CN101437791A - 储存后稳定的阿托伐他汀钙的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了阿托伐他汀晶形VIII，其对抗阿托伐他汀半钙形成阿托伐他汀钙环氧二羟基(AED)是稳定的。

Description

储存后稳定的阿托伐他汀钙的结晶形式
发明领域
本发明涉及阿托伐他汀半钙的结晶多晶型物形式、制备阿托伐他汀半钙的结晶形式和具有小粒径分布的结晶阿托伐他汀半钙的新方法。
发明背景
以式(I)的内酯形式和式(II)的其钙盐三水合物形式描述的阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)，在本领域为大家所熟知，并且尤其描述在美国专利US4,681,893、5,273,995和2000年11月17日提交的共同待决的USSN 60/166,153中，本文引入其所有内容作为参考。
Figure A200780016441D00031
阿托伐他汀是被称为他汀类的一类药物中的成员。他汀类药物是目前治疗最有效的药物，其可有效降低处于心血管疾病危险之中的患者的血流中的低密度脂蛋白(LDL)粒子浓度。LDL在血流中的高水平与形成冠状动脉病变有关，其妨碍血液流动，并且可以破裂和促进血栓形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(第9版，1996)。已经显示，降低血浆LDL含量可以降低心血管疾病患者和无心血管疾病但具有高胆固醇血症的患者的临床事件的风险。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994；Lipid ResearchClinics Program，1984a，1984b。
已经相当详细地说明了他汀类药物的作用机理。它们通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)，干扰胆固醇及其它甾醇在肝中的合成。HMG-CoA还原酶将HMG催化转化为甲羟戊酸，其在胆固醇的生物合成中是速率决定步骤，从而，它的抑制可以导致胆固醇在肝中的浓度降低。极低密度脂蛋白(VLDL)是将胆固醇和甘油三酯从肝输送至周围细胞的生物学载体。VLDL在周围细胞中被分解代谢，释放脂肪酸，脂肪酸可以保存在脂肪细胞中或被肌肉氧化。VLDL转变为中密度脂蛋白(IDL)，其或被LDL受体除去，或被转变为LDL。胆固醇的产生降低可以导致LDL受体数目增加，和通过IDL的代谢而导致LDL颗粒产生的相应减少。
阿托伐他汀半钙盐三水合物是由Pfizer，Inc.以
Figure A200780016441D0004132748QIETU
名称销售的。首先对公众公开了阿托伐他汀，并且在美国专利US4,681,893中请求保护。式(II)描述的半钙盐公开在美国专利US 5,273,995中。′995专利公开了半钙盐是通过从盐水溶液(由钠盐与CaCl2进行置换而产生)中结晶获得的，并且用乙酸乙酯和己烷的5:3混合物进行重结晶而进一步纯化。
本发明提供了溶剂化和水合状态的阿托伐他汀半钙的新结晶形式。不同结晶形式(多晶型现象)的出现是一些分子和分子配合物的特性。单个分子，例如式(I)的阿托伐他汀或式(II)的盐配合物，可以产生具有不同物理性能例如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹图谱和NMR谱的各种固体。多晶型物的物理性能的差异是由于大体积固体中的相邻分子(配合物)的排列方向和分子间相互作用引起的。因此，多晶型物是共用相同分子式的不同固体，并且与多晶型物家族的其它晶形相比，具有独特的有利和/或不利的物理性能。药物多晶型物的一个最重要的物理性能是它们在水溶液中的溶解性，尤其是它们在患者胃液中的溶解性。例如，在通过胃肠道吸收减缓的情况下，常常需要药物对于患者胃或肠道的条件不稳定，以慢慢溶解，使得它不在有害环境中聚集。另一方面，在药物的有效性与药物的峰值血流含量有关(他汀类药物共有的特性)的情况下，且如果药物快速地为GI系统所吸收，那么，更快速的溶解形式可能比更慢溶解形式的相当的数量显示出提高的有效性。
阿托伐他汀半钙的结晶形式I、II、III和IV是授予Warner-Lambert的美国专利US 5,959,156和6,121,461的主题，并且结晶阿托伐他汀半钙晶形V公开在共同拥有的PCT申请No.PCT/US00/31555中。在′156专利中，认为晶形I比已知非晶态的阿托伐他汀半钙具有更有利的过滤和干燥特征。就可操作性而言，虽然晶形I弥补了无定形物质的一些欠缺，但还需要对这些特性进一步改进以及改进其它特性，例如流动性、蒸汽不渗透性和溶解性。进一步的，药物的新结晶多晶型形式的发现，扩大了物质的目录，利用该物质，制剂科学家可以设计具有靶向释放特性或其它所需要特征的药物的药学剂型。
象任何合成化合物一样，阿托伐他汀半钙盐可以含有源于许多渠道的额外的化合物或杂质。它们可以是未反应的起始原料、反应的副产物、副反应的产物或降解产物。阿托伐他汀半钙盐或任何活性药学成份(API)中的杂质是不合需要的，并且在极个别情况下，甚至可能对用含有API的剂型治疗的患者有害。
本领域已知，API中的杂质可以由API本身的降解产生，这与纯API在贮存期间的稳定性有关。阿托伐他汀半钙的具体降解产物是具有下式的阿托伐他汀钙环氧二羟基(AED)：
Figure A200780016441D00051
AED可以以选自下列的数据表征：1H NMR谱在大约下列处具有氢化学位移：1.20、1.21、2.37、4.310、6.032、7.00、7.06-7.29、7.30、7.39、7.41、7.56ppm；13C NMR谱在大约下列处具有碳化学位移：16.97、34.66、103.49、106.66、114.72、120.59、125.79、128.21、128.55、128.74、129.06、129.57、132.38、132.51、135.15、161.61、163.23ppm；MS(ESI+)谱在大约下列处具有峰值：m/z＝472(MNa)+，454(MNa-H2O)+，432(MH-H2O)+；在HPLC分析中，例如在美国专利申请序列号11/236,647和国际专利申请PCT/US05/35159的描述中，344(FPhCOC(Ph)＝C-CONHPh)+保留时间大约32分钟，相对保留时间大约1.88。
附图的简要说明
图1是阿托伐他汀半钙晶形VI的特征粉末X射线衍射图，使用带有铜阳极的常规X射线发生器获得。
图2是阿托伐他汀半钙晶形VII的特征粉末X射线衍射图，使用带有铜阳极的常规X射线发生器获得。
图3是阿托伐他汀半钙晶形VIII的特征粉末X射线衍射图，使用带有铜阳极的常规X射线发生器获得。
图4是阿托伐他汀半钙晶形VIII的特征粉末X射线衍射图，使用同步辐射X射线源获得。
图5是阿托伐他汀晶形VIII的特征固态13C NMR谱。
图6是阿托伐他汀半钙晶形IX的特征粉末X射线衍射图，使用带有铜阳极的常规X射线发生器获得。
图7是阿托伐他汀半钙晶形IX的特征粉末X射线衍射图，使用同步辐射X射线源获得。
图8是阿托伐他汀晶形IX的特征固态13C NMR谱。
图9是阿托伐他汀半钙晶形X的特征粉末X射线衍射图，使用带有铜阳极的常规X射线发生器获得。
图10是阿托伐他汀半钙晶形X的特征粉末X射线衍射图，使用同步辐射X射线源获得。
图11是阿托伐他汀半钙晶形X的特征固态13C NMR谱。
