DE69903799T3

DE69903799T3 - Verfahren zu erzeugung von simvastatin und/oder deren derivaten

Info

Publication number: DE69903799T3
Application number: DE69903799T
Authority: DE
Inventors: Frans Van Dalen; Maria Jacobus LEMMENS; Antonetta Gertruda VAN HELVOIRT; Hendricus Theodorus PETERS; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 1998-03-05
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2019-03-06
Also published as: NO991045D0; EP1064275B1; ATE227280T1; IL138119A0; SI1064275T2; EP1064275B2; DK1064275T4; CA2321676A1; ES2182493T3; AU2861299A; WO1999045003A1; DK1064275T3; NO20004357L; SI1064275T1; IL138119A; NO321444B1; CN1232030A; NO991045L; CN1292786A; AU759878B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Simvastatin und/oder Derivaten davon sowie ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für diese Verbindungen, und verschiedene Zwischenprodukte selbst.
Bestimmte Hexahydronaphthalenderivate sind als potente Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeits-kontrollierenden Enzym des Biosyntheseweges zur Bildung von Cholesterin im menschlichen Körper, bekannt. Gut bekannte Beispiele dieser Verbindungen sind Mevastatin (US-A-3,983,140), Lovastatin (US-A-4,231,938), Pravastatin (US-A-4,346,227) oder Simvastatin (US-A-4,444,7841. All diese Verbindungen sind wichtige pharmazeutische Mittel und werden weit verbreitet zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet.
Mevastatin, Lovastatin und Pravastatin sind natürliche Fermentationsprodukte, welche eine 2-Methylbutyrat-Seitenkette in der 8-Position ihres Hexahydronaphthalen-Ringsystems besitzen; es wurde gezeigt, dass Produkte mit einer 2,2-Dimethylbutyrat-Seitenkette in der gleichen Position (z.B. Simvastatin (Formel (A)) noch aktiver sind. Simvastatin kommt jedoch nicht natürlich vor.
Ein Weg zur Einführung einer zusätzlichen α-Methylgruppe an die 8-Acyl-Seitenkette von Lovastatin (Formel (B)) oder seinen Analogen ist in der US-A-4,444,784 beschrieben. Dieses Verfahren umfasst die indirekte Methylierung der Seitenkette durch mehrere chemische Schritte: Auflösung der Esterbindungen der gesamten 2-Methylbutyrat-Seitenkette, Schützen der 4-Hydroxygruppe im Pyranonring durch eine tert-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe, Wiederverestern des geschützten Lactons mit 2,2-Dimethylbuttersäure und Entschützen der Hydroxygruppe des Pyranonrings. Dieses Verfahren umfasst mehrere chemische Reaktionen mit einer niedrigen Gesamtausbeute.
Ein weiterer Weg, der auf der direkten Methylierung der 8-Acyl-Seitengruppe von Lovastatin und seinen Analogen beruht, ist in der US-A-4,582,915 beschrieben. Die direkte Methylierung der 2-Methylbutyrat-Seitenkette von Lovastatin wird erreicht, indem man es, nach der Umwandlung in ein Alkalimetallsalz davon, mit einem Methylhalogenid in Gegenwart einer starken Base (Metallalkylamid) umsetzt. Ein solches Verfahren zeigt Nachteile, einschließlich einer geringen Umwandlung, die zur Kontaminierung des Produkts durch eine wesentliche Konzentration von nichtumgewandeltem Ausgangsmaterial und einer relativ hohen Konzentration von Nebenprodukte führt.
Die Probleme der geringen Ausbeuten und schlechten Qualität des Endprodukts wurden in einem in der US-A-4,820,850 offenbarten Verfahren angegangen. Dieses Verfahren umfasst:

a) das Behandeln von Lovastatin mit Butylamin, sodass eine Ringöffnung des Lactons erreicht wird, gefolgt durch das Schützen der darin enthaltenen Hydroxylgruppen mit tert-Butyldimethylsilylchlorid;
b) das Behandeln des gewonnen Zwischenprodukts mit einem Alkalimetallamid, gefolgt durch das Kontaktieren mit Alkylhalogenid, um eine Alkylgruppe an die 2-Position der Butyrat-Seitenkette zu knüpfen;
c) das Entfernen der Silyl-Schutzgruppe durch eine Säure, vorzugsweise Fluorwasserstoffsäure;
d) das Behandeln mit verdünnter Base, um das Alkylamid zu hydrolisieren; und
e) das Erwärmen des erhaltenen Carboxylatsalzes in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, sodass das Lacton entsteht.

Ein weiteres direktes Methylierungsverfahren ist in der US-A-5,393,893 beschrieben. Hierin wird ein Lovastatin-C₃-C₇-Alkylamid, -cycloalkylamid oder -aralkylamid hergestellt, die Hydroxylgruppen davon werden mit einer Phenolborsäure geschützt, und das erhaltene Zwischenprodukt wird weiter mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base umgesetzt, um die Alkyleinheit in die Butyrat-Seitenkette einzuführen. Die anschließenden Schritte, die zu Simvastatin führen, umfassen ähnlich wie in dem vorstehenden Patent das Entfernen der Schutzgruppen, die Hydrolyse des Alkylamids und die Relactonisierung, um Simvastatin zu bilden.
