DE3884445T2 - Acylierungsverfahren für die Synthese von HMG-COA-Reductase-Inhibitoren. - Google Patents
Acylierungsverfahren für die Synthese von HMG-COA-Reductase-Inhibitoren.Info
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- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
- Es wurde gefunden, daß die halb- und vollsynthetischen Analoga der natürlichen Fermentationsprodukte Compactin und Mevinolin aufgrund der Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reductase zur Einschränkung der Cholesterin-Biosynthese geeignet sind. Die meisten halb- und vollsynthetischen Analoga weisen die folgende allgemeine Strukturformel auf (siehe U.S.-Patent-schriften Nrn. 4 231 938 und 4 444 784):
- oder die Dihydroxysäuren, -salze oder -ester davon,
- worin
- Z für
- steht,
- worin
- Q
- oder Z&sub2;- H
- bedeutet;
- Z&sub2; H oder OH darstellt;
- Z&sub1; geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert mit Hydroxyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy, Alkylthio oder Phenylthio bedeutet;
- a, b, c und d frei wählbare Doppelbindungen darstellen, insbesondere worin b und d Doppelbindungen oder a, b, c und d alle Einzelbindungen darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung darstellt, Q
- bedeutet; oder
- Z für
- und Dihdroxysäuren, -salze und -ester davon steht,
- worin Z¹, Z², Z³, Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig stehen für
- Wasserstoff,
- Halogen,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl,
- Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder
- C&sub7;- oder C&sub1;&sub1;-Aroyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
- worin eines von Z¹, Z², Z³, Z&sup4;, Z&sup5; eine Ester-Funktionalität enthält.
- Die C&sub8;-Ester-Funktionalität wird typischerweise in die Polyhydronaphthyl-Derivate eingeführt durch Acylierung des C&sub8;-Alkohols mit dem geeigneten Acylchlorid. Diese Reaktion erfordert im allgemeinen während eines längeren Zeitraums hohe Temperaturen (100 ºC, 18-36 Stunden) und große Überschüsse des oft schwer zugänglichen Säurechlorids. Jedoch sind auch unter diesen Bedingungen die Ausbeuten gering. Ferner führen die Bedingungen der Acylchlorid- Umsetzung zu einem hohen Prozentsatz eines unerwünschten Nebenprodukts, wobei ein tert-Butyldimethylsilyloxy- Radikal, das oft als Schutzgruppe von Alkoholen vorhanden ist, aus der δ-Valerolacton-Gruppierung eliminiert wird.
- Große Mengen des Ausgangsalkohols und unverbrauchtes Säurechlorid bleiben typischerweise am Ende der Reaktion zurück. Diese Verunreinigungen erschweren die Isolierung des Produkts und führen zu niedrigeren Ausbeuten des Esters. Die Verunreinigungen stören ferner die Kristallisation der aufeinanderfolgenden Zwischenstufen. Ähnliche Probleme können auftreten bei der Acylierung von Alkoholen in den Biphenyllacton-Derivaten, insbesondere wo der betroffene Alkohol sterisch gehindert ist.
- Acylbromide sind in der Literatur bekannt (Chem. Abstracts, 72, 42844 (1970) und S.D. Saraf, M. Zakei, Sythesis, 612 (1973)). Die Synthese von Acyliodiden aus Acylchloriden und Natriumiodid in Acetonitril wurde beschrieben von Hoffmann und Haase, Synthesis, 715 (1981).