图12是阿托伐他汀半钙晶形XI的特征粉末X射线衍射图，使用带有铜阳极的常规X射线发生器获得。
图13是阿托伐他汀半钙晶形XII的典型粉末表层X射线衍射图的覆盖图，使用带有铜阳极的常规X射线发生器获得。
发明概述
本发明提供了新的阿托伐他汀半钙溶剂化物和水合物。
本发明提供了命名为晶形VI的阿托伐他汀半钙的新结晶形式及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供了命名为晶形VIII的阿托伐他汀半钙的新结晶形式及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供了命名为晶形VIII的阿托伐他汀半钙的新结晶形式，其对于抗杂质AED的形成是稳定的。
在另一个方面，本发明提供了命名为晶形IX的阿托伐他汀半钙的新结晶形式及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供了命名为晶形X的阿托伐他汀半钙的新结晶形式及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供了命名为晶形XI的阿托伐他汀半钙的新结晶形式及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供了命名为晶形XII的阿托伐他汀半钙的新结晶形式及其新的制备方法。
在另一个方面，本发明提供了制备阿托伐他汀半钙晶形I的新方法。
在另一个方面，本发明提供了制备阿托伐他汀半钙晶形II的新方法。
在另一个方面，本发明提供了制备阿托伐他汀半钙晶形IV的新方法。
在另一个方面，本发明提供了制备阿托伐他汀半钙晶形V的新方法。
在另一个方面，本发明提供了制备无定形阿托伐他汀半钙的新方法。
在另一个方面，本发明提供了包含阿托伐他汀半钙晶形VI、VII、VIII、IX、X、XI及其混合物的组合物和剂型。
优选实施方案的详细说明
本发明的阿托伐他汀半钙的一些结晶形式存在溶剂态和水合态。利用Karl-Fisher和热重分析已经分析了水合物。
使用常规CuKα辐射的粉末X射线衍射(“PXRD”)分析，是利用本领域已知的方法进行的，使用配备有固态探测器的X′TRA型SCINTAG粉末X射线衍射仪。使用
Figure A200780016441D0007132919QIETU
的铜辐射。测定范围：2-40度2θ。使用圆形标准铝持样器(在底部带有圆形零背景石英板)引进样品。轻轻地研磨粉末样品，并通过用玻璃板挤压来填充到样品架的圆形腔中。
使用同步辐射X射线源的PXRD分析是用Brookhaven NationalLaboratory的国家同步幅射光源(衍射器站X3B1)进行的。将样品松散地填充到薄壁的玻璃毛细管中。X射线辐射是大约
Figure A200780016441D0007132934QIETU
。由于入射光的波长相当于常规PXRD分析所最通常使用的波长，由同步辐射源获得的衍射图中的X射线峰位置用术语d间距表示，对于产生图形所使用的X射线波长的变化，其是恒定的。扫描宽度是1至20度2θ。谱的分辨度在0.01至0.03度半峰全宽范围。较好可分辨峰的位置精确到0.003至0.01度之内。
CP/MAS13C NMR测定是在125.76MHz进行的，并且在BrukerDMX-500 digital FT NMR光谱仪(配备有BL-4CP/MAS探头和高分辨率/高性能的固体用1H前置放大器)：自旋速率5.0kHz，脉冲序列SELTICS，持样器：氧化锆旋转器，4mm直径。
阿托伐他汀半钙晶形VI的特征在于：粉末X射线衍射图(图1)在下列处具有峰值：3.5、5.1、7.7、8.2、8.7、10.0、12.5、13.8、16.2、17.2、17.9、18.3、19.5、20.4、20.9、21.7、22.4、23.2、24.3、25.5±0.2度2θ。在19.5±0.2度2θ处观察到最特征峰。晶形VI的PXRD图是使用与上述SCINTAG仪器相似的Phylips衍射器获取的。
阿托伐他汀半钙晶形VI可以如下获得：将任何其它形式的阿托伐他汀半钙(优选晶形I)溶解在丙酮中，而后通过加入反溶剂(优选水)来沉淀晶形VI。
阿托伐他汀半钙晶形VII的特征在于：粉末X射线衍射图(图2)具有两个宽峰，一个在18.5-21.8度2θ范围，另一个在21.8-25.0度2θ范围，其它额外的宽峰在4.7、7.8、9.3、12.0、17.1、18.2±0.2度2θ处。晶形VII的样品可以含有至多12％的水。
由7.8和9.3±0.2度2θ处的宽峰，可以容易地将晶形VII与阿托伐他汀半钙的已知晶形进行区别。例如，按照美国专利US5,969,156提供的信息，晶形I在9.2、9.5、10.3、10.6、11.0和12.2度2θ处具有峰。在该区域中，晶形II在8.5和9.0度2θ处具有两个尖峰，晶形IV在8.0度2θ处具有一个强峰。在15-25度2θ区域的其它宽峰使得晶形VII与所有其它晶形相区别。在该区域中，晶形I、III和IV都具有尖峰。
阿托伐他汀半钙晶形VII可以如下制备：在室温至回流温度下，用乙醇(优选绝对乙醇)处理阿托伐他汀钙晶形I或V大约1小时至大约24小时，优选2.5-16小时。如果该方法在回流EtOH中进行，转化在大约2.5小时内完成。如果该方法在室温下进行，需要更长时间。
阿托伐他汀半钙晶形VIII的特征在于：使用常规CuKα辐射获得的粉末X射线衍射图(图3)在下列处具有峰：4.8、5.2、5.9、7.0、8.0、9.3、9.6、10.4、11.9、16.3、17.1(宽峰)、17.9、18.6、19.2、20.0、20.8、21.1、21.6、22.4、22.8、23.9、24.7、25.6、26.5、29.0±0.2度2θ。最特征峰是在6.9、9.3、9.6、16.3、17.1、19.2、20.0、21.6、22.4、23.9、24.7、25.6和26.5±0.2度2θ处。利用Karl Fisher，发现阿托伐他汀半钙晶形VIII的样品含有高达7％的水。
由9.3和9.6度2θ处的特征尖峰，可以容易地将晶形VIII与晶形I-IV区别开来。按照美国专利US 5,969,156提供的信息，晶形I在6.9处具有一个中等峰，在9.2、9.5、10.3、10.6、11.0和12.2±0.2度2θ处具有尖峰。据称，晶形IV在8.0和9.7度2θ处具有两个峰。据称，晶形II在该区域的8.5和9.0度2θ处具有两个尖峰。按照美国专利US6,121,461提供的信息，晶形III在该区域的8.7度2θ处具有一个强尖峰。在晶形VIII的PXRD图形中观察不到该特征。进一步的，在晶形VIII的PXRD图中，在7.0处有一个尖锐的、中等强度峰，其可以较好地同该区域的其它峰区别开来。将晶形VIII的PXRD图与晶形I-IV的图进行对比，可以显示，晶形VIII图的这种特征是与众不同的。
晶形VIII图中的其它峰(对于该形式是独特的)是在19.2和20.0度2θ处的两个强和尖峰。按照提供于′156专利中的信息，在该区域中，晶形I在21.6、22.7、23.3和23.7度2θ处具有尖峰。据称，晶形IV在18.4和19.6度2θ处具有峰，而晶形II在17.0和20.5处具有两个主峰，晶形III在17.7、18.2、18.9、20.0和20.3±0.2度2θ处具有峰。
同步辐射X射线粉末衍射分析是在晶形VIII上进行的，以测定其晶系和单位晶胞大小。晶形VIII具有单斜晶单位晶胞，具有点阵尺寸：
