CN101370774A - 阿托伐他汀半钙的晶形及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种阿托伐他汀半钙晶形及其制备方法。

Description

阿托伐他汀半钙的晶形及其制备方法
相关申请
本申请要求2005年12月13日提交的美国临时申请No.60/749,603的优先权，其内容通入引用并入本文。
发明领域
本发明涉及阿托伐他汀半钙的新结晶多晶型、制备所述晶形的新方法以及含有所述晶形的药物组合物。
背景技术
阿托伐他汀，([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-P，6-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)，如式(I)所示的其内酯形式以及式(II)所示的其钙盐已为本领域所熟知，并且特别描述在美国专利Nos.4,681,893和5,273,995中，其通过引用并入本文。
Figure A200680046586D00041
制备阿托伐他汀及其半钙盐的方法还公开于美国专利申请公开文本No.2002/0099224；美国专利No.5,273,995；5,298,627；5,003,080；5,097,045；5,124,482；5,149,837；5,216,174；5,245,047；和5,280,126；以及Baumann，K.L.等，Tet.Lett.1992，33，2283-2284中，上述文献通过引用并入本文。
阿托伐他汀是称为他汀的一类药物中的一种。他汀药物是目前能够获得的降低处于心血管疾病危险的患者的血流中低密度脂蛋白(LDL)粒子浓度治疗最有效的药物。血流中高水平的LDL与冠状动脉病变的形成有关，冠状动脉病变阻塞血液流动并且可以破裂和促进血栓形成。Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics 879(第9版，1996)。已经表明，降低血浆LDL水平减少了患有心血管疾病的患者和未患心血管疾病但患有高胆固醇血症的患者的临床事件的风险。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b。
他汀类药物被认可的作用机理已经被较为详细地阐明。特别地，人们认为他汀类是通过竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)干扰肝脏中胆固醇及其它固醇的合成。HMG-CoA还原酶催化HMG向甲羟戊酸的转化，其为胆固醇生物合成的速率控制步骤，因此对它的抑制作用导致肝脏中胆固醇浓度的降低。极低密度脂蛋白(VLDL)是从肝脏向周围细胞输送胆固醇和甘油三酯的生物学媒介物。VLDL在周围细胞中被分解代谢，而释放出脂肪酸，所述脂肪酸可以被贮存在脂肪细胞中或者被肌肉氧化。VLDL转变为中间密度脂蛋白(IDL)，其或者被LDL受体除去或者转变为LDL。胆固醇产生降低导致LDL受体数目的增加以及由IDL新陈代谢产生的LDL粒子的相应减少。
阿托伐他汀半钙盐三水合物由Pfizer，Inc以商品名
Figure A200680046586D00051
在市场上出售。美国专利No.4,681,893公开了阿托伐他汀，和美国专利No.5,273,995公开了上述式(II)所示的半钙盐。＇995专利教导，半钙盐可以通过以下方式获得，通过用CaCl2置换钠盐而得到的盐水溶液结晶，然后进一步通过在乙酸乙酯和己烷的5:3混合物中进行重结晶进行纯化。
不同晶形(多晶型)的产生是某些分子和分子络合物的特性。单个分子，如同式(I)的阿托伐他汀或者式(II)的阿托伐他汀盐络合物，可以产生各种各样的具有独特的物理性能如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹图谱和NMR图谱的固体。多晶型物在物理性能方面的差异被认为是由在大块固体中相邻分子(络合物)之间的取向和分子间相互作用引起的。因此，与多晶型家族中的其它形式相比，多晶型物被看作是具有相同的分子式但是具有独特的物理性能的独特固体。