- Die Erfindung betrifft ein neues Acxylierungsverfahren zur Herstellung von antihypercholesterinämischen Verbindungen der Strukturformel (I),
- worin
- n eine Zahl von 0 bis 5 ist;
- R&sub1; und R&sub2; unabhängig für H oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl stehen oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden;
- R&sub3; und R&sub4; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, Phenyl, Phenylthio oder substituiertes Phenyl darstellen, worin X und Y die Substituenten sind und, wenn n eine Zahl von 2 bis 5 ist, jede der R&sub3;- und R&sub4;-Gruppen unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl stehen oder nur eine der R&sub3;- und R&sub4;-Gruppen Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
- R&sub5; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, worin X und Y die Substituenten sind oder R&sub5; eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus:
- a) Trialkylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, wie tert-Butyldimethylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, oder Alkyldiarylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, wie tert-Butyldiphenylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl, oder einer gleichartigen Hydroxyl-Schutzgruppe;
- b) Triphenylmethylthio-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl;
- c) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
- d) R&sub7;-O- -(CH&sub2;)m, worin m eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und R&sub7; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl darstellt;
- e) R&sub8;R&sub9; N -(CH&sub2;)m, worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl stehen oder R&sub8; und R&sub9; zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Heterocyclus bilden, der ausgewählt ist aus Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Thiomorpholinyl;
- f)
- worin q eine Zahl von 0 bis 2 darstellt und R&sub1;&sub0; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl steht;
- X und Y unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, Di-(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl)N- - und
- stehen;
- und OR bedeutet
- bedeutet,
- worin
- R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Trialkylsilyloxy oder Alkyldiarylsilyloxy bedeutet;
- A für
- oder H- H steht,
- worin
- R&sub1;&sub3; Wasserstoff oder Trialkylsilyloxy oder Alkyldiarylsilyloxy bedeutet, a b c, d Einzelbindungen darstellen, eines von a, b, c oder d eine Doppelbindung darstellt oder sowohl a als auch c oder sowohl b als auch d Doppelbindungen darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung darstellt, A
- oder H = bedeutet;
- oder
- worin
- E für CH&sub2;-CH&sub2; oder CH=CH steht;
- R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig stehen für
- Wasserstoff,
- Halogen,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl,
- Oxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
- C&sub8;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
- oder C&sub7;- und C&sub1;&sub1;-Aroyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, mit der Maßgabe, daß eines von R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; Oxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Oxy- bedeutet, worin Oxy-, der Sauerstoff, direkt an einen aromatischen Ring der Biphenyl-Gruppierung gebunden ist;
- welches umfaßt Kombinieren von
- einem Alkalimetallbromid, Dialkylaminopyridin und einer Verbindung der Struktur (i)
- oder einer Verbindung der Struktur (ii)
- worin R'&sub1;&sub5;, R'&sub1;&sub6;, R'&sub1;&sub7;, R'&sub1;&sub8; und R'&sub1;&sub9; die für R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; bzw. R&sub1;&sub9; gegebenen Definitionen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; oder R&sub1;&sub9; für Oxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Oxy- stehen, R'&sub1;&sub5;, R'&sub1;&sub6;, R'&sub1;&sub7;, R'&sub1;&sub8; oder R'&sub1;&sub9; für Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bzw. Hydroxy stehen;
- in einem Lösungsmittel, um Verbindung (I) zu ergeben.
- Die Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Acylierung eines gehinderten Alkohols und/oder eines gehinderten Acylchlorids. Das Grundprinzip besteht bei der Umsetzung mit einem Alkohol in der Aktivierung eines Acylchlorids unter Verwendung von Alkalimetallbromid/Dialkylaminopyridin. Obwohl die Struktur des in situ erzeugten Acylierungsmittel (2) unbekannt ist, kann es das Acylbromid (2a) sein oder wo das Lösungsmittel Pyridin ist ein Pyridinium-Komplex (2b) oder ein Dialkylaminopyridinium-Komplex (2c).
- Die Sequenz unten zeigt ein typisches Reaktionsschema: Pyridin/4-DMAP ungesättigtes Lacton als Nebenprodukt
- Wird die Sequenz von (1) bis (5) befolgt, so wird das Säurechlorid (1) mit einem Alkalimetallbromid in einem Lösungsmittel umgesetzt und dann Dialkylaminopyridin addiert. Auf diese Weise wird das hochreaktive Acylierungsmittel zur Acylierung von Alkohol (3) zugänglich, um den Ester (4) zu ergeben, wobei der Ausgangsalkohol bei einer niedrigeren Temperatur (70 ºC) in kürzeren Zeiträumen (6 bis 8 Stunden) praktisch vollständig verbraucht wird. Die erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen bei der Erfindung sind mit den Silyl-Schutzgruppen kompatibel. Somit wird nur eine minimale Menge (1 bis 2 %) des ungesättigten Nebenprodukts (6) gebildet. Die größere Reinheit des Produktgemisches vereinfacht die Isolierungs-verfahren sehr stark.
