MX2008000375A - Forma cristalina de calcio de atorvastatina estable despues del almacenamiento - Google Patents
Forma cristalina de calcio de atorvastatina estable despues del almacenamientoInfo
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Abstract
La presente invención proporciona la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina que es estable contra la formación de hemi-calcio de atorvastatina es epoxi dihidroxi de calcio de atorvatatina (AED).
Description
FORMA CRISTALINA DE CALCIO DE ATORVASTATINA ESTABLE DESPUÉS DEL ALMACENAMIENTO Campo de la invención -> La presente invención se relaciona con formas polimórficas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina , con procesos novedosos para preparar formas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina y con hemi-calcio de atoravastatina cristalino con una distribución de tamaños de partícula pequeños.
Antecedentes de la invención Atorvastatina, (ácido [R- (R* , R* ) ] -2- ( 4-fluorofenil) -ß, d- dihidroxi-5- ( 1-metiletil ) -3- fenil-4- [ ( fenilamino ) carbonil ] -1H- pirrol-l-heptanoico) , ilustrado en la forma de lactona en la fórmula (I) y su sal de calcio de la fórmula (II) son conocidos en el arte, y se describen, entre otras, en las Patentes Estadounidenses N° 4.681.893 y 5.273.995, que se incorporan en la presente como referencia.
La atorvastatina es un miembro de la clase de los fármacos llamados estatinas. Los fármacos estatinas actualmente son los fármacos terapéuticamente más eficaces que existen para reducir la concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Se ha vinculado el alto nivel de LDL en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo sanguíneo y pueden producir ruptura y promover la trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 879 (9th ed., 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en los pacientes con enfermedad cardiovascular y en los pacientes que están libres de la enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia . Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
El mecanismo de acción de los fármacos estatinas se ha dilucidado con algún detalle. Ellas interfieren con la síntesis del colesterol y otros esteróles en el hígado inhibiendo competitivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa") . La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG en mevalonato, que es el paso de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol, y por lo tanto su inhibición deriva en una reducción en la concentración del colesterol en el hígado. La lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) es el vehículo biológico para transportar el colesterol y los triglicéridos desde el hígado a las células periféricas. La VLDL se cataboliza en las células periféricas que liberan los ácidos grasos que pueden almacenarse en adipocitos o son oxidados por el músculo. La VLDL se convierte en lipoproteína de densidad intermedia (IDL) , que es removida por un receptor de LDL, o se convierte en LDL. La producción reducida del colesterol deriva en un aumento en el número de receptores de LDL y la reducción correspondiente en la producción de partículas de LDL mediante el metabolismo de la IDL.
La sal de hemicalcio de atorvastatina trihidratada se comercializa con el nombre LIPITOR® de Pfizer, Inc. La atorvastatina se reveló por primera vez al público en la Patente Estadounidense N° 4.681.893. La sal de hemicalcio ilustrada en la fórmula (II) precedente se revela en la Patente Estadounidense N° 5.273.995. La patente '995 revela que la sal de hemicalcio se obtiene mediante la cristalización desde una solución salina derivada de la transposición de la sal de sodio con CaCl2 y se purifica adicionalmente mediante la recristalización desde una mezcla 5:3 de acetato de etilo y hexano .
La presente invención proporciona formas cristalinas nuevas de hemi-calcio de atorvastatina en estados solvatado e hidratado.
La aparición de formas cristalinas diferentes (polimorfismos) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, como la atorvastatina en la fórmula (I) o el complejo de sal de la fórmula (II), puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas distinguibles como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la impresión de la absorción de la radiación infrarroja y el espectro de NMR. Se cree que las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos derivan de la orientación y las interacciones intermoleculares de las moléculas adyacentes (complejos) en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular que tiene propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distinguibles, comparada con otras formas en la familia de los polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en la solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, se suele desear que un fármaco que es inestable en las condiciones del estómago o del intestino del paciente se disuelva lentamente de manera tal que no se acumule en un medio perjudicial. Por otra parte, cuando la eficacia del fármaco se correlaciona con los niveles pico del fármaco en el torrente sanguíneo, una propiedad compartida por los fármacos estatinas, siempre que el fármaco sea absorbido rápidamente por el sistema gastrointestinal, entonces es probable que una forma de disolución más rápida presente eficacia aumentada sobre una cantidad comparable de una forma de disolución más lenta.
Las formas cristalinas I, II, III y IV del hemi-calcio de atorvastatina son los objetos de las Patentes Estadounidenses N° 5.959.156 y 6.121.461, cedidas a Warner-Lambart y la Forma cristalina V de hemicalcio de atorvastatina se revela en la Solicitud de Patente Internacional PCT del mismo titular N° PCT/US00/31555. Existe una afirmación en la patente ?156 de que la Forma I posee características de filtración y secado más favorables que la forma amorfa conocida de hemi-calcio de atorvastatina. Aunque la Forma I remedia algunas de las deficiencias del material amorfo en términos de capacidad de fabricación, subsiste una necesidad de aún otra mejora en estas propiedades así como mejoras en otras propiedades tales como fluidez, impermeabilidad al vapor y solubilidad. Además, el descubrimiento de nuevas formas polimórficas cristalinas de un fármaco amplía el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene con las cuales diseñar una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otras características deseadas.
Como cualquier compuesto sintético, las sales de hemi-calcio de atorvastatina pueden contener compuestos extraños o impurezas que pueden provenir de muchas fuentes. Pueden ser materiales iniciales sin reaccionar, subproductos de la reacción, productos de reacciones colaterales, o productos de la degradación. Las impurezas en las sales de hemi-calcio de atorvastatina o cualquier ingrediente farmacéutico activo (API) son indeseables y, en casos extremos, pueden aún ser dañinas para un paciente a quien se está tratando con una forma de dosificación que contiene el API.
Se sabe en el arte que las impurezas en un API pueden surgir de la degradación del propio API, que está relacionada con la estabilidad del API puro durante el almacenamiento. Un producto particular de la degradación del hemi-calcio de atoravastatina es el epoxi dihidroxi de calcio de atorvastatina (AED) , que tiene la fórmula:
C26H24FNO5 Peso molecular: 449,47 El AED se puede caracterizar por datos seleccionados de: un espectro de XH NMR que tiene desplazamientos químicos de hidrógeno a 1,20, 1,21, 2,37, 4,310, 6,032, 7,00, 7,06-7,29, 7, 30, 7, 39, 7, 41, 7, 56 ppm; un espectro de 13C NMR que tiene desplazamientos químicos de carbono a 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 132,15, 161,61, 163,23 ppm; un espectro de MS (ESI+) que tiene picos a m/z=472 (MNa ) +, 454 (MNa-H20)+, 432 (MH-H20)+; 344 ( FPhCOC ( Ph) =C-CONHPh) + por un tiempo de retención de 32 minutos y por un tiempo de retención relativo de 1,88, en un análisis de HPLC tal como se describe en la Solicitud de Patente Estadounidense Acta N° 11/236.647 y la Solicitud de Patente Internacional PCT/US05/35139.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma VI de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina obtenido un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando una fuente de rayos X de sincrotrones .
La Figura 5 es un espectro de 13C NMR de estado sólido característico de la Forma VIII de atorvastatina.
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.
La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando una fuente de rayos X de sincrotrones.
La Figura 8 es un espectro de C NMR de estado sólido característico de la Forma IX de atorvastatina.
La Figura 9 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la Forma X de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
La Figura 10 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico obtenido usando una fuente de rayos X de sincrotrones .
La Figura 11 es un espectro de 13C NMR de estado sólido característico de la Forma X de hemi-calcio de atorvastatina.
La Figura 12 es un patrón de difracción rayos X de polvo característico de la Forma XI de hemi-calcio de atorvastatina obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre .
La Figura 13 es una superposición de patrones de difracción de rayos X de polvo típicos de la Forma XII de hemi-calcio de atorvastatina obtenidos usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.
Extracto de la invención La presente invención proporciona nuevos solvatos e hidratos de hemi-calcio de atorvastatina .
La presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina denominada Forma VI y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina denominada Forma VIII y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina denominada Forma VIII, que es estable contra la formación de la impureza AED. En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina denominada Forma IX y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina denominada Forma X y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina denominada Forma XI y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina novedosa de hemi-calcio de atorvastatina denominada Forma XII y procesos novedosos para su preparación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar la Forma II de hemi-calcio de atorvastatina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar la Forma IV de hemi-calcio de atorvastatina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina .
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar hemi-calcio de atorvastatina amorfa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos novedosos para preparar las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI de hemi-calcio de atorvastatina y sus mezclas.
Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas Algunas formas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina de la presente invención existen en un estado solvatado y en un estado hidratado. Los hidratos se han analizado mediante análisis de Karl-Fisher y termogravimétrico .
El análisis de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") que emplea la radiación de CuKa se realizó mediante métodos conocidos en el arte usando un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo XTRA equipado con un detector de estado sólido. Se usó una radiación de cobre de ? = 1,5418 A. Gama de medición: 2-40 grados 2T. La muestra se introdujo usando un portamuestras de aluminio estándar redondo con una placa de cuarzo de fondo cero redondo en la base. Las muestras en polvo se molieron suavemente y se llenó con ellas la cavidad redonda del portamuestras prensando con una placa de vidrio.
El análisis de PXRD usando una fuente de rayos X de sincrotrones se realizó en la Fuente de Luz de Sincrotrones Nacional del Laboratorio Nacional de Brookhaven (estación de difractómetro X3B1) . Las muestras se empaquetaron en forma suelta en vasos capilares de vidrio de paredes delgadas. La radiación de rayos X fue aproximadamente 1,15 A. Dado que la longitud de onda de luz incidente corresponde a la longitud de onda que usa más comúnmente en el análisis de PXRD convencional. La posición pico de rayos X en los patrones de difracción obtenidos de la fuente de sincrotrones se expresan en términos de separaciones d, que son invariables con los cambios en la longitud de onda de la radiación X usados para producir el patrón. El ancho de exploración fue de 1 a 20 grados 2T. La resolución de los espectros está en la gama de 0,01 a 0,03 grados de ancho completo a la mitad del máximo. Las posiciones de los picos bien resueltos son precisas dentro de 0,003 a 0,01 grados.
Las mediciones de 13C NMR de CP/MAS se efectuaron a 125,76 MHz y se realizaron en un espectrómetro de FT NMR digital Bruker DMX-500 equipado con una cabeza de sonda de BL-4 CP/MAS y un preamplificador de XH de Alta Resolución / Alto Rendimiento para sólidos: velocidad de centrifugado 5,0 kHz, secuencia de impulsos SELTICS, portamuestras : rotor de Zirconio de 4 mm de diámetro.
La Forma VI de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (Figura 1) con picos a 3,5, 5,1/ 7,7, 8,2, 8,7, 10,0, 12,5, 13,8, 16,2, 17,2, 17,9, 18,3, 19,5, 20,4, 20,9, 21,7, 22,4, 23,2, 24,3, 25,5 ± 0,2 grados dos theta. El pico más característico se observa a 19,5 ± 0,2 grados dos theta. El patrón de PXRD de la Forma VI se tomó usando un difractómetro de Phylips similar al instrumento SCINTAG descrito anteriormente.
La Forma VI de hemi-calcio de atorvastatina se puede obtener disolviendo cualquier otra forma de hemi-calcio de atorvastatina, preferentemente la Forma I, en acetona y luego precipitar la Forma VI agregando un anti-solvente , preferentemente agua.
La Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (Figura 2) que tiene dos picos anchos, uno en la gama de 18,5-21,8 y el otro en la gama de 21,8-25,0 grados 2T, y otros picos anchos adicionales a 4,7, 7,8, 9,3, 12,0, 17,1, 18,2+0,2 grados 2T . Las muestras de la Forma VII pueden contener hasta un 12% de agua .
La Forma VII se distingue fácilmente de formas conocidas de hemi-calcio de atorvastatina por los picos anchos a 7,8 y 9,3±0,2 grados 2T. Por ejemplo, la Forma I tiene picos a 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 y 12,2 grados 2T de acuerdo con la información brindada en la Patente Estadounidense N° 5.969.156. En esta región, la Forma II tiene dos picos angostos a 8,5 y 9,0 grados 2T y la Forma IV tiene un pico fuerte a 8,0 grados 2T. Los otros picos anchos en la región de 15-25 grados 2T distinguen la Forma VII de las demás formas. Las Formas I, III y IV tienen todas picos angostos en esta región .
La Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina se puede preparar tratando las Formas I o V de calcio de atorvastatina con etanol, preferentemente etanol absoluto, a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante un periodo de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2,5-16 horas. Si el proceso se lleva a cabo en EtOH en reflujo, la conversión es completa en 2,5 horas. Si el proceso se lleva a cabo a temperatura ambiente se necesita un periodo más prolongado.
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (Figura 3) obtenido usando la radiación de CuKa convencional que tiene picos a 4,8, 5,2, 5,9, 7,0, 8,0, 9,3, 9,6, 10,4, 11,9, 16,3, 17,1 (ancho), 17,9, 18,6, 19,2, 20,0, 20,8, 21,1, 21,6, 22,4, 22,8, 23,9, 24,7, 25,6, 26,5, 29,0 + 0,2 grados dos theta. Los picos más característicos son a 6,9, 9,3, 9,6, 16,3, 17,1, 19,2, 20,0, 21,6, 22,4, 23,9, 24,7, 25,6 y 26,9 ± 0,2 grados 2T. Se halló que las muestras de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina contienen hasta un 7% de agua mediante Karl Fisher.
La Forma VIII se distingue fácilmente de las Formas I-IV por sus picos estrechos característicos a 9,3 y 9,6 grados 2T. De acuerdo con la información provista en la Patente Estadounidense N° 5.969.156, la Forma I tiene un pico medio a 6,9 y picos angostos a 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 y 12,2 ± 0,2 grados 2T. La Forma IV se dice que tiene dos picos a 8,0 y 9,7 grados 2T. La Forma II se dice que tiene en esta región dos picos agudos a 8,5 y 9,0 grados 2T. La Forma III tiene en esta región un pico angosto fuerte a 8,7 grados 2T de acuerdo con la información provista en la Patente Estadounidense N° 6.121.461. Las características no se observan en el patrón de PXRD de la Forma VIII. Además, hay en el patrón de PXRD de la Forma VIII un pico de intensidad aguda, media a 7,0 que se distingue bien de otros picos en la región. Un comparación del patrón de PXRD de la Forma VIII con los patrones de las Formas I-IV revela que esta característica del patrón de la Forma VIII es distintiva.
Otros picos en el patrón de la Forma VIII que son únicos para esta forma son los dos picos fuerte y agudo a 19,2 y 20,0 grados 2T. En esta región, la Forma I tiene picos agudos a 21,6, 22,7, 23,3 y 23,7 grados 2T de acuerdo con la información provista en la patente x156. La Forma IV se dice que tiene picos a 18,4 y 19,6 grados 2T, mientras que la Forma II tiene dos picos principales a 17,0 y 20,5 y la Forma III tiene picos a 17,7, 18,2, 18,9, 20,0 y 20,3±0,2 grados 2T.
El análisis de difracción de polvo de rayos X de sincrotrones se realizó sobre la Forma VIII para determinar sus dimensiones de sistema cristalino y de células unitarias. La Forma VIII tiene una célula unitaria monoclinica con las dimensiones de red: a = 18,55-18,7 A, b = 5, 52-5, 53 A, c = 31,0-31,2 A y ángulo ß entre los ejes a y c de 97,5-99,5°. Los parámetros de células unitarias se determinaron usando el método de Le Bail . El difractograma de la Figura 4 obtuvo usando una fuente de rayos X de sincrotrones tiene muchos picos bien resueltos agudos. Las separaciones d de algunos de los picos más prominentes se enumeran en la Tabla 1, junto con las posiciones en unidades de dos theta que los picos tendrían usando la radiación de CuK„ de 1,5418A.