药物的多晶型物的一个最重要的物理性能是它们在水溶液中的溶解性，特别是它们在患者胃液中的溶解性。例如，在胃肠道吸收缓慢时，经常所希望的是在患者的胃或者肠中不稳定的药物能够缓慢溶解从而不积聚在有害的环境中。另一方面，在药物的效力与药物的峰血流水平有关时，他汀类药物的共性，条件是药物被GI体系快速吸收时，与可比量的更缓慢溶解形式相比，药物的更加迅速溶解形式可能表现出增强的效力。
阿托伐他汀半钙的晶形I、II、III和IV是美国专利Nos.5,959,156和6,121,461的主题。国际公开文本No.WO01/36384中公开了结晶阿托伐他汀半钙的晶形V。国际公开文本No.WO 02/43732、WO 02/41834和WO 03/070702中公开了阿托伐他汀半钙的其它晶形。
新的药物结晶多晶型形式的发现扩大了制剂科学家用以设计具有靶向释放曲线或其它需要的性质的药物的药物剂型的材料库。因此，开发药物的新的结晶多晶型形式是有利的。
发明概述
一方面，本发明涉及一种结晶阿托伐他汀半钙，其特征在于其粉末XRD图谱在2θ为2.9、8.25、8.95、18.4±0.25度处具有最强峰。
另一方面，本发明涉及一种制备上述结晶阿托伐他汀半钙的方法，包括：
在含有乙醇和水的混合物中浆化阿托伐他汀半钙晶形V，从而得到结晶阿托伐他汀半钙，所述阿托伐他汀半钙特征在于其粉末XRD图谱在2θ为2.9、8.25、8.95、18.4±0.25度处具有最强峰。
再一方面，本发明涉及一种药物组合物，其含有结晶阿托伐他汀半钙和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述阿托伐他汀半钙特征在于其粉末XRD图谱在2θ为2.9、8.25、8.95、18.4±0.25度处具有最强峰。
附图说明
图1为实施例1获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图2为实施例2获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图3为实施例3获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图4为实施例3获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图5为实施例4获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图6为实施例4获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图7为实施例4获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图8为实施例4获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图9为实施例4获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图10为实施例4获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
图11为实施例5获得的阿托伐他汀半钙晶形T1样品的X-射线衍射图。
发明详述
本发明提供了一种固态结晶阿托伐他汀半钙。该结晶晶形可以使用淤浆法进行工业规模的生产。该晶形在本文中被指定为晶形T1。
该结晶晶形的特征在于其粉末XRD图谱在2θ为2.9、8.25、8.95和18.4±0.25度处具有最强峰。优选地，最强峰在2θ为2.7-2.9、8.0-8.5、8.7-9.2和18.3-18.6度的范围内。其特征进一步在于其粉末XRD图谱在2θ为4.85、5.7和19.9±0.25度处具有峰。优选地，峰在2θ为4.6-5.1、5.5-5.8和19.7-19.9度的范围内。晶形T1的特征可以进一步通过基本上如图1-11中任一所描述的X射线粉末衍射图谱表征。
