ES2385752T3 - Composiciones orales líquidas - Google Patents

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Abstract

Una suspensión acuosa que es adecuada para administración oral, que comprende simvastatina, al menos un agentede suspensión, y al menos un conservante, en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor deaproximadamente 100 &mum.

Description

Composiciones orales líquidas
5 Campo de la invención
La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden simvastatina las cuales son adecuadas para administración oral. La presente invención también se relaciona con métodos para el tratamiento de humanos o animales usando las composiciones líquidas.
Antecedentes de la invención.
La simvastatina (C25H38O5) es el éster, 2,2-dimetil-,1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2Hpiran-2-yl)-etil]-1-naftalenilo del ácido butanoico, [1 S-[1a,3a,7�,8�(2S*,4S*),-8a�]] y pertenece a un grupo de
15 compuestos llamados estatinas. Su fórmula estructural es:
La simvastatina es un agente que hace disminuir los lípidos que se derivan de un producto de fermentación de
20 Aspergillus terreus. Después de la ingestión oral, la simvastatina es hidrolizada desde una lactona inactiva (como se muestra anteriormente) a la correspondiente forma metabólica de un �-hidroxi-ácido correspondiente. La forma metabólica beta-hidroxiácido es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, lo cual es una etapa limitante temprana y de la velocidad en la biosíntesis del colesterol.
25 Al limitar la producción endógena de colesterol, la simvastatina ayuda a reducir las enfermedades coronarias primarias y secundarias tales como infarto del miocardio y angina y eventos cardiovasculares tales como enfermedad atrial periférica y apoplejías.
30 La simvastatina es un polvo cristalino blanco/blancuzco no higroscópico que es prácticamente insoluble en agua. La marca líder actual, Zocor®, se vende en forma de tabletas sólidas. Las tabletas están recubiertas con una película y otros componentes en la formulación que incluyen los antioxidantes ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, indicando así la susceptibilidad del producto a la oxidación. Actualmente, las tabletas Zocor Tablets® están disponibles en potencias de 10 mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg, mientras que la dosis diaria máxima de simvastatina para administración
35 adultos es actualmente 80 mg/día. Para administración a pacientes en el rango de edad de 10 a 17 años, la dosis diaria máxima es actualmente 40 mg/día.
Los procesos para la manufactura de la simvastatina han sido descritos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,995,277; 6,984,399; 6,833,461; 6,825,362; 6,806,290; 6,797,831; 6,686,481; 6,649,775; 6,603,022;
40 6,576,775; 6,573,392; 6,506,929; 6,100,407; y 4,444,784. Las patentes de los Estados Unidos antes mencionadas se incorporan aquí como referencia.
Muchos pacientes, particularmente los mayores, experimentan dificultad para tragar tabletas y/o cápsulas. Estaba como resultado la práctica ampliamente extendida de triturar las tabletas y abrir las cápsulas. Han surgido preocupaciones con
45 relación a esta práctica, particularmente la trituración de medicinas que son para liberación lenta o tienen recubrimientos entéricos, lo cual puede dar como resultado una sobredosis y peligro para el paciente. La administración de una medicina por trituración o abertura puede constituir el uso de la medicina en formas no autorizadas y puede ser que la persona que altere la medicación sea responsable de cualquier daño causado.
50 Hay una necesidad vigente por medicinas que estén disponibles en forma líquida y que sean adecuadas para la administración oral a la vez que mantienen una biodisponibilidad adecuada del fármaco y/o sus metabolitos activos después de la administración oral. Como tal, la presente invención busca apuntar a estos problemas proveyendo una composición farmacéutica que comprende simvastatina la cual está en forma líquida y es adecuada para administración oral. Preferiblemente, la suspensión es una suspensión acuosa.
5 Resumen de la invención.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una suspensión que es adecuada para administración oral, que comprende simvastatina, al menos un agente de suspensión, y al menos un conservante, donde al menos el 90% en peso de las partículas de simvastatina tiene menos de 100 µm de diámetro.
10 Preferiblemente, al menos el 90% en peso de las partículas de simvastatina tiene menos de aproximadamente 80 µm; más preferiblemente, al menos el 90% en peso de las partículas de simvastatina tienen menos de aproximadamente 50 µm.; aún más preferiblemente, al menos el 90% de las partículas de simvastatina tienen menos de aproximadamente 30 µm; lo más preferiblemente, al menos el 90% de las partículas de simvastatina tienen menos de aproximadamente 20
15 µm de diámetro.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se provee una suspensión de acuerdo con el primer aspecto de la invención para uso como medicamento.