Figure A200780016441D00091
Figure A200780016441D00092
Figure A200780016441D00093
Figure A200780016441D00094
a和c轴之间的角度β是97.5-99.5°。使用Le Bail方法测定单位晶胞参数。
使用同步辐射X射线源获得的图4的衍射图具有许多明显较好分辨的峰。一些更突出的峰的d间距，以及所述峰具有的2θ单位的位置(使用的CuKα辐射)列于表1中。
表1
Figure A200780016441D00101
a由对于CuKα辐射的d计算
因为独立样品和测量之间的固有偏差，峰位置可能偏离于报道的位置差不多为d值的0.5％。如果将物质粉碎为微粉，可能有更大的位移。
阿托伐他汀半钙晶形VIII产生的固态13C NMR谱示于图5中。晶形VIII的特征在于下列固态13C核磁共振化学位移(ppm)：17.8，20.0，24.8，25.2，26.1，40.3，40.8，41.5，43.4，44.1，46.1，70.8，73.3，114.1，116.0，119.5，120.1，121.8，122.8，126.6，128.8，129.2，134.2，135.1，137.0，138.3，139.8，159.8，166.4，178.8，186.5。晶形VIII的特征在于：固态13C核磁共振在最低ppm共振态及其它共振态之间具有下列化学位移差异：2.2，7.0，7.4，8.3，22.5，23.0，23.7，25.6，26.3，28.3，53.0，55.5，96.3，98.2，101.7，102.3，104.0，105.0，108.8，111.0，111.4，116.4，117.3，119.2，120.5，122.0，142.0，148.6，161.0和168.7。所报道的晶形VIII的化学位移是由4个晶形VIII样品所获取谱的平均值。发现图的特征部分在24-26ppm(脂肪族范围)、119-140ppm(芳族范围)及其它区域。除178.8ppm处的羰基峰(其具有±0.4ppm的变动)以外，位移值精确到±0.1ppm之内。
阿托伐他汀半钙晶形VIII可以以含有至多大约3％重量乙醇的乙醇溶剂化物的形态存在。
已经发现，下列方法适合产生晶形VIII。然而，这种形式还可以由实验开发和由这些方法的常规改进方法来得到。
阿托伐他汀半钙晶形VIII可以如下获得：在升高的温度下，优选大约78-80℃，使阿托伐他汀半钙在乙醇和水的混合物中成浆。成浆过程可以结合进制备阿托伐他汀半钙方法的最后步骤中，通过用钙离子源处理，可典型地由阿托伐他汀游离酸或内酯产生半钙盐。在这种合并的方法中，盐是在包含乙醇和水的溶剂系统中产生的。方便地，利用额外量的水使阿托伐他汀半钙盐沉淀之后，可以使盐在反应混合物中成浆数小时，优选大约6至大约16小时，获得阿托伐他汀半钙晶形VIII。
还可以在升高的温度下，在回流条件下，优选78-80℃，通过用EtOH:H2O的混合物(优选大约5:1的比例)处理晶形V，从晶形V开始获得晶形VIII。尤其优选的EtOH:H2O混合物在乙醇中含有大约4％体积的水。在加热期间，阿托伐他汀晶形V逐步溶解，并且在78-80℃观察到混浊(有或者没有晶种)。此时，将悬浮液立即冷却至室温。
在升高的温度下，优选在煮沸的EtOH中，通过在EtOH中处理阿托伐他汀半钙，可以获得晶形VIII。在此条件下，阿托伐他汀溶解并再沉淀。可以在回流条件下加入MeOH。加入的MeOH会对产率造成不利影响，但可以提高产物的化学纯度。通过这种方法制备晶形VIII的起始原料可以是阿托伐他汀半钙的结晶形式(优选晶形I和V及其混合物)，或无定形阿托伐他汀半钙。
EtOH或其与水的混合物的数量优选在大约10至大约100ml g-1范围内，更优选大约20至大约80ml g-1。
我们已经发现，含有大于0.1％脱氟阿托伐他汀半钙和/或大于1％反式阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙，可以通过在升高的温度下，优选在回流温度下，悬浮在大约96％乙醇和大约4％水的溶液中而得到纯化。典型地，回收的阿托伐他汀半钙，具有小于0.07％的脱氟阿托伐他汀半钙的污染，和小于0.6％的反式阿托伐他汀半钙的污染。
晶形VIII还可以如下制备：将阿托伐他汀半钙悬浮在某种1-丁醇/水和乙醇/水混合物中一段足以使阿托伐他汀半钙转化为晶形VIII的时间。1-丁醇/水混合物应该在升高的温度下，优选在回流温度下，含有大约20％的1-丁醇(以体积计)。
提供了阿托伐他汀半钙晶形VIII，其对于抗阿托伐他汀钙环氧二羟基(AED)的形成是稳定的。
与阿托伐他汀半钙晶形VIII有关的本文使用的术语“稳定”，涉及形成至少大约0.01％(w/w)的杂质AED。将晶形VIII在大约40℃温度下、在大约75％的相对湿度下保存至少大约1个月，或在大约25℃温度下、在大约60％的相对湿度下保存至少大约6个月，测定晶形VIII的稳定性。稳定的阿托伐他汀半钙晶形VIII，是当在上面具体说明的条件下保存时，其中形成不超过大约0.01％(w/w)的AED杂质的晶形VIII。
阿托伐他汀半钙晶形IX的特点在于：粉末X射线衍射图(图5)在下列处具有峰：4.7、5.2、5.7、7.0、7.9、9.4、10.2、12.0、17.0、17.4、18.2、19.1、19.9、21.4、22.5、23.5、24.8(宽峰)、26.1、28.7、30.0±0.2度2θ。晶形IX的最特征峰是在6.9、17.0、17.4、18.2、18.6、19.1、19.9、21.4、22.5和23.5±0.2度2θ。晶形IX可以含有至多7％的水。晶形IX还可以以含有至多大约5％丁醇的丁醇溶剂化物的形式存在。
通过18.6、19.1、19.9、21.4、22.5、23.5度2θ处的特征尖锋，可以容易地区分晶形IX。为了对比，按照′156专利的信息，晶形I在21.6、22.7、23.3和23.7度2θ处具有尖锋，而晶形IV在该区域的18.4和19.6度2θ处具有尖锋，晶形II在17.0和20.5度2θ处具有两个主峰。晶形III在该区域的17.7、18.3、18.9、20.0和20.3度2θ处具有峰。同样，在晶形IX的PXRD图中，如同晶形VIII的图一样，在7.0度2θ处具有尖的、较好辨别的中等强度峰。
晶形IX的晶系和单位晶胞大小是使用同步辐射X射线粉末衍射分析来测定的。晶形IX具有单斜晶点阵，具有点阵尺寸：
Figure A200780016441D00121
a和c轴之间的角度β是96.5-97.5°。
在图7的同步辐射X射线粉末衍射图中的一些更突出的峰的d间距以及峰具有的2θ单位中的位置(使用CuKα辐射)列于表2中。
表2
Figure A200780016441D00131
a由对于CuKα辐射的d计算
因为独立样品和测量之间的固有偏差，峰位置可能偏离报道的位置差不多d值的0.5％。如果将物质粉碎为微粉，可能有更大的位移。