- Wie oben angegeben, ist die obige erfindungsgemäße Acylierung im Vergleich zur Verwendung von Acylchlorid selbst vorteilhaft, außerdem ist die Erfindung auch vorteilhaft im Vergleich zur Verwendung von Acylbromiden. Bei der Erfindung werden Säurechloride verwendet, die leicht hergestellt und gereinigt werden und aufgrund ihrer relativen Stabilität gegenüber einer hydrolytischen Zersetzung unbegrenzt aufbewahrt werden können. Im Gegensatz dazu erfordert die Herstellung von Säurebromiden teure, schwer zugängliche Reagentien. Eine Reinigung durch Destillation der Acylbromide wird durch ihren hohen Siedepunkt und ihre Instabilität erschwert.
- Die beschriebene Erfindung ist auf alle Acylierungsreaktionen zwischen einem Acylchlorid und einem Alkohol anwendbar, die ohne die verbesserten erfindungsgemäßen Bedingungen ablaufen würden, jedoch nur in geringer Ausbeute. Die Erfindung ist insbesondere anwendbar auf gehinderte Alkohol- und Acylchlorid-Reagentien sowie auf solche Reagentien, die unter normalen Acylierungsbedingungen eine Eliminierung zeigen.
- Eine Ausführungsform der Erfindung sind die durch das hier beschriebene Verfahren hergestellten Verbindungen, worin OR für den Alkoxy-Rest des Alkohols vom Typ (i) steht: I, worin OR für den Alkoxyrest von (i) steht
- Gemäß einer Klasse dieser Ausführungsform sind die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub5; für Trialkylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl steht. Eine Unterklasse stellen die hergestellten Verbindungen dar, worin R&sub1; für Methyl steht, R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeutet und a, b, c, d alle Einzelbindungen darstellen oder eines von b, c oder d eine Doppelbindung darstellt oder b und d Doppelbindungen darstellen. Erläuternd für diese Unterklasse sind die folgenden Verbindungen:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethyl-4-tert-butyldimethylsilyloxybutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)- hexahydronaphthyl-1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
- b) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypentanoyloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)- hexahydronaphthyl-1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
- Eine zweite Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub5; Triphenylmethylthio-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl darstellt. Eine Unterklasse sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub1; für Methyl steht, R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeutet und a, b, c, d alle Einzelbindungen darstellen oder eines von b, c, d eine Doppelbindung darstellt oder b und d Doppelbindungen darstellen. Erläuternd für diese Unterklasse ist die folgende Verbindung:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethyl-4-triphenylmethylthiobutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)- hexahydronaphthyl-1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
- Eine dritte Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub5; für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl steht. Eine Unterklasse stellen die hergestellten Verbindungen dar, worin R&sub1; für Methyl steht, R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeutet und a, b, c, d alle Einzelbindungen darstellen oder eines von b, c, oder d eine Doppelbindung darstellt oder b und d Doppelbindungen darstellen. Erläuternd für diese Unterklasse ist die folgende Verbindung:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(4-Carbomethoxy-2,2-dimethyl-butyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl- 1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
- Eine vierte Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub5; für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxyacyl(CH&sub2;)m steht, worin m eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet. Eine Unterklasse sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub1; für Methyl steht, R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeutet und a, b, c, d alle Einzelbindungen darstellen oder eines von b, c, oder d eine Doppelbindung darstellt oder b und d Doppelbindungen darstellen. Erläuternd für diese Unterklasse sind die folgenden Verbindungen:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(4-Acetyloxy-2,2-dimethylbutyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl- 1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
- b) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutyryloxy)-6(R)-tert- butyldimethylsilylmethyl-2(S)-methyl-1,2,4a(R)5,6,7,8,8a(R)-octahydronaphthyl-1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
- Eine fünfte Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub5; für
- Di(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl)-N- -(CH&sub2;)m- steht.
