CN1232030A - 辛伐他汀和/或其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了式Ⅵ的辛伐汀和/或其衍生物的制备方法和该化合物中间体的制法及其各种中间体。其中各基团如说明书中所述。

Description

辛伐他汀和/或其衍生物的制备方法
本发明涉及辛伐他汀和/或其衍生物的制备方法和该化合物中间体的制备方法及其各种中间体。
某些六氢化萘衍生物作为HMG-CoA酶的还原酶-在人体内形成胆固醇的生物合成路径中的速度控制酶-的有效的抑制剂是已知的。这类化合物公知的例子是美伐他汀(USP 3983140)、洛伐他汀(USP 4231938)、普伐他汀(USP 4346227)或辛伐他汀(ISP 4444784)。所有这些化合物都是重要的药物，并且广泛用于治疗血胆甾醇过多(hyperchotesterolaemic)。
美伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀是天然的发酵产物，在它们的六氢化萘环状系统的8-位上具有2-甲基丁酸酯支链；已经证实在同一位置上有2,2二甲基丁酸酯支链的产物(例如辛伐他汀式(A))甚至更有效。但辛伐他汀是非天然存在的。
Figure A9910340800101
将另外的α-甲基加到洛伐他汀(式(B))或其类似物的8-酰基支链上的一种已知路线公开于美国专利US 4444784中。这个专利描述了一种涉及用几个化学步骤间接甲基化上述支链的方法：整个2-甲基丁酸酯支链的去酯化，将去酯化的“三醇-酸”再内酯化为“二醇-内酯”，用叔丁基二甲基甲硅烷基保护基保护在吡喃酮环上的羟基，用2,2二甲基丁酸再酯化被保护的内酯和吡喃酮环的羟基的去保护。这种方法代表的是具有低总收率的多步骤化学变换。
另一条路线，如美国专利US 4582915所描述的基于洛伐他汀和其类似物的8-酰基支链直接甲基化，讲述在一种强碱(金属烷基氨化物)存在下使用一种甲基卤化物直接甲基化洛伐他汀(在转变为其碱金属盐之后)的2-甲基丁酸酯支链。这种方法表现出的缺点包括低转化率、由于相当高浓度的未转化原料和较高浓度副产物对产品产生污染。
在美国专利US 4820850公开的方法中已经说明了最终产物的低产率和质量差的问题。
此文所述的方法包括：
a)用丁基胺处理洛伐他汀，然后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯保护羟基；
b)用碱金属氨化物处理得到的中间体，然后与烷基卤化物接触；
c)用一种酸除去甲硅烷保护基团，优选氢氟酸；
d)用稀碱处理以水解烷基氨化物；
e)加热在烃溶剂中生成的辛伐他汀的羧酸盐以形成内酯。
这个方法在美国专利US 5393893描述的方法中得到了进一步改进此文中，制备了洛伐他汀-C3-C7-烷基氨基甲酰化物、环烷基氨基甲酰化物或芳烷基氨基甲酰化物，其羟基用苯基硼酸保护并将成的中间体在碱存在下再与一种烷基卤化物反应以形成辛伐他汀常规保护的衍生物。随后形成辛伐他汀的步骤，与前述专利相似，包括保护基的去除，烷基氨基甲酰化物的水解和再内酯化。
在这些已知的路线中，中间体对于环境的水解作用很不稳定，并且对于在甲基化期间的强碱条件也不稳定。
结果是，在合成期间形成不需要的大量的副产物，为了得到所要求的药物质量，这些副产物不得不通过另外的纯化方法去除这就降低了总产率并使这种工艺花费增大。此外，所使用的保护剂从经济上看也是不希望的。
本发明的目的是提供另一个可供选择的、改进的、经济的辛伐他汀及其类似物的合成方法。
本发明的第一方面涉及通式(Ⅵ)的辛伐他汀及其类似物的合成方法，式中R1优选是氢或甲基而R7优选是甲基或乙基，该方法包括以下步骤：
1)通式(Ⅰ)的化合物(其中R1优选是氢或甲基)与一种开环剂，优选是通式R2NH2(式中R2优选1～8个碳原子的直链或支链的烷基，和/或3～7个碳原子的环烷基)的胺反应，以形成通式(Ⅱ)(式中R1和R2具有与上述相同的意义)的酰胺。
在第一步骤中，原料化合物(Ⅰ)可以用C1-C8烷基-或C3～C7环烷基胺，优选在隋性气氛中进行处理以形成相应的烷基酰胺(Ⅱ)。当使用低沸点胺(例如甲胺或乙胺)时，优选使反应在诸如四氢呋喃或甲苯之类的惰性溶剂里进行，但是当使用高沸点胺(例如丁基胺)时，胺本身可以作为溶剂使用。在蒸发掉溶剂和/或除去未反应的滞留胺后，得到化合物(Ⅱ)。在现有技术(US 4820850和/或US 5393893)中具体描述专用C3～C7烷基或环烷基胺，但本发明人惊奇地发现如果这些胺与合适的稀释剂结合使用的话，C1和C2胺(甲胺、乙胺)可以用于酰胺化反应。
