DE3884536T2 - Hydrierverfahren zur Bildung von Di- oder Tetrahydro-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. - Google Patents
Hydrierverfahren zur Bildung von Di- oder Tetrahydro-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.Info
- Publication number
- DE3884536T2 DE3884536T2 DE88307858T DE3884536T DE3884536T2 DE 3884536 T2 DE3884536 T2 DE 3884536T2 DE 88307858 T DE88307858 T DE 88307858T DE 3884536 T DE3884536 T DE 3884536T DE 3884536 T2 DE3884536 T2 DE 3884536T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ch2osi
- alkyl
- osi
- catalyst
- iridium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 title description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 title description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- -1 phenylcarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 13
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical group C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006596 (C1-C3) alkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical group [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 16
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 4
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000769438 Aspergillus terreus Aristolochene synthase Proteins 0.000 description 1
- QAPPXQZOWMWHTM-UHFFFAOYSA-K Br[Rh](Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br[Rh](Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAPPXQZOWMWHTM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IFIFFBWHLKGTMO-LDIGTXGYSA-N [(1s,3s,4ar,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@H](C)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 IFIFFBWHLKGTMO-LDIGTXGYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
- Lovastatin und dessen Derivate (z.B. Simvastatin) sind wirksame HMG-CoA-Reduktasehemmstoffe. Lovastatin wird hergestellt in Fermentationen mit Aspergillus terreus, wie beschrieben in der U.S.-Patentschrift 4 231 938 von Monaghan et al. Ein 4a,5-Dihydrolovastatin (i) wird zusammen mit Lovastatin in beträchtlich geringerer Ausbeute hergestellt,
- wie beschrieben in der U.S.-Patentschrift 4 294 846 von Albers-Schonberg et al. Jedoch scheint dieses natürlich vorkommende 4a,5-Dihydromevinolin als HMG-CoA-Reduktasehemmstoff etwas aktiver zu sein als Lovastatin. Bemühungen sind unternommen worden, das reichlich vorhandene Lovastatin durch katalytische Reduktion in sein aktiveres 4a,5-Dihydroderivat umzuwandeln, wie beschrieben in der veröffentlichten EP-Anmeldung Nr. 0033537, jedoch wurde kein Beweis für das gewünschte umgewandelte 4a,5-Dihydrolovastatin gefunden. Kuo et al. (U.S.-Patentschrift 4 490 546 und J. Org. Chem. 48 1991 (1983)) haben ein Verfahren beschrieben zur Hydrierung der 4a,5-Doppelbindung von Lovastatin. Jedoch erfordert dieses Verfahren 5 getrennte Stufen, die in einer Ausbeute von etwa 10 % zu dem natürlichen trans-Isomeren führen. Darüber hinaus ist das gewünschte Produkt mit dem cis-verknüpften Dihydroderivat verunreinigt.
- Patchett et al. (U.S.-Patentschrift 4 351 844) haben gefunden, daß ein 3,4-Dihydrolovastatin-Analoges (ii), ein 3,5-Dihydrolovastatin (iii) und ein trans-verknüpftes Tetrahydroderivat (iv) wirksame HMG-CoA-Reduktasehemmstoffe sind.
- Patchett, supra, beschreibt ein katalytisches Hydrierungsverfahren, welches Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium in einem aromatischen Lösungsmittel einsetzt, um Lovastatin zu der Verbindung (ii) zu reduzieren. Dieses Verfahren ist auch beschrieben worden von Kuo et al., J. Org. Chem., 48, 1991 (1983). Das Patchett-Kuo-Verfahren in einem aromatischen Lösungsmittel erfordert einen großen Überschuß (225 bis 100 Gew.-% Katalysator zu Lovastatin) des teuren Rhodium-Katalysators. Dieses Verfahren liefert ferner etwa 10 % des isomeren 3,5-Dihydrolovastatin-Derivats (iii), das mehrere Umkristallisationen und eine präparative HPLC zur Trennung erfordert. Wenn das Patchett-Kuo-Verfahren auf Synvinolin (Simvastatin) angewendet wird, werden 20 % des isomeren 3, 5-Dihydrosimvastatin-Derivats hergestellt. Patchett et al., supra, beschreiben ein katalytisches Hydrierungsverfahren, bei dem Palladium auf Calciumcarbonat in absolutem Ethanol zur Reduktion von Lovastatin zu einer Verbindung der Struktur (iii) eingesetzt wird. Dieses Verfahren ist auch von Kuo et al. J. Org. Chem., 48 1991 (1983) beschrieben worden. Es ist beschrieben worden, daß diese Palladiurn-katalysierte Hydrierung das 3,5-Dihydrolovastatin zusammen mit variierenden Mengen des 3,4-Dihydro-Isomeren (ii) als Verunreinigung liefert. Kuo et al., supra, beschreiben fernen ein alternatives Verfahren zur Synthese der Verbindung (iii) durch Behandeln von tert-Butyldimethylsilyl-Lovastatin mit Triethylsilan in Methylenchlorid, gefolgt von einer Protolyse mit Trifluoressigsäure. Jedoch erfordert dieses Verfahren eine Silylierung-Desilylierung und liefert das gewünschte 3,5-Dihydro-Reduktionsprodukt in niedrigen Ausbeuten.
- Patchett et al. beschreiben ein katalytisches Hydrierungsverfahren zur Herstellung von (iv) aus Lovastatin. Dieses Verfahren schließt die Hydrierung über Platinoxid in Ethylacetat ein. Jedoch ist das Produkt, das sich am besten bildet, ein Gemisch aus 60 % trans- und 40 % cis-Tetrahydrolovastatin. Das gewünschte trans-Isomere konnte aus diesem Gemisch nur nach chromatographischer Reinigung auf Silicagel isoliert werden.
- Sletzinger et al. (U.S.-Patentschrift 4 584 389) verbesserten das cis/trans-Verhältnis in dem Produktgemisch der Reduktion unter Verwendung von Platin auf Aluminiumoxid als Hydrierungskatalysator. Unter Verwendung dieses Katalysators erhöhte sich die Ausbeute an trans-verknüpftem Produkt auf 65-75 %, jedoch wurde durch dieses Verfahren auch ein teilweise reduziertes Dihydro-Nebenprodukt hergestellt, das, obwohl in kleinen Mengen (1-5 %) vorhanden, entweder mittels Chromatographie oder Kristallisation recht schwierig zu entfernen war.