20 De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se provee el uso de una suspensión de acuerdo con el primer aspecto de la invención en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de hipercolesterolemia. La hipercolesterolemia puede ser hipercolesterolemia familiar heterozigótica, lo que indica que el uso puede darse en no adultos tales como de 10 a 17 años de edad.
25 La suspensión de acuerdo con la presente invención es adecuada para el tratamiento de cualquiera de las condiciones y/o enfermedades conocidas que ya están asociadas con el uso de la simvastatina. Incluyen enfermedades coronarias y secundarias tales como infarto del miocardio y angina y eventos cardiovasculares tales como enfermedad atrial periférica y apoplejías.
30 De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para hacer disminuir y/o controlar los niveles de colesterol y lipoproteínas de baja densidad en sangre (LDL) en un humano o animal, que comprende la administración, oralmente, a dicho humano o animal de una cantidad efectiva de la suspensión de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención.
35 Preferiblemente, las composiciones están libres o esencialmente libres de uno o más de entre azúcar, lactosa, antioxidantes, gluten y etanol. Preferiblemente las composiciones son composiciones acuosas.
Descripción detallada de la invención
40 La presente invención se basa en la selección de constituyentes adecuados más características de tamaño de partículas adecuadas de la simvastatina con el fin de proveer una composición sustancialmente homogénea la cual exhibe al menos características de estabilidad y/o biodisponibilidad y/o suspensión aceptables. La suspensión de acuerdo con la presente invención exhibe ratas adecuadas de sedimentación y niveles aceptables de sedimentación y redispersabilidad.
45 Con el fin de mantener la homogeneidad durante un período de tiempo, el tamaño partícula de la materia prima de la simvastatina requiere un control cuidadoso. Al menos un 90% en peso de las partículas de simvastatina poseen un diámetro de partícula que es menor de aproximadamente 100 µm (i.e. d90 < 100 µm). Preferiblemente, d90 < 80 µm; más preferiblemente, d90 < 50 µm; aún más preferiblemente, d90 < 30 µm; lo más preferiblemente, d90 < 20 µm. El
50 valor de d90/µm de las partículas de simvastatina se mide utilizando un analizador de tamaño de partículas Malvern, modelo Mastersizer, de Malvern Instruments. Se proyecta un haz de láser de gas helio-neón a través de una celda transparente que contiene las partículas de simvastatina suspendidas en una solución acuosa. Los rayos de luz que golpean las partículas son dispersados a través de ángulos que son inversamente proporcionales al tamaño de las partículas. La disposición del fotodetector mide la cantidad de luz de diferentes ángulos predeterminados. Las señales
55 eléctricas proporcionales a los valores de flujos de luz medidos son procesadas entonces por un sistema de microcomputador, contra un patrón de dispersión predicho a partir de partículas teóricas tal como se define mediante los índices de refracción de la muestra y de dispersante acuoso para determinar la distribución del tamaño de partículas de la simvastatina.
60 La simvastatina en partículas puede prepararse por desmenuzamiento a la luz, por ejemplo, trituración o molienda. El desmenuzamiento puede llevarse a cabo mediante el uso de perlas o gránulos de un plástico, por ejemplo, nailon, como ayuda de trituración o molienda. La simvastatina en partículas puede tratarse mediante un procedimiento de clasificación de tamaño de partículas conocido, por ejemplo, tamizado y/o centrifugación, para obtener partículas que tengan las características y/o distribución de tamaño de partículas deseadas.
La simvastatina puede estar presente en una cantidad adecuada, la cual incluye el rango desde aproximadamente 10
5 mg hasta aproximadamente 400 mg por 5 ml de suspensión -por ejemplo, aproximadamente 10 mg/5 ml, aproximadamente 20 mg/5 ml, aproximadamente 40 mg/5 ml, y aproximadamente 80 mg/5 ml. Preferiblemente, la simvastatina está presente en el rango de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg por 5 ml de suspensión; más preferiblemente desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 80 mg por 5 ml; y aún más preferiblemente desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 40 mg por 5 ml. Lo más preferiblemente, la
10 simvastatina está presente en la cantidad de 20 mg por 5 ml o 40 mg por 5 ml.