Offensichtlich unterscheiden sich die obigen Synthesewege, welche den Schritt der direkten Methylierung enthalten, voneinander durch die Beschaffenheit der OH-Schutzgruppen in den Zwischenprodukten der Reaktion. Diese geschützten Zwischenprodukte können durch das Vorliegen einer C-O-Si- oder C-O-B-Bindung in deren Molekülen gekennzeichnet werden.
Bei diesen bekannten Wegen sind die Zwischenprodukte jedoch recht instabil gegenüber umgebungsbedingter Hydrolyse und instabil gegenüber starken alkalischen Bedingungen während der Methylierung. Folglich bilden sich während der Synthese unerwünschte Mengen an Nebenprodukten. Um ein Produkt der gewünschten pharmazeutischen Qualität zu erhalten, müssen diese Nebenprodukte durch zusätzliche Reinigungsverfahren entfernt werden, welche die Gesamtausbeute erniedrigen und die Kosten erhöhen. Ferner sind die verwendeten Schutzmittel ökonomisch unerwünscht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein alternatives, verbessertes, ökonomisches Verfahren zur Synthese von Simvastatin und seinen Analogen bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt die Verwendung von Hydroxyl-Schutzgruppen auf Etherbasis bei der Synthese von Simvastatin und seinen Analogen.
Die Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung von Simvastatin und/oder Derivaten davon gemäß Anspruch 1 und ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) gemäß Anspruch 4 vor.
(Das Verfahren mit den Zwischenverbindungen VII und VIII und die Verbindungen der Formel VII und VIII sind nicht Teil der beanspruchten Erfindung).
Die Verbindungen der Formel (III) und (VII) können einer direkten Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R₇X unterzogen werden, um Verbindungen der Formel (IV) bzw. (VIII) zu erzeugen.
R⁷ ist Methyl oder Ethyl, X steht für eine Abgangsgrupppe, vorzugsweise ein Halogenid, am meisten bevorzugt Chlor, Brom und Iod, und R³–R⁶ sind wie oben definiert. Die Verbindungen der Formel (III) und (IV) sind ein zweites Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Simvastatin oder seine Analoge können anschließend hergestellt werden durch Entschützen der Verbindung der Formel (IV) oder (VIII), Hydrolisieren des Alkylamids, und erneutes Bilden des Lactonrings, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erzeugen.
Durch Verwenden der R₃- und R₄ Schutzgruppen kann die vorliegende Erfindung ein ökonomisches, praktisches und effizientes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) in hoher Reinheit bereitstellen.
Das nachstehende Reaktionsschema fasst verschiedene Aspekte und Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung zusammen.
Das Verfahren mit den Zwischenprodukten VII und VIII und die Verbindungen VII und VIII sind nicht Teil der beanspruchten Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bekannte, natürlich vorkommende Verbindungen. R¹ ist Wasserstoff oder Methyl. Die Verbindungen der Formel (II) werden gebildet, indem man eine ringöffnende Reaktion mit einem Amin der Formel R²NH₂ durchführt. R² steht für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Typischerweise enthält die Aralkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkyleinheit, obwohl dies nicht erforderlich ist, und die Aromateneinheit ist Phenyl oder Naphthyl. Beispiele geeigneter R²-Gruppen enthalten Methyl, Ethyl, Propyl (iso- und n-Formen), Butyl (tert-, iso- und n-Formen), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Benzyl, Phenethyl und 3-Phenylpropyl.
Wird ein nieder-siedendes Amin (wie Methylamin oder Ethylamin) zur Bildung des Alkylamins der Formel (II) verwendet, ist es bevorzugt, dass die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, durchgeführt wird. Werden hoch-siedende Amine (z.B. Butylamin) verwendet, kann das Amin selbst als das Lösungsmittel verwendet werden. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und/oder Entfernen des nicht-umgesetzten Amins erhält man die Verbindung (II). Während die Verwendung von Alkylaminen mit nur drei Kohlenstoffatomen in der US-A-4,820,850 und der US-A-5,393,893 beschrieben worden ist, berücksichtigt die vorliegende Erfindung ferner speziell den Einsatz von C₁- und C₂-Aminen (Methylamin, Ethylamin) in der oben beschriebenen Amidierungsreaktion. Diese Ausführungsform ermöglicht eine einfache Reinigung der Produktverbindung der Formel (II) gegenüber dem Aminreagens, da nicht-verbrauchtes Aminreagens leicht abgezogen werden kann. Dies stellt ein praktisches und wirksames Verfahren zur Entfernung von überschüssigen Aminverunreinigungen bereit, insbesondere wenn die Verbindung der Formel (II) vor dem nächsten Reaktionsschritt nicht isoliert wird.
