辛伐他汀、辛伐他汀二聚物和二氢辛伐他汀。制备高度纯化的辛伐他汀的方法
根据另一方面，本发明涉及一种由洛伐他汀形成高度纯化的辛伐他汀的方法，其步骤包括：通过洛伐他汀与胺反应打开内酯环，以形成酰胺；用保护基团保护1，3-二醇部分；除去在六氢萘环的8-位上经由氧通过酯键连接的2-甲基丁酰基团；通过与8-位上的羟基形成酯键，连接上一个2，2-二甲基丁酸酯基；去掉保护基团；将酰胺转化成酸式盐；以及，内酯环关环，形成辛伐他汀。
本发明提供的洛伐他汀向辛伐他汀的转化示于示意图I中。
               示意图I
内酯环开环步骤优选通过内酯与氨、伯胺或仲胺反应来完成。最好是，通过内酯与选自正丁胺、环己胺、吡啶和吡咯烷的一种胺反应进行内酯环开环步骤。
在合成辛伐他汀期间可能形成的杂质示于示意图II中。辛伐他汀-氧代内酯                                脱水辛伐他汀二氢辛伐他汀                              辛伐他汀二聚物
                        示意图II
用本发明方法合成的基本上纯的辛伐他汀优选含少于约0.1％重量的辛伐他汀氧代内酯。
用本发明方法合成的基本上纯的辛伐他汀优选含少于约0.1％重量的脱水辛伐他汀。
用本发明方法合成的基本上纯的辛伐他汀优选含少于约0.1％重量的二氢辛伐他汀。
本发明还提供辛伐他汀二聚物含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
任选地，用本发明方法合成的基本上纯的辛伐他汀可由含有多达30％不纯物的洛伐他汀的不纯物混合物合成。高度纯化的他汀的制备方法
根据另一方面，本发明涉及一种由式II的他汀形成式I的半合成他汀的方法，式I
Figure A0181410800132
式II其步骤包括：用胺与式II的他汀反应，打开内酯环，形成酰胺；保护1，3-二醇；除掉在六氢萘环的8-位上经氢原子通过酯键连接的R1基团；通过在8-位上形成与羟基的酯键连接上R2基团；除掉保护基团；将酰胺转化成酸式盐；和内酯环关环，形成半合成的式I他汀，其中R1和R2都是经由酯键与氧连接的酰基，R3和R4独立地选自-H、-OH、-C1-10烷基、-C6-14芳基和-C6-14芳基-C1-3。
本发明提供的式II化合物向式I化合物的转化如示意图III所示。
                     示意图III
优选的是，用本发明方法合成的式I的半合成他汀含少于约0.1％的杂质。
任选地，式I的半合成他汀可以由含多达约30％杂质的式II的他汀杂质混合物合成。
R1优选是下式的酰基
Figure A0181410800142
其中OM的O是作为六氢萘环8-位上的取代基的氧，R5是选自-C1-15烷基、-C3-15环烷基、-C2-15链烯基、-C2-15炔基、-苯基和-苯基C1-6烷基，A是R5的取代基，选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-14芳基。
R2优选是下式的酰基其中OM的O是作为六氢萘环8-位上的取代基的氧，R6是选自-C1-15烷基、-C3-15环烷基、-C2-15链烯基、-C2-15炔基、-苯基和-苯基C1-6烷基，B是R6的取代基，选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-14芳基。
式I和II的X、Y和Z处的虚线代表可能的双键，如果存在的话，该双键或是X和Y一起存在，或是只有单独的X、Y或Z存在。
内酯环的开环步骤优选通过内酯环与氨、伯胺或仲胺反应来进行。内酯环开环步骤可以通过内酯与选自正丁胺、环己胺、哌啶和吡咯烷的一种胺反应来完成。
内酯环的开环优选在有机溶剂中进行。该有机溶剂可以选自甲苯、环己烷、四氢呋喃和乙腈。
内酯环的开环步骤优选在高于室温的温度下进行。该步骤最好是在约60℃的温度下进行。
内酯环的开环步骤优选包括在形成酰胺后除去未反应的胺。除去未反应的胺的方法包括用蒸发法和/或用稀酸洗涤含酰胺的有机溶液来除掉胺。
本发明还提供一种用保护基团保护1，3-二醇部分的方法。保护羟基的方法是本领域众所周知的，例如在美国专利6,100,407、6,252,091、欧洲专利EP 299656及WO 95/13283中公开的方法，这些专利在本文中引用作为参考。这些保护基团可以选自缩醛、缩酮、环形硫酸酯、环形磷酸酯和硼酸酯基团。
在本发明的一项实施方案中，保护基团可以是缩酮。保护1，3-二醇的方法可以通过用酮形成缩酮来实施。缩酮的形成可任选地在有机溶剂中完成。该有机溶剂可以选自甲苯、环己烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。