Tabla 1
¿(A) 20a 30.81 2.87 18.46 4.79 16.96 5.21 15.39 5.74 14.90 5.93 12.78 6.92 11.05 8.00 9.58 9.23 9.22 9.59 7.42 11.93 6.15 14.40 5.43 1632 4.62 19.21 4.44 20.00 3.98 22.34 a Calculado desde d para radiación de CuKa Debido a la variación natural entre muestras y mediciones independientes, las posiciones pico pueden desviarse de las posiciones informadas tanto como un 0,5% de los valores de d. puede haber desplazamientos mayores si el material sufre reducciones de tamaño como micronización .
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina produjo el espectro de 13C NMR de estado sólido que se muestra en la Figura 5. La Forma VIII se caracteriza por los siguientes desplazamientos químicos de resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido en ppm: 17,8, 20,0, 24,8, 25,2, 26,1, 40,3, 40,8, 41,5, 43,4, 44,1, 46,1, 70,8, 73,3, 114,1, 116,0, 119,5, 120,1, 121,8, 122,8, 126,6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,1, 137,0, 138,3, 139,8, 159,8, 166,4, 178,8, 186,5. La Forma VIII se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que tiene las siguientes diferencias de desplazamientos entre las resonancias de ppm más bajas y otras resonancias: 2,2, 7,0, 7,4, 8,3, 22,5, 23,0, 23,7, 25,6, 26,3, 53,0, 55,5, 96,3, 98,2, 101,7, 102,3, 104,0, 105,0, 108,8, 111,0, 111,4, 116,4, 119,2, 120,5, 122,0, 142,0, 148,6, 161,0 y 168,7. Los desplazamientos químicos informados para la Forma VIII se promedian desde espectros tomados de cuatro muestras de la Forma VIII. Las partes características del patrón están a 24-26 ppm (gama alifática) , 119-140 ppm (gama aromática) y otras regiones. Los valores de los desplazamientos son precisos dentro de ±0,1 ppm, excepto para el pico de carbonilo a 178,8 ppm que tiene una fluctuación de ±0,4 ppm.
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina puede existir como un solvato de etanol que contiene hasta un 3% de etanol en peso.
Los siguientes métodos se han considerado adecuados para generar la Forma VIII. Sin embargo, también se puede acceder a esta forma mediante desarrollo empírico y mediante modificación de rutina de estos procedimientos.
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina se puede obtener suspendiendo hemi-calcio de atorvastatina en una mezcla de etanol y agua a temperatura elevada, preferentemente de 78°C-80°C. El procedimiento de suspensión se puede incorporar en el último paso de un proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina , que generalmente es la generación de la sal de hemi-calcio a partir del ácido libre de atorvastatina mediante el tratamiento con una fuente de ion de calcio. En dicho procedimiento combinado la sal se genera en un sistema de solventes que comprende etanol y agua. Convenientemente, después de la precipitación de la sal de hemi-calcio de atorvastatina por una cantidad adicional de agua, la sal se puede suspender en la mezcla de la reacción durante un periodo de varias horas, preferentemente de 6 a 16 horas para obtener la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina.
La Forma VIII también se puede obtener partiendo desde la Forma V tratando la Forma V con una mezcla de EtOH:H20, preferentemente en la relación de 5:1 a un temperatura elevada inferior al reflujo, preferentemente de 78°C-80°C. Una mezcla de EtOH:H20 especialmente preferida contiene un 4% en volumen de agua en etanol. Mientras se calienta, se observa la Forma V se disuelve gradualmente y al punto de turbiedad de 78°C-80°C, con o sin siembra. En este punto la suspensión se enfria inmediatamente a temperatura ambiente.
La Forma VIII se puede obtener tratando el hemi-calcio de atorvastatina en EtOH, preferentemente EtOH absoluto, a temperatura elevada, preferentemente EtOH en ebullición. En estas condiciones, la atorvastatina se disuelve y se reprecipita. Se puede agregar MeOH a reflujo. El MeOH agregado puede afectar en forma adversa el rendimiento, pero puede mejorar la pureza química del producto. Los materiales iniciales para preparar las Formas VIII mediante este proceso pueden ser formas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina, preferentemente las Formas I y V y mezclas de ellas o el hemi-calcio de atorvastatina amorfa. La cantidad de EtOH o una mezcla de él con agua está preferentemente en la gama de 10 a 100 mi g"1, más preferentemente de 20 a 80 mi g"1.
Hemos descubierto que el hemi-calcio de atorvastatina que contiene más del 0,1% de hemi-calcio de des-fluoro atorvastatina y/o más del 1% de hemi-calcio de trans atorvastatina se puede purificar suspendiendo en una solución del 96% de etanol y el 4% de agua a temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo. Generalmente, el hemi-calcio de atorvastatina se recupera con menos del 0,07% de contaminación con hemi-calcio de des-fluoro atorvastatina y menos del 0,6% de contaminación con hemi-calcio de trans atorvastatina.
La Forma VIII también se puede preparar suspendiendo hemi-calcio de atorvastatina en ciertas mezclas de 1-butanol/agua y etanol/agua durante un periodo de tiempo suficiente para producir la conversión de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina. Las mezclas de 1-butanol/agua deben contener un 20% de 1-butanol en volumen a temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo.
Se proporciona la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina se proporciona que es estable contra la formación de epoxi dihidroxi de calcio de atorvastatina (AED) .
Como se usa en la presente, el término "estable" con referencia a la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina se relaciona con la formación de por lo menos un 0,01% (p/p) de la impureza AED. La estabilidad de la Forma VIII se mide manteniendo la Forma VIII a una temperatura de 40°C a una humedad relativa del 75% durante por lo menos 1 mes, o a una temperatura de 25°C a una humedad relativa del 60% durante por lo menos 6 meses. La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina es una Forma VIII en la cual no más del 0,01% (p/p) de la impureza AED se forma cuando se mantiene en las condiciones especificadas anteriormente.
La Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (Figura 5) con picos a 4,7, 5,2, 5,7, 7,0, 7,9, 9,4, 10,2, 12,0, 17,0, 17,4, 18,2, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5, 24,8 (ancho), 26,1, 28,7, 30,0±0,2 grados dos theta. Los picos más característicos de la Forma IX son a 6,8, 17,0, 17,4, 18,2, 18,6, 19,1, 21,4, 22,5 y 23,5±0,2 grados dos theta. La Forma IX puede contener hasta un 75% de agua. La Forma IX también puede existir como un solvato de butanol que contiene hasta un 5% de butanol .
La Forma IX se distingue fácilmente por sus picos agudos característicos a 18,6, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5 grados 2T. Para la comparación, la Forma I tiene picos agudos a 21,6, 22,7, 23,3 y 23,7 grados 2T, mientras que la Forma IV tiene en esta región picos agudos a 18,4 y 19,6 grados 2T, de acuerdo con la información de la patente ?156. La Forma III tiene en esta región picos a 17,7, 18,3, 18,9, 20,0 y 20,3 grados 2T. Además, hay en el patrón de PXRD de la Forma X, así como hay en el patrón de la Forma VIII, un pico de intensidad aguda, bien distinguido del pico de intensidad media a 7,0 grados 2T.
La dimensión del sistema cristalino y de la célula unitaria de la Forma IX se determinaron usando el análisis de difracción de polvo de rayos X de sincrotrones. La Forma IX tiene una red cristalina monoclínica con dimensiones de la red: a = 18,75-18,85 A, b = 5,525-5,54 A, c = 30,9-31,15 A y el ángulo ß entre
los ejes a y c de 96,5°-97,5°.
Las separaciones de d de algunos de los picos más prominentes en el difractograma de polvo de rayos X de sincrotrones de la Figura 7 se enumeran en la Tabla 2, junto con las posiciones en unidades de dos theta que tendrían los picos usando la
radiación CuKa.
