CN1807417A

CN1807417A - 新型无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐

Info

Publication number: CN1807417A
Application number: CN 200510006502
Authority: CN
Inventors: 黄乐
Original assignee: HE RUJUN
Current assignee: HE RUJUN
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2006-07-26

Abstract

本发明涉及新型无水无结晶型态(anhydrousamorphous form)的(+)－(3R，5S)－双[7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰基氨基)嘧啶－5－基]－3，5－二羟基－6(E)－庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)，它的制备方法、药物制剂及其在治病中作为药的应用。

Description

新型无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐

技术领域本发明涉及新型无水无结晶型态(英文名称：anhydrous amorphousform)的罗伐他汀钙盐及其制备方法。本发明还包括无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的药物制剂及其用途。

背景技术罗伐他汀钙盐(英文通用名：rosuvastatin calcium)，化学名为：(+)-(3R，5S)-双[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙，分子结构如下：

罗伐他汀钙盐属于他汀类药物。对有心血管疾病危险的病人，他汀类药物目前是临床上降低其血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)有效的药物。他汀类药物是很强的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，用于治疗高血脂、高胆固醇和冠心病等与HMG-CoA还原酶相关的疾病或症状。

欧洲专利申请(申请号：EP 521471)公开了罗伐他汀及其钙盐的制备方法及其医药用途，也提及了制得少量的粉状固态的罗伐他汀钙盐，但没有对所制的粉状固态物质进行分析和研究，而且得到的只是罗伐他汀钙盐的水合物。

国际专利申请(WO 00/49014，WO 01/60804 and WO 04/014872)公开了改进的罗伐他汀钙盐的制备方法，也提及了非结晶型态的罗伐他汀钙盐。但该文件没有对粉状固态或非结晶型态的罗伐他汀钙盐进行任何说明、分析和研究，而且得到的也是罗伐他汀钙盐的水合物。因为所有上述文件所制备的罗伐他汀钙盐，都是通过把罗伐他汀钠盐溶于水中，加入氯化钙水溶液和收集沉淀物而制得。美国专利(US 6,589,959)公开了水合结晶型态A(Form A)的罗伐他汀钙盐及其制备方法。

水合无结晶型态的药物通常不稳定，不适合用于药物制剂的制备。无水无结晶型态的药物通常比水合无结晶型态的药物更稳定，也更容易纯化，因而更适用于药物制剂的制备。

早期文件中已公开了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现了不同的溶出度特征，在有些情况下，还展现了不同的生物利用度[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度.无结晶型态的头孢呋辛脂(cefuroxime axietil)生物利度高于其晶体型型态就是一个很好的例证。阿托伐他汀钙盐(atorvastatin calcium)，是一种他汀类药物，也已发现它的晶体型态在水中不如其无结晶型态的溶解性好，由此也可能引起其在体内生物利用度的问题。所以，有必要寻找新的型态的罗伐他汀钙盐。

附图说明图1：罗伐他汀钙盐的无水合无结晶型态物质的X-射线粉末衍射图

发明内容如上所述，罗伐他汀盐是一种很强的HMG-CoA还原酶抑制剂，是一种有效的抗高血脂和高胆固醇的药物。

本发明提供了一种新型的无水无结晶型态的(+)-(3R，5S)-双[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)；本发明还进一步提供了这种新型无水无结晶形型态的罗伐他汀钙盐的二种制备方法。

制备这种无水无结晶型态物质的一种方法包括：

a)把粗的或者是纯的水合无结晶型态的或者是结晶型态的罗伐他汀钙盐溶解于加热中的非羟基型的溶剂中；

b)加入非极性逆溶剂把物质沉淀分离出来；

c)通过过滤和真空干燥去掉溶剂，从而得到无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。

制备粗的或者是纯的罗伐他汀钙盐水合物，可参考欧洲专利EP 0521471。制备结晶型态的罗伐他汀钙盐水合物在美国专利U.S.6,589,959中有描述。

本发明中所用的非羟基溶剂可以从下列溶剂中选取：包括四氢呋喃，乙睛，或者它们的混合物。这些溶剂必须有能力溶解粗的或者是纯的水合无结晶，或者是结晶型态的罗伐他汀钙盐。合适的非极性逆溶剂可从下列溶剂中选择：正己烷，环己烷，己烷组分，或者庚烷。在本发明的一种优先方案中，非羟基溶剂是四氢呋喃，逆溶剂是正己烷或者环己烷。