- Eine Unterklasse sind die hergestellten Verbindung, worin R&sub1; für Methyl steht, R&sub1;&sub1; Wasserstoff darstellt und a, b, c, d alle Einzelbindungen bedeuten oder eines von b, c oder d eine Doppelbindung bedeutet oder b und d Doppelbindungen bedeuten. Erläuternd für diese Unterklasse ist die folgende Verbindung:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethyl-4-(N-methylacetamido)butyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)- hexahydronaphthyl-1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
- Eine sechste Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindung, worin R&sub5; für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio-(CH&sub2;)m, Phenylthio-(CH&sub2;)m oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl-(CH&sub2;)m oder Phenylsulfinyl-(CH&sub2;)m steht. Eine Unterklasse sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub1; Methyl bedeutet, R&sub1;&sub1; für Wasserstoff steht und a, b, c, d alle Einzelbindungen bedeuten oder eines von b, c oder d eine Doppelbindung bedeutet oder b und d Doppelbindungen bedeuten. Als Beispiel für diese Unterklasse steht die folgende Verbindung:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethyl-4-thiomethylbutyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl--
- 1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
- Eine siebte Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub5; für Phenyl oder Phenyl, substituiert mit X und Y, steht. Eine Unterklasse sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub1; für Methyl steht, R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeutet und a, b, c, d alle Einzelbindungen bedeuten oder eines von b, c oder d eine Doppelbindung bedeutet oder b und d Doppelbindungen bedeuten. Erläuternd für diese Unterklasse ist die folgende Verbindung:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethyl-4-phenylbutyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl- 1(S)ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
- Eine achte Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen, worin R&sub5; für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht. Eine Unterklasse stellen die hergestellten Verbindungen dar, worin R&sub1; für Methyl steht, R&sub1;&sub1; Wasserstoff darstellt und a, b, c, d alle Einzelbindungen bedeuten oder eines von b, c oder d eine Doppelbindung darstellt oder b und d Doppelbindungen darstellen. Erläuternd für diese Unterklasse ist die folgende Verbindung:
- a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylhexanoyloxy)-2(S),6(R)- dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)ethyl]- 4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
- Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), die durch das hier beschriebene Verfahren hergestellt werden, worin OR für den Alkoxy- Rest des Alkohols vom Typ (ii) steht. Alkohol (ii)
- Eine Klasse dieser Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen, worin der Alkohol vom Typ (ii), E, CH&sub2;CH&sub2; oder CH=CH darstellt und R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig für Wasserstoff, Fluor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl stehen. Eine Unterklasse der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen sind die der Formel (I), worin der Alkohol-Typ (ii), E, CH=CH darstellt. Erläuternd für die Unterklasse ist die folgende Verbindung.
- a) (4R,6S)-E-6-[2-(3,5-Dimethyl-4'-fluor-3'-hydroxymethyl- [1,1'-biphenyl]-2-yl)-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on
- Eine zweite Unterklasse stellen die Verbindungen der Formel (I) dar, worin der Alkohol vom Typ (ii), E, CH&sub2;CH&sub2; bedeutet. Erläuternd für diese Unterklasse ist die folgende Verbindung:
- a) (4R,6S)-6-[2-(3,5-Dimethyl-4'-fluor-3'-hydroxymethyl- [1,1'-biphenyl]-2-yl)-ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on
- Erfindungsgemäß können Acylchlorid, Alkohol, Alkalimetallbromid und Dialkylaminopyridin-Katalysator in irgendeiner Reihenfolge kombiniert werden. Vorzugsweise wird das Acylchlorid mit einem wasserfreien Alkalimetallbromid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Inert-Atmosphäre etwa 10 bis 15 Minuten lang vermischt, bevor der Alkohol zugegeben wird. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Pyridin, 1,2-Dichlorethan, Methylenchlorid, Triethylamin und Gemische aus Pyridin mit Tetrahydrofuran, Diethylether und Methylenchlorid.
- Das bevorzugte Lösungsmittel ist Pyridin. Das bevorzugte Alkalimetallbromid ist Lithiumbromid.
- Das Mol-Verhältnis von Alkalimetallbromid zu Acylchlorid kann zwischen 1,0 - 10,0 Mol-Äquivalenten Alkalimetallbromid zu 1,0 Mol-Äquivalent Acylchlorid variieren. Das bevorzugte Verhältnis ist 2,0 Mol-Äquivalente Metallbromid zu 1 Äquivalent Acylchlorid. Es ist kritisch, daß das Alkalimetallbromid vor der Verwendung getrocknet und danach nicht der Atmosphäre ausgesetzt wird.
- Das Mol-Verhältnis von Acylchlorid zu Alkohol kann zwischen 2,0 bis 3,0 Mol-Äquivalenten Acylchlorid bis 1,0 Mol- Äquivalenten Alkohol variieren. Das bevorzugte Verhältnis beträgt 2 Äquivalente Acylchlorid zu 1 Äquivalent Alkohol. Das Acylchlorid wird mit einem Alkohol und einem geeigneten Katalysator umgesetzt.