- Die Erfindung kann beschrieben werden als Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (I) Katalysator H&sub2;, Lösungsmittel
- worin:
- T H oder t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si bedeutet; X für
- OH, NH&sub2; oder OR&sub6;;
- steht;
- R&sub1; H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bedeutet;
- R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt;
- R&sub3; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl, substituiert nit einer Gruppe Y, steht, worin Y ausgewählt wird aus:
- a) OH oder t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;SiO;
- b) Halogen;
- c) Trifluormethyl;
- d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy;
- e) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyloxy;
- f) Phenylcarbonyloxy;
- g) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl; oder
- h) Phenyloxycarbonyl;
- R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OH, OH, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet;
- R&sub5; H, CH&sub2;OH, OH, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet;
- mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R&sub4; oder R&sub5; CH&sub2;OH oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt, das andere H bedeutet; und eines und nur eines von R&sub4; und R&sub5; OH oder OSi(Me)&sub2;t- C&sub4;H&sub9; sein kann;
- R&sub6; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl steht, bei dem der Substituent Halogen, CN oder CF&sub3; ist;
- a, b, c Doppelbindungen oder Einfachbindungen darstellen mit der Maßgabe, daß eines und nur eines von a, b oder c eine Doppelbindung ist;
- welches umfaßt:
- Kontaktieren einer Verbindung der Strukturformel (II):
- mit einem homogenen Metallkatalysator in einem organischen Lösungsmittel unter einem Druck von Wasserstoffgas bei einer Temperatur von 25-80 ºC mit der Maßgabe, daß, wenn a eine Doppelbindung darstellt:
- darstellt;
- T für H steht; und
- der homogene Metallkatalysator Rh(Ar&sub3;P)&sub3;Z ist,
- worin
- Ar Phenyl oder Naphthyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyphenyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxynaphthyl darstellt;
- Z für Cl oder Br steht;
- das organische Lösungsmittel ein alkoholisches Lösungsmittel ist und der Druck bei einer Temperatur von 40-80 ºC 2,75x10&sup5; - 9,65x10&sup6; Nm&supmin;² (40-1400 psi) beträgt; und
- wenn b eine Doppelbindung darstellt:
- bedeutet;
- T für H steht; und
- der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien- (pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)- hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-bis- (diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-tetrafluorborat ist;
- das organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol; und der Druck bei einer Temperatur von 25 bis 80 ºC eine Atmosphäre Wasserstoff beträgt; und
- wenn c eine Doppelbindung darstellt:
- X für OH, NH&sub2; oder OR&sub6; steht;
- T t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si bedeutet,
- der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)- hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-bis- (diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-tetrafluorborat darstellt;
- das organische Lösungsmittel ein alkoholisches Lösungsmittel ist und der Druck bei Umgebungstemperatur 1,03x10&sup5; Nm&supmin;² (eine Atmosphäre) Wasserstoff beträgt; und
- wenn a, b und c alle Einfachbindungen darstellen:
- X OH, NH&sub2; oder OR&sub6; bedeutet;
- T für t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si steht;
- der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien- (pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)- hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-bis- (diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-tetrafluorborat darstellt;
- das organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus Dichlormethan oder Chloroform oder Chlorbenzol; der Druck bei einer Temperatur von etwa 25-80 ºC 1,03x10&sup5; 2,76x10&sup5; Nm&supmin;² (15-40 psi) beträgt.
- Das vorliegende Verfahren sieht die Reduktion beider Doppelbindungen in II oder eine selektive Reduktion vor, so daß das Monoen (I) mit 2, b oder c als Doppelbindung gebildet wird.
- Um die 3,4-Doppelbindung in dem Polyhydronaphthylring von Lovastatin, Simvastatin oder 8-Acyl- oder den 6-substituierten Analoga davon selektiv zu reduzieren, wird mit dem Rh(Ar&sub3;P)&sub3;Z-Katalysator eine Verbindung (II), worin X eine Acylgruppierung darstellt, und ein alkoholisches Lösungsmittel eingesetzt. Ein homogener Rhodiumkatalysator ist in der Lage, zwischen einer Doppelbindung in den Positionen 3,4 und 4a,5 zu unterscheiden, indem er damit einen Komplex bildet und so die Hydrierung nur der 3,4-Doppelbindung ermöglicht. Kritisch bei der Erfindung ist die Entdeckung des Anmelders, daß ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Isopropanol oder Ethanol oder ein Gemisch eines solchen Alkohols mit einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, die Lebensdauer des Katalysators vergrößert, was somit die Notwendigkeit von großen Überschüssen des teuren Rhodiumkatalysators aufhebt. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt mit 5 Gew.-% Katalysator, bezogen auf das Olefin-Substrat, was im Gegensatz steht zu den sehr großen Überschüssen an Katalysator, die bei herkömmlichen Reduktionen erforderlich waren. Unerwarteterweise verringert der Einschluß eines alkoholischen Co-Lösungsmittels auch wesentlich die Menge des "1,4-Reduktionsnebenprodukts" (z.B. iii), welches hergestellt wird. Die Bildung von großen Anteilen dieses 3,5-Dihydro-Nebenprodukts ist ein großer Nachteil und gefährdet ernsthaft die Reinheit des Endproduktes, da es mit dem gewünschten Produkt zusammen auskristallisieren kann. Das Nebenprodukt ist zuvor durch ein langwieriges HPLC-Verfahren entfernt worden.
- Das vorliegende Verfahren kann eingesetzt werden, um die 4a,5-Doppelbindung in dem Polyhydronaphthyl-Ring von Des- (a-methylbutyryl)-8-hydroxy-Lovastatin oder Analoga davon selektiv zu reduzieren. Bei dieser selektiven Reduktion wird das C-8-Hydroxyl oder eine vergleichbare Verknüpfungsgruppe, wie OR oder NH&sub2;, verwendet, um die Abgabe von Wasserstoff an die sterisch mehr gehinderte 4a,5-Doppelbindung zu lenken. Das Mittel, das verwendet wird, um diesen gerichteten Wasserstofftransfer durchzuführen, ist ein homogener Iridium- oder Rhodiumkatalysator. Kritisch für die Reduktion der 4a,5-Doppelbindung ist die Verwendung eines alkoholischen Co-Lösungsmittels, wie eines Gemisches aus Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol oder einer gleichartigen Substanz und eines Alkohols, wie Isopropanol oder Ethanol, um die Katalysatoraktivität zu verändern und somit die Bildung eines Tetrahydroderivats zu minimieren. Der Einschluß eines alkoholischen Co-Lösungsmittel in das Reaktionsgemisch vergrößert das Verhältnis von Produkt zu Tetrahydroderivat von 3:2 auf 9:1. Das Verfahren ergibt ein einziges Dihydroprodukt. Es werden keine Dihydro-Produkte beobachtet, die von einer Reduktion der 3,4-Doppelbindung herrühren, des weiteren wird eine Doppelbindungsisomerisierung nicht beobachtet, die zur Bildung der 4,4a-Doppelbindung führen könnte.
- Das vorliegende Verfahren kann auch eingesetzt werden, um Wasserstoff selektiv an die Positionen 3, 5 des Polyhydronaphthylrings von Lovastatin, Simvastatin oder der C-8-Acylanaloga oder C-6-substituierten Analoga davon zu addieren. Um diese Selektivität zu erhalten, sollten X in Ausgangsmaterial (II) eine Acyl-Gruppierung, der Katalysator ein homogener Iridium- oder Rhodiumkatalysator und das Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol oder eine gleichartige Substanz sein. Ein homogener Iridium- oder Rhodiumkatalysator, wie er hier beschrieben wird, ist, in Abwesenheit einer Hydroxyl- Koordinierungsstelle in Position C-8 in der Lage, zwischen einer 1,2- und 1,4-Hydrierung zu unterscheiden, wobei unter den hier beschriebenen Bedingungen nur die 1,4-Reduktion ermöglicht wird. Das 3,5-Dihydroprodukt wird in hoher Ausbeute, nicht verunreinigt durch irgendein anderes Dihydroisomeres, gebildet.
