MX2007014329A - Forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para la preparacion de ella. - Google Patents

Forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para la preparacion de ella.

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MX2007014329A
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Judith Aronhime
Michael Pinchasov
Zvika Doani
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Teva Pharma
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Abstract

Se proporciona una forma cristalina del hemicalcio de atorvastatina y procesos para su preparacion.

Description

FORMA CRISTALINA DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE ELLA Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con una forma polimórfica cristalina de hemicalcio de atorvastatina, con procesos novedosos para preparar dicha forma cristalina y con composiciones farmacéuticas que comprenden dicha forma cristalina.
Atorvastatina, (ácido [R- (R* ,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -P, 6-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3 -feni1-4- [ (fenilamino) carbonil] -1H-pirrol-1-heptanoico) , ilustrado en la forma de lactona en la fórmula (I) y su sal de calcio de la fórmula (II) son conocidos en el arte, y se describen, entre otras, en las Patentes Estadounidenses N° 4.681.893 y 5.273.995, que se incorporan en la presente como referencia.
Fórmula I Fórmula II Los procesos para preparar atorvastatina y su sal de hemicalcio también se revelan en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Estadounidenses N° 2002/0099224; en las Patentes Estadounidenses N° 5.273.995, 5.298.627, 5.003.080; 5.097.045; 5.124.482; 5.149.837; 5.216.174; 5.245.047; y 5.280.126; y en Baumann, K.L., et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-2284, que se incorporan en la presente como referencia.
La atorvastatina es un miembro de la clase de los fármacos llamados estatinas. Los fármacos estatinas actualmente son los fármacos terapéuticamente más eficaces para reducir la concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Se ha vinculado el alto nivel de LDL en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo sanguíneo y pueden producir ruptura y promover la trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 879 (9th ed., 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en los pacientes con enfermedad cardiovascular y en los pacientes que están libres de la enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
El que se cree que es el mecanismo de acción de los fármacos estatinas se ha dilucidado con algún detalle. Específicamente, se cree que las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y otros esteróles en el hígado inhibiendo competitivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG en mevalonato, que el paso de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol, y por lo tanto su inhibición deriva en una reducción en la concentración del colesterol en el hígado. La lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) es el vehículo biológico para transportar el colesterol y los triglicéridos desde el hígado a las células periféricas. La VLDL se cataboliza en las células periféricas que liberan los ácidos grasos que pueden almacenarse en adipocitos o son oxidados por el músculo. La VLDL se convierte en lipoproteína de densidad intermedia (IDL) , que es removida por un receptor de LDL, o se convierte en LDL. La producción reducida del colesterol deriva en un aumento en el número de receptores de LDL y la reducción correspondiente en la producción de partículas de LDL mediante el metabolismo de la LDL.
La sal de hemicalcio de atorvastatina trihidratada se comercializa con el nombre LIPITOR® de Pfizer, Inc. La atorvastatina se revela en la Patente Estadounidense N° 4.681.893 y la sal de hemicalcio ilustrada en la fórmula (II) precedente se revela en la Patente Estadounidense N° 5.273.995. La patente ? 995 enseña que la sal de hemicalcio se obtiene mediante la cristalización desde una solución salina derivada de la transposición de la sal de sodio con CaCl2 y se purifica adicionalmente mediante la recristalización desde una mezcla 5:3 de acetato de etilo y hexano.
La aparición de formas cristalinas diferentes (polimorfismos) es una propiedad de algunas moléculas y complejos de moléculas. Una sola molécula, como la atorvastatina en la fórmula (I) o el complejo de sal de la fórmula (II) , puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas distinguibles como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la impresión de la absorción de la radiación infrarroja y el espectro de NMR. Se cree que las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos derivan de la orientación y las interacciones intermoleculares de las moléculas adyacentes (complejos) en el sólido global. Por consiguiente, se observan polimorfos como sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular que tiene propiedades físicas distinguibles comparada con otras formas en la familia de los polimorfos.
Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en la solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, se suele desear que un fármaco que es inestable en el estómago o el intestino del paciente se disuelva lentamente de manera tal que no se acumule en un medio perjudicial. Por otra parte, cuando la eficacia del fármaco se correlaciona con los niveles pico del fármaco en el torrente sanguíneo, una propiedad compartida por los fármacos estatinas, siempre que el fármaco sea absorbido rápidamente por el sistema gastrointestinal, es probable que una forraa de disolución más rápida presente eficacia aumentada sobre una cantidad comparable de una forma de disolución más lenta.
Las formas cristalinas I, II, III y IV del hemicalcio de atorvastatina son los objetos de las Patentes Estadounidenses N° 5.959.156 y 6.121.461. La Forma cristalina V de hemicalcio de atorvastatina se revela en la Publicación Internacional N° WO 01/36384. Otras formas cristalinas de hemicalcio de atorvastatina se revelan en las Publicaciones Internacionales N° WO 02/'43732 , WO 02/41834 y WO 03/070702.
El descubrimiento de formas polimórficas cristalinas nuevas de un fármaco amplía el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para diseñar una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otra característica deseada. Por lo tanto, se ventajoso desarrollar formas polimórficas cristalinas nuevas de los fármacos.
Extracto de la invención En una realización, la invención se relaciona con un hemicalcio cristalino de atorvastatina caracterizado por un patrón de XRD de polvo con los picos más intensos a 2,9, 8,25, 8,95, 18,4±0,25 grados 2? . En otra realización, la invención se relaciona con un proceso para preparar el hemicalcio cristalino de atorvastatina precedente, que comprende: Suspender la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en una mezcla que comprende etanol y agua para obtener hemicalcio cristalino de atorvastatina caracterizado por un patrón de XRD de polvo con los picos más intensos a 2,9, 8,25, 8,95, 18,4+0,25 grados 2?.
En aún otra realización, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende hemicalcio de atorvastatina cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo con los picos más intensos a 2,9, 8,25, 8,95, 18,4+0,25 grados 2? .
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 1.
La Figura 2 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 2.
La Figura 3 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 3.
La Figura 4 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 3.
La Figura 5 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 4.
La Figura 6 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 4.
La Figura 7 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 4.
La Figura 6 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 4.
La Figura 9 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma Ti de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 4.
La Figura 10 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 4.
La Figura 11 es un difractograma de rayos X de una muestra de la forma TI de hemicalcio de atorvastatina obtenida del Ejemplo 5.
Descripción Detallada de la invención La presente invención proporciona un hemicalcio de atorvastatina cristalino sólido. La forma cristalina se puede producir en una escala industrial con un proceso de suspensión. Se la denomina aquí la Forma TI .
La forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con los picos más intensos a 2,9, 8,25, 8,95 y 18,4±0,25 grados 2?. Preferentemente, los picos más intensos están en la gama de 2,7-2,9, 8,0-8,5, 8,7-9,2 y 18,3-18,6 grados 2?. También se puede caracterizar por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,85, 5,7 y 19,9±0,25 grados 2?. Preferentemente, los picos están en la gama de 4,6-5,1, 5,5-5,8 y 19,7-19,9 grados 2?. La Forma TI puede caracterizarse también por patrones de difracción de rayos X sustancialmente como se ilustran en una cualquiera de las figuras 1-11.
Una difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina suele comprender un grupo de picos que difieren en el nivel de intensidad. El término "picos más intensos" se refiere a los picos cuya altura (por medio de la distancia desde la línea de referencia) se la más alta.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar la Forma TI de hemicalcio de atorvastatina. Este proceso comprende suspender la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua. Una suspensión se refiere a una mezcla heterogénea.
Preferentemente, el etanol comprende del 60% al 85% en volumen de la mezcla de etanol y agua usada para el proceso de suspensión. Más preferentemente, el etanol comprende del 70% al 75% en volumen de la mezcla de etanol y agua usada para el proceso de suspensión.