在另一项实施方案中，保护基团可以是缩醛。保护1，3-二醇的方法可以通过用醛形成缩醛来实施。缩醛的形成可任选地在有机溶剂中完成。该有机溶剂可以选自甲苯、环己烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。
在又一项实施方案中，1，3-二醇可以如示意图IV所示，通过形成一个二噁烷部分而受到保护。
Figure A0181410800161
                             示意图IV
在另一项实施方案中，1，3-二醇可通过形成如下定义的缩醛而被保护
Figure A0181410800162
其中Rc可选自氢、卤素、C1-6烷基-、C1-6烷氧基、C6-14芳基(如苯基或芳香杂环)，m、n各自独立地是0-10。
本发明还提供了保护基团，例如：
(1)环形硫酸酯，
(2)环形磷酸酯，
Figure A0181410800164
和
(3)环形硼酸酯，
Figure A0181410800171
保护步骤优选在约5-50℃的温度下进行。最优选的是，保护步骤在约20-25℃的温度下进行。
该保护步骤优选在催化剂存在下进行。催化剂优选是一种酸，该酸可以选自对甲苯磺酸和硫酸。
在一项实施方案中，除去R1的步骤包括用还原剂将式III的他汀还原。还原剂可以选自氢化铝锂、氢化铝和氢化二异丁基铝。还原步骤优选在惰性溶剂中进行。该惰性溶剂可以选自甲苯和四氢呋喃。还原步骤中还可包括用水将剩余的还原剂中和。
还原步骤优选在约0-30℃的温度下进行，更优选在约5-10℃的温度下进行。
在一项实施方案中，去除R1的方法可以包括在惰性溶剂中用有机金属试剂与式III的他汀反应。
有机金属试剂可以是格氏试剂。式III的他汀与格氏试剂的反应温度优选为约-10℃至约20℃。最好是，式III的他汀的反应温度为约-5℃至约10℃。
或者是，该有机金属试剂可以是烷基锂衍生物。烷基锂试剂优选是正丁基锂。式III的他汀与烷基锂的反应温度优选为约-70℃至约-20℃。
在本发明的一项实施方案中，去除R1的步骤包括式III的他汀与胺反应。该胺优选是氨或伯胺。胺与式III的他汀的摩尔比优选是约1∶1。或者，胺与式III他汀的摩尔比可以大于约1∶1。
去除R1的步骤可以在水存在下完成。去除R1的步骤也可以在有机溶剂存在下完成。
去除R1的步骤优选在约100-250℃的温度下进行。更优选的是，去除R1的步骤在约130-200℃的温度下进行。
优选的是，去除R1的步骤在高于大气压的压力下进行。
在一项优选的实施方案中，R2的连接步骤包括作为六氢萘环8-位上取代基的氧的酰化。酰化步骤可包括式IV的他汀与酰基氯反应。或者是，酰化步骤可包括式IV的他汀与游离酸在碳化二亚胺存在下反应。该碳化二亚胺可以是1，3-二环己基碳化二亚胺。在另一实施方案中，酰化可以包括式IV的他汀与对称性酸酐在有机溶剂和催化剂存在下反应。该催化剂优选是4-二甲基氨基吡啶。
酰化反应优选在约20-110℃的温度下进行。更优选的是，酰化反应在约80-110℃的温度下进行。
当本发明方法包括保护羟基-O1H和-O2H时，本发明方法可以还包括在连接R2的步骤之后去除保护基。去除保护基团优选包括在水和有机溶剂的混合物中于催化剂存在下水解。有机溶剂优选是四氢呋喃。催化剂可以是酸催化剂。该酸催化剂优选选自盐酸、硫酸和对甲苯磺酸。
去除保护基的步骤优选在约20-100℃的温度下进行。更优选在约30-70℃的温度进行去除保护基的步骤。
将酰胺转化成酸性盐的步骤优选包括水解。水解可以在包括碱、水和有机溶剂的溶液中进行。碱优选选自氢氧化钠和氢氧化钾。有机溶剂优选选自甲醇、乙醇、甲苯和四氢呋喃。
将酰胺转化成酸式盐的步骤包括与药学上可接受的反离子形成盐。与药学上可接受的反离子形成的盐优选是铵盐。
内酯环关环的步骤优选包括在有机溶剂中形成内酯。该有机溶剂优选选自甲苯、乙酸乙酯和环己烷。内酯关环优选在高温下进行。该高温优选为约60-110℃。更优选该高温为约80-110℃。
另一实施方案包括用结晶法分离式I的他汀。含辛伐他汀的药物组合物
根据另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其中含有本发明公开的高度纯化的辛伐他汀和至少一种可药用的赋形剂。这种药物组合物可以一定剂型施用于哺乳动物患者。