2)用保护剂保护酰胺(Ⅱ)的羟基，保护剂使酰胺(Ⅱ)羟基里的氢被末端碳的保护基团取代，以形成A)或B)：
A)式(Ⅲ)的醚化合物，式中R1和R2具有与上述相同的意义而R3和R4是相同的，且它们每一个都表示一个末端碳保护基团，选自于甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔-丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔-丁基、烯丙基、苄基、四氢吡喃-2-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-2-基、1,4二噁烷-2-基或四氢呋喃-2-基(这些化合物下文称之为“二-醚”)。
在这个第二合成步骤中，生成的酰胺(Ⅱ)采用通常已知的方法与碳末端保护基团的适当的供体进行反应。
式(Ⅱ)的“二-醚”，既可以通过在碱存在下与适当的烷基或苄基卤化物或硫酸酯进行取代反应形成。也可以通过在合适的溶剂中，例如在二氯甲烷中，在酸催化剂(例如对-甲苯磺酸)存在下，与合适的不饱和化合物(例如与3,4-二氢2H-吡喃)进行加成反应形成。
B)式(Ⅶ)的醚化合物，式中R1和R2具有与上述规定相同的意义而R5和R6表示氢、低级烷基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基、乙氧基或甲氧基甲基(这些化合物下文称之为“环-醚”)。
R5和R6基团中的至少一个是氢的式(Ⅶ)的“环醚”，可以通过合适的醛(例如苯甲醛)的活性的C=O基团的反应生成；当R5和R6是烷基时，例如甲基，这些化合物可以通过与激活的酮反应生成。例如，
与丙酮或其α-取代的衍生物在强酸(优选对-甲苯磺酸)和一种脱水剂(优选硅胶、分子筛、硫酸钠或硫酸铜(Ⅱ))、优选在室温下反应生成，或
与2,2-二甲氧基丙烷在强酸(优选对-甲苯磺酸)存在下，优选在室温下反应生成。
因此，式(Ⅶ)的“环醚”也可以认为是环乙缩醛或酮缩醇。
与本发明的保护基团的供体的反应通常是以几乎100％的转化率(例如对于丙酮化合物为99.7％)和在适度的反应条件下进行的。
3)被保护的酰胺(Ⅲ)或(Ⅶ)与通式R7-X(式中R7优选是甲基或乙基而X是诸如氯、溴或碘的离去基团)进行烷基化反应，优选在碱存在下进行，以分别得到式(Ⅳ)或(Ⅷ)的化合物。
被保护的酰胺(Ⅲ)或(Ⅶ)的烷基化反应可以按照已知的方法进行。例如酰胺可以首先用一种氨基化碱金属(它采用已知的方法通过正-丁基锂与低级的仲胺，例如吡咯烷或哌啶，在一种醚溶剂，例如四氢呋喃中的结合来制备)在低温下(-30℃～-40℃)处理，然后可以将烷基化剂例如甲基碘；优选在相同温度下加入。这个烷基化反应优选在惰性气氛中，例如在氮气氛中实施。然后，反应混合物可以用冷水处理并将所要求的化合物(Ⅳ)或(Ⅷ)分离。如果所要求的产物是一种油，它可以通过在一种有机溶剂(优选乙酸乙酯)里萃取，然后蒸发该溶剂来分离。如果它是一种固体，它可以在萃取和蒸发步骤之后以固态分离，即通过产物在其中不溶解的适当的溶剂(例如己烷)蒸发后的残留物的研制作用分离。
4)保护基的水解，优选在酸介质中水解，以得到式(Ⅴ)的化合物，式中R1、R2、R7具有与上述相同的意义。
这个第四合成步骤表示化合物(Ⅳ)和/或(Ⅷ)中羟基的去保护反应。为此目的，将化合物(Ⅳ)或(Ⅷ)中的醚键进行水解，优选进行酸解，优选使用强有机酸的含水溶流，例如甲磺酸在与水可溶的醇如甲醇中的混合物。去保护的烷基化的酰胺(Ⅴ)既可以由化合物(Ⅳ)制取也可以由化合物(Ⅷ)制取。
同样地，也可以使用强酸树脂用于同一目的，或者可以使用有效的已知的裂解方法。
5)在碱介质中酰胺(Ⅴ)的水解和再内酯化以生成式(Ⅵ)的化合物，式中R1和R4具有与上述相同的意义。
全部过程用以下的序列表示：
Figure A9910340800141
在最后的步骤中，化合物(Ⅴ)中酰胺基的水解能够不必分离就进行而优选通过在连续除去醇的条件下加热带有过量强无机碱(例如氢氧化钠)水溶液的反应混合物来完成。反应混合物用一种水不混溶的溶剂，例如乙酸乙酯萃取，蒸发掉有机层，生成化合物(Ⅵ)的最终的内酯化反应采用传统方法进行，即采用在连续除去水的条件下煮沸蒸馏剩余物和甲苯。