结晶晶形的X射线粉末衍射图谱通常包括一系列强度不同的峰。术语“最强峰”指的是高度(其与基线的距离)最高的峰。
本发明进一步提供了一种制备阿托伐他汀半钙晶形T1的方法。该方法包括在乙醇和水的混合物中浆化阿托伐他汀半钙晶形V。所述浆指的是一种非均匀混合物。
优选的，用于淤浆法的乙醇构成乙醇-水混合物体积的大约60％至大约85％。更优选，用于淤浆法的乙醇构成乙醇-水混合物体积的大约70％至大约75％。
优选的，阿托伐他汀半钙晶形V浆化大约1分钟至大约15小时的时间。更优选，晶形V浆化大约5分钟至大约30分钟的时间。
淤浆法优选在大约20℃至大约50℃的温度下进行。在一个具体实施方案中，浆化在室温下进行。
淤浆法使用阿托伐他汀半钙晶形V作为起始物。国际公开文本No.WO01/36384中公开了该晶形和其制备方法。根据’384的公开，晶形V在大约21.9、25.9、118.9、122.5、128.7、161.0和167.1ppm处具有13C NMR信号。晶形V可以通过在溶剂中溶解阿托伐他汀钙得到阿托伐他汀钙盐溶液，并在得到的阿托伐他汀钙盐溶液中加入水而制备得到，其中所述溶剂选自四氢呋喃和羟基溶剂。可以使用溶剂例如乙醇和甲醇。晶形V还可以通过在溶剂中溶解阿托伐他汀的金属盐、铵盐或者烷基铵盐以形成阿托伐他汀盐溶液，和使该阿托伐他汀盐溶液与钙盐相接触来制备。＇384公开文本关于晶形V的制备和表征的公开通过引用并入本文。
获得的晶形T1可以通过各种方法从乙醇和水的混合物中回收。在一个方法中，通过过滤回收晶形。晶形还可以被干燥。优选地，晶形在大约20℃至大约80℃的温度下干燥。在一种实施方案中，干燥在大约40℃下进行。干燥操作还可以在环境压力或者减压下进行，例如低于大约100mmhg。在一个具体实施方案中，使用流化床干燥器。
可以获得各种结晶度的晶形T1。该结晶度可以影响粉末XRD峰的强度和宽度。
本领域普通技术人员应当理解，由某一具体工艺获得的组合物不可能为100％多晶型纯的。优选地在组合物中，结晶阿托伐他汀半钙晶形T1存在于按重量计至少大约50％多晶型纯度的组合物中，更优选至少大约80％，并且最优选至少大约90％。纯度的水平可以通过现有技术已知的方法进行测定，例如粉末X射线衍射。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其含有阿托伐他汀半钙晶形T1和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物包括含有阿托伐他汀半钙晶形T1的粉末、颗粒、聚集体及其它固体组合物。此外，本发明考虑到的晶形T1固体制剂可以进一步包括稀释剂，例如纤维素衍生物材料如粉状纤维素、微晶纤维素、微粉纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐及其它取代和未取代的纤维素；淀粉；预胶化淀粉；无机稀释剂如碳酸钙和二磷酸钙及其它制药工业已知的稀释剂。另外，其它合适的稀释剂包括石蜡、糖和糖醇如甘露醇和山梨醇、丙烯酸酯聚合物和共聚物、以及果胶、糊精和明胶。
在本发明预期中的其它赋形剂包括粘合剂，例如阿拉伯树胶、预胶化淀粉、藻酸钠、葡萄糖及其它用于湿法和干法制粒以及直接压片工艺的粘合剂。还可以存在于晶形T1阿托伐他汀半钙的固体制剂的赋形剂进一步包括崩解剂如淀粉羟基乙酸钠、交聚维酮(crospovidone)、低取代羟丙基纤维素等。此外，赋形剂可以包括压片润滑剂(tableting lubricants)如硬脂酸镁和硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠；调味剂；甜味料；防腐剂；药剂学肠外的(包括皮下的、肌内的和静脉内的)，吸入的和眼科的用药。虽然在任何给出情况下的最适合途径将取决于处理的病症的性质和严重程度，本发明最优选的途径为口服。剂量可以便利地以单位剂型存在并可以通过药剂学领域已知的任何方法制备得到。
