KR20080031487A - 아토르바스타틴의 결정형 - Google Patents

아토르바스타틴의 결정형 Download PDF

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KR20080031487A
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Abstract

본 발명에서 신규한 형태의 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 제조되고 특징지어진다. 상기 신규한 형태는 약학 조성물에 특히 유용하다.

Description

아토르바스타틴의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN}
관련 출원
본 출원은 2006년 6월 28일에 출원된 가출원 제60/816,881호, 및 2006년 8월 16일에 출원된 제60/837,933호의 우선권을 주장한다. 본 발명에서 상기 출원들의 내용을 이들 전체로 참조 인용한다.
기술 분야
본 발명은 아토르바스타틴 헤미-칼륨의 결정형, 이의 제조 방법, 및 상기 아토르바스타틴 헤미-칼슘 결정형을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 락톤 형태로 예시되는 아토르바스타틴(ATV), ([R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3 페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산), 및 이의 화학식 (Ⅱ)의 칼슘 염 삼수화물(물 분자는 나타나지 않음)이 특히 미국 특허 제4,681,893호 및 제5,273,995호, 및 2000년 11월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/166,153호에 기술되어 있으며, 이들은 본 발명에서 참조 인용된다.
Figure 112008014758906-PCT00001
Figure 112008014758906-PCT00002
아토르바스타틴은 스타틴으로 일컬어지는 약물 부류 중 하나이다. 스타틴 약물은 현재 심혈관 질환의 위험이 있는 환자의 혈류 내 저밀도 리포단백질(LDL) 입자 농도를 감소시키는 데 이용할 수 있는 가장 치료적으로 유효한 약물이다. 혈류 내 LDL의 고농도는 혈액 흐름을 방해하고 파열되어 혈전 형성을 촉진할 수 있는 관상동맥 병변의 형성과 연관이 있다. 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed., 1996)] 참조. 플라즈마 LDL 수준의 감소는 심혈관 질환을 앓는 환자 및 심혈관 질환은 없으나 과콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 임상적 사건의 위험성을 줄이는 것으로 나타났다. 문헌[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b] 참조.
아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 삼수화물은 화이자 인코포레이티드(Pfizer, Inc.)의 상표명 LIPITOR®로 시판되고 있다.
아토르바스타틴 및 이의 헤미-칼슘 염의 제조 방법은 미국 특허 출원 공개 제2002/0099224호; 미국 특허 제5,273,995호; 제5,298,627호; 제5,003,080호; 제5,097,045호; 제5,124,482호; 제5,149,837호; 제5,216,174호; 제5,245,047호; 및 제5,280,126호; 문헌[Baumann, K.L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-2284]에 개시되어 있고, 이들은 본 발명에서 이들 전체, 특히 아토르바스타틴 및 아토르바스 타틴 헤미-칼슘의 제조 방법을 제공하는 방법에 대해 참조 인용하고 있다. 아토르바스타틴은 또한 미국 특허 제4,681,893호에 개시되어 있다.
화학식 (Ⅱ)에 도시되는 헤미-칼슘 염은 미국 특허 제5,273,995호에 개시되어 있다. 상기 제5,273,995호 특허에서는 나트륨 염을 CaCl2에 의해 교환시켜 생성한 염수 용액으로부터 결정화한 후, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화에 의해 추가 정제하여 비결정질 헤미-칼슘 염을 수득한다는 것이 언급된다.
하기 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형: 9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.9, 12.2, 17.1, 19.5, 21.6, 22.0, 22.7, 23.3, 23.7, 24.4, 28.9 및 29.2 °2θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 I형으로 표시되는 결정질 아토르바스타틴 수화물; 5.6, 7.4, 8.5, 9.0, 12.4 (넓은 피크), 15.8 (넓은 피크), 17.1~17.4 (넓은 피크), 19.5, 20.5, 22.7~23.2 (넓은 피크), 25.7 (넓은 피크) 및 29.5 °2θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 Ⅱ형으로 표시되는 결정질 아토르바스타틴 수화물; 4.1, 5.0, 5.8, 7.7, 8.5, 16.0, 16.6, 17.7, 18.3, 18.9, 19.5, 20.0, 20.3, 21.1, 21.7, 23.3, 24.4, 25.0 및 25.4 °2θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 Ⅲ형으로 표시되는 결정질 아토르바스타틴 수화물; 및 4.9, 5.4, 5.9, 8.0, 9.7, 10.4, 12.4, 17.7, 18.4, 19.2, 19.6, 21.7, 23.0, 23.7 및 24.1 °2θ에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 Ⅳ형으로 표시되는 결정질 아토르바스타틴 수화물은 워너-램버트(Warner-Lambert)의 미국 특허 제5,959,156호 및 제6,121,461호의 대상체이다. 약 5.3 및 8.3 °2θ에서 피크를 갖고 약 18~23 °2θ에서 넓은 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 하는 Ⅴ형으로 표시되는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 공공의 국제 공개 제WO 01/36384호에 개시되어 있다. V형은 또한 약 21.9, 25.9, 118.9, 122.5, 128.7, 161.0 및 167.1 ppm에서 고체 상태의 13C NMR 신호를 갖는 것으로 언급된다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 기타 결정형은 또한 국제 공개 제02/43732호, 제WO 02/41834호 및 제WO 03/070702호에 개시되어 있다. 상기 결정형 중 하나는 Ⅷ형으로 표시되며, 이는 제WO 02/43732호에서 기술한 바와 같이 6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6 및 26.5 °2θ ± 0.2에서 피크를 갖는 분말 X-선 회전 패턴을 특징으로 한다. 상기 결정형의 제조는 본 PCT 공개에서 예시되어 있다.