剂型中可以包含基本上纯的辛伐他汀，或者，可以包含基本上纯的辛伐他汀作为组合物的一部分。不管以纯形式或以组合物形式给药，基本上纯的辛伐他汀都可以是粉末、颗粒、聚集体或任何其它固体形式。本发明的组合物包括用于压片的组合物。压片组合物可以有或多或少的组分，这取决于采用的压片方法、所希望的释药速度及其它因素。例如，本发明组合物可以含有稀释剂，例如纤维素衍生的物质，如粉状纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐及其它取代和未取代的纤维素；淀粉；预胶化淀粉；无机稀释剂，如碳酸钙和焦磷酸钙；以及本领域普通技术人员已知的其它稀释剂。还有其它合适的稀释剂，包括蜡、糖(例如乳糖)和糖醇(例如甘露醇和山梨醇)，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果胶、糊精和明胶。
本发明考虑的其它赋形剂包括粘合剂，例如阿拉伯胶、预胶化淀粉、藻酸钠、葡萄糖及用于湿法和干法造粒和直接压片工艺中的其它粘合剂；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、低取代度的羟丙基纤维素及其它；润滑剂，如硬脂酸镁和钙，及硬脂酰富马酸钠；风味剂；矫味剂；防腐剂；可药用的染料和滑动剂，如二氧化硅。
可以采用各种剂型以口服、颊服、非肠道、经眼、直肠和透皮等途径给药。口服剂型包括片剂、丸剂、胶囊、锭剂、小药囊、混悬剂、粉剂、糖锭、酏剂等。本发明公开的高度纯化形式的辛伐他汀也可以以栓剂、眼膏和混悬剂、以及肠道外混悬剂等形式通过其它途径给药。本发明的辛伐他汀的最优选的给药途径是口服。
胶囊剂型在胶囊内装有固体组合物，胶囊上可以包覆明胶。片剂和粉剂也可以用可食性涂层包覆。有可食性涂层的粉末剂型可以有含邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等材料的涂层，而且如果需要，它们可以与合适的增塑剂和/或增量剂一起使用。包衣片剂可以在药片的表面上带有涂层，或者是含有带可食性涂层的粉末或颗粒的药片。
目前市售的辛伐他汀是5、10、20、40、80mg的片剂，其中包含以下非活性成分：硬脂酸镁、淀粉、滑石、二氧化钛和其它成分。加入丁基化的羟基苯甲醚作为防腐剂。
洛伐他汀以10、20和40mg片剂的形式供应用于口服。除了活性成分洛伐他汀之外，每片中含以下非活性成分：纤维素、乳糖、硬脂酸镁和淀粉。加入丁基化的羟基苯甲醚(BHA)作为防腐剂。
由以下实施例将会更充分地理解本发明的这些及其它实施方案的效能和优点。以下实施例是用来说明本发明的优点，而不是举例说明本发明的全部范围。
实施例 实验
按照A.Houck等，Talanta， 40(4)，491-494(1993)“洛伐他汀批量药物中已知的低含量杂质的液相色谱测定：高-低色谱法的应用”，进行HPLC分析。
HPLC设备：
Alliance Waters泵/注射器
M 996二极管阵列Waters
Millennium数据系统Waters
柱：Prodigy 5 C8 250×4.6mm(phenomenex)条件：
注射体积：10μl
梯度流动型式(线型)
A＝乙腈
B＝0.1％H3PO4
时间          流量           ％A            ％B
min          ml/min
0             1.5            60              40
1             1.5            60              40
5             1.5            80              20
8             1.5            90              10
16            1.5            90              10
20            1.5            60              40柱温：30℃在200nm和237nm检测。样品混合在乙腈中，浓度1.5mg/ml。保留时间：
二氢辛伐他汀               8.10min(200nm)
   辛伐他汀酸             5.77min(237nm)
   洛伐他汀               6.34
   辛伐他汀               7.11
   脱水辛伐他汀           8.90
   二聚辛伐他汀           15.36实施例1 洛伐他汀哌啶酰胺的形成：