剂型包括固体剂型，如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、小袋(sachet)、锭剂和糖锭以及液体悬浮剂和酏剂。该阐述并非意图进行限定，本发明并不意图涉及阿托伐他汀半钙的真溶液，因为这样就失去了区别阿托伐他汀半钙固体晶形的特性。然而，新晶形用于制备上述溶液(例如以便除阿托伐他汀外，在含有某一比例的溶剂化物的所述溶液中释放溶剂化物)的用途也被认为包括在本发明预期的范围内。
胶囊剂，当然，将包括胶囊内的固体组合物，胶囊可以由明胶或者其它的常规的形成胶囊的材料制成。片剂和粉剂可以被包衣。片剂和粉剂可以包有肠溶衣。肠溶包衣粉剂形式可以具有含有邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基-纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等材料的包衣，并且如果需要，它们可以与合适的增塑剂和/或增容剂一起使用。包衣片剂可以在片剂的表面上具有包衣或者可以是包括具有肠溶衣的粉末或者颗粒的片剂。
药物组合物可以含有，例如，大约0.5mg至大约100mg，优选大约2.5mg至大约80mg的阿托伐他汀或阿托伐他汀半钙晶形T1。优选地，组合物含有大约10、20、40或者80mg的阿托伐他汀或阿托伐他汀半钙晶形T1。该组合物可以按照例如每日一次或多次向人给药。
优选地，将含有阿托伐他汀半钙晶形T1的药物组合物给人服用，以降低人血流中的LDL粒子浓度水平和/或降低心血管疾病的风险。
已经参考某些优选实施方案描述了本发明，对于本领域技术人员来说，基于说明书进行考虑，其它的具体实施方式也将是显而易见的。本发明通过参考下面详细描述了组合物的制备和使用本发明的方法的实施例进一步详细说明本发明。对于本领域技术人员来说，显然可以不偏离本发明范围地对材料和方法实行多种改进。
实施例
粉末X射线衍射(“PXRD”)分析使用配有固态检测器的SCINTAG粉末X射线衍射仪型号X＇TRA进行。使用
Figure A200680046586D00091
的铜辐射。样品使用在底部带有圆形零背景白石英片的圆形标准铝样品台放入仪器中。
实施例1：
将2.8g乙醇(2g)和水(0.8g)的混合物喷射到干燥阿托伐他汀钙晶形V(20g)上，得到的湿料在室温下混合大约5分钟并且在真空干燥箱中40℃下进行干燥，得到晶形T1，其在2θ为大约2.9、4.6、5.5、8.3、9.0、10.4、11.8、17.1和18.4度处具有峰。
实施例2：
将50ml的74％乙醇(即26％水)加入干燥ATV晶形V(10g)中，所获得淤浆混合物在室温下搅拌大约30分钟。过滤后，获得的湿料在真空干燥箱中40℃下干燥，得到晶形T1，其在2θ为大约2.9、4.7、5.5、8.1、8.7和18.3度处具有峰。
实施例3：
步骤1：
将100ml74％乙醇加入干燥ATV晶形V(20g)中，所获得的淤浆混合物在室温下搅拌大约120分钟。
步骤2
将步骤1得到的淤浆混合物的一半进行过滤，并且将获得的湿料在真空干燥箱中40℃下进行干燥，得到晶形T1，其在2θ为大约2.9、5.1、5.7、8.3、9.1和18.4度处具有峰。
步骤3：
将剩余的一半淤浆混合物(步骤1获得的)在室温搅拌13小时后进行过滤，将所获得的湿料在真空干燥箱中40℃下进行干燥，得到晶形T1，其在2θ为大约2.8、5.0、5.7、8.3、8.8和18.3度处具有峰。
实施例4：
步骤1：
将150ml74％乙醇加入干燥ATV晶形V(30g)中，所获得的淤浆混合物在室温下进行搅拌，并分别在10、20、30分钟后取样。
步骤2
步骤1获得的第一部分产品在室温下搅拌10分钟后进行过滤。将获得的湿料在真空干燥箱中40℃下进行干燥，得到晶形T1，其在2θ为大约2.7、4.3、5.1、7.0、8.0、8.7、11.2、12.1、18.4和19.9度处具有峰(湿料)和在2θ为大约2.8、5.0、5.7、8.3、9.0、10.4和18.4度处具有峰(干料)。