상이한 결정형의 발생(다형성)은 일부 분자 및 분자 착체의 특성이다. 단일 분자, 예컨대 화학식 (I)의 아토르바스타틴, 또는 화학식 (Ⅱ)의 염 착체는 융점, X-선 회절(XRD) 패턴, 적외선 흡수 지문인식 및 NMR 스펙트럼과 같은 고유의 물리적 특성을 갖는 다양한 고체를 발생시킬 수 있다. 다형체의 물리적 특성이 상이하여 벌크 고체 중에서 인접 분자(착체)의 배향 및 분자 내 상호작용을 유도하게 된다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 고유의 고체이면서도, 상기 다형체종 중 다른 형태에 비해 이롭고/거나 이롭지 않은 고유의 물리적 특성을 가진다. 약학 다형체의 가장 중요한 물리적 특성들 중 하나는 수용액 중 이의 용해도, 특히 환자의 위액 중 이의 용해도이다. 예를 들어, 위장관 경로를 통한 흡수가 느린 경 우, 흔히 환자의 위 또는 장에서의 조건에 불안정한 약물이 천천히 용해하여 유해한 환경에서 축적되지 않도록 하는 것이 바람직하다. 한편, 약물 효과가, 스타틴 약물과 공유되는 특성인 약물의 혈류 피크 수준과 상호 관련 있는 경우, 약물이 GI 시스템에 의해 신속히 흡수되는 한, 더욱 신속히 용해되는 형태는 더욱 느리게 용해되는 형태의 유사량에 비해 향상된 효과를 나타내는 경향이 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형체의 발견은 약학 생성물의 성능 특성을 향상시키는 새로운 기회를 제공한다. 상기 기회는 수득한 다형체의 순도가 높은 경우에도 증가된다. 제제 전문가가 고안하는 데 이용가능한 물질, 예컨대 목표로 하는 방출 프로파일 또는 기타 소정의 특징을 갖는 약학 제형의 기술을 확대시킨다. 약학 고체 다형체의 중요성은 문헌[Guidance for Industry by the US Department of Health and Humans Services FDA]뿐만 아니라, 문헌[Polymorphism: in the Pharmaceutical Industry, 2006 WILEY-VCH and Solid-State Chemistry of Drugs by Steohen R. Byrn, Ralph R. Pfeiffer and Joseph G. Stowell(2nd edition, p. 3-5)]에 기술되어 있다. 당업계에는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 다형체가 필요하다.
발명의 개요
한 실시양태에서, 본 발명은 약 3.2, 7.8, 8.6, 15.5 및 17.7 °2θ ± 0.2에서 피크를 갖는 분말 X-선 회절(PXRD) 및 실질적으로 도 1에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아 토르바스타틴 헤미-칼슘을 제공한다.
기타 실시양태는 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 제조 방법으로서, 약 5.3 및 8.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 2개의 피크를 갖고 18~23 °2θ ± 0.2 °2θ에서 1개의 넓은 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 tert-부틸-메틸 에테르(MTBE)에서 슬러리화하고, 임의로 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 회수하는 것을 포함하는 방법을 포괄한다. 출발 물질은 습윤 형태인 것이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 약 8.6, 8.9, 10.3, 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 2에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제공한다.
또다른 실시양태는 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 아세톤, 에탄올 및 물로부터 재결정화하여 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태는 본 발명의 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포괄한다.
또다른 실시양태는 본 발명의 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태는 본 발명의 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요 로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자 치료 방법을 포괄한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 '실온'은 약 15℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도를 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 3.2, 7.8, 8.6, 15.5 및 17.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 실질적으로 도 1에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제공한다.
