CN1660846A - 无结晶型态的恩替卡韦 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型无结晶型态的恩替卡韦(entecavir)及其四种制备方法。分别是逆溶剂沉淀法、加热冷却溶液沉淀法、减压蒸馏法和冷冻真空干燥法。

Description

无结晶型态的恩替卡韦

技术领域  本发明涉及新型无结晶型态(amorphous form)的恩替卡韦及其制备方法。

背景技术  恩替卡韦(entecavir or BMS-200475)，化学名为：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，分子结构如下：

恩替卡韦是一种能有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的脱氧鸟核苷类似物，用于治疗乙型(B)型肝炎。恩替卡韦的耐受性好，且不良反应都是轻度和可逆的。该药在降低病人体内HBV病毒负荷和抑制病毒复制方面的作用都要比拉米夫定(lamuvidine)强100至1000倍。

美国专利(US 5,206,244)公开了恩替卡韦和其制备治疗乙型肝炎的用途。改进后的合成恩替卡韦方法公开于文件WO 98/09964和WO04/052310中。文件US5,206,244和文件WO 98/09964中只描述了通过树脂柱层晰分离而得到微量的(约100毫克)的水合恩替卡韦固体，文件WO04/052310中只描述了得到微量的(约210毫克)的水合恩替卡韦结晶固体。这些文件没有进一步研究所得恩替卡韦的物理型态等性质，如没有报导结晶多晶型态和无结晶型态的恩替卡韦及其制备方法。

近年来，药物的多晶型态具有不同的物理和化学性质以及生物活性引起了许多本领域工作者的注意。尤其值得指出的是，许多药物如抗生素、安神药、抗血脂药和高血压药等都展现了各种多晶型现象。对指定的一种药物，某些晶型或其中一种晶型比其它晶型有可能具有更高的生物利用度，由此产生更高的生物活性。多晶型现象包含不同的物理型态，结晶型态，液晶型态和无结晶型态。

不少文件中已教导了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现出不同的溶出度特征，在有些情况下，还展现了不同的生物利用度[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度。无结晶型态的头孢呋辛脂(cefuroxime axetil)生物利用度高于其晶体型态的生物利用度就是一个经典的例证。阿托伐他汀钙盐，一种他汀类药物，也已发现它的晶体型态在水中不如其无结晶型态的溶解性好，由此也可能引起其在体内生物利用度的差异问题。

我们现在意外地发现无结晶型态的恩替卡韦是能够制备的。

附图说明  无结晶型态的恩替卡韦的X-射线粉末衍射图谱

发明内容  如上所述，恩替卡韦是一种能有效抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，是一种有效的用于治疗B型肝炎的药物。

本发明提供了一种新型的无结晶型态的恩替卡韦。无结晶型态的恩替卡韦指恩替卡韦固体中含有10％以下的结晶型态的恩替卡韦，优选含有2％以下的结晶型态的恩替卡韦，最优选含有0.5％以下或基本上不含有结晶型态的恩替卡韦。结晶型态的恩替卡韦在无结晶型态的恩替卡韦中的含量通常用X-射线粉末衍射方法来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的恩替卡韦在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图)。用X-射线粉末衍射方法可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的恩替卡韦。无结晶型态的恩替卡韦的X-射线粉末衍射图谱与本发明提供的附图基本上相同(见附图)。

本发明还进一步提供了这种新型的无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的四种制备方法。

制备这种无结晶型态物质的第一种方法包括：

a)把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于加热中的非羟基(醇)类的溶剂中；

b)加入非极性逆溶剂把物质沉淀分离出来；

c)通过过滤去掉溶剂，干燥后从而得到无结晶型态的恩替卡韦。

本发明中所用的非羟基(醇)溶剂可以从四氢呋喃，乙睛或者它们的混合溶剂中选取。这些溶剂必须有能力溶解粗的或者是纯的结晶型态的恩替卡韦。合适的非极性逆溶剂可从下列溶剂中选择：正己烷，环己烷，己烷组分，或者庚烷。在本发明的一种优先方案中，非羟基溶剂是四氢呋喃，逆溶剂是正己烷或者环己烷。

通常把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于非羟基溶剂，例如，在四氢呋喃中，它的浓度是从2％(重量/体积，w/v)比到35％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在3％到15％之间。温度控制在室温到55度(摄氏，下同)，优先选择40度到50度。把非极性逆溶剂的温度控制在0度到50度，优先选择20度到25度，然后加入到上述溶液中。在室温下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到65度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到60度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在35度到45度之间，干燥约15个小时。