Tabla 2
.86 2.86 18.67 4.73 16.91 5.23 15.17 5.83 12.66 6.98 UJ20 7.89 9.50 9.31 9.28 9.53 8.63 10.25 7.69 11.51 7.38 1 1.99 6.51 13.60 5.45 i 16.26
.26 16.86 5.20 17.05 5.12 17.32 4.87 18.22 4.76 18.64 4.63 19.17 4.47 19.86 4.14 21.46 4.08 21.78 3.78 23.54 3.73 23.86 3.62 24.59 3.58 24.87 a Calculado a partir de cí para la radiación de CuKa
Debido a la variación natural entre muestras y mediciones independientes, las posiciones pico pueden desviarse de la posición informada tanto como un 0,5% de los valores de d. Puede haber desplazamientos de mayor tamaño si el material sufre una reducción de tamaño como micronización . La Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina produjo el ¦ espectro de 13C N R de estado sólido que se muestra en la Figura 8. La Forma IX se caracteriza por los siguientes desplazamientos químicos de resonancia nuclear de 13C de estado sólido en ppm: 18,0, 20,4, 24,9, 26,1, 40,4, 46,4, 71,0, 73,4, 114,3, 116,0, 119,5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7, 128,6, 129,4, 134,3, 135,1, 136,8, 138,3, 139,4, 159,9, 166,3, 178,4, 186,6. La Forma IX se caracteriza por una resonancia nuclear de 13C de estado sólido que tiene las diferencias de desplazamientos químicos entre la resonancia de ppm más bajas y otras resonancias: 2,4, 6,9, 8,1, 22,4, 28,4, 53,0, 55,4, 96,3, 98,0, 101,5, 102,2, 103,7, 104,8, 108,7, 110,6, 111,4, 116,3, 117,1, 118,8, 120,3, 121,4, 141,9, 148,3, 160,4, 168,6. Las partes características del patrón se hallan a 24-26 ppm (gama alifática) , 119-140 ppm (gama aromática) y otras regiones. Los desplazamientos químicos de la Forma IX son un promedio tomado desde los espectros sobre dos muestras de la Forma IX. Los valores de desplazamientos son precisos dentro de ±0,1 ppm. La Forma IX se puede preparar mediante los siguientes procesos aunque se puede acceder a esta forma mediante el desarrollo empírico y mediante la modificación de rutina de estos procedimientos . La Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina se puede preparar suspendiendo el hemi-calcio de atorvastatina en butanol y aislando la Forma IX mediante, por ejemplo, la filtración o decantación del butanol, preferentemente mediante filtración. Las gamas de temperaturas preferidas para la suspensión son desde 78°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La recuperación de la sal desde la suspensión se puede mejorar agregando un anti-solvente a la suspensión antes de aislar la Forma IX. Los anti-solventes preferidos incluyen isopropanol y n-hexano. Los materiales iniciales para preparar la Forma IX mediante este proceso puede ser hemi-calcio de atorvastatina cristalina o amorfa, preferentemente las Formas I y V y mezclas de ellas.
La Forma IX se puede preparar suspendiendo la Forma VIII en etanol, preferentemente etanol absoluto, a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma VIII en la Forma IX, que puede estar en la gama de algunas horas a 24 horas y generalmente requiere 16 horas. Luego la Forma IX se recupera desde la suspensión. La Forma IX también se puede aislar manteniendo la Forma VIII bajo una atmósfera húmeda. La Forma IX también se puede preparar suspendiendo la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en mezclas de 1-butanol y etanol o agua a temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma V en la Forma IX y recuperar la Forma IX desde la suspensión. Preferentemente, las mezclas contienen' un 50 por ciento en volumen de cada componente. La Forma X de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X . de polvo (Figura 7) que tiene picos a 4,8, 5,3, 9,6, 10,3, 11,5, 12,0, un pico doble a 16,1 y 16,3, 16,9, 17,4, 18,2, 19,2, 19,4, 20,0, 20,8, 21,6, 22,0, 22,8, 23,6, 24,6, 25,0, 25,5, 26,2, 26,8, 27,4, 28,0, 30,3±0,2 grados 2T. Los picos más característicos son dos picos a 20,0 y 20,8±0,2 grados 2T y otros picos a 19,1, 19,4, 22,8, 23,6, 25,0, 28,0, 30,3±0,2 grados 2T. La Forma X contiene hasta un 2% de etanol y puede contener hasta un 4% de agua.
La Forma X se distingue de la Forma IV al tener picos característicos a 7,0, 19,9, 20,7, 24,1, 25,0, 28,0 y 30,3±0,2 grados 2T. Estas características se distinguen claramente de aquellas que aparecen las regiones correspondientes de los patrones de PXRD de las Formas I-IV que se han descrito previamente . La dimensión del sistema cristalino y de células unitarias de la Forma X se determinó usando el análisis de difracción de polvo de rayos X de sicrotrones. La Forma X tiene una red cristalina monoclínica con dimensiones de red: a = 18,53-18,65 A, b = 5,52-5,53 A, c = 30,7-30,85 A y el ángulo ß entre los ejes a y c de 96,7°-96,7°. Las separaciones de d de algunos de los picos más prominentes en el difractograma de polvo de rayos X de sincrotrones de la Figura 10 se enumeran en la Tabla 3, junto con las posiciones en unidades de dos theta que tendrían los picos usando la radiación de CuKa. Tabla 3 2T* 30.63 2.88 18.49 4.78 16.66 5.30 15.12 5.85 12.49 7.08 11.19 7.90 10.20 8.67 9.38 9.43 9.24 9.57 9.13 9.69 8.58 10.31 7.64 11.58 7.36 12.02 7.26 12.19 6.81 13.00 6.50 13.62 6.16 14.38 5.91 14.99 5.24 15.92 5.19 17.08 5.06 17.53 4.86 18.25 4.74 18.72 4.65 19.09 4.61 19.25 4.56 19.47 4.12 21.57 4.10 21.95 3.93 22.62 3.90 22.80 3.77 23.60 a Calculado a partir de d para la radiación de CuKa
Debido a la variación natural entre muestras y mediciones independientes, las posiciones pico pueden desviarse de las posiciones informadas tanto como un 0,5%. Puede haber desplazamientos mayores si el material sufre una reducción de tamaño como micronización .
La Forma X de hemi-calcio de atorvastatina produjo el espectro de 13C NMR de estado sólido que se muestra en la Figura 11. La Forma X se caracteriza por los siguientes desplazamientos químicos de la resonancia nuclear de 13C de estado sólido en ppm: 17,7, 18,7, 19,6, 20,6, 24,9, 43,4, 63,1, 66,2, 67,5, 71,1, 115,9, 119,5, 122,4, 126,7, 128,9, 134,5, 138,0, 139,4, 159,4, 166,2, 179,3, 181,1, 184,3, 186,1. La Forma X se caracteriza por una resonancia magnética nuclear de 13C de estado sólido que tiene las siguientes diferencias de desplazamientos químicos entre la resonancia de ppm más bajas y otras resonancias: 1, 0, 1, 9, 2, 9, 7,2, 25, 7, 45, 4, 48, 5, 49,8, 53,4, 98,2, 101,8, 104,7, 109,2, 111,2, 116,8, 120,3, 141,7, 148,5, 161,6, 163,4, 166,6, 168,4. Las partes características del patrón se hallan a 24-26 ppm (gama alifática) , 119-140 ppm (gama aromática) y otras regiones. Los desplazamientos químicos de la Forma X se promedian desde tres espectros tomados de tres muestras de la Forma X. Los valores informados están dentro de ±0,1 ppm, excepto por el pico de carbonilo a 179,3 ppm que es preciso dentro de ±0,4 ppm. La Forma X de hemi-calcio de atorvastatina se puede preparar tratando hemi-calcio de atorvastatina, preferentemente la Forma V o la Forma I o mezclas de ellas, o el hemi-calcio de atorvastatina amorfa con una mezcla de etanol y agua, preferentemente en una relación de 5:1, a temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo, durante un período de media hora a algunas horas, preferentemente 1 hora. El material inicial se puede agregar a la mezcla de EtOH:agua a temperatura ambiente, seguido por el calentamiento gradual de la suspensión a reflujo. Alternativamente, la forma inicial de hemi-calcio de atorvastatina se puede agregar a la mezcla de solventes en reflujo. En cualquier caso, el hemi-calcio de atorvastatina se debe observar para disolver en la mezcla y luego reprecipitar en la Forma X. La relación de hemi-calcio d atorvastatina a la mezcla de EtOH:agua preferentemente está en la gama de 1:16 a 1:25 (g:ml), más preferentemente de 1:16 a 1:21 (g:ml) y más preferentemente de 1:16 (g:ml). La Forma X se puede recoger mediante filtración poco después de enfriar a temperatura ambiente o la suspensión se puede agitar durante un periodo de agregado de 1 a 20 horas, más preferentemente de 3 a 16 horas, antes de recoger la Forma X.