- Das vorliegende Verfahren kann auch angewendet werden, um sowohl die Doppelbindungen von Des-(a-methylbutyryl)-C-8- hydroxy-Lovastatin und C-8-Amino-, C-8-Alkoxy- und C-6- substituierten Analoga zu reduzieren. Die Erfindung sieht vor die Bildung des trans-verknüpften Tetrahydro-Produkts (z.B. IV) in einer Ausbeute von im wesentlichen 100 %, ohne Verunreinigung (< 1 %) mit irgendwelchen Dihydroderivaten.
- Die Erfindung kann angewendet werden, wo R&sub4; oder R&sub5; ungeschützte CH&sub2;OH- oder OH-Gruppierungen sind, jedoch kann es in einigen Fällen besser sein, OH mit einer Hydroxyl- Schutzgruppe, wie tert-Butyldimethylsilyl, zu schützen. Weitere Schutzgruppen, wie tert-Butyldiphenylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl und Tetrahydropyranyl könnten gegen tert-Butyldimethylsilyl ausgetauscht werden, ohne daß das Ergebnis der vorliegenden Erfindung beeinträchtigt wird.
- Wo es nötig ist, wird auch eine tert-Butyldimethylsilyl- Schutzgruppe eingesetzt, um die 4-Hydroxygruppe in der Lactongruppierung zu maskieren. Wie oben angedeutet, können weitere. Hydroxyl-Schutzgruppen mit gleicher Wirksamkeit verwendet werden.
- Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (Ia):
- worin:
- T H bedeutet;
- X
- darstellt;
- R&sub1; für Methyl steht;
- R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt;
- R&sub3; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, phenyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl, substituiert mit einer Gruppe Y, steht, worin Y eine Gruppe ist, die von einem Triarylphosphinrhodiumhalogenid nicht reduziert wird, wie
- a) OH oder t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;SiO;
- b) Halogen (F, Cl oder Br);
- c) Trifluormethyl;
- d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy;
- e) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyloxy;
- f) Phenylcarbonyloxy;
- g) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl; oder
- h.) Phenyloxycarbonyl;
- R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OH, OH, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- R&sub5; H, CH&sub2;OH, OH, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet;
- mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R&sub4; und R&sub5; CH&sub2;OH oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt, das andere H bedeutet.
- welches umfaßt
- Kontaktieren einer Verbindung der Strukturformel (II):
- mit Rh(Ar&sub3;P)&sub3;Z; worin
- Ar Phenyl oder Naphthyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet;
- Z für Cl oder Br steht;
- in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Wasserstoffgas bei einem Druck von 2,76x10&sup5; - 9,65x10&sup6; Nm&supmin;² (40-1400 psi) bei einer Temperatur von 40-80 ºC.
- Bei einer Klasse dieser Ausführungsform wird das Verfahren zur Bildung von Verbindungen (Ia) verwendet, worin:
- R&sub2; für H oder CH&sub3; steht;
- R&sub3; CH&sub3;CH&sub2; bedeutet;
- R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OH oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- R&sub5; H, CH&sub2;OH oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet; mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R&sub4; oder R&sub5; für H steht. Beispielhaft für diese Klasse sind die Verbindungen (Ia), ausgewählt aus der Gruppe, worin:
- a) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für H steht, R&sub5; H darstellt;
- b) R&sub2; H bedeutet, R&sub4; für CH&sub3; steht, R&sub5; H darstellt;
- c) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für CH&sub2;OH steht, R&sub5; H darstellt;
- d) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für H steht, R&sub5; CH&sub2;OH darstellt;
- e) R&sub2; H bedeutet, R&sub4; für CH&sub2;OH steht, R&sub5; H darstellt;
- f) R&sub2; H bedeutet, R&sub4; für H steht, R&sub5; CH&sub2;OH darstellt;
- g) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, R&sub5; H darstellt;
- h) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für H steht, R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt.
- Der Rhodiumkatalysator dieser Ausführungsform ist ein Tris- (Triaryl- oder substituiertes Arylphosphin)-rhodiumhalogenid, vorzugsweise Tris(triphenylphosphin)- rhodiumbromid oder -chlorid, am meisten bevorzugt das chlorid. Das Lösungsmittel ist Isopropanol oder Ethanol oder ein Gemisch des genannten Alkohols mit Toluol oder Benzol oder einem gleichartigen Kohlenwasserstoff. Ein Beispiel für ein solches Gemisch ist 50-50 Vol.-% Isopropanol:Toluol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Isopropanol. Das Dien-Substrat und der Rhodiumkatalysator werden in einem Gewichtsprozent-Verhältnis von etwa 5-75 Gew.-% Katalysator zu Substrat, vorzugsweise etwa 5-25 %, am meisten bevorzugt etwa 5 % Katalysator zu Substrat, in dem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 80 ºC, vorzugsweise 40 ºC, unter Wasserstoffgas bei einem Druck von 2,76x10&sup5; - 9,65x10&sup6; Nm&supmin;² (40-1400 psi) vorzugsweise 4,14x10&sup6; - 9,65x10&sup6; Nm&supmin;² (600-1400 psi), etwa 25 Stunden lang gelöst. Nach den Standard- Aufarbeitungsverfahren ergibt das Eindampfen des Lösungsmittels einen kristallinen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert werden kann, um ein Produkt zu ergeben, welches weniger als 1 % des Olefin aus der 1,4-Reduktion enthält.
- Eine zweite Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (Ic):
- worin:
- T für t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;Si steht;
- X OH, NH&sub2; oder OR&sub6; darstellt; worin R&sub6; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl bedeutet, worin der Substituent für Halogen, CF&sub3; oder CN steht;
- R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- R&sub5; H, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt; mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub4; oder R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; ist, das andere H bedeutet; und eines und nur eines von R&sub4; und R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; sein kann;
- welches umfaßt:
- Kontaktieren einer Verbindung der Strukturformel (II):
- mit 1,5-Cyclooctadien-(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)- iridium(I)-hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-bis- (diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-hexafluorborat; in einem alkoholischen Lösungsmittel unter einem Druck von Wasserstoffgas.
- Bei einer Klasse dieser Ausführungsform wird das Verfahren verwendet, um die Verbindungen (Ic) zu bilden, worin: X für OH steht.
- Beispielhaft für die Klasse sind die Verbindungen (Ic), ausgewählt aus der Gruppe, worin:
- a) R&sub4; für CH&sub3; steht, R&sub5; H darstellt;
- b) R&sub4; für CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, R&sub5; H darstellt;
- c) R&sub4; für H steht, R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- d) R&sub4; für OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, R&sub5; H darstellt;
- e) R&sub4; für H steht, R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- f) R&sub4; für CH&sub3; steht, R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt.