我们通常是把水合无结晶或结晶型态的罗伐他汀钙盐溶解于非羟基溶剂。例如，在四氢呋喃中，它的浓度是从2％(重量体积，w/v)比到35％(重量体积比，w/v，下同)之间，优选浓度在3％到15％之间。温度控制在室温到55度(摄氏，下同)之间，优先选择40度到50度。把非极性逆溶剂的温度控制在0度到50度，优先选择20度到25度，然后加入到上述溶液中。在室温下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥以去除去所剩的溶剂，优选用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在45度到60度之间，干燥约15个小时。

逆溶剂的用量是用5倍到50倍的水合无结晶或者是结晶型态(例如，晶型A)的罗伐他汀钙盐，其用量取决于它在非羟基溶剂中的溶液。在其优先方案中，逆溶剂的用量是从20倍到40倍水合无结晶或者是结晶型态的罗伐他汀钙盐。罗伐他汀钙盐的浓度介于5％w/v到2.5％w/v之间。

我们发现，通过这种简单实用和可以重复操作的方法，可以制得均匀的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。

本发明进一步提供另一种制备新型无水无结晶型态的(+)-(3R，5S)-双[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)的方法。

制备这种无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的方法包括以下步骤：

a)把水合无结晶或结晶型态的罗伐他汀钙盐溶解于乙腈或者具有含1到4个碳原子的处于加热状型态下的醇类溶剂中，

b)冷却后让物质沉淀出来，

c)过滤和干燥所得沉淀物从而得到无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐.

通常是把水合无结晶或结晶型型态的罗伐他汀钙盐溶解于乙腈或醇类溶剂。例如，乙醇中，它的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到35％(重量体积比，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。温度控制在室温到55度(摄氏，下同)，优先选择40度到50度。把热的溶液的温度冷却在0度到25度，优先选择5度到25度。在室温下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在45度到60度之间，干燥约15个小时。

我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。

按照本发明的制备方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者是直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇或者是这两种溶剂的混合物。这个方法也可以用两种或者更多的醇类溶剂来实现。

按照本发明的制备方法，乙腈也可以当作溶剂来使用。本发明的制备方法还包括用乙腈和一种或多种醇类溶剂的混合物来实施。

对初始原料可以使用粗的或者纯化的水合无结晶罗伐他汀钙盐，(就像在欧洲专利EP0521471描述的那样)或结晶型态的罗伐他汀钙盐(例如结晶A，就像在美国专利U.S.6,589,959描述的那样)。

根据一种优选的实施本发明的制备方法，可以按照如下步骤来操作：将起始原料溶解于加热中的含有1到4个碳原子的醇类溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后让过滤后的溶液物质冷却到室温，并让悬浮物保持低温。沉淀出来的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐进一步通过离心或是过滤分离，然后用冷的含有1到4个碳原子的用来溶解初选原料的醇类溶剂来洗却，最后在真空里干燥；也可以将加热中的溶液过滤到沸腾的含有1到4个碳原子的醇类溶剂中，然后再按以上所说的方法来操作。

本发明进一步详细的细节可在具体实施实例中有更详细的说明，而实例中要保护的范围也不会受到限制。

按照本发明的制备方法制备的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐可以用X-射线粉末衍射方法来分析。就像在附图1中所描述的那样，无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐在X-射线粉末衍射图中不显示任何峰形。这表明了无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的一种特征，也同时表明了所得产物是属于无结晶型态的性质。

本发明进一步提供了一种含有效量的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的药物制剂，其形式是单位药物制剂。这种单位药物制剂有多种，可以是口服或注射形式的药物制剂。也就是说，本发明中的化合物可以通过静脉内的或肌肉内的等多种注射形式给药。本发明中的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐也可以通过吸入形式或皮肤外用的形式给药。此外，对本领域有经验的技术人员显而易见的是，本发明中所述的药物制剂应该包括无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐及其药学上可接受的其它盐。

对于制备无水无结晶形型态的罗伐他汀钙盐的药物制剂，所选用的药学上可接受的载体是固体或液体。

固体型态的药物制剂包括粉末剂、片剂、药丸、胶囊、栓剂和分散的颗粒。固态的载体可以是一种或者多种物质。这些物质可以是稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、用于制造片剂的崩解剂、或是一种封入式的胶囊材料。

对于粉剂，其载体(或辅料)是一种很精细地分散好的颗粒固体，并与精细地分散了的活性组分相混合。对于片剂，活性组分与具有粘和性质的载体相混合，按照一定的比例混合以后压成相应形状和适当大小的片剂。