La Forma XI de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (Figura 9) que tiene picos a 3,2, 3,7, 5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8, 11,2, 11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19,9, 20,5, 24,0+0,2 grados dos theta.
La Forma XI se puede obtener suspendiendo la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en metil etil cetona (" EK") a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente para producir la conversión de la Forma V en la Forma XI.
La forma XI también se puede obtener preparando un gel que contiene el hemi-calcio de atorvastatina en alcohol isopropilico y luego secando el gel. El gel se prepara mejor saturando el alcohol isopropilico con hemi-calcio de atorvastatina a temperatura de reflujo y luego enfriando a temperatura ambiente. La agitación prolongada a temperatura ambiente, durante tanto tiempo como 20 horas o más, se puede requerir para que se forme el gel. En el estado de gel, se detecta que la solución es más resistente a la agitación y no se vierte en forma uniformemente. El gel se mantiene fluible en el sentido de que se puede agitar si se aplica suficiente fuerza y no se rompería bajo dicha fuerza.
La Forma XII de hemi-calcio de atorvastatina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 2,7, 8,0, 8,4, 11,8, 18,2, 19,0, 19,8, 20,7 ±0,2 grados dos theta y un halo que indica la presencia del material amorfo. Los patrones de difracción de polvo de rayos X típicos de la Forma XII de hemi-calcio de atorvastatina se muestran en la Figura
.
La Forma XII se puede preparar directamente desde el siguiente compuesto
cuyo nombre químico es éster [R- ( R* , R* ) ] -2- ( 4 -fluorofenil ) -dioxano-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4-[( fenilamino ) carbonil] -1H pirrol-1- erc-butilheptanoico, y que en adelante se denominan éster de acetonuro de pirrol o PAE . La Forma XII se prepara primero sometiendo ??? a condiciones que descomponen el acetonuro y el grupo éster de tere-butilo. Las condiciones preferidas emplean ácido clorhídrico acuoso, más preferentemente un 1,5% de ácido clorhídrico acuoso. La solución de atorvastatina, en forma de ácido libre o lactona, o una mezcla de ellos, luego se trata con hidróxido de calcio, preferentemente un exceso modesto de ellos, más preferentemente 1,5 equivalentes con respecto al PAE. Después de la asociación de la atorvastatina con calcio disuelto obtenido de la sal de hidróxido agregada, cualquier exceso de hidróxido de calcio se puede separar mediante filtración. Una característica importante de este proceso es la manipulación posterior del filtrado. Se agrega lentamente a la mezcla de la reacción a una temperatura levemente elevada, preferentemente a 65°C, hasta que el hemi-calcio precipita. En este punto la temperatura aumenta hasta que se obtiene una solución transparente una vez más. La mezcla luego se deja enfriar y deriva en la precipitación de hemi-calcio de atorvastatina. El precipitado aislado es la Forma XII de hemi-calcio de atorvastatina .
La presente invención también proporciona procesos novedosos para preparar formas conocidas de hemi-calcio de atorvastatina .
La Forma I se puede obtener tratando todas las formas de hemi-calcio de atorvastatina con agua a temperatura ambiente hasta 100°C durante un periodo de entre algunas horas y 25 horas, preferentemente durante 16 horas. Los materiales iniciales preferidos son las Forma V, VII, VIII, IX y X de hemi-calcio de atorvastatina.
La Forma I también se puede preparar sonicando la suspensión de hemi-calcio de atorvastatina en etanol, preferentemente etanol absoluto o en agua, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente durante un periodo de algunos minutos. Preferentemente, entre 1 y 3 minutos. La Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina es un material inicial preferido aunque también se pueden usar otras formas .
La Forma II se puede preparar directamente desde el éster [R-(R*, R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 8-dioxano-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4- [ ( fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l- terc-butilheptanoico (PAE) de acuerdo con el Ejemplo 31.
La Forma IV de hemi-calcio de atorvastatina se puede preparar suspendiendo la Forma I o la Forma V en 1-butanol durante un período de tiempo suficiente para terminar la conversión de la Forma I o la Forma V en la Forma IV y luego aislando la Forma IV de la mezcla. La conversión puede requerir un período prolongado que depende de la temperatura y de otras condiciones. La conversión generalmente toma 24-72 horas a temperatura ambiente.
La Forma IV también se puede obtener suspendiendo la Forma V en EtOH/H20 a 50°C durante un período de tiempo suficiente para producir la conversión de la Forma V en la Forma IV y luego recuperando la Forma IV desde la suspensión. Las mezclas de EtOH/H20 preferidas contienen un 15% de H20. La Forma IV también se puede obtener suspendiendo la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en metanol durante un período de tiempo suficiente para producir la conversión de la Forma V en la Forma IV. La velocidad de conversión se sensible a la temperatura y puede tomar de 1 a 25 horas en condiciones de laboratorio típicas. La conversión requiere 16 horas, a temperatura ambiente. La conversión se puede realizar a temperatura elevada hasta la temperatura de reflujo del solvente .
La Forma V se puede preparar desde el PAE de acuerdo con el proceso descrito con referencia a la preparación de la Forma XII de hemi-calcio de atorvastatina . La Forma V se puede obtener secando la Forma XII a 65°C durante 24 horas. La Forma V de hemi-calcio de atorvastatina obtenida de esta manera es alta pureza. Sin embargo, se puede purificar también suspendiendo en un mezcla del 10% de agua y del 90% de etanol .
El hemi-calcio de atorvastatina se puede preparar tratando cualquier otra forma de hemi-calcio de atorvastatina con acetona a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante entre algunas horas y 25 horas, preferentemente durante 16 horas. Un material inicial preferido es la Forma V.
El hemi-calcio de atorvastatina amorfa también se puede preparar sonicando cualquier forma de hemi-calcio de atorvastatina en acetonitrilo a cualquier temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de acetonitrilo. La sonicación durante algunos minutos, preferentemente durante 1 a 3 minutos, es suficiente para transformar el material inicial en hemi-calcio de atorvastatina amorfa. Las formas iniciales preferidas de hemi-calcio de atorvastatina son las Formas VII y I.
El hemi-calcio de atorvastatina amorfa también se puede preparar mediante molido de bola todas las formas cristalinas de hemi-calcio de atorvastatina.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica y una forma de dosificación que contienen las formas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina.
Las composiciones de la invención incluyen polvos, granulados, agregados y otras composiciones sólidas que comprenden las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII novedosas de hemi-calcio de atorvastatina. Además, las composiciones sólidas de las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII que están contempladas por la presente invención también pueden incluir diluyentes, tales como materiales derivados de celulosa como celulosa en polvo, celulosa microcristalina , celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboximetil celulosa, y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos como carbonato de calcio y difosfato de calcio y otros diluyentes conocidos para la industria farmacéutica. Aún otros sustituyentes incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, polímeros y copolímeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina.
Otros excipientes que están dentro de la contemplación de la presente invención incluyen ligantes, tales como goma de acacia, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glucosa y otros ligantes usados en procesos de fabricación de tabletas mediante granulación húmeda y seca y compresión directa. Los excipientes que también pueden estar presentes en una composición sólida de las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII de hemi-calcio de atorvastatina también incluyen desintegradores como glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa con baja sustitución y otros. Además, los excipientes pueden incluir lubricantes para fabricación de tabletas como estearato de magnesio y de calcio y fumarato de estearilo de sodio; saborizantes ; edulcorantes; conservantes; colorantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes tales como dióxido de silicio.
Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal perenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , de inhalación y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende del carácter y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es oral. Las dosificaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte de la farmacia .
Las formas de dosificación incluyen las formas de dosificación sólidas, como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, asi como suspensiones y elixires líquidos. Si bien la descripción no desea ser taxativa, la invención tampoco corresponde a soluciones verdaderas de hemi-calcio de atorvastatina en las cuales las propiedades que distinguen a las formas sólidas de hemi-calcio de atorvastatina se pierden. Sin embargo, el uso de forma novedosas para preparar dichas soluciones (por ejemplo, de manera de administrar, además de la atorvastatina, un solvato a dicha solución en cierta relación con un solvato) se considera que está dentro de la contemplación de la invención.