- Der Iridiumkatalysator Ir[(COD)PCy&sub3;(pyr)]PF&sub6; (COD=1,5- Cyclooctadien, PCy&sub3;=Tricyclohexylphosphin, pyr=Pyridin) kann hergestellt werden, indem das Verfahren von Crabtree et al. J. Organomet. Chem., 135, 395 (1977), befolgt wird.
- Der Rhodiumkatalysator [Rh(NBD)(DIPHOS-4)]BF&sub4; (NBD=Norbornadien, DIPHOS-4=1,4-Bis(diphenylphosphino)- butan) kann hergestellt werden, indem das Verfahren befolgt wird, das beschrieben ist bei Stille et al. J. Org. Chem. 47., 468 (1982), und weiter ausgeführt ist bei Evans et al., wie beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 106, 3866 (1984). Bei dem Hydrierungsverfahren für diese Ausführungsform kann der oben beschriebene Tridium- oder Rhodiumkatalysator oder ein gleichartiger Katalysator verwendet werden, der in der Lage ist, mit der C-8-Hydroxyl-, Ether- oder Aminofunktionalität einen Komplex zu bilden. Der bevorzugte Katalysator ist der Iridiumkatalysator. Der relative Gehalt an Mol-% von Katalysator zu olefinischem Substrat kann 0,1 bis 10 Mol-%, vorzugsweise etwa 2,5 Mol-%, betragen. Das alkoholische Lösungsmittel für diese Ausführungsform ist ein Gemisch aus Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol oder einer gleichartigen Substanz und einem Alkohol mit einer Niedrigalkylkette, wie Ethanol oder Isopropanol. Das bevorzugte Gemisch ist Dichlormethan und Isopropanol. Die relativen Anteile von halogeniertem Kohlenwasserstoff zu Alkohol können etwa 20:1 bis etwa 2:1, bezogen auf das Volumen, vorzugsweise etwa 6:1, betragen. Das relative Verhältnis von Äquivalenten Alkohol zu Äquivalenten Olefin beträgt 0,5:1 bis 10:1, vorzugsweise 3:1.
- Das olefinische Substrat und der Katalysator werden in dem Lösungsmittel gelöst und das Gemisch unter atmosphärischem Wasserstoffdruck bei Umgebungstemperatur etwa 20 Stunden lang reduziert. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wobei Standardverfahren befolgt werden, um ein 9:1-Gemisch von 4a,5-Dihydroderivat zu trans-Tetrahydroderivat zu ergeben. Die weitere Reinigung wird durchgeführt durch eine Chromatographie dieses Gemisches. Wenn X für OH steht, kann die Hydroxylgruppe zuerst acyliert und dann mit einem Gemisch aus 25 Vol.-% Ethylacetat:Hexan flash- chromatographiert werden.
- Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Strukturformel (Ib):
- worin
- T für H steht;
- X
- bedeutet;
- R&sub1; CH&sub3; darstellt;
- R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt;
- R&sub3; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl, substituiert mit einer Gruppe Y steht, worin Y eine Gruppe darstellt, die nicht von dem Katalysator darin reduziert worden ist. Beispiele für eine solchen Gruppe Y sind:
- a) t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;SiO-;
- b) Halogen (F, Cl oder Br)
- c) Trifluormethyl;
- d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy;
- e) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyloxy;
- f) Phenylcarbonyloxy;
- g) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl; oder
- h) Phenyloxycarbonyl;
- R&sub4; für H, CH&sub3;, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht;
- R&sub5; H, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet;
- mit der Maßgabe, daß, wenn entweder R&sub4; oder R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt, das andere H bedeutet; und eines und nur eines von R&sub4; und R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; sein kann;
- welches umfaßt:
- Kontaktieren einer Verbindung der Strukturformel (II):
- mit 1,5-Cyclooctadien-(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)- iridium(I)-hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-bis- (diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-hexafluorborat in einem Lösungsmittel unter einem atmosphärischem Druck von Wasserstoffgas bei 25 bis 80 ºC.
- Bei einer Klasse dieser Ausführungsform wird das Verfahren angewendet, um die Verbindung (Ib) zu bilden, worin:
- R&sub2; für H oder CH&sub3; steht;
- R&sub3; CH&sub3;CH&sub2; bedeutet;
- R&sub4; H, CH&sub3;, oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- R&sub5; H oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet;
- mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R&sub4; oder R&sub5; H bedeutet. Beispiele für diese Klasse sind die Verbindungen (Ib), ausgewählt aus der Gruppe, worin:
- a) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für CH&sub3; steht, R&sub5; H darstellt;
- b) R&sub2; H bedeutet, R&sub4; für CH&sub3; steht, R&sub5; H darstellt;
- c) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, R&sub5; H darstellt;
- d) R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; für H steht, R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- e) R&sub2; H bedeutet, R&sub4; für CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, R&sub5; H darstellt;
- f) R&sub2; H bedeutet, R&sub4; für H steht, R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt.
- Der Katalysator für diese Ausführungsform ist Ir[(COD)PCy&sub3;(pyr)]PF&sub6; (COD=1,5-Cyclooctadien, PCy&sub3;=Tricyclohexylphosphin, pyr=Pyridin) oder [Rh(NBD)(DIPHOS-4)]BF&sub4; (NBD=Norbornadien, DIPHOS-4 =-1,4-Bis(diphenylphosphino)-butan), vorzugsweise Ir[(COD)PCy&sub3;(pyr)]PF&sub6;. Das Dien-Substrat und der Iridium- und Rhodiumkatalysator werden gelöst in einem Mol-% Verhältnis von 0,1 bis 10 Mol-% Katalysator zu Dien, vorzugsweise von 2,5 Mol-% Katalysator zu Dien, in Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol oder einem gleichartigen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan. Die Lösung wird unter atmosphärischem Wasserstoffdruck bei einer Temperatur von 25-80 ºC, vorzugsweise 25 ºC, reduziert. Nach den Standard-Aufarbeitungsverfahren ergibt das Eindampfen des Lösungsmittel das gewünschte 3,5-Dihydroderivat.
- Eine vierte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellurg einer Verbindung der Strukturformel (Id):
- worin
- T für t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si steht;
- X OH, NH&sub2; oder OR bedeutet; worin R C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl bedeutet, worin der Substituent Halogen, CF&sub3; oder CN darstellt;
- R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- R&sub5; H oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- mit der Maßgabe, daß wenn R&sub4; oder R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; ist, das andere H bedeutet; und eines und nur eines von R&sub4; und R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; sein kann;
- welches umfaßt:
- Kontaktieren einer Verbindung der Strukturformel (II):
- mit 1,5-Cyclooctadien-(tricyclohexylphosphin)-(pyridin)- iridium(I)-hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-bis- (diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-tetrafluorborat in einem organischem Lösungsmittel bei einer Temperatur von
- etwa 25-80 ºC unter einem Druck von Wasserstoffgas von etwa 1,03x10&sup5; - 2,76x10&sup5; Nm&supmin;² (15-40 psi).