阿托伐他汀半钙晶形IX产生的固态13C NMR谱示于图8中。晶形IX的特点在于下列固态13C核磁共振化学位移(ppm)：18.0，20.4，24.9，26.1，40.4，46.4，71.0，73.4，114.3，116.0，119.5，120.2，121.7，122.8，126.7，128.6，129.4，134.3，135.1，136.8，138.3，139.4，159.9，166.3，178.4，186.6。晶形IX的特征在于：固态13C核共振在最低ppm共振态及其它共振态之间具有下列化学位移差异：2.4，6.9，8.1，22.4，28.4，53.0，55.4，96.3，98.0，101.5，102.2，103.7，104.8，108.7，110.6，111.4，116.3，117.1，118.8，120.3，121.4，141.9，148.3，160.4，168.6。发现图的特征部分在24-26ppm(脂肪族范围)、119-140ppm(芳族范围)及其它区域。晶形IX的化学位移是取自晶形IX两个样品的谱的平均值。位移值精确到±0.1ppm之内。
晶形IX可以通过下列方法制备，但该形式可以通过实验开发和这种方法的常规改进方法来制备。
阿托伐他汀半钙晶形IX可以如下制备：使阿托伐他汀半钙在丁醇中成浆，通过例如过滤或丁醇的倾析(优选过滤)来分离晶形IX。成浆的适宜温度范围是从78℃至溶剂的回流温度。在分离晶形IX之前，通过向浆液中加入反溶剂，可以提高阿托伐他汀半钙盐从浆液中的回收率。优选的反溶剂包括异丙醇和正己烷。通过这种方法制备晶形IX的起始原料可以是结晶或无定形阿托伐他汀半钙，优选晶形I和V及其混合物。
晶形IX可以如下制备：在室温下，将晶形VIII悬浮在乙醇(优选绝对乙醇)中一段时间，使得足以将晶形VIII转化为晶形IX，时间可以在几个小时至24小时的范围，典型地需要大约16小时。而后，从悬浮液中回收晶形IX。也可以通过在湿润氛围中保存晶形VIII来制备晶形IX。
晶形IX也可以如下制备：在回流温度下，将阿托伐他汀半钙晶形V悬浮在1-丁醇和乙醇或水的混合物中一段时间，使得足以将晶形V转化为晶形IX，并从悬浮液中回收晶形IX。优选，混合物含有大约50体积百分数的各个组分。
阿托伐他汀半钙晶形X的特点在于：粉末X射线衍射图(图7)在下列处具有峰：4.8、5.3、5.9、9.6、10.3、11.5、12.0、在16.1处的双峰和16.3、16.9、17.4、18.2、19.2、19.4、20.0、20.8、21.6、22.0、22.8、23.6、24.6、25.0、25.5、26.2、26.8、27.4、28.0、30.3±0.2度2θ。最特征峰是在20.0和20.8±0.2度2θ处的两个峰，和在19.1、19.4、22.8、23.6、25.0、28.0、30.3±0.2度2θ处的其它峰。晶形X含有至多2％乙醇，并且可以含有至多4％的水。
由于在7.0、19.9、20.7、24.1、25.0、28.0和30.3±0.2度2θ处具有特征峰，晶形X不同于晶形IV。这些特征明显地不同于先前已经描述的晶形I-IV的PXRD图所显现相应区域的那些特征。
晶形X的晶系和单位晶胞大小是使用同步辐射X射线粉末衍射分析来测定的。晶形X具有单斜晶点阵，具有点阵尺寸：
Figure A200780016441D0015133305QIETU
，
Figure A200780016441D0015133326QIETU
，，a和c轴之间的角度β是95.7-96.7°。
在图10的同步辐射X射线粉末衍射图中的一些更突出的峰的d间距以及峰具有的2θ单位中的位置(使用CuKα辐射)列于表3中。
表3
Figure A200780016441D00151
Figure A200780016441D00161
a由对于CuKα辐射的d计算
因为独立样品和测量之间的固有偏差，峰位置可能偏离报道的位置差不多0.5％。如果将物质粉碎为微粉，可能有更大的位移。
阿托伐他汀半钙晶形X产生的固态13C NMR谱示于图11中。晶形X的特点在于下列固态13C核磁共振化学位移(ppm)：17.7，18.7，19.6，20.6，24.9，43.4，63.1，66.2，67.5，71.1，115.9，119.5，122.4，126.7，128.9，134.5，138.0，159.4，166.2，179.3，181.1，184.3，186.1。晶形X的特点在于：固态13C核磁共振在最低ppm共振态及其它共振态之间具有下列化学位移差异：1.0，1.9，2.9，7.2，25.7，45.4，48.5，49.8，53.4，98.2，101.8，104.7，109.0，111.2，116.8，120.3，141.7，148.5，161.6，163.4，166.6，168.4。发现图的特征部分在24-26ppm(脂肪族范围)、119-140ppm(芳族范围)及其它区域。晶形X的化学位移是取自三个晶形X样品的三个谱的平均值。除了在179.3ppm处的羰基峰精确到±0.4ppm之内以外，报道的值在±0.1ppm范围之内。
阿托伐他汀半钙晶形X可以如下制备：在升高的温度下，优选在回流温度下，用乙醇和水的混合物，优选大约5:1的比例，将结晶阿托伐他汀半钙，优选晶形V或晶形I或其混合物，或无定形阿托伐他汀半钙，处理大约半小时至几个小时、优选大约1小时的时间。在室温下，起始原料可以加入到EtOH:水混合物中，而后将悬浮液逐渐加热至回流。或者，可以将阿托伐他汀半钙的起始形式加入到回流溶剂混合物中。在两种情况下，应该观察到阿托伐他汀半钙溶于混合物中，而后以晶形X再沉淀。阿托伐他汀半钙与EtOH:水混合物的比例优选在大约1:16至大约1:25(g：ml)的范围，更优选大约1:16至大约1:21(g:ml)，最优选大约1:16(g:ml)。冷却至室温后不久，可以通过过滤收集晶形X，或可以额外搅拌悬浮液大约1至大约20小时，更优选大约3至大约16小时，而后收集晶形X。
阿托伐他汀半钙晶形XI的特点在于：粉末X射线衍射图(图9)在下列处具有峰：3.2，3.7，5.1，6.3，7.8，8.6，9.8，11.2，11.8，12.4，15.4，18.7，19.9，20.5，24.0±0.2度2θ。
晶形XI可以如下获得：在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形V悬浮在甲基乙基酮(“MEK”)中一段时间，使得足以使晶形V转化为晶形XI。
晶形XI也可以如下获得：在异丙醇中制备含有阿托伐他汀半钙的凝胶，而后干燥凝胶。最好在回流温度下用阿托伐他汀半钙将异丙醇饱和、而后冷却至室温，由此制备凝胶。在室温下可能需要彻底搅拌20小时或以上，以便形成凝胶。在凝胶状态下，可测到溶液更抗搅拌，并且不能倾倒自如。凝胶在可被搅拌的意义上是保持流动的，如果施加足够的力并且在这种力下不会撕破凝胶。
阿托伐他汀半钙晶形XII的特点在于：粉末X射线衍射图在下列处具有峰：2.7，8.0，8.4，11.8，18.2，19.0，19.8，20.7±0.2度2θ，和表明无定形物质存在的卤素。阿托伐他汀半钙晶形XII的典型X射线粉末衍射图示于图10中。
晶形XII可以直接由下列化合物制备：
其系统化学名称是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-L-叔丁基庚酸酯，下文称为吡咯丙酮化物酯或PAE。晶形XII是如下制备的：首先使PAE处于可裂解丙酮化物和叔丁基酯基的条件。优选的条件使用盐酸水溶液，更优选大约1.5％的盐酸水溶液。然后用氢氧化钙处理游离酸或内酯形式的阿托伐他汀溶液，优选氢氧化钙适度过量；更优选，相对于PAE，大约1.5当量的氢氧化钙。阿托伐他汀与源于所加入氢氧化物盐的溶解钙结合之后，可以通过过滤分离任何过量的氢氧化钙。该方法的一个重要特征是后续的滤液处理。在适度的升高的温度下，优选大约65℃，将水慢慢地加入到反应混合物中，直到阿托伐他汀半钙沉淀为止。此时提高温度，直到再次得到澄清溶液为止。然后冷却混合物，产生阿托伐他汀半钙的沉淀。分离的沉淀是阿托伐他汀半钙晶形XII。