상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 약 4.2, 9.3, 10.0 및 11.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖고, 18.4~21.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 넓은 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 I형~Ⅳ형으로 표시되는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형의 각각의 하나를 약 50 중량% 미만, 바람직하게는 25 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 2 중량% 미만으로 함유하는 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 포괄한다. 본 발명의 다른 실시양태는 I형~Ⅳ형으로 표시되는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형의 총량을 약 50 중량% 미만, 바람직하게는 25 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 2 중량% 미만으로 함유하는 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 포괄한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 또한 도 3에서 확인되는 바와 같이 대략적으로 구형인 불규칙한 입자 형상을 특징으로 한다. 상기 입자 형상은 도 4~6에서 확인되는 바와 같이 종래 기술의 I형~Ⅲ형의 바늘 형상에 포함시키는 경우에 유리하다. 따라서, 상기 입자 형상을 갖는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 유동성은 플레이트 형상 또는 바늘 형상을 갖는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 유동성에 비해 향상된다. 약학적으로 높은 유동성은 다수의 약학 공정, 예컨대 배합, 이송, 저장, 공급, 압착 및 유동화가 분말 취급을 포함하기 때문에 중요한 장점이다. 제조 중 분말의 유동은 이의 중량 및 함량 균일성과 관련하여 생성물의 질에 영향을 미친다. 또한, 유동성 물질에 대한 제조 효율은 보다 낮다.
상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 약 5.3 및 8.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 2개의 피크를 갖고 18~23 °2θ ± 0.2 °2θ에서 1개의 넓은 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 tert-부틸-메틸 에테르(MTBE)에서 슬러리화하는 것, 및 임의로 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 회수하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 출발 물질은 습윤 형태인 것이 바람직하다.
상기 방법에서 출발 물질은 WO 01/36384의 실시예에 개시된 방법 또는 본 발명에서 개시되는 실시예 3에 의해 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 슬러리를 충분한 시간 동안 유지시켜 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 수득할 수 있다. 상기 슬러리는 24 시간 이상, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 48 시간, 더욱 바람직하게는 약 26 시간 동안 유지시키는 것이 바람직하다. 상기 슬러리는 실온에서 유지시키는 것이 바람직하다.
수득한 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 종래 기술에서 알려진 임의의 방법, 예컨대 용매를 여과 처리하고/하거나 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 세척 및/또는 건조시키는 것에 의해 회수할 수 있다. 상기 건조 단계는 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 건조 단계는, 바람직하게는 약 100 mmHg 미만의 감압 하에서 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 약 8.6, 8.9, 10.3, 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 2에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제공한다.
상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 약 3.7, 5.5, 6.9, 7.8 및 17.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 I형~Ⅳ형으로 표시되는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형의 각각의 하나를 약 50 중량% 미만, 바람직하게는 25 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 2 중량% 미만으로 함유하는 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 포괄한다. 본 발명의 다른 실시양태는 I형~Ⅳ형으로 표시되는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형의 총량을 약 50 중량% 미만, 바람직하게는 25 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 2 중량% 미만으로 함유하는 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 포괄한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 아세톤, 에탄올 및 물로부터 재결정화시켜 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 또한 후술 되는 바와 같이 화학적 불순물의 수준을 감소시킨다.
상기 방법에 사용되는 출발 물질은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 임의의 결정형 또는 비결정형일 수 있으며, 다양한 용매화물 및 수화물을 포함한다.
예를 들어, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질은 (1) 약 5.3 및 8.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 2개의 피크를 갖고 18~23 °2θ ± 0.2 °2θ에서 1개의 넓은 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 V형으로 표시되는 아토르바스타틴 헤미-칼슘, 또는 (2) 약 6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6 및 26.5 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 Ⅷ형으로 표시되는 아토르바스타틴 헤미-칼슘일 수 있다.
Ⅷ형은, 실질적으로 WO 02/43732에서 도시되는 바와 같이 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 에탄올과 물의 혼합물에 충분한 시간 동안 현탁시켜 V형을 Ⅷ형으로 전환시킴으로서 제조할 수 있다.
출발 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 아세톤, 에탄올 및 물과 배합하여 슬러리를 수득한다. 상기 아세톤, 에탄올 및 물은 개별적으로 또는 혼합물로서 첨가할 수 있다. 본 발명에서 기술되는 에탄올은 무수 에탄올인 것이 바람직하다. 하지만, 당업자는 에탄올 용액, 예컨대 95% 에탄올로 대체할 수 있으며, 따라서 에탄올과 배합되는 물의 양을 조절할 수 있다.
한 실시양태에서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질의 건중량에 대한 아세톤의 비율은 약 20 ml/g 내지 약 35 ml/g, 바람직하게는 약 22 ml/g 내지 약 33 ml/g, 예컨대 약 28 ml/g이다.