- Die verwendeten Katalysatoren sind N,N-Dialkylaminopyridine und cycloalkylierte Aminopyridine einschließlich 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrolidinopyridin, 4-(2,5-Dimethyl)pyrolidinopyridin und N,N,N',N'-Tetramethyl-N"-4-pyridinylguanidin. Der bevorzugte Katalysator ist 4-N,N-Dimethylaminopyridin. Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt etwa 0,1 Mol-Äquivalent bis 1,0 Mol-Äquivalent Acylchlorid.
- Das Gemisch aus Reagentien, Lösungsmittel und Katalysator wird 6-8 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 25- 75 ºC, vorzugsweise auf 70-75 ºC, erwärmt. Allgemeine Reaktionssequenz:
- Unter Verwendung des Verfahrens, bei dem das Reagens dem Alkohol vom Typ (i) angehört, sind die Ausgangsmaterialien für die Vorstufe Compactin, Mevinolin und ihre Dihydro- und Tetrahydro-Analoga, die leicht zugänglich sind oder gemäß den Fermentationsverfahren hergestellt werden können, die beschrieben sind in der U.S.-Patentschrift 3 983 140, U.S.-Patentschrift 4 049 495, U.S.-Patentschrift 4 231 938, U.S.-Patentschrift 4 294 846 und U.S.-Patentschrift 4 343 814 sowie gemäß den in der U.S.-Patentschrift 4 351 844 beschriebenen Hydrierungsverfahren. Reagentien, die eine Hydroxymethyl- oder eine geschützte Hydroxymethyl- Gruppe in Position 6 des Polyhydronaphthyl-Ringes aufweisen, sind gemäß den in der anhängigen U.S.-Anmeldung S.N. 001933, eingereicht am 9. Januar 1987, beschriebenen Verfahren bevorzugt. Das geeignete Ausgangsmaterial der Formel (7) wird dann unter den in der U.S.-Patentschrift 4 444 784 beschriebenen Bedingungen hydrolysiert, um die Verbindungen der Formel (8) zu ergeben. Die 4-Hydroxy- Funktion in der Lacton-Gruppierung der Verbindungen von Formel (8) wird mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt. ein Beispiel hierfür ist gemäß dem in der U.S.- Patentschrift 4 444 784 beschriebenen Verfahren die Dimethyl-t-butylsilyl-Gruppe. Die Acylierung der 8'-Hydroxy-Gruppe wird dann unter Verwendung des geeigneten Acylchlorids, von Alkalimetallbromid und Dialkylaminopyridin als Katalysator durchgeführt. Die Silyl- Schutzgruppen werden durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid entfernt, wobei das in der U.S.- Patentschrift 4 444 784 ausführlich beschriebene Verfahren angewendet wird. Die Triphenylmethyl-Schutzgruppen werden durch Behandeln mit verdünnter Säure entfernt.
- Die geeignet substituierten Acylchloride der Formel (10) sind käuflich erhältlich oder werden aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Verwendung chemischer Standard- Umwandlungsreaktionen hergestellt. Spezielle Beispiele solcher Umwandlungsreaktionen können in den folgenden Referenzen gefunden werden. worin R&sub5; bedeutet: Referenz Europäische Patentanmeldung Nr. 245 990, die hier als Referenz mitangegeben ist. Gemäß einer typischen Herstellung wird Phenylessigsäure oder eine mit X,Y substituierte Phenylessigsäure in alpha-Position alkyliert. Die Säure wird dann unter Verwendung von Oxalylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt. Europäische Patentanmeldungen Nrn. 245 003 und 245 004, die hier als Referenz mitangegeben sind. Der geeignet substituierte Diester wird in den Säure-Monoester umgewandelt, der mit Oxalylchlorid behandelt wird, um das gewünschte Ester-substituierte Acylchlorid zu erhalten. R&sub5; bedeutet: (Fortsetzung) Referenz Europäische Patentanmeldung Nr. 245 003, die hier als Referenz mitangegeben ist. Ein mit Ester substituiertes Acylchlorid, das wie oben beschrieben hergestellt wird, wird mit einem R&sub8;R&sub9;-substituierten Amin behandelt, um einen Amid-substituierten Ester zu ergeben, der weiterhin umgewandelt wird in die Amid- substituierte Säure und schließlich durch Behandeln mit Oxalylchlorid zu dem gewünschten Amid-substituierten Acylhalogenid. Europäische Patentanmeldung Nr. 245 003 und U.S.- Patentschrift Nr. 4 864 038, die hier als Referenz mitangegeben ist. Gemäß einer typischen Herstellung wird ein Bromester mit einem geeigneten Alkyl- oder Arylmercaptan umgesetzt, um einen thiosubstituierten Ester zu bilden, der dann in die thiosubstituierte Säure umgewandelt und durch Behandeln mit Oxalylchlorid in R&sub5; bedeutet: (Fortsetzung) Referenz das gewünschte thiosubstituierte Acylchlorid umgewandelt wird. Die Umwandlung in die Sulfinyl- oder Sulfonyl- Derivate kann erreicht werden durch Oxidation mit 3-Chlorperoxybenzoesäure. Acylchloride, worin R&sub1; und R&sub2; einen carbocyclischen Ring bilden, können aus carbocyclischen substituierten Estern gebildet werden, die unter Verwendung der chemischen Standard- Reaktionen in alpha-Position nochmals substituiert werden können.