- Bei einer Klasse dieser Ausführungsform wird das Verfahren verwendet, um Verbindungen (Id) zu bilden, worin:
- X für OH steht;
- R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;tC&sub4;H&sub9; darstellt;
- R&sub5; H, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet;
- mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R&sub4; und R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt, das andere H bedeutet. Beispielhaft für diese Klasse sind die Verbindungen (Id), ausgewählt aus der Gruppe, worin:
- a) R&sub4; für CH&sub3; steht, R&sub5; H darstellt;
- b) R&sub4; für CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, R&sub5; H darstellt;
- c) R&sub4; für H steht, R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- d) R&sub4; für OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, R&sub5; H darstellt;
- e) R&sub4; für H steht, R&sub5; OSi(Ne)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
- f) R&sub4; für CH&sub3; steht, R&sub5; Osi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt.
- Der Katalysator dieser Ausführungsform kann sein Ir[(COD)PCy&sub3;(pyr)]PF&sub6; (COD=1,5-Cyclooctadien, PCy&sub3;=Tricyclohexylphosphin, pyr=Pyridin) oder [Rh(NBD)(DIPHOS-4)]BF&sub4; (NBD=Norbornadien, DIPHOS-4 =-1,4-Bis(diphenylphosphino)-butan), vorzugsweise Ir[(COD)PCY&sub3;(pyr)]PF&sub6;. Das organische Lösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol oder eine gleichartige Substanz, vorzugsweise Dichlormethan. Das Dien (II) und der Katalysator mit etwa 0,5-10,0 Mol-% Katalysator zu Substrat, vorzugsweise 2,5 Mol-%, werden etwa 24 Stunden lang gelöst, in einem organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 25-80 ºC, vorzugsweise 25 ºC, unter einem Druck 1,05x10&sup5; - 2,76x10&sup5; Nm&supmin;² (15-40 psi), vorzugsweise 2,76x10&sup5; Nm&supmin;² (40 psi). Die Lösung wird aufgearbeitet, wobei Standardverfahren befolgt werden. Das Lösungsmittel wird eingedampft, um ein kristallines Produkt zu ergeben.
- Das Ausgangsdien, Lovastatin, worin R&sub1; Methyl, R&sub2; Wasserstoff, R&sub3; Ethyl, R&sub4; Methyl, R&sub5; Wasserstoff darstellen, ist leicht erhältlich oder kann hergestellt werden gemäß den Fermentationsverfahren, die beschrieben sind in der U.S.-Patentschrift 4 231 938. Simvastatin, worin R&sub1; Methyl bedeutet, R&sub2; für Methyl steht, R&sub3; Ethyl darstellt, R&sub4; für Methyl steht, R&sub5; Wasserstoff bedeutet, kann hergestellt werden aus Lovastatin, indem die Verfahrensweise befolgt wird, die beschrieben ist in der U.S.-Patentschrift 4 582 915 oder in der anhängigen U.S.- Anmeldung Serien-Nr. 072066, eingereicht am 10. Juli 1987.
- Ausgangsdiene, worin X eine Acylgruppierung darstellt, und R&sub4; oder R&sub5; CH&sub2;OH darstellen, werden hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweise, die erklärt ist in der anhängigen U.S.-Patentanmeldung S.N. 048136, eingereicht am 5. Mai 1987. Verbindungen, worin R&sub4; oder R&sub5; H bedeutet, können hergestellt werden, indem die Beschreibungen in den U.S.-Patentschriften 4 517 373 und 4 537 859 zur Herstellung der 6-Hydroxylderivate befolgt werden. Der Schutz der 6-Hydroxymethyl- oder 6-Hydroxygruppe kann erreicht werden, indem das Verfahren befolgt wird, das in der U.S.-Patentschrift 4 444 784 aufgezeigt ist.
- Diene, worin X eine Acylgruppierung darstellt, und sowohl R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bedeuten, können hergestellt werden aus dem Fermentationsprodukt Compactin (auch bekannt als Mevastatin) (Endo. et al., J. Antibiot, 29, 1346 (1976)).
- Ausgangsdiene mit substituierten Acylgruppen werden hergestellt unter Verwendung von Acylchloriden, hergestellt durch Standardtechniken und gemäß dem Acylierungsverfahren, welches beschrieben wird von Hoffmann et. al. in der U.S.- Patentschrift 4 444 784 oder gemäß dem, welches beschrieben ist in der anhängigen U.S.-Patentanmeldung S.N. 038560, eingereicht am 15. April 1987.
- Ein Ausgangsdien, worin X OH darstellt und R&sub4; für CH&sub3; steht, wird leicht hergestellt aus Lovastatin, indem die Hydrolysebedingungen befolgt werden, die beschrieben sind in der U.S.-Patentschrift 4 444 784. Die 4-Hydroxyfunktion in der Lactongruppierung wird mit einem geeigneten Schutzmittel geschützt, für das hier als Beispiel eine t-Butyldimethylsilylgruppe angegeben wird, gemäß dem Verfahren, welches beschrieben ist in der U.S.-Patentschrift 4 444 784. Ausgangsdiene, worin X OH darstellt und R&sub4; oder R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet, werden hergestellt, indem das Verfahren befolgt wird, welches aufgezeigt ist in der anhängigen U.S.-Patentanmeldung S.N. 048136, eingereicht am 15. Mai 1987, worauf sich der Schutz mit t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;SiCl anschließt.
- Ausgangsdiene, worin X OR&sub6; darstellt, können hergestellt werden unter Befolgen des Verfahrens, welches beschrieben ist in der U.S.-Patentschrift 4 282 155; wenn X NH&sub2; bedeutet, können die Olefine hergestellt werden, indem das Verfahren gemäß der U.S.-Patentschrift 4 472 426 befolgt wird.
- Ausgangsolefine, worin R&sub4; oder R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt, können hergestellt werden unter Befolgen der Beschreibungen der U.S.-Patentschriften 4 517 373 und 4 537 859.
- Die reduzierten Produkte (I), worin X für OH steht, können leicht durch Veresterung der C-8-Hydroxylgruppe und Entfernen der Schutzgruppen modifiziert werden, um eine Vielzahl von 8-Acyloxyderivaten zu ergeben. Diese Veresterung kann durchgeführt werden, indem das Acylierungsverfahren befolgt wird, welches beschrieben wird von Hoffmann et al., U.S.-Patentschrift 4 444 784 oder das, welches beschrieben ist in der anhängigen U.S.-Patentanmeldurg S.N. 038580, eingereicht am 15. April 1987.
- Die Produkte (I), worin X für NH&sub2; steht, können in die 8-Amidoderivate umgewandelt werden, indem das Verfahren befolgt wird, welches erläutert ist in der U.S.-Patentschrift 4 472 426. Die 8-Amidoderivate werden in der oben genannten Patentschrift als HMG-CoA-Reduktasehemmstoffe beschrieben.
- Die Produkte (I), worin X für OR&sub6; steht, werden in der U.S.-Patentschrift 4 282 155 als HNG-CoA-Reduktasehemmstoffe beschrieben.