步骤3：
步骤1获得的第二部分产物在室温下搅拌20分钟后进行过滤。将获得的湿料在真空干燥箱中40℃下进行干燥，得到晶形T1，其在2θ为大约2.9、4.7、5.7、8.5、9.0、12.0和18.5度处具有峰(湿料)和在2θ为大约2.9、5.1、5.8、8.5、9.2、10.4和18.6度处具有峰(干料)。
步骤4：
步骤1获得的第三部分产物在室温下搅拌30分钟后进行过滤。将获得的湿料在真空干燥箱中40℃下进行干燥，得到晶形T1，其在2θ为大约2.8、4.7、5.7、8.3、9.0、10.5、11.7和18.4度处具有峰(湿料)和在2θ为大约2.9、5.1、5.7、8.5、9.2、10.4和18.5度处具有峰(干料)。
实施例5：
将150克阿托伐他汀钙晶形V转移到Diosna高剪切混合器中，并将材料混合5分钟。在Diosna中倾入21克制粒液体(granulation liquid)(由23.8％净化水和76.2％的95％乙醇组成)。在混合器速度(mixer speed)为460rpm和切碎机速度(chopper speed)为1550rpm下，将阿托伐他汀和溶剂的组合物混合60秒。在
Figure A200680046586D00111
流化床干燥器上干燥湿的阿托伐他汀钙直到其达到2.0％重量的干燥失重(进口空气温度：45℃)，得到晶形T1，其在2θ为大约2.8、5.4、8.4、8.9和18.4度处具有峰。

Claims (18)

1.一种结晶阿托伐他汀半钙，其特征在于，在2θ为2.9、8.25、8.95和18.4±0.25度处具有最强峰的粉末XRD图谱。
2.权利要求1的结晶阿托伐他汀半钙，其特征在于，在2θ为2.7-2.9、8.0-8.5、8.7-9.2和18.3-18.6度的范围内具有最强峰。
3.权利要求1或2的结晶阿托伐他汀半钙，其特征进一步在于，在2θ为4.85、5.7和19.9±0.25度处具有峰的粉末XRD图谱。
4.权利要求1-3任一项的结晶阿托伐他汀半钙，其特征在于，在2θ为4.6-5.1、5.5-5.8和19.7-19.9度的范围内的峰。
5.权利要求1-4任一项的结晶阿托伐他汀半钙，其特征进一步在于，基本上如图1-11中任一所描述的X射线粉末衍射图谱。
6.权利要求1-5任一项的结晶阿托伐他汀半钙，其中结晶阿托伐他汀半钙存在于按重量计至少大约50％多晶型纯的组合物中。
7.权利要求6的结晶阿托伐他汀半钙，其中结晶阿托伐他汀半钙存在于按重量计至少大约80％多晶型纯的组合物中。
8.权利要求6的结晶阿托伐他汀半钙，其中结晶阿托伐他汀半钙存在于按重量计至少大约90％多晶型纯的组合物中。
9.一种制备权利要求1-8任一项的结晶阿托伐他汀半钙的方法，包括：
在乙醇和水的混合物中浆化阿托伐他汀半钙晶形V，从而得到结晶阿托伐他汀半钙。
10.权利要求9的方法，进一步包括回收阿托伐他汀半钙。
11.权利要求9-10任一项的方法，其中阿托伐他汀半钙晶形V在乙醇和水的混合物中浆化至少大约5分钟的时间。
12.权利要求9-11任一项的方法，其中乙醇构成混合物的至少大约60％。
13.权利要求9-12任一项的方法，其中乙醇构成混合物的至少大约70％。
14.权利要求9-13任一项的方法，进一步包括干燥结晶阿托伐他汀半钙。
15.权利要求9-14任一项的方法，其中结晶阿托伐他汀半钙在20℃至大约80℃的温度下干燥。
16.一种药物组合物，其含有权利要求1-6任一项的结晶阿托伐他汀半钙和至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.一种制备药物组合物的方法，包括混合权利要求1-8任一项的结晶阿托伐他汀半钙和至少一种药学上可接受的赋形剂。
17、如权利要求1-8任一项定义的结晶阿托伐他汀半钙，用于降低心血管疾病的风险。
18.如权利要求1-8任一项定义的结晶阿托伐他汀半钙用于制造用来降低心血管疾病的风险的药物的用途。
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