在粉剂和片剂的药物制剂中，活性组分的含量优选一到十个或约百分之七十的重量比。其合适的载体包括碳酸镁，硬酯酸镁，滑石，糖或乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素纳，低溶点的蜡，可可牛油之类，等等。这里用的“制备”一词包括一种用活性组分与封入胶囊材料相混的一种载体的药物制剂的制造。用此载体所制出的胶囊，不管其活性组分中有或没有含这种载体，都与这种载体是紧密相连的。片剂、粉剂、胶囊、药丸、和糖锭剂也可以用作以口服形式给药的固体制剂。

对于片剂，可以通过用一种或多种辅料由压缩和模制的方法来制造。压缩片剂的制作方式是用合适的压片机来压缩以粉未或颗粒形式存在的活性组分和粘合剂。例如，聚乙烯吡略烷酮、凝胶、羟丙基甲基纤维素钠)，润滑剂、惰性辅料、防腐剂和崩解剂(如淀粉乙醇酸钠、交叉联结的吡略烷酮、羧甲基纤维素纳)或分散剂。模制片剂的制作方式是用合适的制模机来模制以粉未或颗粒形式存在的活性组分和惰性辅料所组成的混合物。片剂还可以制成涂层的和已修整好的，也可配制为缓释或控释剂型。

对于制备栓剂，用一种低溶解度的蜡，如脂肪酸甘油脂和可可牛油的混合物，先将其溶化，然后把活性组分用搅拌方法均匀地分散其中。溶化后的均匀混合物倒入适当大小的制模中，冷却和固态化即制得。

本发明中所述的口服液可由制成均匀的溶液及混悬液，例如水或水和丙二醇溶液。对注射液也可做成水和聚丙二醇溶液。这种口服液可由常规方法用药学上可接受的载体如悬浮试剂：如山梨(糖)醇浆，纤维素衍生物或氢化后的可食用脂肪，乳化剂(如卵磷脂)，非水载体以及防腐剂(甲基或丙基乙苯酸酯)来备制。口服液制剂也可含有色素、甜味剂和缓冲盐。

用水混悬液制成的口服液可用以下方法制备：将均匀地分散的活性组分溶于水中，再加入粘度较高的材料如天然或合成的胶，树脂，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素钠等常用的悬浮剂。

本发明中所述的口服液还包括制成均匀的干粉剂后在使用前再用水溶解。本发明中所述的药物制剂优选单位药物制剂，这种形式的制剂还可以进一步分折成有适当量的活性组分的单位制剂。单位药物制剂可以是包装的形式置于管瓶或安瓶中，它含一定量的药物制剂如片剂，胶囊或粉剂等。另外，单位药物制剂可以是片剂，胶囊或粉剂或任何置于包装中的剂型。

单位药物制剂中活性组分的含量在0.5毫克至100毫克范围内是可变或可调节的，优选1毫克至50毫克，并根据活性组分的强度和具体用途而定。另外，无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的药物制剂中还可含有其它的相匹配的药用物质。

本发明还提供了无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐在制备治与抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶而获益的相关病的药中的应用。包括给药到热血动物，特别是给药到人，以有效量的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐作为药物的应用。作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐在制备治疗高血脂、高胆固醇和冠心病等与HMG-CoA还原酶相关的疾病或症状中是一种有实际用途的药物。

在制备治疗高血脂、高胆固醇和冠心病的药物应用中，无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的药物制剂应是每日剂量为0.5毫克至50毫克，优选每日剂量为1毫克至40毫克。然而，每日剂量是根据病人的病情而定的。

虽然这里描述了本发明的具体方案，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应包括在本发明范围之内。

以下实例用来说明本发明具体方案，它们不限制本发明的范围。

具体实施实例

实例一

制备无水无结晶型态的(+)-(3R，5S)-双[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)

方法A 将粗的罗伐他汀钙盐(2g，按欧洲专利0521471中实例2方法而制得)溶解于40毫升四氢呋喃中，加热至40度(摄氏)，至溶液变为清晰。在通氮气状态中，慢慢加入80毫升环己烷，并不断搅拌该溶液和保持20-25度的温度。沉淀产物通过离心过滤法收集后，置于真空中加热(60度，摄氏)干燥15小时。所制得的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐(1.6g，产率80％)含0.01％w/w(重量比，下同)四氢呋喃和0.45％w/w环己烷，不含水份。X光-射线粉末衍射图(见图1)证明了所得产物属于无结晶型态的。