- Die reagierenden Alkohole vom Typ (ii) werden aus den Ausgangsmaterialien hergestellt, indem chemische Standard- Umwandlungsreaktionen angewendet werden. Spezielle Beispiele solcher Verfahren werden in den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 259 087 und 23299 gefunden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und sollen keine Einschränkung der Erfindung darstellen, die in den hier beigefügten Patentansprüchen dargelegt ist.
- Ein trockener 50 l-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem von oben eingelassenen Rührer, Thermostat und Rückflußkühler, wurde mit 2,2-Dimethyl-4-acetoxybutyrylchlorid (1,639 kg, 8,51 mol) und 6,8 l trockenem Pyridin beschickt. Es wurde unter N&sub2;-Atmosphäre gerührt. Wasserfreies Lithiumbromid (1,46 kg, 16,98 mol) wurde während eines Zeitraums von 15 Minuten aus einem Kunststoffbeutel zugegeben, der am Hals des Kolbens befestigt war. Käuflich erhältliches wasserfreies Lithiumbromid (Aldrich, 99+%) wurde vor der Verwendung in vacuo bei 135 ºC 3 Tage lang getrocknet.
- Die Innentemperatur stieg während der Zugabe von LiBr zu dem Pyridin/Säurechlorid-Gemisch auf 55-60 ºC. Die Farbe änderte sich von gelblich-rot zu rötlich-braun.
- Das Gemisch wurde 10-15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung aus 6(R)-[2-[8(S)-Hydroxy-(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)-ethyl]-4(R)- tert-butyldimethylsiliyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (1,856 kg, 4,76 mol) in 5,4 l trockenem Pyridin wurde auf einmal hinzugeben. 4-N,N-Dimethylaminopyridin (104 g, 0,85 mol) wurde hinzugeben. Das Gemisch wurde unter N&sub2; auf 75 ºC erwärmt. Das Reaktionssgemisch verfärbte sich während des Erwärmens dunkelbraun. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit HPLC überwacht. Die Reaktion wurde typischerweise bis zu einer Umwandlung von 98-99 % (im allgemeinen 6-8 Stunden bei 75 ºC) durchgeführt. Der Prozentbereich des Produkts war im allgemeinen 91-94 %. Zu diesem Zeitpunkt betrug die Konzentration an ungestättigtem Lacton-Nebenprodukt etwa 1,5-1,8 %. Längeres Erwärmen vergrößerte die Konzentration dieser Verunreinigung.
- Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und ein Teil des Pyridins (6 l) in vacuo entfernt.
- Das dicke braune Gemisch wurde mit 4 l Ethylacetat und 2 kg Eis verdünnt und auf 15 ºC abgekühlt. Dann wurde der pH-Wert mit 6 N HCl (7700 ml) auf 2,7 eingestellt.
- Die Säure wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur bei < 20 ºC verblieb. Der pH wurde mit einem pH-Meter gemessen.
- Unter kräftigem Rühren wurde weiteres Ethylacetat (8 l) hinzugeben. Es erfolgte eine Phasentrennung. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Portionen von 12 l und 8 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 6 l 1,2 N HCl-Lösung, 2 x 8 l gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 8 l gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; (unter N&sub2;) getrocknet, filtriert und in vacuo zu einem viskosen dunkelbraunen Öl eingedampft, das direkt für die nächste Stufe verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 25 % Ethylacetat in Hexanen zur Elution gereinigt. Das reine Produkt wurde als farbloses Öl isoliert.
- ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) 5,90 (d, 1H, J=10,0 Hz), 5,77 (dd, J=10,0, 6,3 Hz) 5,50 (t, 1H, J=3,75 Hz), 5,28-5,44 (m, 1H), 4,44-4,71 (m, 1H), 4,22-4,36 (m, 1H), 3,93-4,19 (m, 2H), 0,40-2,75 (m, 24H; enthaltend ein 3H-Singulett bei 2,01, 3H- Singulett bei 1,19, 3H-Singulett bei 1,18, 3H-Dublett (J=7,5 Hz) bei 1,07, 12H-Singulett bei 0,87 (tert-Butyl und Methyl), 0,70 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). IR (in Substanz) 3020, 2960, 2940, 1738, 1475, 1370, 1240 cm&supmin;¹.
- Lithiumbromid (2,95 g, 34 mmol, wasserfrei) wurde so schnell wie möglich unter N&sub2; zu einer Lösung aus 2,2-Dimethylbutyrylchlorid (2,28 g, 17 mmol) in wasserfreiem Pyridin (13 ml) gegeben. Als die Temperatur wieder auf 25 ºC sank, wurde eine Lösung des Alkohols (3,71 g, 8,51 mmol) und von 4,4-Dimethylaminopyridin (0,208 g, 1,7 mmol) in Pyridin (10 ml) hinzugeben. Das Gemisch wurde bei 70 ºC 3,5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in H&sub2;O (100 ml) gegossen und mit 2 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 x 50 ml 1,2 N HCl, 50 ml gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung, 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
- ¹H-NMR (300 MHZ, CDCl&sub3;) 5,97 (d, 1H, J=9,75 Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15 Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H, enthaltend zwei 3H-Singuletts bei 1,11 und 1,08 ppm und ein 9H-Singulett bei 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
- Die folgenden Verbindungen der Formel (I) wurde hergestellt, indem das Verfahren aus den Beispielen 1 und 2 befolgt wurde: Beispiel Beispiel Beispiel
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Strukturformel (I):
worin:
n eine Zahl von 0 bis 5 darstellt;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig für H oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl stehen
oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie angeknüpft sind, einen carbocyclischen Ring
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, Phenyl, Phenylthio
oder substituiertes Phenyl darstellen, worin die
Substituenten X und Y sind, und wenn n eine Zahl von
2 bis 5 ist, jedes von R&sub3;s und R&sub4;s unabhängig
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl darstellen
oder nur eines von R&sub3;s und R&sub4;s Phenyl oder
substituiertes Phenyl bedeuten;
R&sub5; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Phenyl
oder substituiertes Phenyl steht, worin die
Substituenten X und Y oder eine Gruppe bedeuten,
ausgewählt aus:
a) Trialkylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder
Alkyldiarylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl;
b) Triphenylmethylthio-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl;
c) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
d) R&sub7;-O- -(CH&sub2;)m, worin m eine Zahl von 0 bis 3
bedeutet und R&sub7; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl darstellt;
e) R&sub8;R&sub9;N -(CH&sub2;)m, worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig für
für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl stehen oder R&sub8; und R&sub9; zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Heterocyclus bilden, ausgewählt aus
Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl,
Piperazinyl oder Thiomorpholinyl;
f)
worin q eine Zahl von 0 bis 2
bedeutet und R&sub1;&sub0; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl
darstellt;
X und Y unabhängig für Wasserstoff, Halogen,
Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alykloxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,
Di(C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl)-N- - und
stehen; und
OR steht für
worin
R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Trialkylsilyloxy oder
Alkyldiarylsilyloxy bedeutet;
A
oder H- H bedeutet, worin
R&sub1;&sub3; Wasserstoff oder Trialkylsilyloxy oder
Alkyldiarylsilyloxy darstellt; a, b, c, d
Einzelbindungen darstellen, eines von a, b, c oder
d eine Doppelbindung darstellt oder sowohl a als
auch c oder sowohl b als auch d Doppelbindungen
darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn a eine
Doppelbindung ist, A für
oder H =
steht;
oder
worin
E CH&sub2;-CH&sub2; oder CH=CH bedeutet;
R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig
Wasserstoff,
Halogen,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl,
Oxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alykl,
C&sub8;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, oder
C&sub7; oder C&sub1;&sub1;-Aroyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeuten, mit