Con el fin de mantener la estabilidad de las composiciones durante un periodo apropiado de tiempo, el pH puede ser mantenido de tal forma que la composición sea ácida o neutra, aunque pueden tolerarse condiciones alcalinas muy moderadas, por ejemplo, aproximadamente pH 7.1 o 7. 2. Como tal, el pH es preferiblemente igual a 7 15 aproximadamente o menos, por ejemplo, desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 7 y aún más preferiblemente en el rango desde aproximadamente 6.4 hasta aproximadamente 7. La rata de hidrólisis de la simvastatina es afectada por el pH, y los presentes inventores han encontrado que es preferible el uso de un sistema regulador de pH apropiado. El sistema regulador preferido puede comprender o consistir esencialmente de uno o más fosfatos y/o uno o más citratos, por ejemplo, hidrógeno fosfato disódico anhidro y/o monohidrato de ácido cítrico (ácido
20 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico). Un rango de concentración adecuado del citrato, por ejemplo, monohidrato de ácido cítrico, en 5 ml de suspensión es de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 10 mg, preferiblemente de forma aproximada desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 7 mg. Un rango de concentración adecuado del fosfato, por ejemplo, hidrógeno fosfato disódico anhidro en 5 ml de suspensión es aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 mg, preferiblemente desde aproximadamente 8 mg hasta aproximadamente 15 mg.
25 Es necesario usar uno o más conservantes que sean efectivos en el rango de pH deseado. Conservantes preferidos, tales como conservantes antimicrobianos, incluyendo uno o más hidroxibenzoatos. Estos hidroxibenzoatos se escogen preferiblemente de uno o más de metil hidroxibenzoato, etil hidroxibenzoato y propil hidroxibenzoato. Las concentraciones de los conservantes pueden optimizarse para proveer protección microbiana suficiente a concentración
30 mínima. En total, el rango de concentración de uno o más conservantes, por ejemplo, benzoatos, en 5 ml de suspensión es típicamente menor de aproximadamente 175 mg, por ejemplo en el rango de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 20 mg, preferiblemente aproximadamente 9 mg hasta aproximadamente 14 mg.
La simvastatina es muy hidrófoba y realmente no se dispersa con facilidad en el agua. Puede utilizarse mezcla a alta
35 velocidad para dispersar la simvastatina hasta un nivel adecuado. Con el fin de minimizar la aireación del producto, puede utilizarse uno o más agentes dispersantes o humectantes (o surfactantes). Los surfactantes iónicos y/o no iónicos son apropiados en la presente invención. Ejemplos adecuados de agentes dispersantes contienen una estructura sulfato tal como lauril sulfato de sodio el cual se encontró particularmente útil debido a su capacidad para facilitar la dispersión de la simvastatina en el agua sin incorporar aire. La concentración de los agentes dispersantes o humectantes más la
40 cantidad de agua pueden optimizarse para alcanzar una humectación rápida de la simvastatina. Cantidades adecuadas de agentes dispersantes o humectantes caen en el rango de aproximadamente 0.01 mg hasta una cantidad que no da como resultado la formación de espuma en la suspensión, por ejemplo, aproximadamente 0.2 mg, en 5 ml de suspensión y preferiblemente de forma aproximada 0.03 mg hasta aproximadamente 0.1 mg en 5 ml de suspensión.
45 La viscosidad de la suspensión puede controlarse mediante el uso de uno o más agentes de suspensión. Agentes de suspensión adecuados se escogen de uno o más de los siguientes: silicatos, incluyendo silicatos de magnesio y aluminio; sales de carboximetilcelulosa tales como sodio carmelosa; metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; alginato de sodio, polivinil-pirrolidona; gomas tales como, de xantano. Las cantidades adecuadas de uno o más agentes de suspensión dependerán hasta cierto grado del agente de suspensión en particular; sin embargo, en general la
50 concentración de uno o más agentes de suspensión en 5 ml de suspensión será aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 50 mg.