逆溶剂的用量是用相当于5倍到50倍的恩替卡韦，其用量取决于它在非羟基溶剂中的溶液。优先方案中，逆溶剂的用量是从20倍到40倍的恩替卡韦。恩替卡韦的浓度介于5％w/v到2.5％w/v之间。

我们发现，通过这种简单实用和可以重复操作的方法，可以制得均匀的无结晶型态的恩替卡韦。由这种方法制备的无结晶型态的恩替卡韦是无水的。

本发明进一步提供另一种制备新型无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法。

制备这种无结晶型态的恩替卡韦的方法包括以下步骤：

a)把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于乙腈或者具有含1到4个碳原子的处于加热状态下的醇类溶剂中，

b)溶液冷却后让物质沉淀出来，

c)过滤后所得沉淀物进一步干燥从而得到无结晶型态的恩替卡韦。

通常把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于加热中的乙腈或醇类溶剂，例如，甲醇或乙醇中，它的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到35％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。温度控制在室温到75度，优先选择40度到65度。把热的溶液的温度冷却在0度到25度，优先选择5度到25度。在室温下或在15-20度下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在35度到50度之间，干燥约15个小时。

我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的恩替卡韦。

按照本发明的制备方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇或者是这两种溶剂的混合物。这个方法也可以用两种或者更多的醇类溶剂来实现。

按照本发明的制备方法，乙腈也可以当作溶剂来使用。本发明的制备方法还包括可以用乙腈和一种或者多种醇类溶剂的混合物来实现。

根据一种优选的实现本发明的制备方法，可以按照如下步骤来操作：将起始原料溶解于加热中的含有1到4个碳原子的醇类溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后让过滤后的溶液物质冷却到室温，并让悬浮物保持低温(15-20度)。沉淀出来的无结晶型态的恩替卡韦进一步通过离心或者过滤分离，然后用冷的含有1到4个碳原子的用来溶解初选原料的醇类溶剂来洗却，最后在真空里加热(35-50度)状态下干燥；也可以将加热中的溶液过滤到沸腾的含有1到4个碳原子的醇类溶剂中，然后再按以上所说的方法来操作。

本发明进一步提供第三种制备新型无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法。

制备这种无结晶型态的恩替卡韦的方法包括以下步骤：

a)把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于乙腈或者具有含1到4个碳原子的处于加热状态下的醇类溶剂中，

b)在减压下蒸馏蒸发去除溶剂得到固体物质，

c)干燥后所得固体物质从而得到无结晶型态的恩替卡韦。

通常把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于加热中的乙腈或醇类溶剂，例如，甲醇或乙醇中，它的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到35％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。加热溶液至沸腾，在减压状态下用蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。减压状态是替压力小于400mm Hg，优先选择压力小于100mm Hg，最优先选择压力为30-80毫米汞柱。最所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是温度在35度到50度之间，干燥约15个小时。

我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的恩替卡韦。

按照本发明的制备方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇或者是这两种溶剂的混合物。这个方法也可以用两种或者更多的醇类溶剂来实现。

按照本发明的制备方法，乙腈也可以当作溶剂来使用。本发明的制备方法还包括可以用乙腈和一种或者多种醇类溶剂的混合物来实现。

根据一种优选的实现本发明的制备方法，可以按照如下步骤来操作：将起始原料溶解于加热中的含有1到4个碳原子的醇类溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后在减压状态下用蒸馏法蒸发所有溶剂，最后在真空里加热(35-50度)状态下干燥所得固体物质。

以上逆溶剂法，加热冷却沉淀法和减压蒸馏法通常得到无水无结晶型态的恩替卡韦。下面所述的冷冻真空干燥法所制得的是无结晶型态的恩替卡韦水合物。本发明所述的无结晶型态的恩替卡韦包括无水无结晶型态的恩替卡韦和无结晶型态的恩替卡韦水合物。

另一方面，本发明还提供第四种用冷冻干燥的方法来制备无结晶型态的恩替卡韦，包括如下步骤：把恩替卡韦溶解于合适的溶剂中形成一种溶液，然后用冷冻干燥法从溶液中去掉溶剂，从而得到无结晶型态的恩替卡韦。冷冻干燥的第一步是把恩替卡韦溶解于合适的溶剂中，合适的溶剂包括水、水和醇类溶剂混合物(水∶醇类溶剂＝9∶1)。醇类溶剂包括甲醇和乙醇。但优先选择溶解于水中。