Die Hydroxylgruppe des Amids der Formel (II) wird dann mit kohlenstoff-endständigen Schutzgruppen geschützt, um ein Ether, wie in Formeln (III) und (VII) gezeigt, zu bilden. R³ und R⁴ stehen unabhängig für ein Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-2-yl, 1,4-Dioxan-2-yl oder Tetrahydrofuran-2-yl.
Die R³- und R⁴-Gruppen können durch Umsetzen des Amids der Formel (II) mit einem geeigneten Donor für die kohlenstoff-endständige Schutzgruppe durch allgemein bekannte Verfahren gebildet werden. Zum Beispiel durch eine Substitutionsreaktion mit geeigneten Alkyl- oder Benzyl-Halogeniden oder -sulfaten in Gegenwart einer Base, oder durch eine Additionsreaktion mit einer geeigneten ungesättigten Verbindung (z.B. mit 3,4-Dihydro-2H-Pyran) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Dichlormethan, wobei mit einer Säure (z.B. p-Toluolsulfonsäure) katalysiert wird. Üblicherweise wird nur ein Typ Donorverbindung verwendet, und daher sind R³ und R⁴ gewöhnlich identisch zueinander.
In Formel (VII) stehen R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Ethergruppe. Diese Gruppen haben die gleiche Bedeutung wie für R³ und R⁴ definiert, wobei die „Alkoxygrup pe" eine „Alkylgruppe" ist, welche durch ein Sauerstoffatom an den Ringkohlenstoff geknüpft ist. Beispiele von R⁵ und R⁶ enthalten Wasserstoff, Niederalkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, usw.), Phenyl, Benzyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl.
Die „zyklischen Ether" der Formel (VII) können durch Umsetzen des Amids der Formel (II) mit einem geeigneten Donor oder der kohlenstoff-endständigen Schutzgruppe durch allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Typischerweise wird, wenn wenigstens eine der Gruppen R⁵ und R⁶ Wasserstoff ist, bei der Reaktion ein Donor mit einer aktivierten C=O-Gruppe des geeigneten Aldehyds (z.B. Benzaldehyd) benutzt. Wenn weder R⁵ noch R⁶ für Wasserstoff stehen, wenn beispielsweise beide Alkyl, z.B. Methyl, sind, können die Verbindungen durch die Reaktion mit einem aktivierten Keton gebildet werden. Beispielsweise können Aceton oder seine α-substituierten Derivate in Gegenwart einer starken Säure (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure) und eines Dehydratisierungsmittels (vorzugsweise Kieselgel, Molekularsiebe, Natriumsulfat oder Kupfer(II)sulfat), vorzugsweise bei Raumtemperatur, verwendet werden.
Alternativ ist 2,2-Dimethoxypropan ein weiteres Beispiel für eine Donorverbindung, die in Gegenwart einer starken Säure (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure), vorzugsweise bei Raumtemperatur, verwendet werden kann.
Somit können die „zyklischen Ether" der Formel (VII) auch als zyklische Acetale oder Ketale betrachtet werden.
Die Reaktion mit einem Donor für die Schutzgruppe erfolgt allgemein mit etwa 100% Umwandlung (z.B. 99,7% im Fall von Acetoniden) und unter milden Reaktionsbedingungen.
Die nachstehenden Verbindungen der Formel (III) und (VII) sind Beispiele von nützlichen Verbindungen der vorliegender Erfindung (Verbindungen der Formel VII sind nicht Teil der beanspruchten Erfindung):
Lovastatin-ethylamid-bis-tetrahydropyran-2-ylether (Verbindung (III), worin R¹=Methyl, R²=Ethyl, R³= R⁴= Tetrahydropyran-2-yl);
Lovastatin-n-butylamid-bis-tetrahydropyran-2-ylether (Verbindung (III), worin R¹=Methyl, R²=n-Butyl, R³=R⁴=Tetrahydropyran-2-yl);
Lovastatin-ethylamid-acetonid (Verbindung (VII), worin R¹=Methyl, R²=Ethyl, R⁵=R⁶=Methyl);
Lovastatin-butylamid-acetonid (Verbindung (VII), worin R¹=Methyl, R²=n-Butyl, R⁵=R⁶=Methyl).