本发明也提供了制备已知形式的阿托伐他汀半钙的新方法。
晶形I可以如下获得：在室温至100℃下，用水处理任何形式的阿托伐他汀半钙几个小时至大约25小时，优选大约16小时。优选的起始原料是阿托伐他汀半钙的晶形V、VII、VIII、IX和X。
晶形I也可以如下制备：在室温和溶剂的回流温度之间，在乙醇(优选绝对乙醇)或在水中，超声处理阿托伐他汀半钙的悬浮液几分钟时间。优选在1和3分钟之间。阿托伐他汀半钙晶形VII是优选的起始原料，但也可以使用其它形式。
按照实施例31，晶形II可以直接由[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-叔丁基庚酸酯(PAE)制备。
阿托伐他汀半钙晶形IV可以如下制备：将晶形I或V悬浮在1-丁醇中一段时间，使得该时间足以完成晶形I或V转化为晶形IV，而后从混合物中分离晶形IV。根据温度及其它条件，转化可能需要延长时间。在室温下，转化典型地进行大约24-72小时。
晶形IV也可以如下获得：在50℃，将晶形V悬浮在EtOH/H2O中一段时间，使得该时间足以导致晶形V至晶形IV的转化，而后从悬浮液中回收晶形IV。优选的EtOH/H2O混合物含有大约15％的H2O。
晶形IV也可以如下获得：将阿托伐他汀半钙晶形V悬浮在甲醇中一段时间，该时间足以导致晶形V至晶形IV的转化。转化率对温度敏感，并且在典型的实验室条件下，可以进行大约1至大约25小时。在室温下，转化需要大约16小时。转化可以在升高的温度至溶剂的回流温度下进行。
晶形V可以按照制备阿托伐他汀半钙晶形XII所描述的方法、由PAE来制备。在大约65℃，将晶形XII干燥大约24小时，可以获得晶形V。用这样的方式获得的阿托伐他汀半钙晶形V是高纯度的。然而，可以通过在大约10％水和大约90％乙醇的混合物中悬浮来进一步纯化。
无定形阿托伐他汀半钙可以如下制备：在室温至回流温度下，用丙酮处理任何其它形式的阿托伐他汀半钙几个小时至25小时，优选大约16小时。优选的起始原料是晶形V。
无定形阿托伐他汀半钙也可以如下制备：在室温和乙腈的回流温度之间的任何温度下，在乙腈中超声处理任何形式的阿托伐他汀半钙。超声处理几分钟，优选1至3分钟，足以将起始原料转化为无定形阿托伐他汀半钙。优选的阿托伐他汀半钙的起始形式是晶形VII和I。
无定形阿托伐他汀半钙也可以通过球磨任何结晶形式的阿托伐他汀半钙来制备。
本发明的进一步方面是含有阿托伐他汀半钙的新晶形的药物组合物和剂型。
本发明的组合物包括粉末、颗粒、团聚体及其它固体组合物，其包含阿托伐他汀半钙的新的晶形VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII。此外，本发明所涵盖的晶形VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII固体组合物可以进一步包含稀释剂，例如纤维素衍生的物质，例如粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐及其它取代和未取代的纤维素；淀粉；预胶凝淀粉；无机稀释剂，例如碳酸钙和磷酸氢钙，及制药工业已知的其它稀释剂。其它合适的稀释剂包括石蜡、糖和糖醇例如甘露糖醇和山梨糖醇、丙烯酸酯聚合物和共聚物以及果胶、糊精和明胶。
在本发明预期之内的其它赋形剂包括结合剂，例如阿拉伯胶、预胶凝淀粉、海藻酸钠、葡萄糖及在湿法和干法制粒和直接压片方法中使用的其它结合剂。也可以存在于晶形VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII阿托伐他汀半钙的固体组合物中的赋形剂进一步包括崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素等等。此外，赋形剂可以包括制片润滑剂，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙，和硬脂酰富马酸钠；调味剂；甜味剂；防腐剂；可药用染料和助流剂例如二氧化硅。
剂量包括适合口服、面颊、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部给予的剂量。在任何所给出的病例中，虽然最合适的途径取决于所治疗病症的性质和严重程度，但本发明的最优选途径是口服。剂量可以方便地存在于单位剂型中，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。
剂型包括固体剂型，例如片剂、粉末、胶囊、栓剂、小袋、锭剂和糖锭剂(lozenge)，以及液体悬浮液和酏剂。尽管本说明书不意味着限制，本发明也不意味着涉及阿托伐他汀半钙的真溶液，其中可辨别阿托伐他汀半钙固体形式的特性消失。然而，认为使用新晶形来制备这种溶液(例如，为了递送，除了阿托伐他汀之外，还以某一比例提供所述溶液与溶剂的溶剂化物)在本发明的预期范围之内。
当然，胶囊剂将在胶囊内含有固体组合物，胶囊可以由明胶或其它常规密封物质制成。片剂和粉末可以是包衣的。片剂和粉末可以涂有肠溶衣。肠溶包衣的粉末形式可以具有包衣，包衣包括邻苯二酸醋酸纤维素、羟基丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物和类似的物质，如果需要的话，它们可以与合适增塑剂和/或填充剂一起使用。包衣片剂可以在片剂的表面上具有包衣，或可以是包含具有肠溶包衣的粉末或颗粒的片剂。
本发明的药物组合物的优选单位剂量典型地含有0.5至100mg新的阿托伐他汀半钙晶形VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII或其彼此的混合物或阿托伐他汀半钙的其它形式。更通常，单位剂量的阿托伐他汀半钙形式的总重量是2.5mg至80mg。
由此描述了本发明的各个方面，提供下列实施例来解释本发明的具体实施方案。它们不意味着以任何方式来加以限制。
实施例
概述
含有小于0.2％水的绝对乙醇是从
Figure A200780016441D00201
购买的。其它试剂是试剂级，并且可以原样使用。
使用Retsch离心式球磨(配备有250ml不锈钢研磨舱和27个10mm直径不锈钢球作为球磨介质)来进行球磨研磨。
(阿托伐他汀半钙晶形VI的制备)
实施例1
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形I(1g)溶于丙酮(9ml)中，并搅拌2.5小时。然后，加入水(8.5ml)，得到沉淀，然后另外搅拌混合物2.5小时。然后过滤白色固体，在50℃干燥5小时，获得阿托伐他汀半钙晶形VI(0.88g，88％)。
(阿托伐他汀半钙晶形VII的制备)
实施例2
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形V(1.00g)在绝对EtOH(400ml)中搅拌16小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形VII(40mg，40％)。
实施例3
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形I(75mg)在绝对EtOH(30ml)中搅拌16小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形VII(0.60g，80％)。