한 실시양태에서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질의 건중량에 대한 에탄올의 비율은 약 15 ml/g 내지 약 30 ml/g, 바람직하게는 약 17 ml/g 내지 약 27 ml/g, 예컨대 약 22 ml/g이다.
한 실시양태에서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질의 건중량에 대한 물의 비율은 약 1 ml/g 내지 약 10 ml/g, 바람직하게는 약 2 ml/g 내지 약 9 ml/g, 예컨대 약 4~7 ml/g 중에 있다. 한 실시양태에서, 상기 비율은 약 6 ml/g이다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질은 건조 또는 습윤 물질일 수 있다. 출발 물질이 습윤 물질일 경우, 출발 물질에 대한 아세톤/에탄올/물의 비율은 출발 물질 중 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 건중량을 기준으로 계산된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 슬러리를 가열하여 용액을 수득한다. 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 용해 후, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 점진적인 침전이 발생하며, 이로써 현탁액을 제공한다. 점진적인 침전은 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도에서 발생하는 것이 바람직하다. 상기 점진적인 침전은 약 2.5 시간 내지 약 24 시간의 기간 동안 발생한다.
상기 방법은 임의로 상기 현탁액을 냉각시켜 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 산출을 증가시키는 것을 포함한다. 상기 냉각은 약 실온 내지 약 0℃의 온도로 수행하는 것이 바람직하다.
임의로, 상기 냉각된 현탁액을 충분한 시간 동안 유지시켜 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 산출을 추가로 증가시킬 수 있다. 상기 냉각된 현탁액은 약 3 시간 내지 약 5 시간 동안 유지시키는 것이 바람직하다.
침전된 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 용매를 여과 처리하고/하거나 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 세척 및/또는 건조시키는 것에 의해 회수할 수 있다. 상기 건조 단계는 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 건조는 감압 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
회수된 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 화학적 불순물, 특히 상기 합성의 출발 물질인 하기 화학식의 피롤 아세토나이드 에스테르(PAE):
Figure 112008014758906-PCT00003
, 및 상기 합성의 마지막 단계에서 수득되는 불순물인 하기 화학식의 아토르바스타틴-제거체(ATZ-eliminate):
Figure 112008014758906-PCT00004
를 낮은 수준으로 포함하며, 이는 앞서 아토르바스타틴으로부터 제거하기 어려웠다.
회수된 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘은 아토르바스타틴 제거체를 약 0.3% 미만, 바람직하게는 약 0.1% 미만, 더욱 바람직하게는 0.05% 미만으로 함유한다. 전형적으로, 화학적 불순물의 수준은 HPLC에 의한 면적 백분율로 측정한다.
본 발명은 본 발명의 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형을 포함하는 약학 제제, 상기 제제의 제조 방법 및 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 고체 결정형을 포함하는 분말, 과립, 응집체 및 기타 고체 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명에 의해 고찰되는 고체 제제는 희석제, 예를 들어 셀룰로스 유도 물질, 예컨대 분말형 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 초미세 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 염 및 기타 치환 또는 비치환 셀룰로스; 전분; 예비겔화 전분; 무기 희석제, 예를 들어 탄산칼슘 및 이인산칼슘; 및 약학 산업에 공지되어 있는 기타 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 기타 적합한 희석제로는 왁스, 당, 당 알콜, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체뿐만 아니라, 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 들 수 있다.
본 발명에서 고려되는 범위 내의 추가 부형제로는 결합제, 예컨대 아카시아 검, 예비겔화 전분, 알긴산나트륨, 글루코스, 및 습식 및 건식 과립화 및 직접 압착 정제화 공정에 사용되는 기타 결합제를 들 수 있다. 본 발명의 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형의 고체 제제에 또한 존재할 수 있는 부형제로는 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 등을 들 수 있다. 또한, 부형제로는 정제화 윤활제, 예컨대 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 향미제; 감미제; 보존제; 약학적으로 허용가능한 염료 및 활택제, 예컨대 이산화규소를 들 수 있다.
투여 형태는 경구, 협측, 직장, 비경구(예컨대, 피하, 근육 내 및 정맥 내), 흡입 및 안구 투여에 적합한 투여 형태를 포함한다. 임의의 특정 경우에서의 가장 적합한 경로는 치료되는 병태의 성질 및 중증도에 따라 다르게 된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구이다. 투여 형태는 용이하게 단위 제형으로 존재하고, 약학의 분야에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
제형으로는 고체 제형, 예컨대, 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 샤세이, 트로키 및 로젠지뿐만 아니라, 액체 현탁액 및 엘릭시르를 들 수 있다. 본 설명은 제한적인 것으로 의도된 것이 아니며, 본 발명은 또한 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 고체 형태를 특징지우는 특성이 상실된 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 진용액만 한정되는 것으로 의도된 것이 아니다. 그러나, 상기 용액을 제조하기 위해 신규 형태를 사용하는 것은 본 발명의 의도 내에 있는 것으로 고려된다.