Anschließend werden die Verbindungen der Formel (IV) oder (VIII) aus den Verbindungen (III) oder (VII) durch Alkylierung hergestellt. Die Alkylierung des geschützten Amids (III) oder (VII) kann nach einem bekannten Verfahren, wie durch Zugeben eines Alkylierungsmittels der Formel R₇X in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Amid zunächst mit einem Alkalimetallamid (welches durch bekannte Verfahren durch eine Kombination aus n-Butyllithium mit einem niedrigeren sekundären Amin, z.B. Pyrrolidin oder Piperidin, in einem Etheral-Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, hergestellt wird) bei einer niedrigen Temperatur (–30°C bis –40°C) behandelt werden, und dann kann das Alkylierungsmittel, ein Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R⁷-X, worin R⁷ für Methyl oder Ethyl steht und X für eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom oder Iod (z.B. Methyliodid) steht, zugegeben werden, vorzugsweise bei der gleichen Temperatur. Die Alkylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch kann dann mit kaltem Wasser behandelt werden, und die gewünschte Verbindung (IV) kann von (VIII) isoliert werden. Falls das gewünschte Produkt ein Öl ist, kann es durch Extraktion in ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat isoliert werden, gefolgt von einem Verdampfen des Lösungsmittels. Ist es ein Feststoff, kann es im festen Zustand nach der Extraktion und den Verdampfungsschritten isoliert werden, nämlich durch Triturierung der Reste nach der Verdampfung mit einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das Produkt nicht löslich ist, z.B. in Hexan.
Die nachstehenden Verbindungen der Formel (IV) und (VIII) sind Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen (die Verbindungen der Formel VIII sind nicht Teil der beanspruchten Erfindung):
Simvastatin-ethylamid-bis-tetrahydropyran-2-ylether (Verbindung (IV), worin R¹=Methyl, R²=Ethyl, R³=R⁴=Tetrahydropyran-2-yl, R⁷=Methyl);
Simvastatin-n-butylamid-bis-tetrahydropyran-2-ylether (Verbindung (IV), worin R¹=Methyl, R²=n-Butyl, R³=R⁴=Tetrahydropyran-2-yl, R⁷=Methyl);
Simvastatin-ethylamid-acetonid (Verbindung (VIII), worin R¹=Methyl, R²=Ethyl, R⁵=R⁶=R⁷=Methyl);
Simvastatin-butylamid-acetonid (Verbindung (VIII), worin R¹= Methyl, R²=n-Butyl, R⁵=R⁶=R⁷=Methyl).
Der nächste Schritt erreicht die Entschützung der Hydroxylgruppen in den Verbindungen (IV) oder (VIII), um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden. Zu diesem Zweck werden die Ether-Bindungen in den Verbindungen (IV) oder (VIII) einer Hydrolyse, vorzugsweise einer sauren Hydrolyse, vorzugsweise durch Verwenden einer wässrigen Lösung einer starken organischen Säure, z.B. Methansulfonsäure in einem Gemisch mit einem wassermischbaren Alkohol, z.B. Methanol, unterzogen. Das entschützte alkylierte Amid (V) entsteht sowohl aus der Verbindung (IV) als auch aus der Verbindung (VIII).
Auf ähnliche Weise kann auch ein stark saures Harz für den gleichen Zweck verwendet werden, oder spezielle bekannte Spaltungsverfahren können angewendet werden.
Im letzten Schritt kann die Hydrolyse der Amidgruppe in der Verbindung (V) ohne die Notwendigkeit seiner Isolierung, vorzugsweise durch Erwärmen des Reaktionsgemischs mit einem Überschuss einer wässrigen Lösung einer starken anorganischen Base (z.B. Natriumhydroxid) unter ständiger Entfernung des Alkohols durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird durch ein wasser-unmischbares Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, extrahiert, wobei die organische Schicht abgedampft wird und die abschließende Lactonisierung, welche die Verbindung (VI) ergibt, wird durch herkömmliche Verfahren, d.h. durch Kochen des Destillationsrests mit Toluol unter ständiger Entfernung von Wasser, durchgeführt.
In allen Schritten können die Lösungen von jeglichen Zwischenprodukten durch Behandeln mit aktivierter Holzkohle, Kieselgel, Kieselgur oder anderen geeigneten Materialien gereinigt werden; andere geeignete Verfahren zur Reinigung sind die Kristallisation aus einem passenden Lösungsmittel. Nichtsdestotrotz müssen diese Reinigungen nur für Charakterisierungszwecke durchgeführt werden. Aufgrund der hohen Umwandlungsrate und der geringen Menge Nebenprodukte erfolgen alle Reaktionsschritte der vorliegenden Erfindung, d.h. das Verfahren mit den Zwischenprodukten III und IV, in zweckmäßiger Produktion, im Wesentlichen ohne dass eine Reinigung notwendig ist. Alle Reaktionsschritte erfolgen vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre.
Dieses Verfahren umfasst OH-geschützte Derivate von Lovastatin oder Mevastatin als Reaktionszwischenprodukte, wobei die Derivate eine gute Stabilität aufweisen, leicht zu synthetisieren sind und die Herstellung der gewünschten Verbindungen in guter Ausbeute und mit hoher Reinheit erlauben, wobei der Gebrauch von teuren und instabilen Reagenzien zum Schützen der Hydroxylgruppen im Wesentlichen vermieden wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch Infrarotspektren, NMR-Spektren und Massenspektren, wie in den Beispielen gezeigt, siehe unten, gekennzeichnet.