Preferentemente, la Forma V de hemicalcio de atorvastatina se suspende durante un período de 1 minuto a 15 horas. Más particularmente, la Forma V se suspende durante un período de 5 minutos a 30 minutos.
El proceso de suspensión preferentemente se realiza a una temperatura de 20°C a 50°C. En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente.
El proceso de suspensión usa la Forma V de hemicalcio de atorvastatina como el material de partida. Esta forma y los procesos para su preparación se revelan en la Publicación Internacional N° WO 01/36384. Según la publicación ? 384, la Forma V tiene una señal de NMR de 13C a 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 y 167,1 ppm. La Forma V se puede preparar disolviendo calcio de atorvastatina en un solvente seleccionado del grupo formado por tetrahidrofurano y solventes hidroxílicos para formar una solución de sal de calcio de atorvastatina y agregando agua a la solución salina de calcio de atorvastatina. Se pueden usar solventes tales como etanol y metanol . La Forma V también se puede preparar disolviendo una sal de metal, de amonio o de alquilamonio de atorvastatina en un solvente para formar una solución salina de atorvastatina y poniendo en contacto la solución salina de atorvastatina con una sal de calcio. La invención de la publicación ? 384 en cuanto a la preparación y a la caracterización de la Forma V se incorpora en la presente como referencia.
La Forma TI cristalina obtenida se puede recuperar desde la mezcla de etanol y agua mediante diferentes métodos. En un método, la forma cristalina se recupera mediante filtración. La forma cristalina también se puede secar. Preferentemente, la forma cristalina se seca a una temperatura de 20 °C a 80 °C. En una realización, el secado se realiza a 40 °C. El proceso de secado también se puede realizar a presión ambiente o reducida, tal como aquella inferior a 100 mmHg. En una realización, se usa una secadora de lecho fluido.
La Forma TI se puede obtener a diferentes niveles de cristalinidad. Este nivel de cristalinidad puede afectar la intensidad y la amplitud de los picos de XRD de polvo.
Un experto en el arte apreciará que una composición obtenida de un proceso particular puede no tener un 100% de pura polimórfica. Preferentemente, la Forma TI cristalina de hemicalcio de atorvastatina está presente en una composición con una pureza polimórfica de por lo menos el 50%, más preferentemente de por lo menos el 80%, y más preferentemente de por lo menos un 90% en peso. El nivel de pureza se puede determinar mediante métodos conocidos en el arte, tales como la difracción de rayos X de polvo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma TI de hemicalcio de atorvastatina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen polvos, granulados, agregados y otras composiciones sólidas que comprenden la Forma TI de hemicalcio de atorvastatina. Además, la formulaciones sólidas de la Forma TI que están contempladas por la presente invención pueden incluir también diluyentes, tales como materiales derivados de celulosa como sales de celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos como carbonato de calcio y difsofato calcio y otros diluyentes conocidos para la industria farmacéutica. Aún otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, polímeros y polímeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina.
Otros excipientes que contempla la presente invención incluyen ligantes, tales como goma de acacia, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glucosa y otros ligantes usados en los procesos de fabricación de tabletas mediante granulación húmeda y seca y compresión directa. Los excipientes que también pueden estar presentes en una formulación sólida de la Forma TI de hemicalcio de atorvastatina incluyen también desintegradores como glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa con pocas sustituciones y otros. Además, los excipientes pueden incluir lubricantes para la fabricación de tabletas como estearato de magnesio y de calcio y fumarato de estearilo de sodio,- saborizantes; edulcorantes; conservantes; administración perenteral farmacéutica (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , de inhaladores y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte de la farmacia.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas, como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y pastillas así como suspensiones y elixires líquidos. Si bien la descripción no es taxativa, la invención tampoco pertenece a las soluciones verdaderas del hemicalcio de atorvastatina en las cuales se pierden las propiedades que distinguen a las formas sólidas de hemicalcio de atorvastatina. Sin embargo, el uso de las formas novedosas para preparar esas soluciones (por ejemplo, de manera de suministrar, además de la atorvastatina, un solvato para dicha solución en cierta relación con un solvato) se considera que está dentro de lo que contempla la invención.