캡슐 투여 형태는 젤라틴 또는 기타 통상의 캡슐화 물질로 제조될 수 있는 캡슐 내에 고체 조성물을 함유한다. 제형 및 분말은 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 상기 장용 코팅 분말 형태는 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 등의 물질을 포함하는 코팅을 가질 수 있다. 필요한 경우, 적합한 가소제 및/또는 연장제를 사용할 수 있다. 코팅 정제는 정제 표면에 코팅을 가질 수 있거나, 장용 코팅을 갖는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
특정 실시양태를 참조하여 본 발명을 기술함으로써, 명세서를 고려하여 기타 실시양태가 당업자에게 명백하게 된다. 본 발명은 본 발명의 조성물 제조 및 사용 방법을 상세하게 기술하는 하기 실시예를 참조함으로써 추가 정의된다. 물질 및 방법 둘 모두에서 많은 변경예가 본 발명의 범위를 이탈함 없이 시행될 수 있음이 당업자에게 명백하게 된다.
도 1은 약 3.2, 7.8, 8.6, 15.5 및 17.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 약 8.6, 8.9, 10.3, 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 도 1의 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 현미경 사진을 도시한다.
도 4는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형의 현미경 사진을 도시한다.
도 5는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 Ⅱ형의 현미경 사진을 도시한다.
도 6는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 Ⅲ형의 현미경 사진을 도시한다.
도 7은 미국 특허 출원 공개 제2002/0183378호의 결정질 아토르바스타틴 Ⅷ형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
분말 X-선 회절
분말 X-선 회절 데이타는 고체상 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA를 사용하여 당업계에 공지된 방법을 이용함으로써 수득하였다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 사용하였다. 제로 백그라운드의 둥근 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 스캐닝 파라미터는 하기와 같다: 범위: 2~40 °2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 단계 크기; 0.05 °; 속도 5 °/분. 모든 피크 위치는 ±0.2 °2θ 내에 있다.
HPLC 에 의한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 의 불순물 프로파일의 측정
칼럼 및 팩킹: Synergi Polar RP 80A, 4 μ 250 x 4.6 mm, P/N 00G-4336-EO, Phenomenex.
완충액: 0.045 M 포름산암모늄과 0.0045 M 아세트산암모늄의 혼합물. 20% 포름산에 의해 pH를 5.0으로 조절함.
용리액 A: 67% 완충액 및 33% 아세토니트릴
용리액 B: 아세토니트릴
용리액 C: 테트라히드로푸란
구배 :
시간 용리액 A, % 용리액 B, % 용리액 C, %
0 91 0 9
15 91 6 3
20 82 16 2
25 82 16 2
50 32 66 2
55 32 66 2
평형 시간: 12 분
샘플 부피: 15 μL
유속: 1.1 mL/분
검출기: 254 nm
칼럼 온도: 4O℃
희석액: 아세토니트릴:완충액:테트라히드로푸란 60:35:5
샘플 용액 제조: 희석액 중 아토르바스타틴 칼슘의 0.5 mg/mL 용액 제조
정량 한계: 0.05%
검출 한계: 0.02%
계산:
%불순율(i) = (샘플 내 불순물(i) 면적 * 100%)/(ATV 면적 + 불순물들 면적)
실시예 1: 약 3.2, 7.8, 8.6, 15.5 및 17.7 °2θ ± 0.2 °2θ 에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르바스 타틴 헤미 -칼슘의 제조
MTBE(20 ml) 중 아토르바스타틴 헤미-칼슘 습윤 V형(물 및 에탄올 70 중량%)의 슬러리를 실온에서 26 시간 동안 기계 교반기에 의해 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에서 진공 여과시켜 단리시키고, 65℃에서 19.5 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 3.4 g을 수득하였다(수율 84%).
실시예 2: 약 8.6. 8.9. 10,3. 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ 에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르 바스타틴 헤미 -칼슘의 제조를 위한 일반적인 절차
1 L 반응기에 실시예 3의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 습윤 V형(30 g), 및 아세톤(건조 출발 물질 1 g당 22~33 ml, 이는 진공 오븐과 같은 통상의 방법으로 건조시킴)과 무수 에탄올(건조 출발 물질 1 g당 17~27 ml)과 물(건조 출발 물질 1 g당 5.5~9 ml)의 혼합물을 투입하였다. 수득한 슬러리를 50~65℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 생성물을 50~65℃에서 3~24 시간 동안 점진적으로 침전시켰다. 이어서, 상기 슬러리를 1 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 3~5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리시키고, 상기 비율의 아세톤, 무수 에탄올 및 물의 혼합물(2 x 50 ml)로 세척하며, 65℃의 진공 오븐에서 8~24 시간 동안 건조시켜 약 80~90% 수율의 상기 결정질 아토르바스타틴 칼슘을 수득하였다.