将1g(2.5mmol)洛伐他汀、10ml(0.1mol)哌啶、100mg(0.82mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和30ml甲苯的混合物回流36小时。将混合物冷却至室温，用2×30ml的2N HCl和2×20ml水洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物与己烷一起搅拌，将形成的沉淀过滤，得到0.87g洛伐他汀哌啶酰胺，为白色固体。实施例2 洛伐他汀丁酰胺与亚硫酰氯反应：
向1.2g(2.5mmol)洛伐他汀丁酰胺在20ml甲苯中的溶液加入0.76g(7.5mmol)三乙胺。逐滴加0.45g(3.7mmol)亚硫酰氯。室温下1小时后，反应混合物用水洗，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到棕色油状物。实施例3 洛伐他汀丁酰胺与磷酰氯反应：
向1.2g(2.5mmol)洛伐他汀丁酰胺在20ml甲苯中的溶液加入0.76g(7.5mmol)三乙胺。随后逐滴加0.58g(3.8mmol)磷酰氯。室温下1小时后将反应混合物过滤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到棕色油状物。实施例4 A.洛伐他汀丁酰胺的丙酮化物的形成：
将40g(98mmol)洛伐他汀和60ml正丁酰胺的混合物回流1小时，蒸发并与100ml甲苯共蒸发2次。将形成的酰胺粗品溶于500ml丙酮中，加入3g对甲苯磺酸。将该透明溶液在室温下搅拌2小时，此时形成固体。将混合物在-10℃下冷却3小时，收集固体，干燥，得到45g(88％)酰胺/丙酮化物，为白色固体。由母液经部分蒸发溶剂，得到另外的5g产物。B.步骤A中形成的酰胺/丙酮化物中间体的烷基化：
将酰胺/丙酮化物(19.5g，37.6mmol)在280ml THF/环己烷(4∶1)中冷却到-40℃，在保持温度低于-30℃下加入113ml的1M吡咯化锂(由吡咯烷和正丁基锂在-15℃制备)。将该溶液在-35℃下搅拌2小时，一次加入5ml甲基碘。将溶液在-30℃搅拌1小时，令温度升至-10℃。加入300ml 1N盐酸，形成的混合物回流1小时。加入乙酸乙酯(300ml)，有机层用100ml 3N HCl洗后蒸发。向残余物中加300ml甲醇和125ml 2N NaOH。将该混合物回流12小时，蒸除大部分甲醇。加入120ml水和300ml乙酸乙酯，用3N HCl调节至pH5。向有机层中加入60ml甲醇和25ml NH4OH/甲醇(1∶3)。形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到10℃。收集固体并干燥之。辛伐他汀铵盐产量为13.5g(80％)。实施例5通过还原R1酯基由洛伐他汀制备辛伐他汀的方法A.洛伐他汀丁酰胺的丙酮化物的形成
将洛伐他汀(40.5g，100mmol)和75ml正丁胺的混合物加热回流2小时。蒸除多余的胺，与100ml甲苯共蒸发。向粗制的酰胺中加入400ml丙酮和5g对甲苯磺酸。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰/水中冷却2小时。过滤收集形成的固体并干燥。由母液得到第二批产物。总产量49g(94-95％)。B1.步骤A中形成的中间体用氢化铝锂还原
将步骤A中形成的化合物(45g，87mmol)溶于200ml THF中，在10-15℃下于约20分钟内逐滴加到7g(2.1当量)氢化铝锂(LiAlH4)在100ml THF中的悬浮液里。将混合物搅拌30分钟后用20％KOH溶液处理(放热)。滤除形成的盐并用200ml THF洗。将合并的滤液蒸发，得到35.5g浆状物。B2.步骤A中形成的中间体用甲基氯化镁(格氏试剂)还原
将步骤A中形成的化合物(2g，3.9mmol)在20ml THF中的溶液冷却到0℃。在20分钟内逐滴加入12ml 3M的甲基氯化镁溶液。室温下18小时后该洛伐他汀正丁酰胺丙酮化物完全转化。B3.步骤A中形成的中间体用正丁基锂还原
将步骤A中形成的化合物(91g，1.9mmol)在25ml THF中的溶液冷却至-50℃。在10分钟内逐滴加入2.5M正丁基锂溶液(2.74ml)。室温下搅拌18小时后形成了醇中间体。C.步骤B中形成的中间体的酰化和转化成辛伐他汀的铵盐