(阿托伐他汀半钙晶形VIII的制备)
实施例4
向配备有磁力搅拌器的烧瓶中加入1.0g(1.59 x 10-3摩尔)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-叔丁基庚酸酯的在90％乙酸水溶液(10ml)中的悬浮液。将反应混合物加热到50℃，保持三个小时，而后在室温下搅拌，直到反应完成(通过HPLC测定)为止。蒸发溶剂，通过与甲苯(3 x 100ml)共沸蒸馏来除去痕量乙酸，获得油(含有一些甲苯)。将该油溶于EtOH(10ml)和水(2ml)中。然后加入5.5eq(8.4 x 10-3摩尔，622mg)的Ca(OH)2和四丁基溴化胺(5％，0.05g)。将反应混合物在50℃加热5小时，直到反应完成(按照HPLC)为止。然后真空热过滤，除去过量Ca(OH)2。然后将反应混合物冷却到室温。向此溶液中加入水(50ml)，同时搅拌。将白色沉淀在室温搅拌过夜，真空过滤，在65℃干燥18小时，得到145mg(16％)阿托伐他汀半钙盐晶形VIII。
实施例5
在回流条件下，将阿托伐他汀半钙晶形I(1g)在绝对EtOH(80ml)中成浆24小时。然后过滤白色固体，在65℃干燥20小时，获得阿托伐他汀半钙晶形VIII(0.85g，85％)。
实施例6
将阿托伐他汀半钙晶形I(1g)倾倒在煮沸的绝对EtOH(40ml)中。化合物首先开始溶解，而后再次沉淀。向该混合物中加入MeOH(20ml)。然后过滤白色固体，在50℃真空烘箱中干燥20小时，获得阿托伐他汀半钙晶形VIII(188mg，19％)。
实施例7
将1.0g阿托伐他汀半钙盐晶形V的1-丁醇(4ml)和H2O(16ml)悬浮液加热至回流温度，保持1小时。然后将混合物冷却至室温，在此温度下额外搅拌16小时。过滤固体，在50℃、在真空烘箱中干燥16小时，得到0.9g(91％)阿托伐他汀半钙盐晶形VIII。
实施例8
将5.0g阿托伐他汀半钙盐晶形V加入到沸腾的96％乙醇溶液(150ml)中。将混合物回流2.5小时。然后在1.5小时期间将它冷却至20℃，在此温度下额外搅拌16小时。过滤固体，用乙醇96％(2 x 25ml)洗涤，在65℃干燥20小时，得到4.4g(88％)阿托伐他汀半钙盐晶形VIII。在该方法期间，出现化学提纯，因此该方法也是良好的纯化方法。
实施例9
将5.0g阿托伐他汀半钙盐晶形V(含有0.12％的脱氟阿托伐他汀)加入到沸腾的96％乙醇溶液(150ml)中。将混合物回流2.5小时。然后在1.5小时期间将它冷却至20℃，在此温度下额外搅拌16小时。过滤固体，用乙醇96％(2 x 25ml)洗涤，在65℃干燥20小时，得到4.4g(88％)阿托伐他汀半钙盐(含有0.06％的脱氟阿托伐他汀)。利用该方法，可以获得阿托伐他汀晶形VIII。
实施例10
将阿托伐他汀半钙晶形V(5g)在绝对EtOH(35ml)中回流2.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，并额外搅拌16小时。然后加入绝对乙醇(15ml)，过滤悬浮液，在65℃将收集的固体干燥20小时，得到阿托伐他汀半钙晶形VIII(4.7g，94％)。
(阿托伐他汀半钙晶形IX的制备)
实施例11
在回流条件下，将阿托伐他汀半钙形晶形I(1g)在1-丁醇(20ml)中成浆30分钟。然后将混合物冷却到室温。然后过滤白色固体，在50℃真空干燥20小时，得到阿托伐他汀半钙晶形IX(0.94g，94％)。KF＝0.9。
实施例12
在回流条件下，将阿托伐他汀半钙晶形I(1g)在1-丁醇(20ml)中成浆30分钟。然后，为了进一步沉淀，加入正己烷(40ml)，在室温下搅拌反应混合物2小时。然后过滤白色固体，在真空烘箱中、在50℃干燥20小时，得到阿托伐他汀晶形IX(0.96g，96％)。
实施例13
在回流条件下，将阿托伐他汀半钙晶形I(1g)在1-丁醇(20ml)中成浆30分钟。然后，为了进一步沉淀，加入IPA(40ml)，在室温下搅拌反应混合物2小时。然后过滤白色固体，在50℃、在真空烘箱中干燥20小时，得到阿托伐他汀半钙晶形IX(0.94g，94％)，含有0.9％水(利用Karl Fisher分析)。
实施例14
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形VIII(800mg)在绝对EtOH(320ml)中搅拌16小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形IX(630mg，79％)。
实施例15
将阿托伐他汀半钙晶形V(2.00g)和1-丁醇(40ml)的混合物在118℃回流半小时。然后将混合物冷却至室温，并额外搅拌3小时。然后过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形IX(1.83g，92％)。
实施例16
在100％相对湿度下，在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形VIII储藏9天。通过粉末X射线衍射分析，确定所得到的固体是晶形IX。
实施例17
将1g阿托伐他汀半钙盐晶形V在1-BuOH(10ml)和H2O(10ml)中加热至回流，保持1小时。然后将混合物冷却至室温，在此温度下额外搅拌16小时。过滤，在65℃干燥24小时，得到0.79g(79％)阿托伐他汀半钙盐晶形IX。
实施例18
将1g阿托伐他汀半钙盐晶形V在1-BuOH(10ml)和EtOH(10ml)中加热至回流，保持1小时。然后将混合物冷却至室温，在此温度下额外搅拌16小时。过滤，在65℃干燥24小时，得到0.98g(98％)阿托伐他汀半钙盐晶形IX。
(阿托伐他汀半钙晶形X的制备)
实施例19
将阿托伐他汀半钙晶形V(10.00g)悬浮在EtOH(135ml)和水(24ml)的混合物中，加热至回流，保持1小时。然后将混合物冷却至室温，并额外搅拌16小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形X(8.26g，83％)。
实施例20
将在EtOH(9ml)和水(1.6ml)的混合物中的阿托伐他汀半钙晶形V(1.00g)回流1小时。将混合物冷却到室温，而后额外搅拌3小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形X(0.80g，80％)。
(阿托伐他汀半钙晶形XI的制备)
实施例21
在室温下，将1.0g阿托伐他汀半钙盐晶形V在甲乙酮(“MEK”)中搅拌24小时。然后过滤固体，用MEK(2ml)洗涤，在65℃干燥20小时，得到0.5g(50％)阿托伐他汀半钙盐晶形XI。
实施例22
将1.0g阿托伐他汀半钙盐晶形V的异丙醇(“IPA”)(7ml)悬浮液加热至回流温度，保持1小时。然后将混合物冷却至室温，在此温度下额外搅拌20小时。获得凝胶产物。加入IPA(3ml)之后，过滤凝胶，在65℃干燥20小时，得到0.8g(80％)阿托伐他汀半钙盐晶形XI。
(阿托伐他汀半钙晶形XII的制备)
实施例23