실시예 2a:
0.5 L 반응기에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 습윤 V형(10 g, 물 및 에탄올 54 중량% 함유), 및 아세톤(습윤 출발 물질 1 g당 10 ml)과 무수 EtOH 에탄올(습윤 출발 물질 1 g당 8 ml)과 물(습윤 출발 물질 1 g당 2 ml)의 혼합물을 투입하였다. 수득한 슬러리를 65℃로 3 시간 동안 가열시켰다. 상기 가열 시간 동안 상기 물질을 완전히 용해시킨 후, 용액으로부터 재결정화시켰다. 이어서, 상기 슬러리를 1 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3~5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리시키고, 아세톤, 무수 에탄올 및 물의 혼합물(5:4:1 v/v; 1 x 6 ml)로 세척하며, 65℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 약 88% 수율의 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 수득하였다.
표 1은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 출발 물질의 HPLC 분석을 나타낸다.
디아미노 데스-F 트랜스 ATV 제거체 시스-제거체 락톤 PAE 총 불순물
샘플 RT 10.93 15.42 16.54 17.30 17.89 18.97 21.46 26.79 28.09 34.88 50.35
RRT 0.58 0.81 0.87 0.91 0.94 1.00 1.13 1.41 1.48 1.84 2.65
출발 물질 0.04 0.02 0.11 0.03 0.03 98.95 0.02 0.69 0.06 0.01 0.04 1.05
표 2는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정질 생성물의 HPLC 분석을 나타낸다.
데스-F ATV 제거체 락톤 총 불순물
샘플 RT 18.24 19.24 20.60 28.25 35.85
RRT 0.89 0.93 1.00 1.37 1.74
최종 생성물 0.09 0.02 99.67 0.21 0.01 0.33
실시예 2b:
0.5 L 반응기에 생산 규모의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 습윤 V형(10 g, 물 및 에탄올 70 중량% 함유), 및 아세톤(습윤 출발 물질 1 g당 10 ml)과 무수 에탄올(습윤 출발 물질 1 g당 8 ml)과 물(습윤 출발 물질 1 g당 2 ml)의 혼합물을 투입하였다. 수득한 슬러리를 65℃로 2.5 시간 동안 가열시켰다. 상기 가열 시간 동안 상기 물질을 완전히 용해시킨 후, 용액으로부터 재결정화시켰다. 이어서, 상기 슬러리를 1 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3~5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리시키고, 아세톤, 무수 에탄올 및 물의 혼합물(5:4:1 v/v; 1 x 6 ml)로 세척하며, 65℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 약 76% 수율의 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 수득하였다.
표 3은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 출발 물질의 HPLC 분석을 나타낸다.
데스-F 트랜스 ATV 제거체 시스-제거체 총 불순물
샘플 RT 15.98 17.13 17.95 18.54 19.66 20.92 21.33 22.07 27.18 28.28 28.72 42.87
RRT 0.81 0.87 0.91 0.94 1.00 1.06 1.08 1.12 1.38 1.44 1.46 2.18
출발물질 0.03 0.18 0.06 0.04 99.10 0.02 0.04 0.02 0.40 0.03 0.04 0.04 0.90
표 4는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정질 생성물의 HPLC 분석을 나타낸다.
데스-F ATV 제거체 락톤 총 불순물
샘플 RT 18.24 19.24 20.60 28.25 35.85
RRT 0.89 0.93 1.00 1.37 1.74
최종 생성물 0.14 0.03 99.73 0.09 0.01 0.27
실시예 2c:
0.5 L 반응기에 생산 규모의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 습윤 V형(10 g, 물 및 에탄올 70 중량% 함유), 및 아세톤(습윤 출발 물질 1 g당 10 ml)과 무수 에탄올(습윤 출발 물질 1 g당 8 ml)과 물(습윤 출발 물질 1 g당 2 ml)의 혼합물을 투입하였다. 수득한 슬러리를 65℃로 2.5 시간 동안 가열시켰다. 상기 가열 시간 동안 상기 물질을 완전히 용해시킨 후, 용액으로부터 재결정화시켰다. 이어서, 상기 슬러리를 1 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3~5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리시키고, 아세톤, 무수 에탄올 및 물의 혼합물(5:4:1 v/v; 1 x 6 ml)로 세척하며, 65℃의 진공 오븐에서 15 시간 동안 건조시켜 약 85% 수율의 상기 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 수득하였다.