在全部这些步骤中，任何中间体的溶液都可以通过活性炭、硅胶、硅藻土或其它合适的材料处理来纯化；纯化的另一种合适的方法是从合适的溶剂中结晶。不过这些纯化方法必须仅仅为了特定的目的才采用。由于高转化率和副产物的低产率，本发明的全部反应步骤在实际生产中基本上不需要纯化。所有这些反应步骤优选在氮气氛中进行。
这个方法涉及作为反应中间体的洛伐他汀或美伐他汀的OH-保护的衍生物，所说的衍生物具有良好的稳定性、易于合成并且能够以好的产率和好的纯度制备所要求的化合物，其中，用于羟基保护的贵的和不稳定的反应剂的使用基本上被避免了。
本发明的第二方面涉及如在上述方法中指明的通式(Ⅲ)和/或(Ⅶ)的洛伐他汀或美伐他汀的衍生物。
更具体地说，下面的式(Ⅲ)和/或(Ⅶ)的化合物是本发明最有用的化合物的例子：
洛伐他汀乙基氨基甲酰基双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅲ)，式中R1=甲基，R2=乙基，R3=R4=四氢吡喃-2-基)
洛伐他汀正-丁基氨基甲酰基双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅲ)，式中R1=甲基，R2=正-丁基，R3=R4=四氢吡喃-2-基)
洛伐他汀乙基氨基甲酰基丙酮化合物(化合物(Ⅶ)，式中R1=甲基，R2=乙基，R5=R6=甲基)
洛伐他汀丁基氨基甲酰基酰丙酮化合物(化合物(Ⅶ)，式中R1=甲基，R2=正-丁基，R5=R6=甲基)
本发明的第三方面涉及如上述方法中指明的通式(Ⅳ)和/或(Ⅷ)的辛伐他汀的衍生物。更具体的说，下面的式(Ⅳ)和/或(Ⅷ)的化合物是本发明最有用的化合物的例子：
辛伐他汀乙基氨基甲酰基双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅳ)，式中R1=甲基，R2=乙基，R3=R4=四氢吡喃-2-基，R7=甲基)
辛伐他汀n-丁基氨基甲酰基双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅳ)，式中R1=甲基，R2=正-丁基，R3=R4=四氢吡喃-2-基，R7=甲基)
辛伐他汀乙基氨基甲酰基丙酮化合物(化合物(Ⅷ)，式中R1=甲基，R2=正-丁基，R5=R6=R7=甲基)
辛伐他汀丁基氨基甲酰基丙酮化合物(化合物(Ⅷ)，式中R1=甲基，R2=正-丁基，R5=R6=R7=甲基)
如在实施例中所示范的那样，本发明的化合物通过红外光谱、NMR谱和质谱来确定，见下文。
在一些情形中，在生成本文标题的化合物期间，导入了二个新的手性中心(例如在四氢吡喃环碳2’上)，因此本发明的某些化合物作为对映体混合物存在。如果需要，不能排除本领域的技术人员可以容易地找到将它们拆分为旋光纯的异构体的方法。
本发明的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在，包括水合物。对于本发明的目的来说，溶剂化形式大体上与非溶剂化形式等效。
除非特别规定相反的地方之外，术语烷基包括具有相同碳原子数的直链的、支链的和/或环链的形式。
本发明的另一方面，是将式(Ⅲ)或(Ⅳ)和(Ⅶ)或(Ⅷ)在合成辛伐他汀和其类似物中作为中间体使用。
以下的实施例具体说明本发明。
实施例
实施例1a
洛伐他汀乙基氨的制备：N-乙基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]-1-萘基]-3(R),5(R)-二羟基庚酰胺，式(Ⅱ)的化合物(式中R1是甲基而R2是乙基)。
将洛伐他汀(5.0g,0.012mol)与在四氢呋喃(37ml,0.074mol)中的2N乙胺溶液的混合物在70℃加热平缓回流10小时。溶液被冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)；混合物用2N盐酸(3×50ml)洗涤。合并的含水层用乙酸乙酯(100ml)洗涤而合并的有机层用水(2×100ml)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥、过滤并减压蒸发以产生出桔黄色油。
NMR(CDCl3,δ标):6.22(NH),5.98(C4＇-
H),5.78(C3＇-H),5.51(C5＇-H),5.41(C8＇-H),4.81(OH),
4.21(C3-H),3,79(C5-H和OH)and 3.29(C1″-H).