Las dosificaciones de cápsulas, naturalmente, contienen la composición sólida dentro de una cápsula que se puede elaborar con gelatina u otro material encapsulador convencional. Las tabletas y los polvos se pueden recubrir. Las tabletas y los polvos se pueden recubrir con un recubrimiento entérico. Las formas de polvo con recubrimiento entérico pueden tener recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, carboximetiletilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y materiales similares y si se desea, se pueden emplear con plastificadores adecuados y/o agentes extensores . Una tableta recubierta puede tener un recubrimiento sobre la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o granulos con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 100 mg, preferentemente de 2,5 mg a 80 mg de atorvastatina o de la Forma TI de hemicalcio de atorvastatina. Preferentemente, la composición contiene 10, 20, 40 u 80 mg de atrovastatina o de la Forma TI de hemicalcio de atorvastatina. Las composiciones se pueden administrar, por ejemplo, una vez o varias veces por día a un humano.
Preferentemente, la composición farmacéutica que comprende la Forma TI de hemicalcio de atorvastatina se administra a un humano para reducir el nivel de la concentración de partículas de LDL en el torrente sanguíneo en el humano y/o reducir el riesgo de la enfermedad cardiovascular.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para los expertos en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención también se define por la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS Se realizó el análisis de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") usando el difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se usó la radiación de cobre de ?=l,5418 A. La muestra se introdujo usando un portamuestras de aluminio común circular con una placa de cuarzo de fondo cero circular en la base.
Ejemplo 1 2 , 8 g de una mezcla de etanol (2 g) y agua (0,8 g) se asperjaron sobre la Forma V de calcio de atorvastatina seca (20 g) , el material húmedo obtenido se mezcló durante 5 minutos a temperatura ambiente y secaron en un horno de vacío a 40 °C para dar la Forma TI, que tiene picos a 2,9, 4,6, 5,5, 8,3, 9,0, 10,4, 11,8, 17,1 y 18,4 grados 2 theta.
Ejemplo 2 50 ml de 74% de etanol (es decir, 26% de agua) se agregaron a la Forma V de ATV seca (10 g) , la mezcla de suspensión obtenida se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la filtración el material húmedo obtenido se secó en un horno de vacío a 40°C y dio 1 Forma TI, que tiene picos a 2,9, 4,7, 5,5, 8,2, 8,7 y 18,3 grados 2 theta.
Ejemplo 3 Paso 1 100 ml de 74% de etanol se agregó a la Forma V de ATV (20 g) y la mezcla de suspensión obtenida se agitó durante 120 minutos a temperatura ambiente.
Paso 2 La mitad de la mezcla de suspensión obtenida en el paso 1 se filtró y el material húmedo obtenido se secó en un horno de vacío a 40 °C y dio la Forma TI, que tiene picos a 2,9, 5,1, 5,7, 8,3, 9,1 y 18,4 grados 2 theta.
Paso 3 : La mitad restante de la mezcla de suspensión (obtenida en el paso 1) se filtró después de 13 horas de agitación a temperatura ambiente, y el material húmedo obtenido se secó en un horno de vacío a 40 °C y dio la Forma TI, que tiene picos a 2,8, 5,0, 5,7, 8,3, 8,8 y 18,3 grados 2 theta.
Ejemplo 4; Paso 1 : 150 ml de 34% de etanol se agregaron a la Forma V de ATV seca (30 g) , la mezcla de suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente y se realizó el siguiente muestreo después de 10, 20, 30 minutos respectivamente.
Paso 2: La primera parte del producto obtenido en el Paso 1 se filtró después de 10 minutos de agitar a temperatura ambiente. El material húmedo obtenido se secó en un horno de vacío a 40 °C y dio la Forma TI, que tiene picos a 2,7, 4,3, 5,1, 7,0, 8,9, 8,7, 11,2, 12,1, 18,4 y 19,9 grados 2 theta (material húmedo) y a 2,8, 5,0, 5,7, 8,3, 9,0, 10,4 y 18,4 grados 2 theta (material seco).