표 5는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 출발 물질의 HPLC 분석을 나타낸다.
데스-F 트랜스 ATV 제거체 시스-제거체 총 불순물
샘플 RT 15.98 17.13 17.95 18.54 19.66 20.92 21.33 22.07 27.18 28.28 28.72 42.87
RRT 0.81 0.87 0.91 0.94 1.00 1.06 1.08 1.12 1.38 1.44 1.46 2.18
출발물질 0.03 0.18 0.06 0.04 99.10 0.02 0.04 0.02 0.40 0.03 0.04 0.04 0.90
표 6는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정질 생성물의 HPLC 분석을 나타낸다.
데스-F ATV 제거체 총 불순물
샘플 RT 16.66 17.41 19.05 26.94
RRT 0.87 0.91 1.00 1.41
최종 생성물 0.14 0.03 99.75 0.08 0.25
실시예 3: 아토르바스타틴 헤미 -칼슘 습윤 V형의 제조
공정수(155 kg), 32% HCl(9 kg), 무수 에탄올(650 kg) 및 피롤 아세토나이드 에스테르(PAE)(65 kg)를 2500 L 반응기에 투입하였다. 상기 반응 혼합물을 약 40℃로 가온시키고, 79 rpm에서 9 시간 동안 교반시켜 맑은 용액을 수득하였다. 무수 에탄올(260 kg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 무수 에탄올(260 kg)의 추가 분액을 3 시간 동안 45℃/61 mmHg에서 증류시켰다. 수산화칼슘(11.25 kg)을 40℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 염을 여과시키고, 무수 에탄올(37.5 kg)로 세척하였다. 공정수(650 kg)를 약 64℃에서 34 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 82℃로 가열시키고, 이 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 22 분 동안 70℃로 냉각시킨 후, 5 시간 동안 21℃로 냉각시켰다. 수득된 슬러리를 21℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 원심 분리기를 사용한 4 사이클로 여과시키고, 각 사이클 후 공정수(2 x 18.1 kg)로 세척하였다. 약 5.5 및 7.8 °2θ ± 0.2 °2θ에서 2개의 피크를 갖고 18~23 °2θ ± 0.2 °2θ에서 1개의 넓은 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 습윤 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염 139.6 kg을 수득하였다.
실시예 4: 약 8.6, 8.9. 10.3. 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ 에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미 -칼슘의 제조
Figure 112008014758906-PCT00005
실시예 3의 미정제 아토르바스타틴 헤미-칼슘 습윤 V형(10 g)을 아세톤(물 및 에탄올 55~60%를 갖는 습윤 ATV 헤미-칼슘 1 g당 10 ml), 무수 에탄올(습윤 ATV 헤미-칼슘 1g당 8 ml) 및 물(습윤 ATV 헤미-칼슘 1g당 2 ml)에서 2.5 시간 동안 환류 온도(60℃)에서 교반하였다. 환류 시간 동안, 상기 물질을 상기 용매의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, ATV 헤미-칼슘을 동일 혼합물로부터 재결정화시켰다. 이어서, 상기 슬러리를 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조에서 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리시키고, 상기 비율(5:4:1 부피)에서 아세톤/무수 에탄올/물의 혼합물(1 x 5 ml)로 세척하며, 65℃에서 24 시간 동안 건조시켜 상기 결정질 ATV 헤미-칼슘을 수득하였다.
표 7은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형 출발 물질의 HPLC 분석을 나타낸다.
디아미노 데스-F 트랜스 ATV 제거체 시스-제거체 락톤 에폭시-디히드록시 에폭시-디케톤 PAE 총 불순물
샘플 RT 10.73 12.47 15.75 16.86 17.63 18.19 19.38 21.08 27.02 28.11 28.58 35.31 37.02 37.70 41.08 42.76 51.73
RRT 0.55 0.64 0.81 0.87 0.91 0.94 1.00 1.09 1.39 1.45 1.47 1.82 1.91 1.95 2.12 2.21 2.67
출발물질 0.03 0.04 0.10 0.03 0.03 98.41 0.04 0.32 0.04 0.03 0.13 0.07 0.73 1.59
표 8은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정질 생성물의 HPLC 분석을 나타낸다.