质谱：m/e 449(M+)主碎片(major fragment)在m/e 431,347,224,198,172和159。
红外光谱(NaCl)：主峰波数(cm-1)3200～3500(OH和NH),2900～3015(C-H),1753(酯C=O),1664(酰胺C=O),1559(酰胺C=O),1208(酯C-O-C)。
实施例1b
洛伐他汀乙基氨基甲酰基双-四氢吡喃-2-基醚的制备：N-乙基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅲ)的化合物(式中R1是甲基而R2是乙基，R3和R4是四氢吡喃-2-基)。
将3,4二氢-2H-吡喃(1.1ml,12.1mol)和24mg对-甲苯磺酸一水合物(24mg,0.13mmol)，加入到在二氯甲烷(10ml)里的实施例1a的洛伐他汀乙基氨基甲酰基溶液中(1.1g,2.5mmol)。溶液在20℃～15℃搅拌1.5小时。然后加入环己烷(20ml)和5％m/V碳酸氢钠水溶液(20ml)。强烈搅拌混合物并使各层分离。有机层用5％m/V碳酸氢钠水溶液(20ml)和蒸馏水(20ml)递次洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发至干以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3,δ标):6.92,6.77,6.39,6.22(NH),5.98(C4＇-H),5.79(C3＇-H),5.51(C5＇-H),5.35(C8＇-H).
质谱：m/e 617(M+)主碎片(major fragment)在m/e 516,449,347,198,172,159和85。
红外光谱(NaCl)：主峰波数(cm-1)3324(NH),2880～3025(C-H),1730(酯C=O),1660(酰胺C=O),1540(酰胺C=O),1190(酯C-O-C)。
实施例1c
辛伐他汀乙基氧基甲酰基双-四氢吡喃-2-基醚的制备：N-乙基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2,2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅳ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R3是四氢吡喃-2-基而R7是甲基)。
在-20℃氮气隋性气氛下，将在己烷中的正-丁基锂(26ml,0.041mol)加入到搅拌的在无水四氢吡喃(12ml)中的吡咯烷溶液(3.5ml,0.042mol)中。混合物在-20℃搅拌30分钟，然后以保持温度在-30℃和-35℃之间的速度，滴加到搅拌的预冷至-35℃、在四氢呋喃(48ml)中的实施例1b的洛伐他汀乙基氨基甲酰基四氢吡喃醚(11.0g,0.018mol)溶液中。(见注释)加入完成后将混合物在-35℃搅拌2小时。然后一部分加入甲基碘(1.7ml,0.027mol)。当温度刚一达到15℃，将溶液再冷却至-30℃并再保持温度30分钟。然后通过加入水(80ml)淬冷混合物，允许混合物升温至约5℃，同时搅拌。分离各相并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水层。
合并的有机层用1N盐酸水溶液(100ml)萃取。所得有机相在减压下浓缩以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3,δ标):6.92,6.78,6.42,6.25(NH),5.98(C4＇-H),5.78(C3＇-H),5.49(C5＇-H),5.33(C8＇-H).
红外光谱(NaCl)：主峰波数(cm-1)3338(NH),2865～3000(C-H),1716(酯C=O),1649(酰胺C=O),1540(酰胺C=O),1162(酯C-O-C)。
注：加入顺序也可以颠倒对结果没有任何影响。
实施例1d
式(Ⅵ)的化合物辛伐他汀的制备(式中R1是甲基，R7是甲基)。步骤ⅰ：
辛伐他汀乙基氨基甲酰基的制备：N-乙基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2,2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-二羟基庚酰胺，式(Ⅴ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基而R7是甲基)。
将甲醇(50ml)加到实施例1c的粗辛伐他汀乙基氨基甲酰基双四氢吡喃-2-基醚(11.2g)中。然后加入水(4ml)和甲磺酸(125μl)并将生成的溶液在30℃搅拌6小时。
为了表征特性的目的，将等分试样蒸发、溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液、水萃取，经硫酸钠干燥、过滤并蒸干以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3,δ标):6.29(NH),5.98(C4＇-H),5.78(C3＇-H),5.4 9(C5＇-H),5.40(C8＇-H),4.86(OH),4.21(C3-H),3.86(OH),3.79(C5-H),和3.29(C1″-H).