Las dosificaciones de cápsulas, naturalmente, contienen la composición sólida dentro de una cápsula que se puede elaborar de gelatina u otro material de encapsulación convencional. Las tabletas y polvos se pueden recubrir. Las tabletas y polvos se pueden recubrir con un recubrimiento entérico. Las formas de polvo con recubrimiento entérico pueden tener recubrimientos que comprenden acetato de celulosa de ácido itálico, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, carboximetiletilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolimero de ácido metacrilico y metacrilato de metilo, y materiales similares, y si se desea, se pueden emplear con plastificadores y/o agentes de extensión adecuados. Una tableta recubierta puede tener un recubrimiento sobre la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o gránulos con un recubrimiento entérico.
Las dosificaciones unitarias preferidas de las composiciones farmacéuticas de esta invención generalmente contienen de 0,5 mg a 100 mg de las Formas VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII de hemi-calcio de atorvastatina novedosas o mezclas de ellas unas con otras o con otras formas de hemi-calcio de atorvastatina. Más generalmente, el peso combinado de las formas de hemi-calcio de atorvastatina de una dosificación unitaria son de 2,5 mg a 89 mg .
Habiendo asi descrito los diferentes aspectos de la presente invención, los siguientes ejemplos se dan para ilustrar realizaciones especificas de la presente invención. Tampoco están destinados a ser taxativos en ninguna forma.
EJEMPLOS General
Etanol absoluto que contiene menos del 0,2% de agua se compró a Biolab®. Otros reactivos tenían nivel de reactivo y se usaron como se recibieron.
Se realizó el molido de bola usando una cámara de molido de acero inoxidable y veintisiete bolas de acero inoxidable de 10 mm de diámetro como medios de molido.
(PREPARACIÓN DE LA FORMA VI DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA) Ejemplo 1
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (1 g) se disolvió en acetona (9 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Luego, se agregó agua (8,5 mi) y se obtuvo una precipitación y la mezcla luego se agitó durante otras 2,5 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C durante 5 horas y se obtuvo la Forma VI de hemi-calcio de atorvastatina (0,88 g, 88%) .
(PREPARACIÓN DE LA FORMA VII DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA) Ejemplo 2
La forma V de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en EtOH absoluto (400 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas para dar la Forma VII de hemi-calcio de atrovastatina (40 mg, 40%).
Ejemplo 3
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (75 mg) se agitó en EtOH absoluto (30 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina (0,60 g, 80%).
(PREPARACIÓN DE LA FORMA VIII DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA) Ejemplo 4
En un matraz equipado con una barra de agitación magnética se colocó 1,0 g (l,59xl0~3 mol) del éster [R- (R* , R* ) ] -2- ( 4-fluorofenil ) -ß, 5-dioxano-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4-[ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1- erc-butilheptanoico, en suspensión en una solución acuosa al 90% de ácido acético (10 mi) . La mezcla de la reacción se calentó a 50°C durante tres horas y luego se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción fue completa como lo determinó la HPLC. El solvente se evaporó con tolueno (3x100 mi) para obtener un aceite con algo de tolueno. Este aceite se disolvió en EtOH (10 mi) y agua (2 mi) . Luego se agaregaron 5,5 equivalentes (8,4xl0~3 moles, 622 mg) sw Ca(OH) y bromuro de tetrabutil amonio (5%, 0,05 g) . La mezcla de la reacción se calentó a 50°C durante 5 horas hasta que la reacción fue completa de acuerdo con la HPLC. Luego se hizo una filtración bajo vacio para remover el exceso de Ca(OH)2- La mezcla de la reacción luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se agregó agua (50 mi) mientras se agitaba. El precipitado blanco se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se filtró bajo vacio y se secó a 65°C durante 18 horas y dio 145 mg (16%) de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina .
Ejemplo 5
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (1 g) se suspendió en EtOH absoluto (80 mi) bajo reflujo, durante 24 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas y se obtuvo la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina (0,85 g, 85%).
Ejemplo 6
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (1 g) se vertió en EtOH absoluto en ebullición (40 mi). El compuesto empezó primero a hacerse soluble y luego a precipitar nuevamente. A esta mezcla se agregó MeOH (20 mi) . El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C durante 20 horas en un horno de vacio y se obtuvo la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina (188 mg, 19%) .
Ejemplo 7
Una suspensión de 1,0 g de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina en 1-butanol (4 mi) y H20 (16 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El sólido se filtró y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 16 horas y dio 0,9 g (91%) de la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina.
Ejemplo 8
,0 g de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina se agregaron a una solución en ebullición de etanol 96% (150 mi) . La mezcla se refluyó durante 2,5 horas. Luego se enfrió a 20°C durante 1,5 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. El sólido se filtró, se lavó con etanol 96% (2.25 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 4 g (88%) de de la Forma VIII de sal de hemi-calcio de atorvastatina . Durante este proceso ocurre la purificación química, de manera que este proceso sea bueno también para la purificación.
Ejemplo 9
,0 g de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina, con un nivel del 0,12% de Des-fluoro Atorvastatina, se agregaron a una solución en ebullición de etanol 96% (150 mi). La mezcla se refluyó durante 2,5 horas. Luego se enfrió a 20°C durante 1,5 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. El sólido se filtró, se lavó con Etanol 96% (2x25 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas y dio 4,4 g (88%) de la sal de hemi-calcio de atorvastatina con un nivel del 0,05% de Des-fluoro Atorvastatina. Se obtiene atorvastatina en la Forma VIII mediante este procedimiento.
Ejemplo 10
La Forma V de hemi-calcio de atorvastatina (5 g) en EtOH absoluto (35 mi) se refluyó durante 2,5 horas. La mezcla de la reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. Luego se agregó etanol absoluto y la suspensión se filtró y los sólidos recogidos se secaron a 65°C durante 20 horas y dieron la Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina (4,7 G, 94%).
(PREPARACIÓN DE LA FORMA IX DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA) Ejemplo 11
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (1 g) se suspendió en 1-butanol (20 mi) bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C bajo vacio durante 20 horas y dio la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina (0,94 g, 94%) . KF= 0,9.
Ejemplo 12
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (1 g) se suspendió en 1-butanol (20 mi) bajo reflujo durante 30 minutos. Luego se agregó n-hexano (40 mi) para la nueva precipitación y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido luego se filtró y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 20 horas y dio la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina (0,96 g, 95%).
Ejemplo 13
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (1 g) se suspendió en 1-butanol (20 mi) bajo reflujo durante 30 minutos. Luego, se agregó IPA (40 mi) para una nueva precipitación y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C durante 20 horas en un horno de vacio y dio la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina (0,94 g, 94%) que contiene un 0,9% de agua mediante el análisis de Karl Fisher.
Ejemplo 14
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina (800 mg) se agitó en EtOH absoluto (320 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina (640 mg, 79%).
Ejemplo 15
Una mezcla de la Forma V de hemi-calcio de atovastatina 82,00 g) y 1-butanol (40 mi) se refluyó a 118°C durante media hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido luego se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina (1,83 g, 92%) .
Ejemplo 16
La Forma VIII de hemi-calcio de atovastatina se almacenó bajo 100% de humedad relativa a temperatura ambiente durante nueve días. El sólido resultante se identificó como la Forma IX mediante análisis de difracción de rayos X de polvo.
Ejemplo 17
1 g de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina en 1-BuOH (10 mi) y ¾0 (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otras 10 horas. La filtración y el secado a 65°C durante 24 horas do 0,79 g (79%) de la Forma IX de sal de hemi-calcio de atorvastatina.
Ejemplo 18
1 g de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina en 1-BuOH (10 mi) y EtOH (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. La filtración y el secado a 65°C durante 24 horas dieron 0,98 g (98%) de la Forma IX de sal de hemi-calcio de atorvastatina .