向25g(57mmol)步骤B中形成的中间体的溶液加入3g 4-二甲基氨基吡啶在300ml吡啶中的溶液，将混合物加热至50-55℃，优选50℃。一次加入2，2-二甲基丁酰氯(50ml)，将形成的混合物搅拌40小时(HPLC分析表明已完全转化)。向反应混合物中加400ml水和400ml乙酸乙酯。有机层依次用10％NaHCO3(400ml)、水(400ml)和10％HCl溶液(400ml)洗2次。将有机层蒸发，溶于200ml THF中，加200ml水，随后加10g对甲苯磺酸。将混合物回流2小时，加400ml乙酸乙酯，随后加300ml水。有机层用10％NaHCO3(400ml)洗2次后蒸发。将残余物溶在300ml MeOH中并加入170ml 2NNaOH。将形成的混合物回流3小时后冷却至室温。蒸除大部分甲醇，加120ml水。用2N HCl调节至pH＝7，加300ml乙酸乙酯。再将pH调节到4，分离各层。向有机层中加100ml乙醇，随后加40mlNH4OH/MeOH(1/3)。将混合物在-10℃搅拌2小时，收集固体，用乙酸乙酯和乙醇(冷)洗。产量16g(62％)，HPLC分析表明为98.9％的辛伐他汀铵盐。D.辛伐他汀铵盐转化成辛伐他汀
将步骤C中形成的辛伐他汀铵盐(9g)在250ml甲苯中的悬浮液在100℃加热6小时。将该混合物再回流30分钟，过滤并蒸发。向残余物中加100ml环己烷，将溶液再次蒸发。粗制的西伐他汀自约150ml环己烷中重结晶，得到白色固体辛伐他汀。产率85％，HPLC分析为98.4％辛伐他汀。实施例6通过将R1酯基还原由洛伐他汀制备辛伐他汀的方法A.洛伐他汀丁酰胺丙酮化物的制备
将950g(2.4mol)洛伐他汀、8升甲苯和500ml正丁胺(5mol)的混合物在氮气下加热至85℃。将该溶液在85-95℃保持2小时，随后冷却至室温。然后加入5升4N硫酸，将混合物搅拌5分钟。除去下层，向上层中加1.5升(12mol)2，2-二甲氧基丙烷。将溶液在室温下搅拌30分钟，随后在减压下于55-60℃浓缩至5.4kg。B.步骤A中形成的中间体用氢化铝锂还原
将步骤A中得到的5.8升(5.5kg，相当于2.4mol步骤A中得到的中间体)浓缩物与2升甲苯混合。将混合物在氮气氛下冷却到0℃。于75分钟内加入6升1N氢化铝锂的甲苯溶液(6mol LiAlH4)，此期间保持温度低于8℃。将形成的混合物在5-10℃搅拌3小时，然后在100分钟内加入5.3升水，此期间保持温度低于15℃。随后向悬浮液中加入5升4N硫酸，将混合物搅拌15分钟。然后分离各层，除去奶状的下层，上层用4.5升水和6升1N NaOH水溶液洗。在50-60℃下减压蒸发(150-300mmHg)除去6升上层。C.步骤B中得到的中间体用2，2-二甲基丁酰氯酰化
向步骤B中得到的含2.4mol中间体的醇中间体/甲苯溶液中加入250ml含35g(0.29mol)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的甲苯、1.6升三乙胺(11.4mol)和1.5kg(11mol)2，2-二甲基丁酰氯。将形成的溶液加热至105-110℃，在此温度于氮气下搅拌10小时。然后将形成的悬浮液冷却至室温，加入3升4N硫酸。将混合物搅拌5分钟，随后令各层分离。除去下层，上层用2升4N硫酸洗。D.辛伐他汀铵盐的制备
将步骤C中得到的反应混合物(约11升)与4，5升4N硫酸混合。将混合物在70-75℃加热3小时，同时向混合物中通入氮气。然后将混合物冷至室温，除去下层。将上层冷却到5℃，用2.5升2N氢氧化钠洗。除去下层后，加6升2N硫酸并在室温下搅拌3小时，然后在45-55℃搅拌3小时。将悬浮液冷却至5-10℃，随后在保持温度低于10℃的条件下加入2.75升4N硫酸。除去下层，加入1升浓氨水。随后将混合物在50-60℃减压浓缩以除去甲苯和水。向残余物中加3升乙酸乙酯，将混合物在50℃搅拌30分钟以得到均匀悬浮液。将该悬浮液冷却至室温，减压过滤。滤饼用1升乙酸乙酯洗，随后悬浮在4升乙酸乙酯中，在50℃加热90分钟，将温热的悬浮液过滤，滤饼在乙酸乙酯中洗，得到891g辛伐他汀铵盐晶体。E.辛伐他汀的制备
将570g步骤D中得到的铵盐晶体悬浮在13升甲苯中，加入2升水，利用加4N硫酸将pH调节至3。将该混合物搅拌30分钟后除去下层。上层用2升水洗，在50-60℃下减压浓缩，蒸除掉4升甲苯。将剩余的溶液在85-92℃于氮气下加热2.5小时。然后将溶液冷却至15℃，加3升水，加入1N NaOH溶液将pH调节至8-8.5。除去下层，向上层加3升水，随后加6N硫酸调节至pH6。除去下层，上层在50-60℃下减压蒸发，浓缩至1升。然后在50-60℃下于1小时内加350ml正己烷。将该混合物在50-60℃搅拌30分钟，然后在2小时内缓慢冷却至15℃。滤出晶体，用350ml正己烷/甲苯(5∶1)混合物洗，得到440g辛伐他汀。实施例7A.通过将洛伐他汀的R1酯基还原制备辛伐他汀铵盐的方法