向配备有蒸馏器的圆筒形反应器中加入20g(30.6mmole)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-叔丁基庚酸酯(＝吡咯丙酮化物酯＝PAE)的250ml绝对乙醇和50ml 1.5％盐酸水溶液的悬浮液。将反应混合物加热至40℃，保持9-11小时，同时在减压(500-600mbar)下连续蒸馏乙醇、丙酮和水的混合物。每小时补充绝对乙醇(35-40ml)。9-11小时之后，PAE含量减少至低于0.1％(按照HPLC)。不用更进一步处理，加入Ca(OH)2(1.5eq.，3.4g)。将反应混合物加热至70℃，保持4-5小时。然后过滤收集过量的Ca(OH)2。在3/4-1小时期间，在65℃，向热滤液(65℃)中慢慢地加入350ml水(使用计量泵)。在加入水期间，阿托伐他汀半钙盐沉淀。加入水之后，将反应混合物加热至回流(84℃)，直到获得澄清溶液。然后在3小时期间将混合物冷却至20℃，并在此温度下额外搅拌12-16小时。然后过滤固体，得到45.0g阿托伐他汀半钙盐晶形XII的湿滤饼。
(已知的阿托伐他汀半钙晶形I的制备)
实施例24
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形V(1.00g)在水(400ml)中搅拌16小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形I(0.7g，70％)。
实施例25
将阿托伐他汀半钙晶形VII(10.00g)在水(100ml)中的混合物回流2小时。然后将混合物冷却至室温，并额外搅拌1小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形I(9.64g，96％)。
实施例26
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形VIII(800mg)在水(320ml)中搅拌16小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形I(350mg，44％)。
实施例27
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形X(1.0g)在水(400ml)中搅拌24小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形I(720mg，72％)。
实施例28
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形IX(750mg)在水(300ml)中搅拌24小时。过滤收集固体，在65℃干燥20小时，得到阿托伐他汀半钙晶形I(420mg，56％)。
实施例29
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形VII(1.00g)在绝对EtOH(20ml)中搅拌。然后将浆液放入超声波仪中1.5分钟(能量＝235kJ，Amp.＝50％)，获得澄清溶液。加入水(14ml)之后，再将形成的沉淀和浆液放入超声波仪中2分钟(能量＝3.16kJ，Amp.＝50％)，导致浆液形成凝胶。将凝胶在65℃干燥20小时，得到阿托伐他汀半钙晶形I(0.50g，50％)。
实施例30
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形VII(1.00g)在水(200ml)中搅拌。然后将浆液放入超声波仪中2分钟(能量＝3.0kJ，Amp.＝50％)，导致浆液形成凝胶。将凝胶在65℃干燥20小时，得到阿托伐他汀半钙晶形I(0.92g，92％)。
(已知的阿托伐他汀半钙晶形II的制备)
实施例31
向配备有蒸馏器和机械搅拌器的圆筒形反应器中加入20g(30.6mmole)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-叔丁基庚酸酯(＝吡咯丙酮化物酯＝PAE)在135ml甲醇和7.6ml10％盐酸水溶液中的悬浮液。将反应混合物加热至35℃，保持3小时，同时在减压(820mbar)下连续蒸馏甲醇、丙酮和水的混合物。每1/2小时补充甲醇(35ml)。3小时之后，PAE含量降至低于0.1％(按照HPLC)。不用更进一步处理，加入Ca(OH)2(1.5eq.，3.4g)、水(5ml)和甲醇(45ml)。将反应混合物加热至70℃，保持2小时。然后过滤收集过量的Ca(OH)2，用甲醇(2 x 10ml)洗涤Ca(OH)2滤饼。在65℃，在3/4小时期间，慢慢地加入300ml水(使用计量泵)。在加入水期间，阿托伐他汀半钙盐沉淀。加入水之后，将反应混合物加热至回流温度(78℃)，保持1/2小时。然后在3小时期间将混合物冷却至20℃，并在此温度下额外搅拌20小时。然后过滤固体，在65℃干燥48小时，得到16.9g(96％)阿托伐他汀半钙盐晶形II。KF＝3.2％
(已知的阿托伐他汀半钙晶形IV的制备)
实施例32
在室温下，将阿托伐他汀半钙盐晶形I(1.0g)在9ml1-丁醇中搅拌24小时。然后过滤白色固体，在50℃、在真空烘箱中干燥16小时，得到0.83g(83％)阿托伐他汀半钙盐晶形IV。
实施例33
在室温下，将阿托伐他汀半钙盐晶形V(1.0g)在20ml1-丁醇中搅拌72小时。然后过滤白色固体，在65℃、在真空烘箱中干燥20小时，得到0.82g(82％)阿托伐他汀半钙盐晶形IV。
实施例34
在50℃，将阿托伐他汀半钙盐晶形V(2.0g)在EtOH(18ml)和水(3.2ml)的混合物搅拌1小时。然后过滤沉淀，在65℃干燥20小时，得到1.60g(80％)阿托伐他汀半钙盐晶形IV。
实施例35
将阿托伐他汀半钙晶形V(2.00g)和甲醇(20ml)的混合物回流1小时。然后将混合物冷却至室温，并额外搅拌16小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形IV(1.37g，56％)。
实施例36
将阿托伐他汀半钙晶形V(1.00g)在甲醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。过滤收集固体，在65℃干燥24小时，得到阿托伐他汀半钙晶形IV(0.25g，25％)。
(阿托伐他汀半钙晶形V的制备)
实施例37
向配备有蒸馏器和机械搅拌器的圆筒形反应器中加入20g(30.6mmole)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-叔丁基庚酸酯(＝吡咯丙酮化物酯＝PAE)在250ml绝对甲醇和50ml 1.5％盐酸水溶液中的悬浮液。将反应混合物加热至40℃，保持9-11小时，同时在减压(500-600mbar)下连续蒸馏乙醇、丙酮和水的混合物。每小时补充绝对乙醇(35-40ml)。9-11小时之后，PAE含量降至低于0.1％(按照HPLC)。不用更进一步处理，加入Ca(OH)2(1.5eq.，3.4g)。将反应混合物加热至70℃，保持4-5小时。然后过滤收集过量的Ca(OH)2。在3/4-1小时期间，在65℃，向热滤液(65℃)中慢慢地加入350ml水(使用计量泵)。在加入水期间，阿托伐他汀半钙盐沉淀。加入水之后，将反应混合物加热至回流(84℃)，直到获得澄清溶液。然后在3小时期间将混合物冷却至20℃，并在此温度下额外搅拌20小时。然后过滤固体，得到45.0g阿托伐他汀半钙盐晶形XII的湿滤饼。将该固体在65℃干燥24小时，得到16.7g(95％)阿托伐他汀半钙盐晶形V。KF＝2.8％-6.6％.