红外光谱(NaCl)：主峰波数(cm-1)3297-3608(OH和NH),2878～3040(C-H),1716(酯C=O),1635(酰胺C=O)。
步骤ⅱ：
辛伐他汀的制备
往前一步骤形成的清澈甲醇溶液里加入2N NaOH水溶液(60ml)并将溶液加热回流5小时同时在大气压下收集馏出物(70ml)。混合物被冷却至室温、用水(15ml)稀释并冷却至10℃，同时用5NHCl(35ml)调整pH值至3。
加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌后将各相沉淀和分离。含水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。
然后加入甲苯(60ml)，并将液回流连续分离水6小时。
蒸发掉甲苯、用环己烷结晶并用甲醇/水重结晶，产生分析纯的辛伐他汀。
熔点：131℃～133℃。
[α]D(5mg/ml乙腈)：+286°
NMR(CDCl3,δ标):5.99(C5-H),5.79(C6-
H),5.51(C4-H),5.37(C1-H),4.63(C2＇-H)和4.36(C4＇-H).
质谱：m/e 418(M+)主碎片在m/e 302,284,199,173和159。
红外光谱(KBr)：主峰波数(cm-1)3545(OH),2850～3050(C-H),1715(酯C=O),1700(酰胺C=O),1275(内酯C-O-C)和1170(酯C-O-C)。
实施例2～5
基本上按照在实施例1a～1d(ⅰ)中描述的方法制备下面的化合物(Ⅱ)～(Ⅴ)：实施例 分子式  R1   R2    R3=R4  R72       Ⅱ    甲基  正-丁基   -      -3       Ⅲ    甲基  正-丁基  THP     -4       Ⅳ    甲基  正-丁基  THP    甲基5       Ⅴ    甲基  正-丁基   -     甲基
(THP=四氢吡喃-2-基)
实施例2
实施例2=N-丁基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘-3(R),5(R)-二羟基庚酰胺，式(Ⅱ)的化合物：
熔点：76℃
NMR(CDCl3,δ标):6.10(NH),-5.98(C4′-H),5.79(C3＇-H),5.2(C5＇-H),5.42(C8＇-H),4.76(OH),4.20(C3-H),3.80(C5-H),3.62(OH)and 3.25(C1″-H).
质谱：m/e 477(M+)主碎片在m/e 459,441,375,360,339,342,251,199,173和159。
红外光谱(KBr)：主峰波数(cm-1)3200-3520(OH和NH),2885-3030(C-H),1730(酯C=O),1635(酰胺C=O),1605(酰胺C=O)和1185(酯C-O-C)。
实施例3
例3=N-丁基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅲ)的化合物：
熔点：131～133℃
[α]D(5mg/ml乙腈)：+286°
NMR(CDCl3,δ标):5.99(C5-H),5.79(C6-H),5.51(C4-H),5.37(C1-H),4.63(C2＇-H)和4.36(C4＇-H).
质谱：m/e 418(M+)主碎片在m/e 302,284,199,173和159。
红外光谱(KBr)：主峰在波数(cm-1)3545(OH),2850-3050(C-H),1715(酯C=O),1700(酰胺C=O),1275(内酯C-O-C)和1170(酯C-O-C)。
实施例4
实施例4=N-丁基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二-甲基-8-[[2,2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅳ)的化合物：
NMR(CDCl3,δ标):6.95,6.81,6.42,6.26(NH),5.98(C4＇-H),5.78(C3＇-H),5.49(C5＇-H),和5.33(C8＇-H)
红外光谱(NaCl)：主峰在波数(cm-1)3365(NH),2878-3030(C-H),1730(酯C=O)和1662(酰胺C=O)。
实施例5
实施例5=N-丁基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2,2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-二羟基庚酰胺，实施例1d式(Ⅴ)的化合物；
NMR(CDCl3,δ标):6.42(NH),5.98(C4＇-H),5.78(C3＇-H),5.50(C5＇-H),5.42(C8＇-H),4.81(OH),4.19(C3-H),3.79(C5-H),3.74(OH)和3.25(C1″-H).