特别一提的是，恩替卡韦易溶解于水中，可在室温下让恩替卡韦全部溶解，得到每毫升50毫克或更高的浓度。所以本发明优先使用浓度相对较浓的溶液，例如每毫升50毫克的溶液。

第二步，也是优选的一步冷冻干燥的方法是：恩替卡韦溶液通过冷冻真空干燥而得到一种固态物质，这种固态的物质是无结晶型态的。在本发明中，冷冻干燥步骤有主要两步：那就是冷冻和干燥。

在第一步冷冻干燥中，溶液的温度降低到让所有溶液全部冷冻，通常是把温度降低到摄氏负50度或以下来制备冷冻的混合物。这种冷却的方法可以使溶剂或溶质分离于固态相物质中。通常这种相分离过程会让溶质处于一种无结晶状态，但也有可能产生结晶体或者是微结晶体或者是它们的混合物。在本发明的一种优选方案中，冷却过程非常迅速，这样溶质形成晶体的过程就会被抑制，从而产生出只有无结晶型态的物质。更优选方案是溶液用液氮来冷却，同时把含有溶液的容器不断地旋转以加速冷却，并让它们在容器内壁形成一冷冻层。一旦溶液完全冷冻，这时只要给容器中的物质慢慢加温，这样就有可能让溶剂通过升华的方式从冷冻的混合物中挥发出去。

干燥的步骤优先选择在真空中来干燥，这样冷冻的溶剂蒸发时就不会被溶化。所施加的热能从冷冻的溶剂转化到蒸发的溶剂中，蒸发的溶剂通过冷冻的混合物移动而进一步进入冷冻混合物以外的真空中。蒸发的溶剂然后在冷冻的表面变成溶液重新聚集，然后在冷凝中变成溶液。冷凝的温度保持在冷冻混合物的温度以下来带动干燥的过程。

当溶剂是水时，制备无结晶型态的恩替卡韦的典型冷冻干燥条件包括冷冻混合物的温度从负50度到零度，这个温度是在真空应用以前，真空度通常是在0.05毫米汞柱或更低，优先选择0.01毫米汞柱或更低的真空度。干燥步骤中，冷冻混合物的温度是负50度到20度之间。在这些条件和用标准设备的情况下，干燥时间取决于溶质和溶剂的性质和其量的多少。例如，把50克恩替卡韦的样品溶解于水溶剂中的话，干燥时间通常是24到96个小时。

本发明制备方法中，对初始原料可以使用粗的或者纯化的结晶型态的恩替卡韦物质。或使用按文件US 5,206,244和文件WO 98/09964中描述的方法所制备的恩替卡韦物质。制备粗的或者是纯的水合恩替卡韦，可参考文件US 5,206,244和文件WO 98/09964。制备结晶型态的恩替卡韦水合物在文件WO04/052310中有描述。

按照本发明的制备方法，无结晶型态的恩替卡韦可以用来X-光粉状衍射(X-RPD)方法来分晰，就象在附图1中所描述的那样，X-光粉状衍射图没有显示任何峰形。这表明了无结晶型态的恩替卡韦的一种特征，也同时表明了所得产物是属于无结晶型态的性质。

应该理解，本发明中的无结晶型态的恩替卡韦可用来制备含有效量的恩替卡韦的药物制剂，这种药物制剂可以通过许多方式，包括口服或者注射的形式给药。

本发明的无结晶型态的恩替卡韦的药物制剂也可以通过吸入的方式来使用，例如通过鼻孔来吸入。对于本领域有经验的技术人员来说，很明显这些药物制剂应该包含有活性组分，活性组分可以是无结晶型的恩替卡韦，或者是药学上可接受的其他盐。

单个药物制剂中无结晶型态的恩替卡韦的含量范围是0.05mg到10mg优选0.1mg到2mg。

如前所述，恩替卡韦是一新一代核苷类抗乙肝病毒(HBV)十分有效的药物，该药在体内外有极强的抑制HBV复制的活性，体外抑制HBV复制的活性试验表明，恩替卡韦的活性要比拉米夫定大100倍以上。恩替卡韦对抑制由拉米夫定耐药而生产的YMDD变异的乙型肝炎病毒(HBV)也有效。因此，本发明的无结晶型态的恩替卡韦及其药物制剂用于抗乙型肝炎病毒(HBV)和乙型肝炎病。