In manchen Fällen wurden zwei neue Chiralitätszentren (z.B. auf den Kohlenstoffen in 2'-Position in den Tetrahydropyranringen) eingeführt, sodass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mischung aus Enantiomeren vorliegen. Nicht ausschließen darf man, dass der Fachmann auf dem Gebiet, falls erforderlich, leicht ein Verfahren zu deren Auflösung in die optisch reinen Isomere finden kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in nicht-solvatisierter sowie solvatisierter Form, einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Allgemein entsprechen die solvatisierten Formen den nicht-solvatisierten Formen, was den Zweck der Erfindung betrifft.
Es sei denn, es ist ausdrücklich etwas anderes definiert, umfasst der Begriff „Alkyl" sowohl Arten mit einer geraden Kette, verzweigten Kette und/oder zyklischen Kette mit der gleichen Anzahl Kohlenstoffatome.
Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
BEISPIELE
(Beispiel 1a)
Herstellung von Lovastatinethylamid: N-Ethyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2(S)-methylbutanoyl]oxyl-1-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanamid, Verbindung der Formel (II) (worin R¹ für Methyl und R² für Ethyl steht).
Ein Gemisch aus Lovastatin (5,0 g, 0,012 mol) und einer 2N Lösung aus Ethylamin in Tetrahydrofuran (37 ml, 0,074 mol) wurde 10 Stunden vorsichtig unter Rückfluss bei 70°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben; das Gemisch wurde mit 2N Salzsäure (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei verringertem Druck zu einem orangenen Öl eingedampft.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,22 (NH), 5,98 (C_4'-5H), 5,78 (C_3'-H), 5,51 (C₅,-H), 5,41 (C_8'-H), 4,81 (OH), 4,21 (C₃-H), 3,79 (C₅-H und OH) und 3,29 (C_1''-H).
Massenspektrum: m/e 449 (M⁺) mit Hauptfragmenten bei m/e 431, 347, 224, 198, 172 und 159.
Infrarotspektrum (NaCl): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3200-3500 (OH und NH), 2900-3015 (C-H), 1753 (Ester C=O), 1664 (Amid C=O), 1559 (Amid C=O), 1208 (Ester C-O-C).
(Beispiel 1b)
Herstellung von Lovastatin-ethylamid-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether: N-Ethyl-7-(1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxy]heptanamid, Verbindung der Formel (III) (worin R¹ für Methyl, R² für Ethyl, R³ und R⁴ für Tetrahydropyran-2-yl stehen).
Zu einer Lösung aus Lovastatinethylamid aus Beispiel 1a (1,1 g, 2,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden 3,4-Dihydro-2N-pyran (1,1 ml, 12,1 mmol) und 24 mg para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (24 mg, 0,13 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei 20°bis 15°C gerührt. Dann wurde Cyclohexan (20 ml) und 5% m/V wässriges Natriumbicarbonat (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde heftig gerührt, und dann erlaubte man, dass sich die Schichten trennten. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5% m/V wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) und destilliertem Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockenheit eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl entstand.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,92, 6,77, 6,39, 6,22 (NH), 5,98 (C_4'-H), 5,79 (C_3'-H), 5,51 (C_5'-H), 5,35 (C_8'-H).
Massenspektrum: m/e 617 (M⁺) mit Hauptfragmenten bei m/e 516, 449, 347, 198, 172, 159 und 85.
Infrarotspektrum (NaCl): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3324 (NH), 2880-3025 (C-H), 1730 (Ester C=O), 1660 (Amid C=O), 1540 (Amid C=O), 1190 (Ester C-O-C).
(Beispiel 1c)
Herstellung von Simvastatin-ethylamid-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether: N-Ethyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxy]heptanamid, Verbindung der Formel (IV) (worin R¹ für Methyl, R² für Ethyl, R³ für Tetrahydropyran-2-yl und R⁷ für Methyl stehen).
n-Butyllithium in Hexan (26 ml, 0,041 mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Pyrrolidin (3,5 ml, 0,042 mol) in wässrigem Tetrahydrofuran (12 ml) bei –20°C unter einer inerten Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –20°C gerührt und dann tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus Lovastatinethylamid-tetrahydropyranylether aus Beispiel 1b (11,0 g, 0,018 mol) in Tetrahydro furan (48 ml), vorgekühlt auf –35°C mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur zwischen –30°C und –35°C gehalten werden konnte (siehe Notiz). Nach Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch zwei Stunden bei –35°C gerührt. Dann wurde Methyliodid (1,7 ml, 0,027 mol) in einer Portion zugegeben. Nach der anfänglichen Exotherme von 15°C wurde die Lösung wieder auf –30°C abgekühlt und weitere 30 Minuten gehalten. Das Gemisch wurde dann durch die Zugabe von Wasser (80 ml) schnell abgekühlt, und dann ließ man das Gemisch unter Rühren auf ^~5°C erwärmen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert.