质谱：m/e 477(M+)主碎片在m/e 459,441,375,360,339,342,251,199,173和159。
红外光谱(NaCl)：主峰波数(cm-1)3220-3520(OH和NH),2885-3030(C-H),1720(酯C=O),1645(酰胺C=O),1560(酰胺C=O)和1160(酯C-O-C)。
实施例6
洛伐他汀乙基氧基甲酰基丙酮化合物的制备：
N-乙基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-O-异亚丙基庚酰胺，式(Ⅶ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R5=R6是甲基)。
将210mg对-甲苯磺酸一水合物(210ml,1.1mmol)加入到在2,2-二甲氧基丙烷(20ml)中的实施例1a的洛伐他汀乙基氨基甲酰基溶液(3.0g,6.7mmol)中。溶液在20℃～25℃搅拌30分钟。然后加入乙酸乙酯(10ml)和5％m/V碳酸氢钠水溶液(20ml)。强烈搅拌混合物并使各层分离。有机层用5％m/V碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)依次洗涤。有机层硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发至干以得到黄色的油。为了定性的目的,将等分试样用正-己烷结晶以得到近于纯白色的固体。
NMR(CDCl3,δ标):6.26(NH),5.99(C4＇-H),5.78(C3＇-H),5.51(C5＇-H),5.34(C8＇-H),1.44,1.38(O-C(CH3)-CH3).
红外光谱(KBr)：主峰波数(cm-1)3300(NH),2870～3010(C-H),1728(酯C=O),1657(酰胺C=O),1542(酰胺C=O)。
熔点：90～91℃。
实施例7
辛伐他汀乙基氧基甲酰基丙酮化合物的制备：
N-乙基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2,2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-O-异亚丙基庚酰胺，式(Ⅷ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R4是甲基，R5=R6=R7是甲基)。
在-20℃氮气惰性气氛下，将在己烷中的正-丁基锂(30ml,0.048mol)加入到搅拌的在无水四氢吡喃(15ml)中的吡咯烷溶液(4.0ml,0.048mol)中。混合物在-20℃搅拌30分钟，然后以保持温度在-30℃和-35℃之间的速度，滴加到搅拌的冷却至-35℃、在四氢呋喃(50ml)中的实施例6的洛伐他汀乙基氨基甲酰基丙酮化合物(10.0g,0.021mol)溶液中。加入完成后将混合物在-35℃搅拌2小时。然后一部分加入甲基碘(2.0ml,0.032mol)。当温度刚一达到15℃，将溶液再冷却至-30℃并再保持温度30分钟。然后通过加入水(80ml)淬冷混合物，允许混合物升温至约5℃，同时搅拌。分离各相并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水层。合并的有机层用1N盐酸水溶液(100ml)萃取。所得有机相在减压下浓缩以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3,δ标):6.28(NH),5.98(C4′-H),5.77(C3＇-H),5.50(C5＇-H),5.32(C8＇-H),1.44,1.38(O-C(CH3)-CH3).
红外光谱(NaCl)：主峰波数(cm-1)3310(NH),2894～3017(C-H),1718(酯C=O),1651(酰胺C=O),1547(酰胺C=O)。
实施例8
辛伐他汀乙基氨基甲酰化物的制备：N-乙基-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-六氢-2,6-二甲基-8-[[2,2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R),5(R)-二羟基庚酰胺，式(Ⅴ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R7是甲基)。
将甲醇(50ml)加到相制的辛伐他汀乙基氯基甲酰基丙酮化合物(10.3g)中。然后加入水(4ml)和甲磺酸(125μl)并将生成的溶液在30℃搅拌6小时。为了定性的目的，将等分试样蒸发、溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液、水萃取，用硫酸钠干燥、过滤并蒸干以得到橘黄色油。
这个化合物的鉴别参数与实施例1d，步骤ⅰ的那些鉴别参数相同。
本发明不受上面说明书的限制，所要求的权利是由下文的权利要求书决定的。

Claims (28)

1、式Ⅵ的化合物的制备方法：
Figure A9910340800021
包括以下步骤：一使通式Ⅰ的化合物：
Figure A9910340800022
与一种开环剂反应，以生成具有通式Ⅱ的化合物：
Figure A9910340800023
并且
-用一种预定的保护剂保护这样形成的化合物Ⅱ的羟基以便基本上阻滞其反应性并生成具有通式Ⅲ或Ⅶ的化合物：
其中，保护剂通过用末高碳基团置换至少一个羟基的氢原子采阻滞化合物Ⅱ的反应性，从而，对于化合物Ⅲ来说，R3和R4中至少一个不是氢；
一使化合物(Ⅲ)和/或(Ⅶ)与一种式R7X的烷基化剂反应以分别得到具有式(Ⅳ)或(Ⅷ)的化合物，
Figure A9910340800032
式中R7优选表示甲基或乙基而X表示一种离去基团，优选是卤素，最优选氯，溴或碘；