(纯化阿托伐他汀半钙晶形V的方法)
实施例38
将5.0g阿托伐他汀半钙盐晶形V加入到沸腾的90％乙醇水溶液(150ml)中。将混合物回流2.5小时。然后在1.5小时期间将它冷却至20℃，在此温度下额外搅拌16小时。然后过滤固体，用90％乙醇(2 x 25ml)洗涤，在65℃干燥20小时，得到3.4g(68％)阿托伐他汀半钙盐晶形V。
(已知的无定形阿托伐他汀半钙的制备)
实施例39
在室温下，在密闭烧瓶中，将阿托伐他汀半钙晶形V(2.00g)在丙酮(14ml)中搅拌16小时。2小时之后，混合物澄清。同时在室温下继续搅拌，固体沉淀。倾析丙酮，用刮勺收集固体，并转入干燥箱中，在65℃干燥20小时，得到无定形阿托伐他汀半钙(1.85g，93％)。
实施例40
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形VII(1.00g)在乙腈(20ml)中搅拌。然后将浆液超声处理2分钟(能量＝2.5kJ，Amp.＝50％)。倾析乙腈之后，将固体在65℃干燥20小时，得到无定形阿托伐他汀半钙(0.71g，71％)。
实施例41
在室温下，将阿托伐他汀半钙晶形I(1.00g)在乙腈(20ml)中搅拌。然后将浆液放入超声波仪中2分钟(能量＝2.5kJ，Amp.＝50％)。倾析乙腈之后，将固体在65℃干燥20小时，得到无定形阿托伐他汀半钙(0.71g，71％)。
实施例42
将阿托伐他汀半钙(108g)和27个10mm直径的不锈钢研磨球放入球磨机的研磨舱中。将舱称重，并按照重量平衡研磨。研磨在500rpm下运行，研磨的换向系统是0.5小时。将堆积的物质从舱壁刮落到舱中，再次研磨4小时，每15分钟清除一次堆积物，最后，通过用300m筛进行筛选，从球上分离物质。将得到的物质用PXRD进行分析，发现其是无定形的。使用阿托伐他汀晶形I、V和VIII，重复本方法，并且在各自情况下获得无定形阿托伐他汀半钙。
实施例43
湿的阿托伐他汀半钙粗品
将生产用水(155kg)、32％ HCl(9kg)、绝对乙醇(650kg)和吡咯丙酮化物酯(PAE)(65kg)装入反应器(2500 L)中。将反应混合物加热至大约40℃，在79rpm下搅拌9小时。加入绝对乙醇(260kg)之后，将混合物冷却至大约15℃，用3小时蒸馏出额外部分的绝对乙醇(260kg)。当蒸馏时，将夹套加热至45℃，反应物质达到19℃，真空是大约61mmHg。将反应混合物加热至大约40℃，加入氢氧化钙(11.25kg)，在大约70℃保持该混合物5小时，而后，滤出盐，并用绝对乙醇(37.5kg)洗涤反应产物。
用34分钟加入大约64℃的生产用水。然后将混合物加热至82℃，并在此温度下保持15分钟。用22分钟将混合物冷却至70℃，而后用5小时冷却至21℃。搅拌3小时之后，将混合物离心4个周期，每个周期用生产用水(18.1kg)洗涤两次。获得139.6kg湿物质。
湿的阿托伐他汀半钙结晶
将绝对乙醇(1091.1kg)装入反应器(2500L)中，并加热到74℃。加入上面制备的湿阿托伐他汀半钙粗品(139.6kg)，并在大约76℃将混合物加热至回流温度。用阿托伐他汀半钙晶形VIII(0.175g)给混合物播晶种，并将混合物在回流条件下保持3小时，同时沉淀出现。伴随着搅拌，用3小时将混合物冷却至22℃，而后将混合物离心4个周期。每个周期用96％乙醇(28.9kg)洗涤。获得111.7kg湿产物。
干阿托伐他汀半钙结晶
用两步将上面制备的阿托伐他汀半钙结晶进行干燥：在真空干燥器中，在大约40℃，干燥3个周期，达到LOD<5％之后，在流化床干燥器中，在大约50℃继续干燥。将干燥物质研磨并微粉化。
稳定性试验
试验干燥、研磨的阿托伐他汀半钙结晶抗两种潜在杂质阿托伐他汀-环氧二羟基(AED)和环氧二酮的形成的稳定性。结果示于下面表4中。
表4
Figure A200780016441D00311
AED和阿托伐他汀-环氧-二酮在溶液中相互转化。
由此，参考具体优选实施方案描述了本发明，并用实施例对其进行解释，本领域技术人员可以理解，按照不背离后面权利要求所限定的本发明精神和范围的描述和解释，可以对本发明进行改进。

Claims (4)

1.阿托伐他汀半钙的结晶形式，其特征在于：粉末X射线衍射图在下列处具有峰：6.9，9.3，9.6，16.3，17.1，19.2，20.0，21.6，22.4，23，9，24.7，25.6和26.5±0.2度2θ，其对于抗阿托伐他汀钙环氧二羟基(AED)的形成是稳定的。
2.权利要求1的阿托伐他汀半钙的结晶形式，在大约40℃温度下、在大约75％相对湿度下贮存至少大约1个月之后，其含有小于大约0.01％(w/w)AED。
3.权利要求1的阿托伐他汀半钙的结晶形式，在大约25℃温度下、在大约60％相对湿度下贮存至少大约6个月之后，其含有小于大约0.01％(w/w)AED。
4.权利要求1至3的任一项的阿托伐他汀半钙的结晶形式，其是异丙醇化物或乙醇化物。
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