La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender opcionalmente uno o más componentes adicionales. Estos componentes adicionales incluyen uno o más de los siguientes: agentes anti espumantes, tales como
55 simeticona; antioxidantes tales como ácido ascórbico; endulzantes, tales como sacarosa, sacarina, por ejemplo sacarina de sodio, acesulfame K o aspartame, endulzantes artificiales y preferidos; auxiliares del procesamiento. Puede utilizarse cualquier sabor adecuado en la presente invención y los sabores adecuados son bien conocidos en la técnica. Los auxiliares de procesamiento adecuados que sirven para ayudar en la disolución de uno o más conservantes y para ayudar en la dispersión de uno o más de los agentes de suspensión incluyen glicoles, tales como propilen glicol.
60 Con el fin de formular las composiciones de acuerdo con la presente invención, es preferible que la simvastatina y los medios para controlar el pH en un rango requerido se combinen en solución acuosa, opcionalmente en la presencia de un agente dispersante, de tal manera que la simvastatina esté suficientemente estabilizada. Preferiblemente, se humedece la simvastatina. La solución regulada de simvastatina se combina con una solución acuosa que comprende el al menos un agente de suspensión, y el al menos un conservante, preferiblemente bajo una mezcla a alta velocidad. La solución acuosa del agente de suspensión y el conservante pueden someterse también a mezcla a alta velocidad antes de mezclarlo con la solución regulada de simvastatina.
Ejemplos
Se describirán ahora realizaciones de la presente invención a manera de ejemplo solamente, con referencia a los siguientes ejemplos.
Materiales
Todos los materiales aparte de los sabores y de la simeticona satisficieron la especificación Ph.Eur y están disponibles comercialmente. Los sabores estuvieron de acuerdo con la especificación de los fabricantes y la simeticona estuvo de
15 acuerdo con la especificación de la United States Pharmacopoeia 29 (USP 29). La simvastatina, de acuerdo con la British Pharmacopoeia 2004/European Pharmacopoeia cuarta edición, y calculada con referencia a la sustancia anhidra, puede comprender 97.0% a 102.0% de simvastatina.
Ejemplo 1
20 Se preparó como sigue una formulación que comprende 20 mg/5 ml de simvastatina. Las cantidades de las sustancias se definen en la tabla 1.
A un recipiente de manufactura principal que contiene agua purificada (A) se agrega silicato de magnesio y aluminio el
25 cual se mezcla entonces durante 30 minutos utilizando un mezclador de alta velocidad. Se agregan propilen glicol y metil etil propil-hidroxibenzoato a un recipiente separado y se mezclan hasta su disolución. Se agrega entonces carmelosa de sodio 7H3SF (se agrega sodio carboximetil celulosa a la solución resultante y se mezcla hasta que se disperse. La solución resultante se agrega al recipiente principal y se mezcla durante 5 minutos usando un mezclador de alta velocidad. Se agrega la simeticona al recipiente principal y se mezcla durante 2 minutos utilizando un mezclador de
30 alta velocidad. Se mezclan agua purificada (B), mono hidrato de ácido cítrico e hidrógeno fosfato disódico hasta que se disuelvan en un recipiente separado. Se agrega lauril sulfato de sodio a esta solución y se mezcla suavemente hasta su disolución. Se agrega simvastatina (d90 < 20µm) a esta solución, y se mezcla hasta que se humecte. La dispersión resultante se agrega al recipiente principal de manufactura y se mezcla utilizando un mezclador de alta velocidad durante 2 minutos. El mezclador de alta velocidad es reemplazado con un mezclador tipo paletas y se agrega
35 Acesulfame K y se mezcla durante 5 minutos. Se agrega el sabor (por ejemplo, lima o fresa) y se mezcla durante 5 minutos. Se monitorea el pH del producto. Si el pH está por fuera del rango preferido de aproximadamente 6.4 hasta aproximadamente 7.0, se ajusta entonces el pH utilizando solución de monohidrato de ácido cítrico al 10% peso/peso para hacer disminuir el pH o solución de hidrógeno fosfato disódico anhidro al 10% peso/peso para incrementar el pH. Se agrega agua purificada al recipiente principal para completar el volumen final y se mezcla durante 5 minutos
40 utilizando un mezclador tipo paletas.