- Tert-Butyldimethylsilyl erweist sich als Hydroxylschutzgruppe. Für Fachleute ist klar, daß weitere Hydroxylschutzgruppen, wie tert-Butyldiphenylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl und Tetrahydropyranyl anstelle von tert-Butyldimethylsilyl gesetzt werden könnten, ohne daß das Ergebnis der Erfindung beeinflußt wird.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und werden als solche als nicht einschränkend für die Erfindung betrachtet, welche in den beigefügten Patentansprüchen dargelegt ist.
- Eine Lösung aus 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutyryloxy)- 2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl- 1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (0,302 g, 0,722 mmol) und Tris(triphenylPhosphin)-rhodium- (I)-chlorid (0,015g, 0,016 mmol) in Isopropanol (25 ml) wurde bei 40 ºC unter einem Druck von 9,65x10&sup5; - 4,14x10&sup6; Nm&supmin;²(1400-600 psi) H&sub2; 25 Stunden lang reduziert. Die Lösung wurde in vacuo eingedampft und der Rückstand in Diethylether aufgenommen und gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag. Die Aufschlämmung wurde im Vakuum über ein Bett von 1 inch aus Florisil (Magnesiumsilicat-Filterhilfe hier verwendet, um irgendeinen Katalysatorkomplex zurückzuhalten, der in Lösung geblieben ist) filtriert und mit 35 ml Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo zu einem schaumigen Glas eingedampft. Die weitere Reinigung wurde erreicht durch eine Silicagel- Chromatographie über eine kurze Säule (5-10 g Kieselsäure/g Rohprodukt), wobei mit 1 % Isopropanol in Dichlormethan eluiert wurde. Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab einen farblosen kristallinen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als farblose Nadel (Fp. 123-123,5 ºC) zu ergeben. Das Produkt enthielt weniger als 1% "1,4-Reduktionsnebenprodukt".
- HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 5,38 (m, 1H), 5,32 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 2,72 (dd, 1H, J=17,7; 5,4 Hz) ; 2,62 (m, 2H), 2,17-2,37 (m, 2H); 1,73-2,16 (m, 7H); 1,18-1,72 (m, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,07 (d, 3H, J=7,5 Hz) ; 0,88 (d, 3H, J=7,5 Hz) ; 0,83 (t, 3H; J=7,5 Hz) Das diagnostische olefinische Signal des "1,4-Reduktionsnebenprodukts" erscheint als Muliplett bei d 5,42-5,49.
- Eine Lösung aus 6(R)-[2-[8(S)-Hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl- 1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-tert- butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-2H-pyran-2-on (1,36 g, 3,12 mmol) in wäßrigem Dichlormethan (4,2 ml) und Isopropanol (0,72 ml, 9,36 mmol) wurde kurz mit Argongas gespült. 1,5-Cyclooctadien-(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)- iridium(I)-hexafluorphosphat (62,5 mg, 2,5 Mol-%) wurde hinzugegeben und das Gemisch bei atmophärischem Wasserstoffdruck bei Umgebungstemperatur 21 Stunden lang reduziert.
- Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der resultierende Feststoff in 150 ml warmem Diethylether aufgenommen, über ein Bett von 1 inch aus Florisil (Magnesiumsilicat-Filterhilfe, hier verwendet, um irgendeinen Katalysatorkomplex zurückzuhalten, der in Lösung geblieben ist) filtriert (im Vakuum) und mit 2 x 50 ml warmem Diethylether gewaschen. Die flüchtigen Bestandteile wurden wiederum in vacuo eingedampft, um einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben, der durch NMR als 9:1-Gemisch von Titelverbindung zu trans- Tetrahydroderivat identifiziert wurde.
- ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 5,62 (ddd, J=2,5; 4,9, 9,5 Hz, 1H), 5,38 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,29 (m, 1H) 4,17 (m, 1H), 1,0-2,1 (m, 11H), 0, 85 (m, 12H), 0,06 (s, 6H).
- Eine Lösung aus Lovastatin (0,63 g, 1,56 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit Argongas gespült. 1,5-Cyclooctadien-(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)- iridium(I)-hexafluorphosphat (0,0313 g, 2,5 Mol-%) wurde hinzugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff reduziert. Die H&sub2;- Aufnahme verlief in den ersten 50 Minuten sehr schnell. Nach einer Stunde und 37 Minuten wurde die Reaktion gestoppt und die Lösung in vacuo zu einein gelben Öl eingedampft, welches in Diethylether (50 ml) aufgenommen und über ein Bett von 1 inch aus Florisil (Magnesiumsilicat-Filterhilfe, hier verwendet, um irgendeinen Katalysatorkomplex zurückzuhalten, der in Lösung geblieben ist) filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingedainpft, um die Titelverbindung als blaßgelbes Öl zu erhalten.
- ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 5,43 (brs, 1H), 5,28 (m, IN) 4,63 (m, 1H) 4,35 (m, 1H), 2,74 (dd, J=16,7 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=16,4 Hz, 1H), 1,22-2,45 (m), 1,12 (d, J=7 Hz, 3H), 1,0 (d, J=7 Hz, 3H), 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 0,82 (d, J=7 Hz, 3H).