将5g(0.012mol)洛伐他汀、6ml(0.052mol)环己胺和50ml甲苯的混合物回流6小时。将反应混合物冷却至室温，加入20ml乙酸乙酯。混合物用2N HCl(2×30ml)和水(2×20ml)洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸发至体积为15ml。加入50ml己烷，滤出沉淀，得到5.5g白色粉状的洛伐他汀环己酰胺。B.洛伐他汀环己酰胺丙酮化物的形成
向5g(10mmol)洛伐他汀环己酰胺在25ml丙酮中的溶液加入300mg(1.6mmol)对甲苯磺酸。室温下搅拌18小时后，将溶液倒在50ml乙酸乙酯和50ml 10％NaHCO3水溶液的混合物中。分离出乙酸乙酯层，用30ml 10％NaHCO3溶液洗，用硫酸钠干燥，过滤后蒸发。将残余物溶在甲苯中，蒸发后得到4.9g洛伐他汀环己酰胺丙醇化物。C.辛伐他汀铵盐的形成
将836mg(22mmol)氢化铝锂在15ml THF中的悬浮液冷却至0℃，在15分钟内逐滴加入4.93g(9.1mmol)步骤1中形成的化合物在20ml THF中的溶液。室温下18小时后将反应混合物冷却至0℃，依次加入1ml水和10％氢氧化钾溶液。将该混合物经硅藻土过滤，蒸除THF，得到相应的4.3g(9mmol)醇中间体。D.辛伐他汀铵盐的形成
将4.3g(9mmol)上述的醇中间体、40ml吡啶、200mg N，N-二甲基氨基吡啶和7.2g(54mmol)2，2-二甲基丁酰氯的混合物在65℃搅拌72小时。将混合物冷却，加入100ml甲苯，用2×50ml的10％碳酸氢钠溶液和30ml盐水洗。甲苯层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。将残余物溶在100ml甲苯中，随后蒸发。将残余物溶在20ml THF和20ml水中，然后加入2g对甲苯磺酸，将溶液回流5小时。将该溶液倒入70ml甲苯和50ml 10％碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离出有机层，用30ml 10％碳酸氢钠溶液洗。将有机层干燥，过滤和蒸发，得到4.8g残余物。将残余物溶在70ml甲醇和40ml 2M NaOH中。将反应混合物回流72小时，蒸除甲醇，将水层冷却至0℃。用2N HCl溶液将水层酸化至pH 5，随后加入75ml乙酸乙酯，分离有机层。向乙酸乙酯中加入5ml 25％氨溶液。滤出沉淀，得到1.1g辛伐他汀铵盐，由洛伐他汀环己酰胺丙酮化物算起，总产率为27％。实施例8 二酰化辛伐他汀丁酰胺的制备 A.洛伐他汀丁酰胺的硅烷化
按照文献方法(Askin D；Verhoeven，T.R.；Liu，T，M.-H.；Shinkai，I.J.Org.Chem，1991，56，4929)制备和得到叔丁基二甲基甲硅烷基洛伐他汀丁酰胺，产率68％(粗物质)，HPLC Rf＝12.87。B.叔丁基二甲基甲硅烷基洛伐他汀丁酰胺的还原
在0℃下将叔丁基二甲基甲硅烷基洛伐他汀丁酰胺(1.65g，2.34mmol)的THF(30ml)溶液加到LiAlH4·2THF在甲苯中的2M溶液(6ml，2.5当量)里。将反应混合物搅拌2小时，随后加入含水硫酸钠(Na2SO4·nH2O)直至不再放出气体。试图用含硅藻土层的玻璃漏斗(P2)过滤此浆体未能成功。将反应混合物倒入稀盐酸(＜1N)中。水层用乙醚萃取。有机层用盐水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。产量：1.07g(89％)。HPLC：Rf＝9.27。C.叔丁基甲硅烷基保护的洛伐他汀丁酰胺醇的酰化
向步骤8B中得到的醇中间体(360mg，0.58mmol)和三乙胺(0.32ml)在甲苯(10ml)中的溶液加入2，2-二甲基丁酰氯(0.31g，4当量)。将反应混合物加热回流10小时(标准程序)。HPLC分析表明是化合物的混合物，其中有所要的双酰化产物(Rf＝15.81)。按照Askin D；Verhoevven，T.R Liu，T，M.-H.；Shinkai，I.在J.Org.Chem，1991， 56，4929中所述的方法去除保护基，得到产物的产率为68％(粗物质)，HPLC：Rf＝12.87。实施例9 洛伐他汀的二乙酰亚苄基衍生物的制备 A.洛伐他汀丁酰胺的亚苄基衍生物的形成
将洛伐他汀丁酰胺(4.77g，10mmol)溶于甲苯(50ml)中，加入苯甲醛(10.6g，10当量)和对甲苯磺酸(500mg)，室温下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层。甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，用Na2SO4干燥后蒸发。残余物用柱色谱法(SiO2/正己烷/乙酸乙酯)进一步纯化，得到2.6g目标产物(46％)。B.亚苄基衍生物的还原