Tabla 1 (20 mg/5 ml)
Constituyente
Cantidad (5 ml producto final) Cantidad (por litro de producto final
Agua purificada (A)
3500 mg 700.00 g
Silicato de magnesio y aluminio
20 mg 4.00 g
Propilen glicol
75 mg 15.00 g
Hidroxibenzoato de metilo
8 mg 1.60 g
Hidroxibenzoato de etilo
2 mg 0.40 g
Hidroxibenzoato de propilo
0.8 mg 0.16 g
(continuación)
Constituyente
Cantidad (5 ml producto final) Cantidad (por litro de producto final
Carmelosa de sodio 7H3SF
10 mg 2.00 g
Simeticona
1 mg 0.20 g
Agua purificada (B)
1000 mg 200.00 g
Ácido cítrico monohidrato
3.75 mg 0.75 g
Hidrógeno fosfato disódico (Anhidro)
11.25 mg 2.25 g
Lauril sulfato de sodio
0.05 mg 0.01 g
Simvastatina
20 mg 4.00 g
Acesulfame K
2.5 mg 0.50 g
Sabor de fresa
15 mg 3.00 g
También se hizo una muestra de acuerdo con la tabla 1, en donde la cantidad de metil hidroxibenzoato fue 9 mg. Esto dio como resultado una vida mayor en estantería para la composición.
Ejemplo 2
Se prepara una formulación que comprende 40 mg/5 ml de simvastatina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, excepto las cantidades de las sustancias tal como se definen en la Tabla 2.
Tabla 2 (40 mg/5 ml)
Constituyente
Cantidad (5 ml producto final) Cantidad (por litro de producto final
Agua purificada (A)
3500 mg 700.00 g
Silicato de magnesio y aluminio
20 mg 4.00 g
Propilen glicol
75 mg 15.00 g
Hidroxibenzoato de metilo
8 mg 1.60 g
Hidroxibenzoato de etilo
2 mg 0.40 g
Hidroxibenzoato de propilo
0.8 mg 0.16 g
Carmelosa de sodio 7H3SF
10 mg 2.00 g
Simeticona
2 mg 0.40 g
(continuación)
Constituyente
Cantidad (5 ml producto final) Cantidad (por litro de producto final
Agua purificada (B)
1000 mg 200.00 g
Ácido cítrico monohidrato
3.75 mg 0.75 g
Hidrógeno fosfato disódico (Anhidro)
11.25 mg 2.25 g
Lauril sulfato de sodio
0.10 mg 0.02 g
Simvastatina
20 mg 4.00 g
Acesulfame K
2.5 mg 0.50 g
Sabor de lima
15 mg 3.00 g
También se hizo una muestra de acuerdo con la Tabla 2, en donde la cantidad de metil hidroxibenzoato fue 9 mg. Esto dio como resultado una vida mayor en estantería para la composición.
Ejemplo 3
La estabilidad de las composiciones de acuerdo con la presente invención fue probada en un rango de temperaturas durante un período de un mes. Los resultados se presentan en la Tabla 3 para la composición de acuerdo con el
10 ejemplo 1 y en donde la cantidad de metil hidroxibenzoato fue 9 mg, y en la tabla 4 para la composición de acuerdo con el ejemplo 2 y en donde la cantidad de metil hidroxibenzoato fue 9 mg.
Resultados
15 Tabla 3
Prueba
t=0 t=1 mes t=1 mes t=1 mes t=1 mes t=1 mes
(4ºC)
(25ºC) (30ºC) (40ºC) (50ºC)
Apariencia
Blanca, sin Blanca, sin Blanca, sin Blanca, sin Blanca, sin Blanca, sin
sedimento
sedimento
sedimento
sedimento
sedimento
sedimento
Olor
Fresa Fresa Fresa Fresa Fresa Fresa
pH
6.7 6.8 6.9 6.8 6.8 6.7
Peso por ml (g)
1.006 1.007 1.007 1.007 1.007 1.007
Ensayo simvastatina (%)
98.62 98.89 98.80 97.87 96.46 90.89
Ensayo simvastatina ácida (%)
0 0.1 0.6 1.0 3.0 8.0
(continuación)
Prueba
t=0 t=1 mes (4ºC) t=1 mes (25ºC) t=1 mes (30ºC) t=1 mes (40ºC) t=1 mes (50ºC)
Ensayo metil parabeno
100.65 98.68 99.51 98.87 97.27 94.67
Ensayo etil parabeno
99.81 99.71 100.53 100.25 99.29 98.33
Ensayo propil parabeno
100.07 98.88 99.26 100.29 99.36 98.44
Tabla 4
Prueba
t=0 t=1 mes (4ºC) t=1 mes (25ºC) t=1 mes (30ºC) t=1 mes (40ºC) t=1 mes (50ºC)
Apariencia
Blanca, sin sedimento Blanca, sin sedimento Blanca, sin sedimento Blanca, sin sedimento Blanca, sin sedimento Blanca, sin sedimento
Olor
lima Lima Lima Lima Lima lima
pH
6.7 6.7 6.8 6.7 6.8 6.7
Peso por ml (g)
1.007 1.007 1.007 1.007 1.007 1.007
Ensayo simvastatina (%)
98.12 98.01 98.08 98.49 97.17 95.65
Ensayo simvastatina ácida (%)
0 0.1 0.3 0.6 1.5 4.4
Ensayo metil parabeno
99.49 98.35 98.21 98.44 96.79 94.07
Ensayo etil parabeno
99.27 99.35 99.34 99.73 98.62 97.71
Ensayo propil parabeno
97.99 97.97 98.41 98.61 98.17 97.03
Los resultados indican que las suspensiones de acuerdo con la presente invención exhiben una vida en estantería aceptable a un rango de temperaturas y se mantienen dentro de la especificación requerida.