虽然描述了本发明具体方案，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应包括在本发范围之内。

以下实施例用来说明本发明的具体方案，实施例不限制本发明的范围。

具体实施方式  制备无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)

实施例1

将晶体型的恩替卡韦(3g)溶解于50毫升四氢呋喃中，加热至40℃(度)，至溶液变为澄清。在通氮气状态下，慢慢加入80毫升环己烷，并不断搅拌该溶液和保持20-25度的温度，让恩替卡韦沉淀出来。沉淀产物通过离心过滤法收集后，置于真空中加热(40度)干燥12小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦(2.4g，产率80％)含0.02％ w/w四氢呋喃和0.4％ w/w环己烷，不含水份。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例2

将晶体型的恩替卡韦(2g)溶解于35毫升乙腈中，加热至50℃(度)，至溶液变为澄清。在通氮气状态中，慢慢加入55毫升环己烷，并不断搅拌该溶液和保持20-25度的温度，让恩替卡韦沉淀出来。沉淀产物通过离心过滤法收集后，置于真空中加热(40度)干燥12小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦(1.6g，产率80％)含0.02％ w/w乙腈和0.45％ w/w环己烷，不含水份。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例3

将2.0g晶体型的水合恩替卡韦全部溶解于40毫升，加热至沸腾的乙醇溶剂中。由此而制得的热溶液过滤到30毫升沸腾的异丙醇溶剂中，并让溶夜冷却至室温，此时无结晶型态的恩替卡韦开始慢慢沉淀出来。所得悬浮溶液在20度状态下保持3小时。沉淀产物通过离心过滤法收集后，用冷的乙醇(4度)洗却，置于真空中加热至40度下干燥15小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦产率为75％(1.5g)。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例4

将2.0g晶体型的水合恩替卡韦全部溶解于80毫升，加热至沸腾的异丙醇溶剂中。由此而制得的热溶液过滤到20毫升沸腾的异丙醇溶剂中，并让溶夜冷却至10度。此时无结晶型态的恩替卡韦开始慢慢沉淀出来，所得悬浮溶液在20度状态下保持4小时。沉淀产物通过离心过滤法收集后，用冷的异丙醇(4度)洗却，置于真空中加热40度下干燥20小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦产率为80％(1.6g)。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例5

将2.0g晶体型的水合恩替卡韦全部溶解于50毫升，加热至40度的乙腈溶剂中。由此而制得的热溶液过滤到20毫升沸腾的乙睛溶剂中，并让溶夜冷却至室温。此时无结晶型态的恩替卡韦开始慢慢沉淀出来。所得悬浮溶液在20度状态下保持4小时，沉淀产物通过离心过滤法收集后，用冷的乙晴(4度)洗却，置于真空中加热40度下干燥15小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦产率为75％(1.5g)。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例6

将2.0g晶体型的水合恩替卡韦全部溶解于50毫升，加热至40度的甲醇溶剂中。由此而制得的热溶液过滤到20毫升沸腾的甲醇溶剂中，并让溶夜冷却至室温。此时无结晶型态的恩替卡韦开始慢慢沉淀出来。所得悬浮溶液在20度状态下保持4小时，沉淀产物通过离心过滤法收集后，用冷的甲醇(4度)洗却，置于真空中加热40度下干燥15小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦产率为82％(1.64g)。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例7

将2.0g晶体型的水合恩替卡韦全部溶解于50毫升，加热至40度的甲醇溶剂中。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。制得的干燥固体置于真空中保持40度下干燥15小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦产率为85％(1.7g)。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例8

将2.0g晶体型的水合恩替卡韦全部溶解于50毫升，加热至50度的乙醇溶剂中。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。制得的干燥固体置于真空中保持40

度下干燥15小时。所制得的无结晶型态的恩替卡韦产率为85％(1.7g)。X-射线粉末衍射图(见附图)证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例9