将亚苄基衍生物(2.6g，4.6mmol)溶于甲苯(50ml)中，冷却到0℃，然后在保持温度低于10℃的条件下逐滴加入LiAlH4·2THF在甲苯中的1M溶液(11.5ml)。随后将溶液在0-5℃下搅拌2小时，加入30％NaOH水溶液(1.8ml)，室温下搅拌该混合物16小时。将该混合物经硅藻土过滤，用50ml甲苯洗，浓缩至约50ml。C.辛伐他汀亚苄基衍生物的形成
向步骤9B中形成的反应混合物中加入三乙胺(1.9g，4.1当量)、二甲基丁酸(2.5g，4当量)和二甲基氨基吡啶(50mg)，回流16小时。然后将混合物倒入水/乙酸乙酯中，分层。随后用水洗有机层，接着用饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸钠干燥后蒸发，得到3.3g粗产物。按照实施例5C和5D第二部分所述的步骤进行产物向辛伐他汀的进一步转化。实施例10 洛伐他汀吡咯烷酰胺丙酮化物的还原
在0℃下将40mg(1.1mmol)氢化铝锂加到1g(1.94mmol)洛伐他汀吡咯烷丁酰胺(按类似于实施例3所述方法，通过洛伐他汀和吡咯烷反应制备)在20ml THF中的溶液。室温下18小时后，转化率为50％。实施例11 洛伐他汀丁酰胺的还原
在0℃下向LiAlH4(400mg，10.5mmol)在THF(50ml)中的悬浮液加入洛伐他汀丁酰胺(2.25g，5mmol)的THF(25ml)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。加入含水硫酸钠(Na2SO4·nH2O Glauber盐类似物)，直至气体不再放出，随后加入干燥的Na2SO4。该浆体经玻璃漏斗过滤，将滤液减压蒸发至干，得到粘稠的棕色油(1.03g，53％)。粗产物的HPLC：Rf＝2.93(起始物5.79)。实施例12洛伐他汀丁酰胺丙酮化物醇的氮上的选择性酰化反应，随后可以将OH基酰化：
在0℃下向洛伐他汀丁酰胺丙酮化物醇(2.1g，5mmol)和三乙胺(0.8ml，5.5mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入1.1当量苯甲酰氯(0.64ml，5.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。HPLC样品显示出主峰在Rf＝6.16(起始物)和9.13。21小时后，出现9.67处的峰。NMR分析显示在6，5-5ppm区域有一小的NH峰和3个其它峰，表明该酰胺被酰化。实施例13 洛伐他汀与氨的反应
将0.25g(0.6mmol)洛伐他汀在15ml甲醇中的悬浮液在冰/水浴中冷却至5℃。将该甲醇用氨气饱和，将混合物在封管内于130℃加热40小时。根据HPLC分析，反应混合物中含43％相应的脱酰基产物。实施例14 洛伐他汀与正丁胺的反应
洛伐他汀(0.5g，1.2mmol)在15ml正丁胺中的溶液在密封的容器中于150℃加热40小时。根据HPLC分析，反应混合物中含12.3％相应的脱酰基产物。该脱酰基的丁酰胺的结构由与对甲苯磺酸和丙酮反应形成相应的丙酮化物，并将该丙酮化物与用实施例5A第二部分所述方法制备的另一丙酮化物样品进行比较而得到证实。实施例15 洛伐他汀与正庚胺反应
将0.25g(1.2mmol)洛伐他汀在10ml正庚胺中的溶液回流70小时，根据HPLC分析，形成的反应混合物中含有17％相应的脱酰基产物。实施例16
实施例13、14和15的所有三种脱酰基化合物都通过加入400ml丙酮和5g对甲苯磺酸转化成相应的丙酮化物(即，通过关环反应)。将该混合物搅拌1小时(在室温)，然后在冰水中冷却2小时。抽气过滤收集形成的固体并干燥之。实施例17
将实施例16中得到的三种丙酮化物利用实施例5步骤C和D中所述的酰化及铵盐转化反应，各自分别转化成辛伐他汀。实施例18 辛伐他汀自甲苯/正己烷中重结晶
在60℃和搅拌下将粗制的辛伐他汀(35g)溶于甲苯(140ml)中。逐渐加入正己烷(560ml)，并将温度于搅拌下逐渐降至-5℃。在以上的温度搅拌1小时后，收集沉淀的物质，用甲苯和正己烷(1∶4，v/v)洗，干燥后得到33g重结晶产物。实施例19 辛伐他汀自甲醇/水中重结晶
在室温下将重结晶的辛伐他汀(33g)溶于甲醇(300ml)中，用活性碳处理该溶液。过滤除去碳，加入水(450ml)使产物沉淀。将悬浮液冷却到5-10℃，收集产物，用甲醇和水的混合物(1∶2，v/v)洗后干燥，得到31g重结晶的产物。