El término "aproximadamente" cuando se utiliza en esta especificación en relación con una cantidad o número diferente a pH (por ejemplo, peso, volumen, longitud, diámetro de partículas, período de tiempo) significa +/-10% del valor referenciado. Por ejemplo, "un peso de aproximadamente 5.0 mg" incluiría un rango de peso desde 4.5 hasta 5.5. El término "aproximadamente" cuando se utiliza esta especificación en relación con un pH significa +/- 0.2 pH unidades. Por ejemplo, un pH de "aproximadamente 7.0” incluiría el rango de pH de 6.8 a 7.2.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una suspensión acuosa que es adecuada para administración oral, que comprende simvastatina, al menos un agente
    de suspensión, y al menos un conservante, en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor de 5 aproximadamente 100 µm.
  2. 2. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor que aproximadamente 20 µm.
    10 3. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el pH está en el rango desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 7.
  3. 4.
    La suspensión de la reivindicación 3, en donde el pH está en el rango desde aproximadamente 6.4 hasta aproximadamente 7.
  4. 5.
    La suspensión de la reivindicación 1, en donde la suspensión comprende tradicionalmente un sistema regulador.
  5. 6.
    La suspensión de la reivindicación 5, en donde el sistema regulador comprende uno o más fosfatos, uno o más citratos, o combinaciones de los mismos.
  6. 7.
    La suspensión de la reivindicación 6, donde dicho uno o más fosfatos comprenden hidrógeno fosfato disódico anhidro.
  7. 8.
    La suspensión de la reivindicación 6, donde dicho uno o más citratos es ácido 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxílico.
  8. 9.
    La suspensión de la reivindicación 1, en donde dicho al menos un conservante comprende uno o más hidroxibenzoatos y dicho uno o más hidroxibenzoatos se seleccionan del grupo consistente de metil hidroxibenzoato, etil hidroxibenzoato, propil hidroxibenzoato, y mezclas de los mismos.
    30 10. La suspensión de la reivindicación 1, donde dicho al menos un agente de suspensión comprende un agente de suspensión seleccionado del grupo consistente de silicatos, sales de carboximetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, gomas y mezclas de los mismos.
  9. 11. La suspensión de la reivindicación 1, donde dicho al menos un agente de suspensión comprende un agente de
    35 suspensión seleccionado del grupo consistente de silicatos de magnesio y aluminio, sodio carmelosa, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, goma de xantano, y mezclas de los mismos.
  10. 12. La suspensión de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 7 o 9, en donde la concentración de dicho al menos un
    conservante o dicho uno o más fosfatos, o dicho hidrógeno fosfato disódico anhidro o dicho uno o más hidroxibenzoatos 40 está en el rango desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 20 mg en 5 ml de suspensión.
  11. 13. La suspensión de la reivindicación 10 u 11, en donde la concentración de dicho al menos un agente de suspensión está en el rango desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 50 mg por 5 ml de suspensión.
    45 14. La suspensión de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más dispersantes.
  12. 15. La suspensión de la reivindicación 14, en donde dicho uno o más dispersantes comprenden lauril sulfato de sodio.