将2.0g晶体型的水合恩替卡韦盛放在200毫升圆底烧瓶水中，加入40毫升水并让溶质全部溶解于水中，所制得的溶液转移到2升具有特厚玻璃层的玻璃瓶中，在具有特厚玻璃层的玻璃瓶中的溶液用液氮迅速冷却，同时把含有溶液的玻璃瓶不断地旋转以加速冷却，并让它们在玻璃瓶内壁形成一冷冻层，直至所有溶液冷冻。然后使冷冻干燥器抽至0.01毫米汞柱左右的真空度且维持6个小时，待所有水份蒸发而制得固态的恩替卡韦(1.8g，产率90％)。X-射线粉末衍射方法分析所制得的固态恩替卡韦显示一平坦没有峰形的衍射图谱(见附图)，证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

实施例10

将3.0g晶体型的水合恩替卡韦盛放在200毫升园底烧瓶水中，加入50毫升水和乙醇的混合溶剂(水∶乙醇＝9∶1，体积比)并让溶质全部溶解于溶剂中，所制得的溶液转移到2升具有特厚玻璃层的玻璃瓶中，在具有特厚玻璃层的玻璃瓶中的溶液迅速用液氮(在丙酮中加入液氮)冷却，同时把含有溶液的玻璃瓶不断地旋转以加速冷却，并让它们在玻璃瓶内壁形成一冷冻层，直至所有溶液冷冻。然后使冷冻干燥器抽至0.01毫米汞柱左右的真空度且维持10个小时，除去所有水份而制得固态的恩替卡韦(2.7g，产率90％)。X-射线粉末衍射方法分析所制得的固态恩替卡韦得到一平坦没有尖峰的衍射图谱(见附图)，证明了所得产物属于无结晶型态的恩替卡韦。

所得产物的X-射线粉末衍射图谱见附图.由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的恩替卡韦在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线。用X-射线粉末衍射方法可以确证本发明所制得的产物是无结晶型态的恩替卡韦。

Claims (12)

1.无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)。

2.根据权利要求1所述的无结晶型态的恩替卡韦具有与X射线粉末衍射图谱(见附图)基本上相同的特征。

3.制备无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法，包括以下步骤：

a)把粗的或纯的恩替卡韦溶解于加热中的非羟基型的溶剂中，

b)加入非极性逆溶剂后让物质沉淀分离出来，

c)过滤去除溶剂后进一步干燥，得到无结晶型态的恩替卡韦。

4.根据权利要求3所述的无结晶型态的恩替卡韦的制备方法，所用的非羟基型的溶剂是四氢呋喃或是乙腈，所用的非极性逆溶剂是正己烷，环己烷，己烷组分，或是庚烷。

5.制备无结晶型态的1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法，包括以下步骤：

a)把粗的或纯的恩替卡韦溶解于处于加热状态下的乙腈或具有含1到4个碳原子的醇类溶剂中，

b)溶液冷却后让物质沉淀出来，

c)过滤所得沉淀物后进一步干燥而得到无结晶型态的恩替卡韦。

6.根据权利要求5所述的无结晶型态的恩替卡韦的制备方法，其特征是把恩替卡韦溶解于处于沸腾状态下的乙腈或具有含1到4个碳原子的醇类溶剂中。

7.根据权利要求5所述的无结晶型态的恩替卡韦的制备方法，其特征是冷却溶液，用过滤或离心方式分离已沉淀出的无结晶型态的恩替卡韦。

8.制备无结晶型态的1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法，包括以下步骤：

a)把粗的或纯的恩替卡韦溶解于处于加热状态下的乙腈或具有含1到4个碳原子的的醇类溶剂中，

b)用减压蒸馏法蒸干溶剂得到固体物质，

c)干燥固体物质而制得无结晶型态的恩替卡韦。

9.根据权利要求5和8所述的无结晶型态的恩替卡韦的制备方法，所用的含1到4个碳原子的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇溶剂或其混合溶剂。

10.制备无结晶型态的1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的冷冻真空干燥方法。包括以下步骤：

a)把粗的或纯的恩替卡韦溶解于水或水与醇类混合溶剂中，

b)用液氮冷冻溶液，

c)在真空度保持0.01mm Hg状态下冷冻真空干燥除去水或醇类溶剂而得到无结晶型态的恩替卡韦。

11.根据权利要求10所述的无结晶型态的恩替卡韦的制备方法，所用的水与醇类混合溶剂是甲醇∶水(1∶9，体积比)或乙醇与水(1∶9，体积比)。

12.权利要求1所述的无结晶型态的恩替卡韦在制备治病毒性乙型肝炎病的药中的应用。