Claims (27)

1.辛伐他汀氧代内酯含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
2.脱水辛伐他汀含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
3.辛伐他汀二聚物含量少于约0.1％重量的基本上纯的辛伐他汀。
4.二氢辛伐他汀含量少于约0.1％重量的基本上纯化的辛伐他汀。
5.基本上纯的辛伐他汀，其中含少于约0.1％重量的至少一种以下化合物：辛伐他汀氧代内酯、脱水辛伐他汀、辛伐他汀二聚物和二氢辛伐他汀。
6.含有权利要求1的基本上纯的辛伐他汀的一种药物组合物。
7.含有权利要求2的基本上纯的辛伐他汀的一种药物组合物。
8.含有权利要求3的基本上纯的辛伐他汀的一种药物组合物。
9.含有权利要求4的基本上纯的辛伐他汀的一种药物组合物。
10.含有权利要求5的基本上纯的辛伐他汀的一种药物组合物。
11.一种由洛伐他汀形成高度纯化的辛伐他汀的方法，包括以下步骤：
a)通过洛伐他汀与胺反应打开内酯环，形成酰胺；
b)用保护基团保护1，3-二醇部分；
c)除去在六氢萘环8位上经由氧原子通过酯键连接的2-甲基丁酰基；
d)在第8-位通过形成与羟基的酯键连接上一个2，2-二甲基丁酸酯基；
e)除去保护基；
f)将酰胺转化成酸式盐；和
g)内酯环关环，形成辛伐他汀。
12.权利要求11的方法，其中内酯环开环步骤是通过内酯与选自氨、伯胺和仲胺的至少一种化合物反应完成的。
13.权利要求11的方法，其中内酯环开环步骤是通过内酯与选自正丁胺、环己胺、哌啶和吡咯烷的一种胺反应完成的。
14.权利要求11的方法，其中保护基团是选自缩醛、缩酮、环形硫酸酯、环形磷酸酯和硼酸酯基团。
15.权利要求11的方法，其中辛伐他汀含有少于约0.1％的辛伐他汀氧代内酯。
16.权利要求11的方法，其中辛伐他汀含有少于约0.1％的脱水辛伐他汀。
17.权利要求11的方法，其中辛伐他汀含有少于约0.1％的二氢辛伐他汀。
18.权利要求11的方法，其中洛伐他汀是包含在杂质混合物中，该混合物含多达约30％的杂质。
19.一种由式II他汀形成式I的半合成他汀的方法，
Figure A0181410800031
式I式II该方法包括以下步骤：
a)式II的他汀与胺反应使内酯环开环，形成酰胺；
b)用保护基团保护1，3-二醇部分；
c)除去在六氢萘环8位上经由氧原子通过酯键连接的R1基团；
d)在8-位通过与羟基形成酯键，连接上R2基团；
e)除去保护基；
f)将该酰胺转化成酸式盐；和
g)将内酯环关环，形成半合成的式I他汀，其中R1和R2都是经由酯键与氧连接的酰基，R3和R4独立地选自-H、-OH、-C1-10烷基、-C6-14芳基和-C6-14芳基-C1-3。
20.权利要求19的方法，其中半合成的式I他汀含有少于约0.1％的杂质。
21.权利要求19的方法，其中式II的他汀是包含在杂质混合物中，该混合物包含多达30％的杂质。
22.权利要求19的方法，其中保护基团是选自缩醛、缩酮、环形硫酸酯、环形磷酸酯和硼酸酯。
23.权利要求19的方法，其中R1是下式酰基：
Figure A0181410800041
其中OM的O是作为六氢萘环8位上取代基的氧，R5选自-C1-15烷基、-C3-15环烷基、-C2-15链烯基、-C2-15炔基、-苯基和-苯基C1-6烷基，A是R5的取代基，选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-14芳基。
24.权利要求19的方法，其中R2是下式酰基：
Figure A0181410800042
其中OM的O是作为六氢萘环8位上取代基的氧，R6选自-C1-15烷基、-C3-15环烷基、-C2-15链烯基、-C2-15炔基、-苯基和-苯基C1-6烷基，B是R6的取代基，选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-14芳基。
25.权利要求19的方法，其中在X、Y和Z处的虚线代表可能存在的双键，所存在的任何双键或是X和Z一起存在，或是只有单独的X、Y和Z存在。
26.权利要求19的方法，其中内酯环开环步骤通过内酯与氨、伯胺或仲胺反应进行。
27.权利要求19的方法，其中内酯环开环步骤通过内酯与选自正丁胺、环己胺、哌啶和吡咯烷的一种胺反应进行。
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