  13. 16. La suspensión de las reivindicaciones 14 o 15, en donde la concentración de dicho uno o más dispersantes está en 50 el rango de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 0.2 mg por 5 ml de suspensión.
  14. 17. La suspensión de la reivindicación 1, en donde la suspensión comprende adicionalmente uno o más de los siguientes componentes adicionales: agentes antiespumantes, antioxidantes, endulzantes, sabores y auxiliares de procesamiento.
  15. 18. La suspensión de la reivindicación 1, en donde la simvastatina está presente en una concentración en el rango de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 400 mg por 5 ml de suspensión.
  16. 19. La suspensión de la reivindicación 1, en donde la simvastatina está presente en una concentración en el rango 60 desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 40 mg por 5 ml de suspensión.
  17. 20. Una suspensión de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la disminución y/o control de los niveles de colesterol y/o de lipoproteínas (LDL) de baja densidad en sangre o para el tratamiento de la hiperlipidemia o hipercolesterolemia en un humano o animal.
    5 21. Un método para producir una suspensión de simvastatina la cual es adecuada para administración oral, que comprende las etapas de:
    a.
    agregar uno o más agentes de suspensión a agua purificada; 10 b. agregar uno o más conservantes;
    c. agregar simvastatina en donde el d90 de las partículas de simvastatina es menor de aproximadamente 100 µm y mezclar hasta humectación;
    15 d. ajusta del pH, si es necesario, hasta que el pH sea menor o igual a 7.0; y
    e. agregar agua purificada para completar el volumen final.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101431982A (zh) * 2006-04-26 2009-05-13 罗斯蒙特制药有限公司 口服液体组合物
GB2497728A (en) * 2011-12-14 2013-06-26 Londonpharma Ltd Statin formulations for transmucosal delivery
CN104586761A (zh) * 2013-10-30 2015-05-06 上海信谊药厂有限公司 辛伐他汀纳米混悬剂及其制备方法
JP6832195B2 (ja) * 2016-03-03 2021-02-24 ライオン株式会社 経口液剤及び経口固形剤
US11369567B2 (en) 2016-06-08 2022-06-28 Liqmeds Worldwide Limited Aqueous suspension suitable for oral administration
GB201704687D0 (en) 2017-03-24 2017-05-10 Wockhardt Uk Ltd Pharmaceutical composition of simvastatin or salt thereof
CN108403630A (zh) * 2018-05-31 2018-08-17 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 混悬剂及其制备方法
CN110812326B (zh) * 2019-11-04 2022-04-22 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4994273A (en) 1987-11-02 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5112604A (en) * 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
BR9611410A (pt) * 1995-11-02 1999-01-05 Warner Lambert Co Método e composição farmacêutica para regular a concentração de lipídios
DE19541260A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutische Zubereitung zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen durch die Haut
US20050038102A1 (en) 1997-10-14 2005-02-17 Brigham And Womens Hospital Upregulation of type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
EP0940395A1 (en) 1998-03-05 1999-09-08 Synthon B.V. Process for producing simvastatin and/or its derivatives
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
CA2240983A1 (en) 1998-06-18 1999-12-18 Yong Tao Process to manufacture simvastatin and intermediates
US20010006656A1 (en) 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
US6696086B1 (en) 1999-09-10 2004-02-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation
WO2001034590A1 (en) 1999-11-11 2001-05-17 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
FR2801508B1 (fr) 1999-11-29 2003-11-14 Oreal Utilisation d'inhibiteurs d'hmg coa-reductase pour le traitement de la seborrhee
US6534537B2 (en) 2000-01-07 2003-03-18 Kenneth Weisman Use of HMG-COA reductase inhibitors to prevent and treat BPH
DE60030483T2 (de) 2000-03-30 2007-04-26 Cheil Jedang Corp. Ein verfahren zur herstellung von simvastatin
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
CN1446088A (zh) 2000-07-27 2003-10-01 普拉斯化学品有限公司 高度纯化的辛伐他汀组合物
DE10057648A1 (de) 2000-11-21 2002-06-06 Univ Jw Goethe Frankfurt Main Verwendung von Inhibitoren von 3-Hydroxyl-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase
AU2002221131A1 (en) 2000-12-14 2002-06-24 Sankyo Company Limited Blood lipid ameliorant composition
DE60113157T2 (de) 2001-02-27 2006-06-14 Chong Kun Dang Pharm Corp Verbessertes verfahren zur herstellung von simvastatin
CA2440412A1 (en) * 2001-03-05 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked liquid pharmaceutical compositions
FR2821745B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