데스-F 트랜스 ATV 제거체 시스-제거체 락톤 총 불순물
샘플 RT 17.05 18.24 19.24 19.71 20.60 20.06 28.25 29.64 35.85 36.81
RRT 0.83 0.89 0.93 0.96 1.00 0.97 1.37 1.44 1.74 1.79
출발물질 0.14 0.03 99.73 0.09 0.01 0.27
실시예 5: 약 8.6, 8.9, 10.3, 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ 에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르 바스타틴 헤미 -칼슘의 제조
아토르바스타틴 헤미-칼슘 건조 Ⅷ형(3 g)을 아세톤(건조 ATV 헤미 칼슘 1g당 22 ml), 무수 에탄올(건조 ATV 헤미-칼슘 1 g당 18 ml) 및 물(건조 ATV 헤미-칼슘 1g당 6 ml)에서 16 시간 동안 환류 온도(65℃)에서 교반하였다. 환류 시간 동안, 상기 물질을 상기 용매의 혼합물에 용해시키고, 동일 혼합물로부터 재결정화시켰다. 상기 슬러리를 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조에서 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리시키고, 상기 비율(11:9:3 부피)에서 아세톤/무수 에탄올/물의 혼합물(2 x 5 ml)로 세척하며, 65℃에서 17.5 시간 동안 건조시켜 상기 결정질 ATV 헤미-칼슘을 수득하였다.
표 9는 출발 아토르바스타틴 헤미-칼슘 Ⅷ형 및 상기 실시예에서 수득한 결정질 생성물의 HPLC 분석을 나타낸다.
디아미노 데스-F 트랜스 ATV 제거체 시스-제거체 락톤 PAE 총 불순물
샘플 RT 10.23 14.24 15.26 15.92 16.44 17.48 26.16 27.50 35.22
RRT 0.59 0.81 0.87 0.91 0.94 1.00 1.50 1.57 2.01 0.00
출발 물질 0.05 0.02 0.11 0.05 0.04 99.49 0.20 0.02 0.02 0.51
최종 생성물 0.09 0.03 99.83 0.05 0.17
표 주석:
디아미노 = 디아미노-아토르바스타틴
데스-F = 데스플루오로-아토르바스타틴
트랜스 = 트랜스-아토르바스타틴
ATV = 아토르바스타틴
제거체 = 아토르바스타틴 제거체
시스-제거체 = 아토르바스타틴 시스-제거체
락톤 = 아토르바스타틴-락톤

Claims (29)

  1. 약 3.2, 7.8, 8.6, 15.5 및 17.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 1에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  2. 제1항에 있어서, 약 3.2, 7.8, 8.6, 15.5 및 17.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 도 1에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4.2, 9.3, 10.0, 11.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖고 18.4~21.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 넓은 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 것인 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형~Ⅳ형의 각각을 50 중량% 미만으로 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  6. 제5항에 있어서, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형~Ⅳ형의 총 중량을 50 중량% 미만으로 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 제조 방법으로서, 약 5.3 및 8.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 2개의 피크를 갖고 18~23 °2θ ± 0.2 °2θ에서 1개의 넓은 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 tert-부틸-메틸 에테르(MTBE)에서 슬러리화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  9. 약 8.6, 8.9, 10.3, 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 2에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴으로 구성된 군으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 하는 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  10. 제9항에 있어서, 약 8.6, 8.9, 10.3, 13.9 및 17.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 도 2에서 도시되는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3.7, 5.5, 6.9, 7.8 및 17.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 것인 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형~Ⅳ형의 각각을 50% 미만으로 함유하는 것인 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  14. 제13항에 있어서, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형~Ⅳ형의 총 중량을 50% 미만으로 함유하는 것인 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 제조 방법으로서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 아세톤, 에탄올 및 물로부터 재결정화시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 출발 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 아세톤, 에탄올 및 물과 배합하여 슬러리를 수득하는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 출발 아토르바스타틴 헤미-칼슘은
    (i) 약 5.3 및 8.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 2개의 피크를 갖고 18~23 °2θ ± 0.2 °2θ에서 1개의 넓은 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘, 및
    (ii) 약 9.3 및 9.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서 2개의 가파른 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘
    으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질의 건중량에 대한 아세톤의 비율은 약 20 ml/g 내지 약 35 ml/g인 것인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질의 건중량에 대한 에탄올의 비율은 약 15 ml/g 내지 약 30 ml/g인 것인 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 출발 물질의 건중량에 대한 물의 비율은 약 1 ml/g 내지 약 10 ml/g인 것인 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리를 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열하여 용액을 수득하는 것인 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 용해시키고, 용해 후 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 침전을 점진적으로 발생시켜 현탁액을 제공하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 침전을 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도에서 점진적으로 발생시키는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 약 실온 내지 약 0℃의 온도로 현탁액을 냉각시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 중 하나 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합하는 것을 포함하는, 제26항의 약학 조성물의 제조 방법.
  28. 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은, 약제로서 사용하기 위한 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘.
  29. 당뇨병 환자의 과콜레스테롤혈증의 치료 또는 심혈관 사건의 위험성 감소를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제6항, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 용도.
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