-分别水解化合物(Ⅳ)和(Ⅷ)的保护基团R3、R4和R5、R6以得到式(Ⅴ)的化合物
Figure A9910340800041
和；
-再内酯化化合物(Ⅴ)以得到化合物(Ⅵ)。
2、根据权利要求1的方法，其中：
R1表示氢或甲基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中开环剂包括通式R2NH2的胺，式中R2包括1～8个碳原子的直链或支链的烷基，或3～7个碳原子的环烷基，例如芳烷基，优选的是苄基，其中胺优选仲胺、二烷基胺和/或二甲胺。
4、根据权利要求3的方法，其中：
-源自保护剂的R3和R4包括末端碳保护基团，选自于甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、叔-丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔-丁基、烯丙基、苄基、四氢吡喃-2-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-2-基、1,4二噁烷-2-基或四氢呋喃-2-基、并且其中
-源自保护剂的R5和R6包括末端碳保护基团，选自于氢、甲基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。
5、根据任一前述权利要求的方法，其中对于化合物Ⅲ的保护剂包括吡喃，优选二氢吡喃，对于化合物Ⅶ的保护剂包括丙酮，优选2,2二甲氧基丙烷。
6、式(Ⅲ)或(Ⅶ)化合物的制备方法：包括以下步骤：-使通式Ⅰ的化合物：与一种开环剂反应，以生成具有通式Ⅱ的化合物：
Figure A9910340800052
并且
-用保护剂保护这样形成的化合物(Ⅱ)的羟基以便基本上阻滞其反应性并生成化合物(Ⅲ)或(Ⅶ)的化合物，其中，保护剂通过用末端碳基团置换至少一个它们的羟基的氢来阻滞化合物(Ⅱ)的反应性，从而，对于化合物(Ⅲ)来说，R3和R4至少一个不是氢。
7、根据权利要求6的方法，其中：
-R1表示氢或甲基，
8、根据权利要求6或7的方法，其中开环剂包括通式R2NH2的胺，式中R2表示1～8个碳原子的直链或支链的烷基，或3～7个碳原子的环烷基，
9、根据权利要求8的方法，其中：
-源自保护剂的R3和R4包括末端碳保护基团，选自于甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔-丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔-丁基、烯丙基、苄基、四氢吡喃-2-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-2-基、1,4二噁烷-2-基或四氢呋喃-2-基，并且其中
-源自保护剂的R5和R6包括末端碳保护基团，选自于氢、甲基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。
10、根据权利要求6～9的任一方法，其中对于化合物Ⅲ的保护剂包括二氢吡喃，对于化合物Ⅶ的保护剂包括丙酮和/或2,2二甲氧基丙烷。
11、根据权利要求6～10的任一方法，包括另一个步骤：使化合物(Ⅲ)或(Ⅶ)与一种式R7X的烷基化剂反应以分别得到具有式(Ⅳ)或(Ⅷ)的化合物，
式中R7优选表示甲基或乙基而X表示卤素，优选氯、溴或碘。
12、根据权利要求11的方法，包括另一个步骤：从化合物(Ⅳ)和/或(Ⅷ)中去除保护基团，借此得到式(Ⅴ)的化合物：
Figure A9910340800062
随后将化合物(Ⅴ)水解。
13、根据权利要求12的方法，包括另一个步骤；内酯化化合物(Ⅴ)从而得到具有式(Ⅵ)的化合物。
14、式(Ⅲ)的化合物
Figure A9910340800072
式中：
-R1表示氢或甲基，
-R2表示1～8个碳原子的直链或支链的烷基，或3～7个碳原子的环烷基，
-R3和/或R4表示末端碳羟基保护基团，但条件是R3和R4中的至少一个不是氢。并且上述化合物Ⅲ优选可以通过权利要求6～10的任一方法得到。
15、根据权利要求14的化合物，其中：
-R1是甲基，
-R2表示乙基或丁基，且
-R3和R4都表示四氢吡喃-2-基。
16、式(Ⅳ)的化合物
Figure A9910340800073
式中：-R1表示氢或甲基，
-R2表示1～8个碳原子的直链或支链的烷基，或3～7个碳原子的环烷基，
-R3和/或R4表示末端碳羟基保护基团，但条件是R3和R4中的至少一个不是氢，和
-R7表示甲基或乙基，其中，上述化合物Ⅳ优选可以通过权利要求5～11的任一方法得到。
17、根据权利要求16的化合物，其中：
-R1和R7是甲基，和
-R2表示乙基和丁基，和
-R3和R4都表示四氢吡喃-2-基。
18、式(Ⅶ)的化合物
-式中：
-R1表示氢或甲基，
-R2表示1～8个碳原子的直链或支链的烷基，或3～7个碳原子的环烷基，
-R5和R6表示包括末端碳羟基保护基团，选自于氢、甲基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基，上述式Ⅶ的化合物优选通过权利要求6～10的方法获得。
19、根据权利要求18的化合物，其中：
-R1是甲基，和
-R2表示乙基和丁基，
R5和R6是甲基。
20、式(Ⅷ)的化合物
Figure A9910340800082
式中：
-R1表示氢或甲基，
-R2表示1～8个碳原子的直链或支链的烷基，或3～7个碳原子的环烷基，
-R5和R6表示包括末端碳羟基保护基团，选自于氢、甲基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基甲氧基甲基，
-R7表示甲基或乙基，其中，上述化合物Ⅷ优选可以通过权利要求5～11的方法得到。
21、根据权利要求20的化合物，其中：
-R1和R7是甲基，
-R2表示乙基和丁基，和
-R5和R6是甲基。
22、式Ⅱ的化合物，其中：R1是氢或甲基而R2是甲基或乙基。
23、式Ⅴ的化合物，其中：R2是甲基或乙基，R1是氢或甲基，R7是甲基或乙基。
24、吡喃，优选二氢吡喃在辛伐他汀或其衍生物制备中的用途使用。
25、权利要求14～23的化合物在辛伐他汀或其衍生物制备中的用途。
26、丙酮和/或2,2-二甲氧基丙烷在辛伐他汀或其衍生物制备中的用途。
27、含有权利要求14～23中任一权利要求的化合物的药物组合物。
28、权利要求14～23中任一权利要求的化合物制备药物的用途。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054173A1 (fr) * 2003-12-01 2005-06-16 Huaibei Huike Pharmaceutical, Co., Ltd. Huvastatine, elaboration, et formulations a base d'huvastatine
CN101289440B (zh) * 2007-06-29 2010-08-25 中国热带农业科学院热带生物技术研究所 一种多烯大环类化合物及其制备方法与应用
CN103755562A (zh) * 2013-12-24 2014-04-30 深圳华润九新药业有限公司 一种洛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL154068A0 (en) * 2000-07-27 2003-07-31 Teva Pharma Highly purified simvastatin compositions
ES2564250T3 (es) 2006-05-03 2016-03-21 Msn Laboratories Private Limited Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
WO2008044243A2 (en) * 2006-10-09 2008-04-17 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
ES2614804T3 (es) 2009-09-30 2017-06-02 Codexis, Inc. Acilación mejorada mediada por LovD aciltransferasa
EP2486129B1 (en) 2009-10-08 2016-04-13 The Regents of The University of California LovD MUTANTS EXHIBITING IMPROVED PROPERTIES TOWARDS SIMVASTATIN SYNTHESIS
US8987444B2 (en) 2010-01-18 2015-03-24 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
HU229260B1 (en) * 2010-11-29 2013-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for preparation of rosuvastatin salts

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820850A (en) * 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US5393893A (en) † 1993-11-08 1995-02-28 Apotex, Inc. Process for producing simvastatin and analogs thereof
US5763646A (en) † 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
AU747219C (en) 1997-01-28 2003-11-20 Plus Chemicals B.V. Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054173A1 (fr) * 2003-12-01 2005-06-16 Huaibei Huike Pharmaceutical, Co., Ltd. Huvastatine, elaboration, et formulations a base d'huvastatine
CN101289440B (zh) * 2007-06-29 2010-08-25 中国热带农业科学院热带生物技术研究所 一种多烯大环类化合物及其制备方法与应用
CN103755562A (zh) * 2013-12-24 2014-04-30 深圳华润九新药业有限公司 一种洛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用
CN103755562B (zh) * 2013-12-24 2015-11-18 深圳华润九新药业有限公司 一种洛伐他汀羟基酸化物的制备方法、组合物、组合物的制备方法及其应用

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JP2002505327A (ja) 2002-02-19
NO20004357D0 (no) 2000-09-01
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DE69903799D1 (de) 2002-12-12
AU2861299A (en) 1999-09-20

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