JP2004520444A (ja) 2001-05-18 2004-07-08 オーロビンド ファーマ リミテッド 高純度シンバスタチンを生成するためのラクトン化法
US6797831B2 (en) 2001-05-18 2004-09-28 Aurobindo Pharma Limited Process for lactonization to produce simvastatin
DE60219307T2 (de) 2001-06-12 2008-01-10 Galephar M/F Oral anzuwendende arzneizusammensetzung enthaltend ein statinderivat
FR2827770B1 (fr) 2001-07-27 2005-08-19 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a usage oral comprenant un principe actif susceptible de subir un important effet de premier passage intestinal
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
KR100407758B1 (ko) 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법
US20030060502A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Francois Mach Treatment of diabetes with statins (HMG-COa reductase inhibitors)
US6709600B2 (en) 2001-09-21 2004-03-23 The Regents Of The University Of California Method for removing organic liquids from aqueous solutions and mixtures
US20040142902A1 (en) 2001-11-08 2004-07-22 Struijker- Boudier Harry A.J. Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent
US20040018248A1 (en) 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
CA2470912A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia Corporation Pharmaceutical suspension for oral administration
US20030162827A1 (en) 2002-01-30 2003-08-28 Suresh Venkataram HMG CoA reductase inhibiting composition, method of preparation thereof and method for competitively inhibiting HMG CoA reductase using such composition
ES2192988B1 (es) 2002-02-28 2005-02-16 Jose Manuel Quesada Gomez Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatologia y las correspondientes formulaciones farmaceuticas.
US7074825B2 (en) 2002-03-07 2006-07-11 Huanbiao Mo Composition and method for treating cancer
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
AU2003245313A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (statins), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
US20050182106A1 (en) 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
WO2004006919A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Sankyo Company, Limited 血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物
US20050182036A1 (en) 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
CA2497832A1 (en) 2002-09-03 2004-03-18 Biovail Laboratories International Srl Pharmaceuticals formulations and methods for modified release of statin drugs
AU2003270487A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Use of statins in the prevention and treatment of radiation injury and other disorders associated with reduced endothelial thrombomodulin
CN100486572C (zh) * 2002-11-04 2009-05-13 饶品昌 他汀类药物新剂型
US6995277B2 (en) 2003-02-11 2006-02-07 Plus Chemicals, B.V. Process for preparing simvastatin having controlled ranges of simvastatin dimer content
US20050119330A1 (en) 2003-03-17 2005-06-02 Kao Peter N. Use of antiproliferative agents in the treatment and prevention of pulmonary proliferative vascular diseases
EP1510208A1 (en) 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050069590A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Buehler Gail K. Stable suspensions for medicinal dosages
US20050192340A1 (en) 2003-11-05 2005-09-01 Moshe Flashner-Barak Simvastatin formulations and methods of making same
WO2005053683A1 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Duke University A method of preventing or treating glaucoma
EP1563837A1 (en) 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
ES2311986T3 (es) 2004-04-26 2009-02-16 Alcon, Inc. Estatinas para el tratamiento de la hipertension ocular y del glaucoma.
US20050267197A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Roger Berlin Compositions containing policosanol and HMG-Co-A reductase inhibitor and their pharmaceutical uses
JP2006022039A (ja) * 2004-07-08 2006-01-26 Towa Yakuhin Kk 高い安定性を有するシンバスタチン固形製剤
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
CN101431982A (zh) * 2006-04-26 2009-05-13 罗斯蒙特制药有限公司 口服液体组合物
AU2008311053B2 (en) * 2007-10-09 2012-08-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulation of valsartan

Also Published As

Publication number Publication date
PT2018153E (pt) 2012-07-04
WO2007125339A1 (en) 2007-11-08
AU2007245410A1 (en) 2007-11-08
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JP2009534459A (ja) 2009-09-24
US9597289B2 (en) 2017-03-21
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DK2018153T3 (da) 2012-07-23
CN101431982A (zh) 2009-05-13
EP2018153A1 (en) 2009-01-28
PL2018153T3 (pl) 2012-09-28

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