Die vereinten organischen Schichten wurden mit 1N wässriger Salzsäure (100 ml) extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen wurden bei verringertem Druck aufkonzentriert, sodass ein orangefarbenes Öl entstand.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,92, 6,78, 6,42, 6,25 (NH), 5,98(C_4'-H), 5,78 (C_3'-H), 5,49 (C_5'-H), 5,33 (C_8'-H).
Infrarotspektrum (NaCl): Hauptpeaks bei den Wellennummern (cm^–1) 3338 (NH), 2865-3000 (C-H), 1716 (Ester C=O), 1649 (Amid C=O), 1540 (Amid C=O), 1162 (Ester C-O-C).
Notiz: Die Reihenfolge der Zugabe kann auch umgekehrt werden, ohne dass dies einen Einfluss auf die Ergebnisse hat.
(Beispiel 1d)
Herstellung von Simvastatin, Verbindung der Formel (VI) (worin R¹ für Methyl und R⁷ für Methyl stehen).
Schritt i:
Herstellung von Simvastatin-ethylamid: N-Ethyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanamid, Verbindung der Formel (V) (worin R¹ für Methyl, R² für Ethyl, und R⁷ für Methyl stehen).
Methanol (50 ml) wurde zu dem rohen Simvastatinethylamid-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether aus Beispiel 1c (11,2 g) zugegeben. Dann wurden Wasser (4 ml) und Methansulfonsäure (125 μl) zugegeben und die erhaltene Lösung 6 Stunden bei 30°C gerührt.
Zu Kennzeichnungszwecken wurde ein Aliquot eingedampft, in Ethylacetat gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl entstand.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,29 (NH), 5,98 (C_4'-H), 5,78 (C_3'-H), 5,49 (C_5'-H), 5,40 (C_8'-H), 4,86 (OH), 4,21 (C₃-H), 3,86 (OH), 3,79 (C₅-H) und 3,29 (C_1''-H).
Infrarotspektrum (NaCl): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3297-3608 (OH und NH), 2878-3040 (C-H), 1716 (Ester C=O), 1635 (Amid C=O).
Schritt ii:
Herstellung von Simvastatin
Zu der klaren Methanollösung aus dem vorstehenden Schritt wurde dann eine 2N wässrige NaOH-Lösung (60 ml) zugegeben und die Lösung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, während das Destillat (70 ml) bei Umgebungsdruck aufgefangen wurde. Das Gemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte es mit Wasser (15 ml) und kühlte es auf 10°C ab, während man mit 5N HCl (35 ml) den pH-Wert auf 3 einstellte.
Ethylacetat (100 ml) wurde nach dem Rühren zugegeben, die Phasen ließ man absetzen und trennte sie. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei verringertem Druck eingedampft.
Dann wurde Toluol (60 ml) zugegeben, und man ließ die Lösung bei fortlaufender Abtrennung von Wasser 6 Stunden unter Rückfluss kochen.
Durch Verdampfen des Toluols, Kristallisation aus Cyclohexan und Umkristallisation aus Methanol/Wasser erhielt man analytisch reines Simvastatin.
Schmelzpunkt: 131°–133°C
[α]_D (5 mg/ml Acetonitril): +286°.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 5,99 (C₅-H), 5,79 (C₆-H), 5,51 (C₄-H), 5,37 (C₁-H), 4,63 (C_2'-H) und 4,36 (C_4'-H).
Massenspektrum: m/e 418 (M⁺) mit Hauptfragmenten bei m/e 302, 284, 199, 173 und 159.
Infrarotspektrum (KBr): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3545 (OH), 2850-3050 (C-H), 1715 (Ester C=O), 1700 (Amid C=O), 1275 (Lacton C-O-C) und 1170 (Ester C-O-C).
(Beispiele 2 bis 5)
Im Wesentlichen nach dem in den Beispielen 1a bis 1d (i) beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen (II) bis (V) hergestellt:
(Beispiel 2)
Beispiel 2 = N-Butyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanamid, Verbindung der Formel (II):

Schmelzpunkt: 76°C
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,10 (NH), 5,98 (C_4'-H), 5,79 (C_3'-H), 5,2 (C_5'-H), 5,42 (C_8'-H), 4,76 (OH), 4,20 (C₃-H), 3,80 (C₅-H), 3,62 (OH) und 3,25 (C_1''-H).
Massenspektrum: m/e 477 (M⁺) mit Hauptfragmenten bei m/e 459, 441, 375, 360, 339, 342, 251, 199, 173 und 159.
Infrarotspektrum (KBr): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3200-3520 (OH und NH), 2885-3030 (C-H), 1730 (Ester C=O), 1635 (Amid C=O), 1605 (Amid C=O) und 1 185 (Ester C-O-C).

(Beispiel 3)
Beispiel 3 = N-Butyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxy]heptanamid, Verbindung der Formel (III): Schmelzpunkt: 131°-133°C

[α]_D (5 mg/ml Acetonitril): +286°.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 5,99 (C₅-H), 5,79 (C₆-H), 5,51 (C₄-H), 5,37 (C₁-H), 4,63 (C_2'-H) und 4,36 (C_4'-H).