der Maßgabe, daß eines von R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8;
und R&sub1;&sub9; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Oxy- bedeutet, worin
Oxy, der Sauerstoff, direkt an den aromatischen
Ring gebunden ist;
welches umfaßt Kombinieren von
ein Alkalimetallbromid, Dialkylaminopyridin und eine
Verbindung der Struktur (i)
oder eine Verbindung der Struktur (ii)
worin
R'&sub1;&sub5;, R'&sub1;&sub6;, R'&sub1;&sub7;, R'&sub1;&sub8;, R'&sub1;&sub9; die Definitionen
besitzen, die für R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; bzw. R&sub1;&sub9; gegeben
wurden, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;,
R&sub1;&sub8; oder R&sub1;&sub9; Oxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Oxy- bedeutet,
R'&sub1;&sub5;, R'&sub1;&sub6;, R'&sub1;&sub7;, R'&sub1;&sub8; oder R'&sub1;&sub9; dann für Hydroxy-
C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bzw. Hydroxy stehen;
in einem Lösungsmittel, um die Verbindung (I) zu
ergeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin OR (a) bedeutet; und
worin R&sub5; ausgewählt wird aus einer Gruppe, bestehend
aus:
Trialkylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
Triphenylmethylthio-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alykl,
R&sub7;-O- -(CH&sub2;)m worin m eine Zahl von 0 bis 3
bedeutet und R&sub7; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
R&sub8;R&sub9;N -(CH&sub2;)m darstellt, worin R&sub8;, R&sub9; unabhängig
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
bedeuten, worin q eine Zahl
von 0 bis 2 darstellt und R&sub1;&sub0; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
Phenyl oder Phenyl, substituiert mit X und Y,
Phenyl oder Phenyl, substituiert mit X und Y, oder
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt; und worin R&sub1; für Methyl steht,
R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeutet und a, b, c, d alle
Einfachbindungen darstellen; oder eines von a, b, c,
d, eine Doppelbindung ist oder b und d
Doppelbindungen darstellen; und worin R&sub2; für Methyl steht,
R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellen; und worin R&sub1;&sub3;
Wasserstoff bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin R&sub5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy-
C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die hergestellte
Verbindung
6(R)-[2-[8(S)-(4-Acetyloxy-2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-
hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin OR (b) bedeutet; und
worin E CH=CH darstellt; R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8;, R&sub1;&sub9;
unabhängig für Methyl, Oxymethyl, Fluor und Wasserstoff
stehen.
6. Verfahren nach einem der vorausgegangenen Ansprüche,
worin das Alkalimetallbromid Lithiumbromid ist.
7. Verfahren nach einem der vorausgegangenen Ansprüche,
worin der Dialkylaminopyridin-Katalysator ausgewählt
wird aus einer Gruppe, bestehend aus
Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)aminopyridin), 4-Pyrrolidinpyridin,
4-(2,5-Dimethylpyrrolidinpyridin und
N,N,N',N'-Tetramethyl-N"-4-pyridinylguanidin.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der
Dialkylaminopyridin-Katalysator 4,4-Dimethylaminopyridin ist.
9. Verfahren nach Anspruch 2, welches weiterhin umfaßt
die Behandlung von Verbindung (I) mit
Tetrabutylammoniumfluorid und verdünnter Säure unter Bildung von:
worin
R&sub6; die bei R&sub5; gegebene Definition besitzt, mit der
Maßgabe, daß Trialkylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder
Alkyldiarlysilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alykl Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl
darstellen und Triphenylmethylthio-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl
Thio-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl darstellt;
und OR'
bedeutet,
worin
R'&sub1;&sub1; für Wasserstoff oder Hydroxy steht;
A'
oder H- H- steht, worin
R'&sub1;&sub3; Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, mit der
Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung ist,
A' für
oder H = steht.
10. Verfahren nach Anspruch 5, das ferner umfaßt die
Behandlung von Verbindung (I) mit
Tetrabutylammoniumfluorid und verdünnter Säure unter Bildung von
worin
R'&sub6; die bei R&sub5; gegebene Definition besitzt, mit der
Maßgabe, daß Trialkylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl oder
Alkyldiarylsilyloxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl
bedeutet und Triphenylmethylthio-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl
Thio-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkyl darstellt, und
OR"
bedeutet.
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