Paso 3 : La segunda parte del producto obtenido en el Paso 1 se filtró después de 20 minutos de agitar a temperatura ambiente. El material húmedo obtenido se secó en un horno de vacío a 40 °C y dio la Forma TI, que tiene picos a 2,9, 4,7, 5,7, 8,5, 9,0, 12,0 y 18,5 grados 2 theta (material húmedo) y a 2,9, 5,1, 5,8, 8,5, 9,2, 10,4 y 18,6 grados 2 theta (material seco).
Paso 5 La tercera parte del producto obtenido en el Paso 1 se filtró después de 30 minutos de agitar a temperatura ambiente. El material húmedo obtenido se secó en un horno de vacío a 40 °C y dio la Forma TI, que tiene picos a 2,8, 4,7, 5,7, 8,3, 9,0, 10,5, 11,7 y 18,4 grados 2 theta (material húmedo) y a 2,9, 5,1, 8,5, 9,2, 10,4 y 18,5 grados 2 theta (material seco) .
Ejemplo 5 150 gramos de la forma V de calcio de atorvastatina se transfirieron a un mezclador de alto corte Diosna y el material se mezcló durante 5 minutos. Se vertieron 21 gramos del líquido de granulación (compuesto por un 23,8% de agua purificada y un 76,2% de etanol al 95%) en el Diosna. La composición de la atorvastatina y el solvente se mezcló durante 60 segundos a una velocidad de mezcla de 460 rpm y a una velocidad del descrestador de 1550 rpm. El calcio de atorvastatina húmedo se secó en una secadora de lecho fluido Glatt® hasta que se alcanzó un 2,0% en peso de pérdida con el secado (temperatura del aire de entrada: 45°C) y dio la Forma TI, que tiene picos a 2,8, 5,4, 8,4, 8,9 y 18,4 grados 2 theta.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un hemicalcio de atorvastatina cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo con los picos más intensos a 2,8, 8,25, 8,95 y 18,4±0,25 grados 2?.
2. El hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por los picos más intensos en la gama de 2,7-2,8, 8,0-8,5, 8,7-9,2 y 18,3-18,6 grados 2? .
3. El hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, también caracterizado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,85, 5,7 y 19,9±0,25 grados 2?.
4. El hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por picos en la gama de 4,6-5,1, 5,5-5,8 y 19,7-19,9 grados 2?.
5. El hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, también caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se ilustra en cualquiera de las Figuras 1-11.
6. El hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el hemicalcio de atorvastatina cristalino está presente en una composición de por lo menos un 50% de pureza polimórfica en peso.
7. El hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el hemicalcio de atorvastatina cristalino está presente en una composición de por lo menos el 80% de pureza polimórfica en peso.
8. El hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el hemicalcio de atorvastatina cristalino está presente en una composición de por lo raenos el 90% de pureza polimórfica en peso.
9. Un proceso para preparar el hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende : Suspender la Forma V de hemicalcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua para obtener el hemicalcio de atorvastatina cristalino.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, que también comprende recuperar el hemicalcio de atorvastatina.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en donde la Forma V de hemicalcio de atorvastatina se suspende en la mezcla de etanol y agua durante un período de por lo menos 5 minutos .
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 9-11, en donde el etanol comprende por lo menos un 60% de la mezcla.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde el etanol comprende por lo menos un 70% de la mezcla.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, que también comprende secar el hemicalcio de atorvastatina cristalino.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en donde el hemicalcio de atorvastatina cristalino se seca a una temperatura de 20°C a 80°C.
16. Una composición farmacéutica que comprende el hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar el hemicalcio de atorvastatina cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. El hemicalcio de atorvastatina cristalino definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular.
19. El uso de hemicalcio de atorvastatina cristalino definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
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