Massenspektrum: m/e 418 (M⁺) mit Hauptfragmenten bei m/e 302, 284, 199, 173, und 159.
Infrarotspektrum (KBr): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3545 (OH), 2850-3050 (C-H), 1715 (Ester C=O), 1700 (Amid C=O), 1275 (Lacton C-O-C) und 1170 (Ester C-O-C).

(Beispiel 4)
Beispiel 4 = N-Butyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxy]heptanamid, Verbindung der Formel (IV):

NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,95, 6,81, 6,42, 6,26 (NH), 5,98 (C_4'-H), 5,78 (C_3'-H), 5,49 (C_5'-H) und 5,33 (C_8'-H).
Infrarotspektrum (NaCl): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3365 (NH), 2878-3030 (C-H), 1730 (Ester C=O) und 1662 (Amid C=O).

(Beispiel 5)
Beispiel 5 = N-Butyl-7-[1(S),(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanamid, Verbindung der Formel (V); Beispiel 1d:

NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,42 (NH), 5,98 (C_4'-H), 5,78 (C_3'-H), 5,50 (C_5'-H), 5,42 (C_8'-H), 4,81 (OH), 4,19 (C₃ H), 3,79 (C₅-H), 3,74 (OH) und 3,25 (C_1''-H).
Massenspektrum: m/e 477 (M⁺) mit Hauptfragmenten bei m/e 459, 441, 375, 360, 339, 342, 251, 199, 173 und 159.
Infrarotspektrum (NaCl): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3220-3520 (OH und NH), 2885-3030 (C-H), 1720 (Ester C=O), 1645 (Amid C=O), 1560 (Amid C=O) und 1160 (Ester C-O-C).

(Beispiel 6) (nicht Teil der beanspruchten Erfindung)
Herstellung von Lovastatinethylamid-acetonid: N-Ethyl-7-(1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-O-isopropyliden]heptanamid, Verbindung der Formel (VII); (worin R¹ für Methyl, R² für Ethyl und R⁵=R⁶ für Methyl stehen).
Zu einer Lösung aus Lovastatinethylamid aus Beispiel 1a (3,0 g, 6,7 mmol) in 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) wurden 210 mg para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (210 mg, 1,1 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 20°C bis 25°C gerührt. Dann wurde Ethylacetat (10 ml) und 5% m/V wässriges Natriumbicarbonat (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde heftig gerührt, und dann erlaubte man ein Auftrennen der Schichten. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5% m/V wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockenheit eingedampft, um ein gelbfarbenes Öl zu gewinnen. Zu Charakterisierungszwecken wurde ein Aliquot aus n-Hexan auskristallisiert, wobei ein gebrochen weißer Feststoff gewonnen wurde.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,26 (NH), 5,99 (C_4'-H), 5,78 (C_3'-H), 5,51 (C_5'-H), 5,34 (C_8'-H), 1,44, 1,38 (O-C(CH₃)-CH₃).
Infrarotspektrum (KBr): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3300 (NH), 2870-3010 (C-H), 1728 (Ester C=O), 1657 (Amid C=O), 1542 (Amid C=O).
Schmelzpunkt: 90-91°C.
(Beispiel 7) (nicht Teil der beanspruchten Erfindung)
Herstellung von Simvastatinethylamid-acetonid: N-Ethyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-O-isopropylideen]heptanamid, Verbindung der Formel (VIII); (worin R¹ für Methyl, R² für Ethyl, R⁴ für Methyl und R⁵=R⁶=R⁷ für Methyl stehen).
n-Butyllithium in Hexanen (30 ml, 0,048 mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Pyrrolidin (4,0 ml, 0,48 mol) in wässrigem Tetrahydrofuran (15 ml) bei –20°C unter einer inerten Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –20°C gerührt und dann tropfenweise unter Rühren zu einer Lovastatinethylamid-acetonid-Lösung aus dem Beispiel (10,0 g, 0,012 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml), auf –35°C abgekühlt, in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur zwischen –30°C und –35°C gehalten wurde. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei –35°C gerührt. Dann wurde Methyliodid (2,0 ml, 0,032 mol) in einer Portion zugegeben. Nach der anfänglichen Exotherme von 15°C wurde die Lösung wieder auf –30°C abgekühlt und weitere 30 Minuten dort gehalten. Das Gemisch wurde dann durch Zugeben von Wasser (80 ml) schnell abgekühlt, und man ließ es auf etwa 5°C erwärmen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 1N wässriger Salzsäure (100 ml) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde bei verringertem Druck aufkonzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu gewinnen.
NMR (CDCl₃, Delta-Skala): 6,28 (NH), 5,98 (C_4'-H), 5,77 (C_3'-H), 5,50 (C_5'-H), 5,32 (C_8'-H), 1,44, 1,38 (O-C(CH₃)-CH₃).