(PREPARACIÓN DE LA FORMA X DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA) Ejemplo 19
La Forma V de hemi-calcio de atorvastatina (10,00 g) se suspendió en una mezcla de EtOH (135 mi) y agua (24 mi) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma X de hemi-calcio de atorvastatina (8,26 g, 83%) .
Ejemplo 20
La Forma V de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) en una mezcla de EtOH (9 mi) y agua (1,6 mi) se refluyó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora adicional. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma X de hemi-calcio de atorvastatina (0,80 g, 80%) .
(PREPARACIÓN DE LA FORMA XI DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA) Ejemplo 21
1,0 g de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina se agitó en Metiletil cetona ("MEK") (5 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido luego se filtró, se lavó con MEK (2 mi) y se secó a 65°C durante 20 horas para dar 0,5 g( 50%) de la Forma XI de sal de hemi-calcio de atorvastatina.
Ejemplo 22
Una suspensión de 1,0 g de la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina en alcohol iso-propilico ("IPA") (7 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante otras 20 horas. Se obtuvo un producto gelatinoso. Después de agregar el IPA (3 mi) el gel se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas y dio 0,8 g (80%) de la Forma XI de hemi-calcio de atorvastatina.
(PREPARACIÓN DE LA FORMA XII DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA) Ejemplo 23
En un reactor cilindrico equipado con un aparato de destilación y una barra de agitación mecánica, se colocaron 20 g (30,6 mmol) del éster [R- (R* , * ) ] -2- ( 4-fluorofenil ) -ß, d-dioxano-5- ( 1-metiletil) -3-fenil-4- [ ( fenilamino) carbonil] -1H-pirrol-1- terc-butilheptanoico (=éster de acetonuro de pirrol = PAE) , en suspensión en 250 mi de Etanol absoluto y 50 mi de 1,5% de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla de la reacción se calentó a 40°C durante 9-11 horas, mientras se realizaba una destilación continua de una mezcla de de Etanol, Acetona y agua, bajo presión reducida (500-600 mbares) . La composición del etanol absoluto se hizo cada hora (35-40 mi) . Después de 9-11 horas hubo una reducción en el nivel de PAE a por debajo del 0,1% (de acuerdo con la HPLC) . Sin ningún nuevo tratamiento, se agregó Ca(OH)2 (1,5 equivalentes, 3,4 g) . La mezcla de la reacción se calentó a 70°C durante 4-5 horas. Luego el exceso de Ca(OH)2 se recogió mediante filtración. Al filtrado caliente (65°C), se agregaron lentamente 350 mi de agua (usando una bomba de dosificación) durante 1 hora a 65°C. Mientras se agrega el agua, precipita la sal de hemi-calcio de atorvastatina . Después de agregar el agua, la mezcla de la reacción se calentó a reflujo (84°C) hasta que se obtuvo una solución transparente. Luego la mezcla se enfrió a 20°C durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 12-16 horas. El sólido luego se filtró para dar 45,0 g de una torta húmeda de la forma XII cristalina de sal de hemi-calcio de atovastatina .
(PREPARACIÓN DE LA FORMA I DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA CONOCIDA) Ejemplo 24
La Forma V de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en agua (400 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (0,7 g, 70%) .
Ejemplo 25
Una mezcla de la Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina (10,00 g) en agua (100 mi) se refluyó durante 2 hors . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (9,64 g, 96%) .
Ejemplo 26
La Forma VIII de hemi-calcio de atorvastatina (800 mg) se agitó en agua (320 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (350 mg, 44%) .
Ejemplo 27
La Forma X de hemi-calcio de atorvastatina (1,0 g) se agitó en agua (400 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (720 mg, 72%) .
Ejemplo 28
La Forma IX de hemi-calcio de atorvastatina (750 mg) se agitó en agua (300 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido se recogió y se secó a 65°C durante 20 horas y dio la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (420 mg, 56%) .
Ejemplo 29
La Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en EtOH absoluto (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión luego se colocó en un sonicador durante 1,5 minutos (energía = 235 kJ, Amp . = 50%) y se obtuvo una solución transparente. Después de agregar agua (14 mi), se formó un precipitado y la suspensión se colocó en el sonicador durante 2 minutos (energía = 3,16 kJ, Amp. = 50%) que hizo que la suspensión se gelatinizara . El gel se secó a 65°C durante 20 horas y dio la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (0,50 g, 50%).
Ejemplo 30
La Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en agua (200 mi) a temperatura ambiente. La suspensión luego se colocó en un sonicador durante 2 minutos (energía = 3,0 kJ, Amp. = 50%) que hizo que la suspensión se gelatinizara. El gel se secó a 65°C durante 20 horas y dio la Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (0,92 g, 92%).
(PREPARACIÓN DE LA FORMA II DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA CONOCIDA) Ejemplo 31
En un reactor cilindrico con un aparato de destilación y una barra de agitación mecánica, se colocaron 20 g (30,6 mmol) del éster [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 8-dioxano-5- ( 1-metiletil)-3-fenil-4-[ ( fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1- terc-butilheptanoico (=éster de acetonuro de pirrol = ???) en suspensión en 135 mi de metanol y 7,6 mi de 10% de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla de la reacción se calentó a 35°C durante 3 horas, mientras se realizaba un destilación continua de una mezcla de Metanol, Acetona y agua bajo presión reducida (820 mbar) . La composición de Metanol se hizo cada media hora (35 mi) . Después de 3 horas, el nivel de PAE se redujo a por debajo del 0,1% (de acuerdo con la HPLC) . Sin otro tratamiento, se agregaron Ca(OH)2 (1,5 equivalentes, 3,4 g) , agua (5 mi) y metanol (45 mi) . La mezcla de la reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. Luego el exceso de Ca(OH)2 se recogió mediante filtración y la torta de Ca(OH)2 se lavó con metanol (2x10 mi) . Al filtrado, se le agregaron lentamente 300 mi de agua (usando una bomba de dosificación) durante 3/4 de hora a 65°C. Mientras se agrega el agua, precipitó la sal de hemi-calcio de atorvastatina . Después de agregar el agua, la mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo (78°C) durante media hora. Luego la mezcla se enfrió a 20°C durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 20 horas. El sólido luego se filtró y se secó a 65°C durante 48 horas y dio 16,9 g (96%) de la Forma II cristalina de hemi-calcio de atorvastatina . KF = 3,2%.
(PREPARACIÓN DE LA FORMA IV DE HEMI-CALCIO DE ATORVATATINA CONOCIDA) Ejemplo 32
La Forma I de sal de hemi-calcio de atorvastatina (1,0 g) se agitó en 9 mi de 1-butanol a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 16 horas y se obtuvo 0,83 g (83%) de la Forma IV de sal de hemi-calcio de atorvastatina.
Ejemplo 33
La Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina (1,0 g) se agitó en 20 mi de 1-butanol a temperatura ambiente durante 72 horas. El sólido blanco luego se filtró y se secó a 65°C en un horno durante 20 horas y se obtuvo 0,82 g (82%) de la Forma IV de sal de hemi-calcio de atorvastatina.
Ejemplo 34
La Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina (2,0 g) se agitó en una mezcla de EtOH (18 mi) y agua (3,2 mi) a 50°C durante 1 hora. El precipitado luego se filtró y se secó a 65°C durante 20 horas y se obtuvieron 1,60 g (80%) de la forma IV de sal de hemi-calcio de atorvastatina.
Ejemplo 35
Una mezcla de la Forma V de hemi-calcio de atrorvastatina (2,00 g) y metanol (20 mi) se refluyó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a 65°C durante 24 horas y dio la Forma IV de hemi-calcio de atorvastatina (1,37 g, 56%).
Ejemplo 36
Una mezcla de la Forma V de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) en metanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante
horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a
65°C durante 24 horas y dio la Forma IV de hemi-calcio de atorvastatina (0,25 g, 25%).