方法B 将晶体型的罗伐他汀钙盐(1g，按美国专利US 6,589,959B1中实例1方法而制得)溶解于20毫升四氢呋喃中，加热至40度(摄氏)，至溶液变为清晰。在通氮气状型态中，慢慢加入40毫升环己烷，并不断搅拌该溶液和保持20-25度的温度。沉淀产物通过离心过滤法收集后，置于真空中加热(60度，摄氏)干燥15小时。所制得的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐(0.72g，产率72％)含0.01％w/w四氢呋喃和0.45％w/w环己烷，不含水份。X光-射线粉末衍射图(见图1)证明了所得产物属于无结晶型态的。

实例二

将1.0g粗的水合罗伐他汀钙盐(按欧洲专利0521471中实例2而制得)全部溶解于50毫升，加热至沸腾的乙醇溶剂中。由此而制得的热溶液过滤到50毫升沸腾的异丙醇溶剂中，并让溶夜冷却至室温，此时无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐开始慢慢沉淀出来。所得悬浮溶液在20度(摄氏)状态下保持4小时。沉淀产物通过离心过滤法收集后，用冷的乙醇(4度，摄氏)洗却，置于真空中室温下干燥20小时。这样所制得的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐产率为74％(0.74g)。X光-射线粉末衍射图(见图1)证明了所得产物属于无结晶型态的。

实例三

方法A 将1.0g粗的水合罗伐他汀钙盐(按欧洲专利0521471中实例2制得)全部溶解于80毫升，加热至沸腾的异丙醇溶剂中。由此而制得的热溶液过滤到20毫升沸腾的异丙醇溶剂中，并让溶夜冷却至10度(摄氏)。此时无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐开始慢慢沉淀出来，所得悬浮溶液在40度状态下保持4小时。沉淀产物通过离心过滤法收集后，用冷的异丙醇(4度，摄氏)洗却，置于真空中室温下干燥20小时。这样所制得的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐产率为78％)(0.78g)。X-射线粉末衍射图(见图1)证明了所得产物属于无结晶型态的。

方法B 将1.0g粗的水合罗伐他汀钙盐(按欧洲专利0521471中实例2而制得)全部溶解于50毫升，加热至40度(摄氏)的乙睛溶剂中。由此而制得的热溶液过滤到20毫升沸腾的乙睛溶剂中，并让溶夜冷却至室温。此时无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐开始慢慢沉淀出来。所得悬浮溶液在20度状态下保持4小时，沉淀产物通过离心过滤法收集后，用冷的乙晴(4度)洗却，置于真空中室温下干燥15小时。所制得的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐产率为82％(0.82g)。X-射线粉末衍射图(见图1)证明了所得产物属于无结晶型态的。

所得产物的X-射线粉末衍射图见附图1。由于其结构处于无定形型态，无结晶型态的物质在其X-射线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线。用X-射线粉末衍射方法可以明确地证明本发明所制得的产物是无结晶型的物质。此外，本发明的产物都是用无水有机溶剂而制得的，所得的无结晶型态的罗伐他汀钙盐是无水的，即为无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。

Claims

1.一种无水无结晶型态的(+)-(3R，5S)-双[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)。

2.权利要求1所述的无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐具有与X-射线粉末衍射图谱(图1)基本上相同的特征。

3.一种制备无水无结晶型态的(+)-(3R，5S)-双[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚酸]钙(罗伐他汀钙盐)的方法，包括以下步骤：

a)把粗的或者是纯的水合无结晶形态的或结晶形态的罗伐他汀钙盐溶解于加热中的非羟基型的溶剂中；

b)加入非极性逆溶剂后把物质沉淀分离出来；

c)通过过滤和真空干燥去除溶剂，从而得到无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐。

4.根据权利求3所述的制备无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的方法，所用的非羟基型的溶剂为四氢呋喃或乙腈，非极性逆溶剂为正己烷，环己烷，己烷组分或庚烷。

5.一种制备无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的方法，包括把水合无结晶或结晶形态的罗伐他汀钙盐溶解于处于加热状态下的乙腈或具有含1到4个碳原子的的醇类溶剂中，冷却后让物质沉淀出来，过滤所得沉淀物从而得到无水无结晶态的罗伐他汀钙盐。

6.根据权利求5所述的制备无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的方法，其特征是把罗伐他汀钙盐溶解于处于沸腾状态下的乙腈或者醇类溶剂中。

7.根据权利求5或6所述的制备无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的方法，所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇溶剂或其混合溶剂。

8.根据权利求6所述的制备无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的方法，其特征是冷却溶液，用过滤或离心方式分离已沉淀出的无水无结晶态的罗伐他汀钙盐。

9.一种含无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐的药物制剂，其特征是至少也含有一种药学上可接受的载体。

10.无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐或其药物制剂在制备治疗高血脂、高胆固醇和冠心病等与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶相关的病的药中的应用。