Infrarotspektrum (NaCl): Hauptpeaks bei den Wellenzahlen (cm^–1) 3310 (NH), 2894-3017 (C-H), 1718 (Ester C=O), 1651 (Amid C=O), 1547 (Amid C=O).
(Beispiel 8) (nicht Teil der beanspruchten Erfindung)
Herstellung von Simvastatin-Ethylamid: N-Ethyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-1-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanamid, Verbindung der Formel IV); (worin R¹ für Methyl, R² für Ethyl und R⁷ für Methyl stehen).
Methanol (50 ml) wurde zu dem rohen Simvastatinethylamid-acetonid (10,3 g) zugegeben. Dann wurden Wasser (4 ml) und Methansulfonsäure (125 μl) zugegeben und die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 30°C gerührt. Zu Charakterisierungszwecken wurde ein Aliquot eingedampft, in Ethylacetat gelöst und mit einer wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockenheit eingedampft, um ein orangefarbenes Öl zu gewinnen.
Die Analysedaten der Verbindung waren identisch zu denen aus Beispiel 1d, Schritt i.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI):
mit den Schritten: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I):
mit einem ringöffnenden Mittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) bereitzustellen:
wobei – R₁ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, – R₂ für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; (b) Schützen der Hydroxygruppen der so gebildeten Verbindung (II) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit einem Schutzmittel, um deren Reaktivität wesentlich zu verlangsamen und eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) bereitzustellen:
wobei das Schutzmittel die Reaktivität der Verbindung (II) verlangsamt, indem das Wasserstoffatom der Hydroxygruppen davon mit einer kohlenstoff-endständigen Schutzgruppe R₃, R₄, ersetzt wird, wobei R₃ und R₄ jeweils unabhängig für Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-2-yl, eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine Dioxanylgruppe stehen; und (c) Umsetzen der Verbindung (III) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁷X, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
wobei – R₇ für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, und – X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenid, am meisten bevorzugt Chlor, Brom oder Iod steht; (d) Hydrolysieren der kohlenstoff-endständigen Schutzgruppen R₃ und R₄ der Verbindung (IV), um eine Verbindung der Formel IV) zu erhalten:
(e) Hydrolysieren der Amidgruppierung der Verbindung (V) und Relactonisieren, um die Verbindung (VI) zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das ringöffnende Mittel ein Amin der allgemeinen Formel R₂NH₂ umfasst, wobei R₂ wie in Anspruch 1 definiert für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem R₃ und R₄ gleich sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III):
wobei: – R₁ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, – R₂ für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht, – R₃ und R₄ jeweils unabhängig für Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-2-yl, eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine Dioxanylgruppe stehen, mit den Schritten: – Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
mit einem Schutzmittel, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, wobei die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen durch kohlenstoffendständige Schutzgruppen R₃ und R₄ ersetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 4, bei welchem die Verbindung (II) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
mit einem ringöffnenden Mittel bereitgestellt wird, wobei R₁ wie in Anspruch 4 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem das ringöffnende Mittel ein Amin der allgemeinen Formel R₂NH₂ umfasst, wobei R₂ für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, bei welchem R₃ und R₄ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1,4-Dioxan-2-yl und Tetrahydrofuran-2-yl.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, bei welchem das Schutzmittel eine Dihydropyranverbindung ist und R₃ und R₄ beide für die gleiche Tetrahydropyranylgruppe stehen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, mit dem weiteren Schritt des Alkylierens der Verbindung (III), um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem der Alkylierungsschritt durchgeführt wird, indem man die Verbindung der Formel (III) einer Verbindung der Formel R₇-X aussetzt, wobei R₇ für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenid, am meisten bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, steht.
Verfahren nach Anspruch 10, mit dem weiteren Schritt des Entfernens der kohlenstoff-endständigen Schutzgruppen von der Verbindung (IV), wodurch man die Verbindung der Formel (V) erhält:
Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem die Entschützung durch Hydrolysieren der Schutzgruppen erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 12, mit dem weiteren Schritt der Hydrolyse der Amidgruppierung der Verbindung der Formel (V) und der Relactonisierung, um dadurch eine Verbindung der Formel (VI) zu bilden:
Verbindung der Formel (III) oder (IV):

wobei: – R₁ für Wasserstoff oder Methyl steht; – R₂ für eine gerade oder verzweigte kettenförmige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht; – R₃ und R₄ jeweils unabhängig für Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-2-yl, eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine Dioxanylgruppe stehen; und – R₇ für Methyl oder Ethyl steht.
Verbindung der Formel (II):
wobei R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist und R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
Verbindung der Formel (V):
wobei R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, und R₇ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 14, bei welcher die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Lovastatin-ethylamid-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether; Lovastatin-n-butylamid-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether; Simvastatin-ethylamid-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether; und Simvastatin-n-butylamid-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether.
Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 14 bis 17 zur Herstellung von Simvastatin oder einem Derivat davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, erhältlich durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13.