(PREPARACIÓN DE LA FORMA V DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTA INA) Ejemplo 37
En un reactor cilindrico equipado con un aparato de destilación y una barra de agitación mecánica, se colocaron 20 g (30,6 mmol) del éster [R- (R* , R* ) ] -2- ( 4-fluorofenil ) -ß, d-dioxano-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4-[ ( fenilamino) carbonil ] -1H-pirrol-1- terc-butilheptanoico (éster de acetonuro de pirrol = PAE) en suspensión en 250 mi de etanol absoluto y 50 mi de 1,5% de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla de la reacción se calentó a 40°C durante 9-11 hors, mientras se realizaba una destilación continua de una mezcla de etanol, acetona y agua, bajo presión reducida (500-600 mbar) . La composición del etanol absoluto se hizo cada hora (35-40 mi) . Después de 9-11 horas hubo una reducción en el nivel de PAE a por debajo del 0,1% (de acuerdo con la HPLC) . Sin ningún nuevo tratamiento, se agregaron Ca(OH)2 (1,5 equivalentes, 3,4 g) . la mezcla de la reacción se calentó a 70°C durante 4-5 horas. Luego el exceso de Ca(OH)2 se recogió mediante filtración. Al filtrado caliente (65°C), se agregaron lentamente 350 mi de agua (usando una bomba de dosificación) durante 3/4-1 hora, a 65°C. Mientras se agregaba el agua precipitó la sal de hemi-calcio de atorvastatina . Después de agregar agua la mezcla de la reacción se calentó a reflujo (84°C) hasta que se obtuvo una solución transparente. Luego la mezcla se enfrió a 20°C durante 3 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 20 horas. El sólido luego se filtró para dar 45,0 g de una torta húmeda de la Forma XII cristalina de sal de hemi-calcio de atorvastatina . El sólido se secó a 65°C durante 24 horas y dio 16,7 g (95%) de la Forma V cristalina de sal de hemi-calcio de atorvastatina. KF = 2,8%-6,6%.
(PROCESO PARA PURIFICAR LA FORMA V DE HEMI-CALCIO ATORVASTATINA) Ejemplo 38
Se agregaron 5,0 g de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina a una solución acuosa en ebullición de Etanol 90% (150 ni) . La mezcla se refluyó durante 2,5 horas. Luego se enfrió a 20°C durante 1,5 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. El sólido luego se filtró, se lavó con Etanol 90% (2x25 mi) y se secó a 65°C durante 20 horsa y dio 3,4 g (68%) de la Forma V de sal de hemi-calcio de atorvastatina.
(PREPARACIÓN DE HEMI-CALCIO DE ATORVASTATINA AMORFA) Ejemplo 39
La Forma V de hemi-calcio de atorvastatina (2,00 g) se agitó en acetona (14 mi) a temperatura ambiente es un matraz cerrado durante 16 horas. Después de 2 horas, la mezcla se aclaró. Mientras se continuaba agitando a temperatura ambiente, precipitó un sólido. La acetona se decantó y el sólido se recogió con espátulas y se transfirió a un horno de secado y se secó a 65°C durante 20 horas y dio hemi-calcio de atorvastatina amorfa (1,85 g, 93%) .
Ejemplo 40 La Forma VII de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en acetonitrilo (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión luego se sónico durante 2 minutos (energía = 2,5 kJ, Amp. =50%) . Después de la decantación del acetonitrilo, el sólido se secó a 65°C durante 20 horas y dio hemi-calcio de atorvastatina amorfa (0,71 g, 71%) .
Ejemplo 41
La Forma I de hemi-calcio de atorvastatina (1,00 g) se agitó en acetonitrilo (20 mi) a temperatura ambiente. La suspensión luego se colocó en un sonicador durante 2 minutos (energía = 2,5 kJ, Amp. = 50%) . Después de decantar el acetonitrilo, el sólido se secó a 65°C durante 20 horas y dio hemi-calcio de atorvastatina amorfa (0,71 g, 71%) .
Ejemplo 42
El hemi-calcio de atorvastatina (108 g) y veintisiete bolas de molido de acero inoxidable de 10 mm de diámetro se cargaron en la cámara de molido del molino de bolas. La cámara se pesó y el molino se equilibró de acuerdo con el peso. El molino funcionó a 500 rpm con un sistema de inversión de molino durante 0,5 hora. El material se raspó de las paredes de la cámara en el volumen, y el molino funcionó nuevamente durante 4 horas, limpiando la acumulación cada 15 minutos. Finalmente, el material se separó de las bolas tamizando un tamiz de 300 Om. El material resultante se analizó mediante PXRD y se encontró que era amorfo. El proceso se repitió usando las Formas I, V y VIII y en cada caso se obtuvo hemi-calcio de atorvastatina amorfa.
Ejemplo 43 Hemi-calcio de atorvastatina cruda húmeda Se cargaron agua del proceso (155 kg) , 32% HC1 (9 kg) , etanol absoluto (650 kg) y éster de acetonuro de pirrol (PAE) (65 kg) en un reactor (2500 L) . La mezcla de la reacción se calentó a 40°C y se agitó a 79 rpm durante 9 horas. Después de agregar etanol absoluto (260 kg) , la mezcla se enfrió a 15°C y la parte adicional de etanol absoluto (260 kg) se destiló durante 3 horas. Mientras se destilaba, la camisa se calentó a 45°C, la masa de la reacción alcanzó 19°C, y el vacio fue de 61 mmHg. La mezcla de la reacción se calentó nuevamente a 40°C, se agregó hidróxido de calcio (11,25 kg) y esta mezcla se mantuvo durante 5 horas a 70°C, después de lo cual la sal se filtró y el producto de la reacción se lavó con etanol absoluto (37,5 kg) .
Se agregó agua de proceso a 64°C durante 34 minutos. Luego la mezcla se calentó a 82°C y se mantuvo a esa temperatura durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a 70°C durante 22 minutos y luego a 21°C durante 5 horas. Después de agitar durante 3 horas, se obtuvo la mezcla se centrifugó con 4 ciclos y cada ciclo se lavó dos veces con agua de proceso (18,1 kg) , 139,6 kg de material húmedo.
Hemi-calcio de atorvastatina cristalina húmeda Se cargó etanol absoluto (1091,1 kg) en un reactor (2500 L) y se calentó a 74°C. Se agregó el hemi-calcio de atorvastatina crudo húmedo (139,6 kg) producido anteriormente y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo a 76°C. La mezcla se sembró con la Forma VIII cristalina de hemi-calcio de atorvastatina (0,175 g) y la mezcla se mantuvo en condiciones de reflujo durante 3 horas, mientras ocurría la precipitación. La mezcla se enfrió a 22°C durante 3 horas con agitación y luego la mezcla se centrifugó por 4 ciclos. Cada ciclo se lavó con 96% de etanol (28,9 kg) . Se obtuvieron 111,7 kg del producto húmedo .
Hemi-calcio de atorvastatina cristalina seca
El hemi-calcio de atorvastatina cristalina producida anteriormente se secó en dos pasos: En un secador de vacío a 40°C en 3 ciclos y después de que se alcanzó LOD<5%, se continuó secando en un secador de lecho fluido a 50°C. El material seco se molió y se micronizó.
Ensayo de Estabilidad
El hemi-calcio de atorvastatina cristalino secado, molido se ensayó por la estabilidad contra la formación de dos impurezas potenciales: atorvastatina-epoxi-dihidroxi (AED) y epoxidicetona . Los resultados se muestran en la Tabla 4 siguiente .
Tabla 4
AED y atorvastatina-epoxi-dihidroxi se transforman una en otra en solución.
Habiendo entonces descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y habiéndola ilustrado con ejemplos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones en la invención descritas e ilustradas que no se apartan del espíritu y alcance de la invención definida por las reivindicaciones siguientes.
Claims (4)
1. Una forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 6,9, 9,3, 9,6, 16,3, 17,1, 19,2, 20,0, 21,6, 22,4, 23,9, 24,7, 25,6 y 26,5 ±0,2 grados 2T, que es estable contra la formación de epoxi dihidroxi de calcio de atorvastatina (AED) .
2. La forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene menos del 0,01% (p/p) de AED después del almacenamiento a una temperatura de 40°C a una humedad relativa del 75% durante por lo menos 1 mes .
3. La forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene menos del 0,01% (p/p) de AED después del almacenamiento a una temperatura de 25°C a una humedad relativa del 60% durante por lo menos 6 meses .
4. La forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un isopropanolato o un etanolato.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11431183 | 2006-05-09 |
Publications (1)
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