- Eine Lösung aus 6(R)-[2-[8(S)-Hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]- 4-(R-tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5, 6-tetrahydro-2H- pyran-2-on (1,365 g, 3,13 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde kurz mit Argongas gespült. [Ir(COD)(PCy&sub3;)(pyr)PF&sub6; (62,5 mg, 2,5 Mol-%) wurde hinzugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2,76x10&sup5; Nm&supmin;² (40 psi) 24 Stunden lang reduziert. Die Lösung wurde in vacuo eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der in 50 ml warmem Diethylether aufgenommen, über ein Bett aus 1 inch Florisil (Magnesiumsilicat- Filterhilfe, hier verwendet, um irgendeinen Katalysatorkomplex zurückzuhalten, der in Lösung geblieben ist) filtriert, mit 45 ml warmem Diethylether gewaschen und in vacuo eingedampft wurde, uin die Titelverbindung als blaß cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), d 4,66 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,08 (m, 1H) 2,47-2,68 (m, 2H), 0,92-2,14 (m), 0,87 (s, 9H), 0,82 (d, J=2 Hz, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
Strukturformel (I):
worin:
T H oder t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si bedeutet;
X
OH, NH&sub2; oder OR&sub6; darstellt;
R&sub1; für H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht;
R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt;
R&sub3; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; oder
C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl
oder Phenyl, substituiert mit einer
Gruppe Y, bedeutet, worin Y ausgewählt wird aus:
a) OH oder t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;SiO;
b) Halogen;
c) Trifluormethyl;
d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy;
e) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyloxy;
f) Phenylcarbonyloxy;
g) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl; oder
h) Phenyloxycarbonyl;
R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OH, OH, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder
OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet
R&sub5; für H, CH&sub2;OH, OH, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder
OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht, mit der Maßgabe, daß, wenn
entweder R&sub4; oder R&sub5; CH&sub2;OH oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9;
bedeutet, das andere H darstellt und eines und
nur eines von R&sub4; und R&sub5; OH oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9;
sein kann;
R&sub6; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl
oder substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der
Substituent Halogen, CN oder CF&sub3; ist, darstellt;
a, b, c für Doppelbindungen oder Einzelbindungen stehen,
mit der Maßgabe, daß nur eines von a, b oder c
eine Doppelbindung darstellt;
welches umfaßt:
Kontaktieren einer Verbindung der Strukturformel (II):
mit einem homogenen Metallkatalysator in einem
organischen Lösungsmittel unter einem Druck von
Wasserstoffgas bei einer Temperatur von 25-80 ºC, mit der
Maßgabe, daß wo a eine Doppelbindung ist:
X für
steht;
T H bedeutet; und
der homogene Metallkatalysator Rh(Ar&sub3;P)&sub3;Z ist,
worin
Ar für Phenyl oder Naphthyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyphenyl
oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxynaphthyl steht;
Z Cl oder Br bedeutet;
das organische Lösungsmittel ein alkoholisches
Lösungsmittel ist; und der Druck 2,76xl10&sup5; -
9,65x10&sup6; Nm&supmin;² (40-1400 psi) bei einer Temperatur
von 40-80 ºC beträgt; und
wo b eine Doppelbindung ist:
X
darstellt;
T H bedeutet; und
der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien-
(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I-
hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-
bis(diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-
tetrafluorborat ist;
das organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus
Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol; und der
Druck 1,013x10&sup5; Nm&supmin;² (eine Atmosphäre) Wasserstoff
bei einer Temperatur von 25-80 ºC beträgt; und
wo c eine Doppelbindung ist:
X für OH, NH&sub2; oder OR&sub6; steht;
T t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si bedeutet;
der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien-
(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-
bis(diphenylphosphino)-butanrhodium(I-
tetrafluorborat ist;
das organische Lösungsmittel ein alkoholisches
Lösungsmittel darstellt; und der Druck eine
Atmosphäre Wasserstoff bei Umgebungstemperatur
beträgt; und
wo a, b und c alle Einzelbindungen sind:
X für OH, NH&sub2; oder OR&sub6; steht;
T t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si bedeutet;
der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien-
(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-
bis(diphenylphosphino)-butanrhodiuin(I) -
tetrafluorborat ist;
das organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus
Dichlormethan oder Chloroform oder Chlorbenzol; der
Druck 1,03x10&sup5; - 2,76x10&sup5; Nm&supmin;² (15-40 psi) bei
einer Temperatur von etwa 25-80 ºC beträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die hergestellte
Verbindung die Formel (Ia)
besitzt;
worin:
T für H steht;
X
bedeutet;
R&sub1; für Methyl steht;
der homogene Metallkatalysator Rh(Ar&sub3;P)&sub3;Z darstellt;
R&sub3; CH&sub3;CH&sub2; bedeutet;
R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 gegebene Definition
besitzen;
Ar Phenyl oder Naphthyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, substituiertes
Phenyl oder Naphthyl darstellt;
Z für Cl oder Br steht;
das organische Lösungsmittel Isopropanol oder Ethanol
ist;
das Wasserstoffgas bei einein Druck von 4,14x10&sup6; -
9,65x10&sup6; Nm&supmin;² (600-1400 psi) vorliegt; bei einer
Temperatur von etwa 40 ºC.
3. Verfahren nach Anspruch 2 bei dem:
das Lösungsmittel Isopropanol ist;
der Katalysator Tris(triphenylphosphin)-rhodium(I)-
chlorid ist, mit einem Gewichtsprozentverhältnis
Katalysator zu Substrat (II) von 5 Prozent, und die
hergestellte Verbindung I(a) ausgewählt wird aus der
Gruppe, in der:
a. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; CH&sub3; darstellt, R&sub5; für H steht;
b. R&sub2; H bedeutet, R&sub4; CH&sub3; darstellt, R&sub5; für H steht;
c. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; CH&sub2;OH darstellt, R&sub5; für H steht;
d. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; H darstellt, R&sub5; für CH&sub2;OH steht;
e. R&sub2; H bedeutet, R&sub4; CH&sub2;OH darstellt, R&sub5; für H steht;
f. R&sub2; H bedeutet, R&sub4; H darstellt, R&sub5; für CH&sub2;OH steht;
g. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt,
R&sub5; für H steht;
h. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; H darstellt, R&sub5; für
CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die hergestellte
Verbindung die Formel I(c):
besitzt;
worin:
T für t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;Si steht,
X OH, NH&sub2; oder OR&sub6; bedeutet, worin R&sub6; für
C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl
oder substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der
Substituent Halogen, CF&sub3; oder CN darstellt, steht;
R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9;
bedeutet;
R&sub5; H, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R&sub4; und R&sub5;
CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; ist, das andere für H steht;
der homogene Metallkatalysator
1,5-Cyclooctadien(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat oder Norbornadien-
1,4-(diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-
hexafluorborat
ist;
das organische Lösungsmittel ein Gemisch aus
Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol und
Ethanol oder Isopropanol ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem:
X für OH steht;
der Katalysator 1,5-Cyclooctadien-(pyridin)-
(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat ist;
das Lösungsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan
und Isopropanol darstellt;
und die hergestellte Verbindung I(c) ausgewählt
wird aus der Gruppe, in der:
a. R&sub4; CH&sub3; bedeutet, R&sub5; H darstellt;
b. R&sub4; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet, R&sub5; H darstellt;
c. R&sub4; H bedeutet, R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
d. R&sub4; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet, R&sub5; H darstellt;
e. R&sub4; H bedeutet, R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
f. R&sub4; CH&sub3; bedeutet, R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die hergestellte
Verbindung die Formel I(b) besitzt:
worin:
T für H steht;
X
bedeutet;
R&sub1; für CH&sub3; steht;
R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bedeutet;
R&sub3; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; oder
C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl, substituiert mit einer
Gruppe Y, bedeutet, worin Y eine Gruppe ist, die
nicht durch den Katalysator hierin reduziert wird,
wobei Beispiele für eine solche Gruppe Y folgende
sind:
a) t-C&sub4;H&sub9;(Me)&sub2;SiO-;
b) Halogen (F, Cl oder Br);
c) Trifluormethyl;
d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy;
e) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyloxy;
f) Phenylcarbonyloxy;
g) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl; oder
h) Phenyloxycarbonyl;
R&sub4; für H, CH&sub3;, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder
OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht;
R&sub5; H, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R&sub4; und R&sub5;
CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9;OH bedeutet, das andere für H
steht;
der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien-
(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat oder Norbornadien-
1,4-bis(diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-
hexafluorborat
ist;
das organische Lösungsmittel Dichlormethan,
Chloroform oder Chlorbenzol darstellt; bei einer
Temperatur von etwa 25 ºC.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem:
R&sub3; für CH&sub3;CH&sub2; steht;
R&sub4; H, CH&sub3; oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
R&sub5; für H oder CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht;
mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R&sub4; oder
R&sub5; für H steht;
der Katalysator 1,5-Cyclooctadien-(pyridin)-
(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat ist;
das Lösungsmittel Dichlormethan ist;
das Molprozentverhältnis von Katalysator zu Dien
2,5 Prozent beträgt;
und die hergestellte Verbindung I(b) ausgewählt
wird aus der Gruppe, in der:
a. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; CH&sub3; darstellt, R&sub5; für H steht;
b. R&sub2; H bedeutet, R&sub4; CH&sub3; darstellt, R&sub5; für H steht;
c. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt,
R&sub5; für H steht;
d. R&sub2; CH&sub3; bedeutet, R&sub4; H darstellt, R&sub5; für
CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht;
e. R&sub2; H bedeutet, R&sub4; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt, R&sub5; für
H steht;
f. R&sub2; H bedeutet, R&sub4; H darstellt, R&sub5; für
CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; steht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die hergestellte
Verbindung die Formel I(d) besitzt
worin:
T für t-C&sub4;H&sub9;(CH&sub3;)&sub2;Si steht;
X OH, NH&sub2; oder OR&sub6; bedeutet, worin R&sub6; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder
substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der
Substituent Halogen, CF&sub3; oder CN ist, darstellt;
R&sub4; für H, CH&sub3;, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9;
steht;
R&sub5; H, CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; oder OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet;
mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R&sub4; und R&sub5;
CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; ist, das andere für H steht;
der homogene Metallkatalysator 1,5-Cyclooctadien-
(pyridin)-(tricyclohexylphosphin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat oder Norbornadien-1,4-
bis(diphenylphosphino)-butanrhodium(I)-
hexafluorborat darstellt;
das organische Lösungsmittel Dichlormethan,
Chloroform oder Chlorbenzol ist; bei einer
Temperatur von etwa 25 ºC.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem:
X für OH steht;
das Lösungsmittel Dichlormethan ist;
der Katalysator 1,5-Cyclooctadien-
(tricyclohexylphosphin)-(pyridin)-iridium(I)-
hexafluorphosphat ist;
das Wasserstoffgas bei einem Druck von 2,76x10&sup5;
Nm&supmin;² (40 psi) vorliegt;
die Temperatur etwa 25 ºC beträgt;
und die hergestellte Verbindung I(d) ausgewählt
wird aus der Gruppe, worin:
a. R&sub4; CH&sub3; bedeutet, R&sub5; H darstellt;
b. R&sub4; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet, R&sub5; H darstellt;
c. R&sub4; H bedeutet, R&sub5; CH&sub2;OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
d. R&sub4; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; bedeutet, R&sub5; H darstellt;
e. R&sub4; H bedeutet, R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt;
f. R&sub4; CH&sub3; bedeutet, R&sub5; OSi(Me)&sub2;t-C&sub4;H&sub9; darstellt.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/092,803 US4826999A (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Hydrogenation process for the formation of 3,5-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors |
US07/092,801 US4864035A (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Hydrogenation process for the formation of tetrahydro HMG-CoA reductase inhibitors |
US07/092,802 US4876364A (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Hydrogenation process for the formation of 4A,5-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors |
US07/092,804 US4831165A (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Hydrogenation process for the formation of 3,4-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3884536D1 DE3884536D1 (de) | 1993-11-04 |
DE3884536T2 true DE3884536T2 (de) | 1994-04-28 |
Family
ID=27492599
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE88307858T Expired - Fee Related DE3884536T2 (de) | 1987-09-03 | 1988-08-24 | Hydrierverfahren zur Bildung von Di- oder Tetrahydro-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0306210B1 (de) |
JP (1) | JP2688501B2 (de) |
CA (1) | CA1338016C (de) |
DE (1) | DE3884536T2 (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5177104A (en) * | 1990-04-03 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids |
US5089523A (en) * | 1990-05-11 | 1992-02-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fluorinated derivatives of mevinic acids |
US5264455A (en) * | 1990-07-06 | 1993-11-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
US5286746A (en) * | 1991-12-20 | 1994-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
DD219956A1 (de) * | 1983-09-01 | 1985-03-20 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung heterogenisierter chiraler uebergangsmetall-phosphin-komplexkatalysatoren |
DE3481190D1 (de) * | 1983-10-11 | 1990-03-08 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von 6(r)-(2-(8(s)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(s),6(s)-dimethyl-1,2,3,4,4a(s),5,6,7,8,8a(s)-decahydronaphthyl-1(s))ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-on. |
-
1988
- 1988-08-24 EP EP88307858A patent/EP0306210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 DE DE88307858T patent/DE3884536T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-31 CA CA000576167A patent/CA1338016C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-03 JP JP63219647A patent/JP2688501B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2688501B2 (ja) | 1997-12-10 |
EP0306210A1 (de) | 1989-03-08 |
CA1338016C (en) | 1996-01-30 |
DE3884536D1 (de) | 1993-11-04 |
JPH0196179A (ja) | 1989-04-14 |
EP0306210B1 (de) | 1993-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4351844A (en) | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation | |
US4282155A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
DE69706135T2 (de) | Verfahren zur Herstellung Simvastatin von Lovastatin oder Mevinolinsäure | |
DE69708591T2 (de) | Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Simvastatin | |
DE69909508T2 (de) | Verfahren zur herstellung von simvastatin und deren analogen | |
DE69222643T2 (de) | Verfahren zur herstellung von demethylepypodophyllotoxin | |
DE2627704C2 (de) | Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3884536T2 (de) | Hydrierverfahren zur Bildung von Di- oder Tetrahydro-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. | |
DE69908909T2 (de) | Verfahren zur herstellung von simvastatin und ihren derivaten | |
DE68924205T2 (de) | 5-Sauerstoffhaltige HMG-Co-A Reduktase-Inhibitoren. | |
EP0033537B1 (de) | Hydrierungsprodukte von Mevinolin und Dihydromevinolin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische, antihypercholesterinämische Zusammensetzung | |
DE69903799T3 (de) | Verfahren zu erzeugung von simvastatin und/oder deren derivaten | |
US4876364A (en) | Hydrogenation process for the formation of 4A,5-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors | |
EP0643052B1 (de) | Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung von 2H-Pyran-2-on-Derivaten | |
DE69107224T2 (de) | Verfahren zur Desilylierung eines 4-Silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones. | |
HUT62254A (en) | Process for producing 6-(hydronaphthyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids | |
EP0137444B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6(R)-(2-(8(S)(2,2-Dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on | |
EP0113881B1 (de) | Verbindungen mit Antihypercholesterolwirkung | |
US4831165A (en) | Hydrogenation process for the formation of 3,4-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors | |
US3736336A (en) | 4,5-disubstituted-2,3-epoxycyclo-pentanones | |
US4864035A (en) | Hydrogenation process for the formation of tetrahydro HMG-CoA reductase inhibitors | |
US5059696A (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-oxygenated hmg-coa reductase inhibitors | |
US4958037A (en) | Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates | |
US4544758A (en) | Vitamin E intermediates and methods for the preparation of (2R,4'RS,8'RS)-α-tocopherol and (all-rac)-α-tocopherol via the new intermediate products | |
US4826999A (en) | Hydrogenation process for the formation of 3,5-dihydro HMG-CoA reductase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |