NO321444B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av simvastatin-derivater samt intermediater egnet for fremstillingen. - Google Patents

Fremgangsmate ved fremstilling av simvastatin-derivater samt intermediater egnet for fremstillingen. Download PDF

Info

Publication number
NO321444B1
NO321444B1 NO20004357A NO20004357A NO321444B1 NO 321444 B1 NO321444 B1 NO 321444B1 NO 20004357 A NO20004357 A NO 20004357A NO 20004357 A NO20004357 A NO 20004357A NO 321444 B1 NO321444 B1 NO 321444B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
group
formula
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
NO20004357A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004357D0 (no
NO20004357L (no
Inventor
Frans Van Dalen
Jacobus Maria Lemmens
Gertruda Antonetta Ph Helvoirt
Frantisek Picha
Theodorus Hendricus Ant Peters
Original Assignee
Synthon Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26150393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO321444(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201762A external-priority patent/EP0940395A1/en
Application filed by Synthon Bv filed Critical Synthon Bv
Publication of NO20004357D0 publication Critical patent/NO20004357D0/no
Publication of NO20004357L publication Critical patent/NO20004357L/no
Publication of NO321444B1 publication Critical patent/NO321444B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av simvastatin som har formel (VI) vist i krav 1 og/eller derivater derav så vel som en fremgangsmåte ved fremstilling av intermediater for nevnte forbindelser samt de forskjellige intermediater i seg selv. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter de trekk som er angitt i krav 1 og 4 og intermediatene er angitt i kravene 14, 15 og 16.
Visse heksahydronaftalenderivater er kjent som kraftige for inhibitorer for enzymet HMG-CoA reduktase som står for det hastighetskontrollerende trinn ved dannelse av kolesterol i det menneskelige legeme. Velkjente eksempler på disse forbindelser er mevastatin (USP 3983140), lovastatin (USP 4231938), pravastatin {USP 4346227) eller simvastatin {ISP 4444784). Alle disse forbindelser er viktige farmasøytika og blir hyppig brukt i hyperkotesterolemiske behandlinger.
Mevastatin, lovastatin og pravastatin er naturlige fermen-teriske produkter som har en 2-metylbutyrat sidekjede i 8-posisjonen av sitt heksahydronaftalen ringsystem; og det har blitt vist at produkter som har en 2,2 dimetylbutyrat sidekjede i samme posisjon (for eksempel simvastatin (formel A) er enda mer aktive. Simvastatin opptrer imidlertid ikke naturlig.
En rute til å innføre en ytterligere a-metylgruppe til 8-acyl sidekjeden av lovastatin (formel (B)) eller dets analoger er beskrevet i US patent nr. 4.444.784. Denne fremgangsmåte involverer indirekte metylering av nevnte sidekjede via flere kjemiske trinn: deesterifisering av hele 2-metylbutyrat sidekjeden, beskyttelse av 4-hydroksygruppen i pyranonringen ved en tert-butyldimetylsilylbeskyttende gruppe, reesterifisering av det beskyttede lakton med 2,2-dimetylsmørsyre og deblokkering av hydroksygruppen av pyranonringen. Denne prosedyre involverer flere kjemiske reak-sjoner med et lavt totalt utbytte.
En annen rute, basert på direkte metylering av 8-acyl sidekjeden av lovastatin og dets analoger, er beskrevet i US patent nr. 4.582.915. Direkte metylering av 2-metylbutyrat sidekjeden av lovastatin blir oppnådd etter omdannelse til et alkalimetallsalt derav ved å bruke et metylhalid i nærvær av en sterk base (metallalkylamid). En slik fremgangsmåte oppviser ulemper innbefattende lav omdannelse, noe som resulterer i forurensning av produktet med en vesentlig konsentrasjon av uomsatte utgangsmaterialer og relativt høy konsentrasjon av bi-produkter.
Problemene med lave utbytter og dårlig kvalitet av slutt-produktet har blitt tatt opp i en fremgangsmåte beskrevet i US patent nr. 4.820.850. Denne fremgangsmåte omfatter: a) behandling av lovastatin med butylamin etterfulgt å oppnå en ringåpning av laktonet fulgt av beskyttel-sen av hydroksylgrupper deri med tert-butyldimetylsi-lylklorid; b) behandling av det oppnådde intermediat med et alkalimetallamid fulgt av kontakt med alkylhalid for å legge til en alkylgruppe til 2-posisjonen av butyrat sidekjeden; c) fjerning av de silylbeskyttende grupper med en syre som fortrinnsvis er fluorsyre; d) behandling med fortynnet base for å hydrolysere alkylamidet; og e) oppvarme det resulterende karboksylatsalt i et hydrokarbon oppløsningsmiddel for å danne laktonet.
En annen direkte metyleringsprosess er beskrevet i US patent nr. 5.393.893. Her blir et lovastatin-C3-C7-alkyla-mid, cykloalkylamid eller aralkylamid fremstilt hvor hydroksylgruppene derav er beskyttet med en fenylborsyre og det resulterende intermediat blir ytterligere omsatt med et alkylhalid i nærvær av en base for å innføre alkylenheten i butyrat sidekjeden. De etterfølgende trinn som fører til simvastatin involverer på lignende måte som i det foregående patent fjerningen av de beskyttende-grupper, hydrolyse av alkylamidet og relaktonisering for å danne simvastatin.
Slik det fremgår er de ovennevnte syntetiske ruter, som involverer trinnet med direkte metylering forskjellige fra hverandre, nemlig ved naturen av de OH-beskyttende grupper i reaksjonsintermediatene. Disse beskyttende intermediater kan bli karakterisert ved tilstedeværelsen av en C-O-Si-eller C-O-B-binding i sine molekyler.
Imidlertid i disse kjente ruter er intermediatene svært ustabile overfor hydrolyse fra omverdenen og er ustabile overfor sterkt alkaliske betingelser under metyleringen. Som et resultat blir uønskede mengder av biprodukter dannet i løpet av syntesen. For å oppnå et produkt som har den ønskede farmasøytiske kvalitet må disse biprodukter bli fjernet ved ytterligere opprenskningsmetoder som senker det totale utbytte og øker omkostningene. Videre er de beskyttende midler som blir brukt økonomisk uønsket.
Fra lærebøkene "Advanced Organic Chemistry" (3. utg), del B: Reactions and Synthesis, Francis A. Carey og Richard J. Sundberg (1990), s. 677-686, "Protective Groups in Organic Synthesis'', Theodora W. Greene, John Wiley & Sons (1981), s. 72-86 og "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Plenum Press (1973), s. 96-108 er det kjent forskjellige beskyttelsesgrupper som kan anvendes ved syntese av cykliske forbindelser.
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe en al-ternativ forbedret økonomisk prosess for syntesen av simvastatin og dets analoger.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (VI)
med et ringåpnende middel for å tilveiebringe en forbindelse som har den generelle formel (II): hvor R<1> representerer hydrogen eller metyl og R2 representerer en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 7 karbonatomer eller en aralkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden med et beskyttende middel for å sinke reaktiviteten derav og for å danne en forbindelse av formel (III) med en karbonterminert beskyttende gruppe R3, R4, hvor R3r og R4 hver uavhengig betyr et tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrotiopyran-2-yl, 4-metoksytetrahydropyran-2-yl, en tetrahydrofuranylgruppe eller en dioksanylgruppe, og omsette forbindelse (III) med et alhylerende middel med formel R7X for å danne en forbindelse av formel (IV) hvor R<7> er metyl eller etyl og X representerer en utgående gruppe, for derpå å hydrolysere de karbonterminerte beskyttende grupper Ra og R4 i formel {IV) for å oppnå en forbindelse av formel (V) og derpå hydrolysere amidenheten av forbindelse (V) og relaktonisere for å oppnå forbindelse {VI)
Ved å bruke en karbonterminert {dvs. eterbasert) beskyttende gruppe kan foreliggende oppfinnelse fremskaffe en økonomisk, enkel og effektiv prosess for å fremstille forbindelser av formel (VI) i høy renhet.
Det følgende reaksjonsskjerna oppsummerer forskjellige as-pekter og utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene av formel (I) er kjente naturlige forekom-mende forbindelser. R<1> er hydrogen eller metyl. Forbindelsene av formel (II) blir dannet ved å utføre en ringåp-ningsreaksjon med et amin av formel R<2>NH2. R<2> representerer en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer eller en aralkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden. Typisk inneholder aralkylgruppen 1 til 4 karbonatomer i alkylenheten selv om dette ikke er nødvendig, og den aroma-tiske enhet er fenyl eller naftyl. Eksempler på egnede R<2->grupper innbefatter metyl, etyl, propyl (iso- og n-former), butyl (tert-, iso- og n-former), cykloheksyl, cyklopentyl, benzyl, fenetyl og 3-fenylpropyl.
Når det benyttes et lavtkokende amin (så som metylamin eller etylamin) for å danne alkylamidet av formel (II), er det foretrukket at reaksjonen utføres i et inert oppløs-ningsmiddel så som tetrahydrofuran eller toluen. Når det benyttes høytkokende aminer (for eksempel butylamin) kan aminet i seg selv bli benyttet som oppløsningsmiddel. Etter inndampning av oppløsningsmidlet og/eller fjerning av det uomsatte amin, blir forbindelsen (II) oppnådd. Selv om bruken av alkylaminer som har så mye som 3 karbonatomer har blitt beskrevet i USP 4820850 og US 5393893 angår foreliggende oppfinnelse ytterligere spesielt bruken av Ci- og C2-aminer (metylamin, etylamin) i amideringsreaksjonen som beskrevet ovenfor. Denne utførelsesform tillater lett opprenskning av den fremstilte forbindelse av formel (II) i forhold til aminreaktanten ved at enhver ubrukt aminreak-tant lett kan bli dampet bort. Dette gir en lett og effektiv metode for å fjerne enhver overskytende aminrenhet, spesielt dersom forbindelsen av formel (II) ikke blir iso-. lert før neste reaksjonstrinn.
Hydroksylgruppen av amidet av formel (II) blir så beskyttet med karbonterminerte beskyttende grupper for å danne en eter som vist i formler (III) og (VII). R<3> og R<4> representerer uavhengig av hverandre en alkylgruppe, en etergruppe, en tioetergruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en alke-nylgruppe, en cyklisk etergruppe eller cyklisk tioetergruppe. Alkylgruppen inneholder generelt 1 til 8 karbonatomer og kan være rett eller forgrenet eller cyklisk (3 - 8 karbonatomer). "Etergruppen" betyr en acyklisk kjede som har minst en C-O-C-binding deri.
Typisk inneholder en etergruppe 2 til 18 karbonatomer og en eller to oksygenbindinger deri. "Tioetergruppen" har den samme betydning som etergruppen bortsett fra at C-O-C-bin-dingen er erstattet med en tilsvarende C-S-C-binding. En "arylgruppe" betyr et hydrokarbonaromatisk radikal så som fenyl. "Aralkylgruppen" betyr en arylgruppe som har en al-kylbinding, typisk en 1 til 4 karbonbinding. "Alkenylgrup-pen" betyr en umettet acyklisk kjede som har 2 til 8 karbonatomer. Den "cykliske etergruppe" betyr en 5 til 7, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet ring som inneholder minst et ringoksygen. Ringen kan være mettet, umettet eller aroma-tisk. Fortrinnsvis er cykliske etere pyranyler, furanyler og dioksanyler innbefattende deres delvis og fullstendig hydrerte former. Ringen kan være substituert med alkyl, alkoksy eller eter som hver har 1 til 4 karbonatomer. Eksempler innbefatter tetrahydropyranyl, en alkoksytetrahydro-pyranyl, en tetrahydrotiopyranyl, en dioksanyl og tetrahyd-rofuranyl. På lignende måte betyr "cyklisk tioetergruppe" en cyklisk eter hvor ringoksygenet har blitt erstattet med et ringsvovel. Spesifike eksempler på R<3> og R4 grupper er metyl, metoksymetyl, metyltiometyl, benzyloksymetyl, t-butoksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 1-etoksy-etyl, t-butyl, allyl, benzyl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrotiopyran-2-yl, 4-metoksytetrahydropyran-2-yl, 1,4 dioksan-2-yl eller tetrahydrofuran-2-yl.
R<3-> og R<4->gruppene kan bli dannet ved å omsette amidet av formel (II) med en passende donor av den karbonterminerte beskyttende gruppe ved generelt kjente metoder. For eksempel ved en substitusjonsreaksjon med passende alkyl eller benzyl halogenider eller sulfater ved tilstedeværelse av en base eller ved en addisjonsreaksjon med en passende umettet forbindelse (for eksempel med 3,4-dihydro 2H-pyran) i et passende oppløsningsmiddel, for eksempel i diklormetan under katalyse av en syre (for eksempel p-toluensulfonsyre). Vanligvis blir kun en type donorforbindelse benyttet, og således er R<3> og R4 vanligvis identiske med hverandre.
De følgende forbindelser av formel (III) er eksempler på anvendelige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
lovastatin etylamid bis-tetrahydropyran-2-yleter (forbindelse (III), hvor R<1>=metyl, R<2>=etyl, R<3>=R<4>=tetrahydropyran-2-yi)
lovastatin n-butylamid bis-tetrahydropyran-2-yleter (forbindelse (III), hvor R<1=>metyl, R<2=>n-butyl, R<3=>R<4=>tetrahydro-pyran-2-yl)
Etterfølgende blir forbindelsene av formel (IV) fremstilt fra forbindelser (III) ved alkylering. Alkyleringen av det beskyttede amid (III) kan bli utført i henhold til kjente metoder så som ved å tilsette et alkyleringsmiddel i nærvær av en base. For eksempel kan amidet først bli behandlet med et alkalimetallamid (som blir fremstilt ved kjente metoder ved en kombinasjon av n-butyllitium med et lavere sekundært amin, for eksempel pyrrolidin eller piperidin i et eterisk oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran) ved en lav temperatur (-30°C til -40°C) og så alkyleringsmidlet, normalt kan et alkylhalid av den generelle formel R<7->X, hvor R7 fortrinnsvis representerer metyl eller etyl og X representerer en utgående gruppe så som klor, brom eller iod (for eksempel metyliodid) bli tilsatt, fortrinnsvis ved samme temperatur. Alkyleringsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i inert atmosfære, for eksempel under nitrogen. Reaksjonsblandingen kan så bli behandlet med kaldt vann og den ønskede forbindelse (IV) isoleres. Dersom det ønskede produkt er en olje, kan det bli isolert ved ekstraksjon i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat fulgt av inndampning av nevnte oppløsningsmiddel. Dersom det er et fast stoff kan det bli isolert i fast tilstand etter ekstraksjon og inndampningstrinn, nemlig ved triturering av residuet etter inndampning med et passende oppløsningsmiddel hvor produktet ikke er oppløselig, for eksempel i heksan.
De følgende forbindelser av formel (IV) og (VIII) er eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse: Simvastatin etylamid bis-tetrahydropyran-2-yleter (forbindelse (IV), hvor R<1>=metyl, R<2>=etyl, R<3>=R<4>=tetrahydropyran-2-yl, R<7>=metyl)
Simvastatin n-butylamid bis-tetrahydropyran-2-yleter (forbindelse (IV), hvor R<1>=metyl, R<2>=n-butyl, R<3>=R<4>=tetrahydro-pyran-2-yl, R<7=>metyl)
Det neste trinn oppnår deblokkkering av hydroksylgruppene i forbindelse (IV) for å danne en forbindelse av formel (V). For dette formål blir eterbindingene i forbindelse (IV) utsatt for hydrolyse, fortrinnsvis sur hydrolyse foretrukket ved å bruke en vandig oppløsning av en sterk organisk syre, for eksempel metansulfonsyre i en blanding med vannoppløselig alkohol, for eksempel metanol. Deblokkert alkylert amid (V) resulterer fra forbindelsen
(IV) .
På lignende måte kan et sterkt surt resin også bli benyttet for samme formål eller spesifikt kjente spaltningsmetoder kan bli benyttet.
I det siste trinn kan hydrolyse av amidgruppen i forbindelse med (V) bli utført uten behov for isolering av dette ved fortrinnsvis å oppvarme reaksjonsblandingen med et overskudd av en vandig oppløsning av en sterk uorganisk base (for eksempel natriumhydroksid) under kontinuerlig fjerning av alkoholen. Reaksjonsblandingen ekstraheres med et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, for eksempel etylacetat, det organiske lag inndampes og endelig laktonisering for å gi forbindelsen (VI) utføres ved kon-vensjonelle metoder, for eksempel ved å koke destillerings-resten med toluen under kontinuerlig fjerning av vann.
I alle trinn kan oppløsningene av alle intermediater bli renset ved behandling med aktivt kull, silikagel, kiesel-guhr eller andre egnede materialer; en annen passende metode for opprenskning er krystallisering fra et passende oppløsningsmiddel. Ikke desto mindre må disse opprensknin-ger bli utført kun for karakteriseringsformål. Grunnet den høye omdannelse og lave mengde av biprodukter foregår alle reaksjonstrinn ifølge foreliggende oppfinnelse ved praktisk produksjon i hovedsak uten behov for opprenskning. Alle reaksjonstrinn blir fortrinnsvis utført under nitrogenatmosfære.
Denne prosess involverer OH-beskyttede derivater av lovastatin eller mevastatin som reaksjonsintermediater hvor nevnte derivater har god stabilitet, er lett syntetiserbare og tillater fremstilling av de ønskede forbindelser i godt utbytte og med god renhet, hvor bruken av dyre og ustabile reaktanter for beskyttelse av hydroksylgruppene er i hovedsak fjernet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert med infra-rødt spektrum, NMR-spektrum og massespektrum som vist i eksemplene, se nedenfor.
I enkelte tilfeller blir to kiralitetssentre (for eksempel på karbonene 2' i tetrahydropyranringer) innført slik at visse forbindelser i den foreliggende oppfinnelse eksiste-rer som en blanding av enantiomere. Det kan ikke bli ute-lukket at fagmannen lett kan finne en fremgangsmåte for ad-skillelse av disse til optisk rene isomere om nødvendig.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolverte så vel som solverte former, innbefattende hydrerte former. Generelt er de solverte former ekvivalente med de usolverte former for de oppfinneriske formål.
Bortsett fra hvor det motsatte spesielt er angitt innbefatter alkyl både de rettgrenede, forgrenede og/eller cykliske kjedeformer med samme antall karbonatomer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel la
Fremstilling av lovastatinetylamid: N-etyl-7-[1(S), 2 (S) , 6 (R) 7, 8(S),8a(R)-heksahydro-2,6-dimetyl-8-[[2(S)-metylbuanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroksy-heptanamid, forbindelse med formel (II) (hvor R<1> er metyl og R<2> er etyl).
En blanding av lovastatin (5,0 g, 0,012 mol) og 2N oppløs-ning av etylamin i tetrahydrofuran (37 ml, 0,074 mol) ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløp ved 70°C i 10 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og etylacetat (100 ml) ble tilsatt; blandingen ble vasket med 2N saltsyre (3x50 ml). De kombinerte vandige lag ble vasket med etylacetat (100 ml) og de kombinerte organiske lag med vann (2x100 ml). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet ved redusert trykk for å gi en oransje olje.
NMR (CDC13, delta skala): 6,22 (NH) , 5,98 (C4,-H), 5,78 (C3--H), 5,51 (C5.-H), 5,41 (C8.-H), 4,81 (OH) , 4,21 (C3-H) , 3,79 (C5-H og OH) og 3,29 (d»-H) .
Massespektrum: m/e 449 (M<+>) med hovedfragmenter ved m/e 431, 347, 224, 198, 172 og 159.
Infrarød spektrum (NaCl): Hovedtopper ved bølgetall (cm<-1>) 3200-3500 (OH og NH) , 2900-3015 (C-H), 1753 (ester 0=0), 1664 (amid C=0), 1559 (amid C=0), 1208 (ester C-O-C).
Eksempel lb
Fremstilling av lovastatin etylamid bis-tetrahydropyran-2-yl eter: N-etyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-heksahydro-2,6-dimetyl-8-[[2(S)-metylbutanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R), 5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oksy]heptanamid, forbindelse av formel (III) (hvor R<1> er metyl, R2 er etyl, R3 og R4 er te-trahydropyran-2-yl).
Til en oppløsning av lovastatin etylamid fra eksempel la (1,1 g, 2,5 mmol) i diklormetan (10 ml) ble 3,4-dihydro-2H-pyran (1,1 ml, 12,1 mmol) og 24 mg paratoluensulfonsyremo-nohydrat (24 mg, 0,13 mmol) tilsatt. Oppløsningen ble om-rørt ved 20°C - 15°C i 1,5 timer. Derpå ble cykloheksan (20 ml) og 5% m/V vandig natriumbikarbonat (20 1) tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig, og lagene ble tillatt å skille seg. Det organiske lag ble vasket suksessivt med 5% m/V vandig natriumbikarbonat (20 ml) og destillert vann (20 ml). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk for å
oppnå en oransjefarget olje.
NMR (CDCI3, deltaskala): 6,92, 6,77, 6,39, 6,22, (NH), 5,98(C4.-H), 5,79(C3--H), 5,51 (C5.-H) , 5,35 (C8'-H) . Massespektrum: m/e 617 (M<+>) med hovedfragmenter ved m/e 516, 449, 347, 198, 172, 159 og 85.
Infrarødt spektrum (NaCl): hovedtopper ved bølgetall
(cm-<1>) 3324 (NH), 2880-3025 (C-H), 1730 (ester C=0), 1660 (amid C=0), 1540 (amid C=0), 1190 (ester C OC).
Eksempel lc
Fremstilling av Simvastatinetylamid-bistetrahydropyran-2-yl-eter: N-etyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-heksahydro-2, 6-dimetyl-8-[[2,2-dimetylbutanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R), 5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oksy]heptanamid, forbindelse av formel (IV) (hvor R<1> er metyl, R<2> er etyl, R<3> er tetrahydro-pyran-2-yl og R<7> er metyl).
n-Butyllitium i heksan (26 ml, 0,041 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av pyrrolidin (3,5 ml, 0,042 mol) i vannfri tetrahydrofuran (12 ml) ved -20°C under en inert nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter og så tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av lovastatinetylamidtetrahydropyranyleter fra eksempel lb (11,0 g, 0,018 mol) i tetrahydrofuran (48 ml) forkjølt til -35°C i en slik hastighet at temperaturen holdes mellom -30°C og -35°C (se anmerkning). Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt ved -35°C i 2 timer. Derpå ble metyliodid (1,7 ml, 0,027 mol) tilsatt i en porsjon. Etter en opprinnelig 15°C eksotermreaksjon ble opp-løsningen avkjølt på nytt til -35°C og holdt der i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så stoppet ved tilsetningen av vann (80 ml), og blandingen ble tillatt å varme seg til ~ 5°C under omrøring. Fasene ble adskilt og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml).
De kombinerte organiske lag ble ekstrahert med IN vandig saltsyre (100 ml). Den resulterende organiske fase ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå en oransjefarget olje.
NMR (CDCI3, deltaskala) : 6, 92, 6,78, 6, 42, 6,25 (NH) , 5,98 (C4.-H), 5,78 (C3--H) , 5,49 (C5--H) , 5,33 (C8.-H) .
Infrarødt spektrum (NaCl): hovedtopper ved bølgetall (cm<-1>) 3338 (NH), 2865-3000 (C-H), 1716 (ester C=0), 1649 (amid C=0), 1540 (amid C=0), 1162 (ester C-CO).
Fotnote: Tilsetningsrekkefølgen kan også bli byttet om uten noen innvirkning på resultatene.
Eksempel ld
Fremstilling av Simvastatin, forbindelse av formel (VI)
(hvor R<1> er metyl og R<7> er metyl) .
Trinn i:
Fremstilling av Simvastatinetylamid: N-etyl-7-[1(S),2(S), 6(R),7,8(S),8a(R)-heksahydro-2,6-dimetyl-8-[[2,2-dimetyl-butanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroksyheptanamid, forbindelse av formel (V) hvor R<1> er metyl, R<2> er etyl og R<7 >er metyl).
Metanol (50 ml) ble tilsatt til grov-Simvastatinetylamid-bistetrahydropyran-2-yl eteren av eksempel lc (11,2 g). Derpå ble vann (4 ml) og metansulfonsyre (125 ul) tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt i 6 timer ved 30°C.
For karakteriseringsformål ble en porsjon inndampet, opp-løst i etylacetat og ekstrahert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet for å oppnå en oransjefarget olje.
NMR (CDC13, deltaskala) : 6,29(NH), 5,98(C4.-H), 5,78(C3.-H), 5,49(C5--H), 5,40(C8.-H), 4,86(OH), 4,21(C3-H), 3,86(OH), 3,79(C5-H) og 3, 29 (Cr.-H) .
Infrarødt spektrum (NaCl): hovedtopper ved bølgetall
(cm<-1>) 3297-3608 (OH og NH) , 2878-3040 (C-H), 1716 (ester C=0), 1635 (amid C=0).
Trinn ii:
Fremstilling av Simvastatin.
Til den klare metanoloppløsning fra det foregående trinn ble det tilsatt 2N NaOH vandig oppløsning (60 ml) og opp-løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer, mens de-stillat (70 ml) ble samlet opp ved normalt trykk. Blandingen ble tillatt å avkjøle seg ned til romtemperatur, fortynnet med vann (15 ml) og avkjølt til 10°C mens pH ble justert til 3 med 5N HC1 (35 ml).
Etylacetat (100 ml) ble tilsatt og etter omrøring ble fasene tillatt å sette seg og ble adskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2x50 ml), de kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet ved redusert trykk.
Derpå ble toluen tilsatt (60 ml) og oppløsningen ble tillatt å koke ved tilbakeløp under kontinuerlig separasjon av vann i 6 timer.
Inndampning av toluenet, krystallisering fra cykloheksan og rekrystallisering fra metanol/vann ga analytisk ren Simvastatin.
Smeltepunkt: 131°C - 133°C.
[a]D (5 mg/ml acetonitril): +286°.
NMR (CDCI3, deltaskala) : 5,99{C5-H), 5,79(C6-H), 5,51(C4-H), 5,37(Ci-H), 4,63{C2.-H) og 4,36(C4--H).
Massespektrum: m/e 418 (M<+>) med hovedfragmenter ved m/e 302, 284, 199, 173 og 159.
Infrarødt spektrum (KBr): hovedtopper ved bølgetall (cm-<1>) 3545 (OH), 2850-3050 (C-H), 1715 (ester C=0), 1700 (amid C=0), 1275 (lakton C-O-C) og 1170 (ester C-O-C).
Eksempler 2- 5.
Ved å følge fremgangsmåten i hovedsak som beskrevet i eksempel la - ld(i) ble de følgende forbindelser (II) til (V) fremstilt:
Eksempel 2
Eksempel 2 = N-butyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S), 8a(R)-heksa-hydro-2,6-dimetyl-8-[[2(S)-metylbutanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R)-5(R)-dihydroksyheptanamid, forbindelse av formel (II): Smeltepunkt: 76°C.
NMR (CDC13, deltaskala) : 6,10(NH), 5,98(C4.-H), 5,79(C3.-H), 5,2(C5.-H), 5,42(C8.-H), 4,76(OH), 4,20(C3-H), 3,80(C5-H), 3,62(OH) og 3, 25 (Ci—H) .
Massespektrum: m/e 477 (M<+>) med hovedfragmenter ved m/e 459, 441, 375, 360, 339, 342, 251, 199, 173 og 159.
Infrarødt spektrum (Kbr): hovedtopper ved bølgetall (cm<-1>) 3200-3520 (OH og NH), 2885-3030 ((C-H), 1730 (ester C=0), 1635 (amid C=0), 1605 (amid (C=0) og 1185 (ester C-O-C).
Eksempel 3
Eksempel 3 = N-butyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-heksa-hydro-2,6-dimetyl-8-[[2(S)-metylbutanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R),5(R)-bis[(tetrahydropyranol)oksy]heptanamid, forbindelse av formel (III):
Smeltepunkt: 131 - 133°C.
[<x]D (5 mg/ml acetonitril) : +286°.
NMR (CDC13, deltaskala): 5,99(C5-H), 5,79(C6-H), 5,51{C4-H), 5,37(d-H), 4,63{C2-H) og 4,36(C4-H).
Mas se spektrum: m/e 418 (M<+>) med hovedfragmenter ved m/e 302, 284, 199, 173 og 159.
Infrarødt spektrum (Kbr): hovedtopper ved bølgetall {cm'<1>) 3545 (OH), 2850-3050 {C-H), 1715 (ester C=0), 1700 {amid C=0), 1275 (lakton C-O-C) og 1170 {ester C-O-C).
Eksempel 4
Eksempel 4 = N-butyl-7-[1(S),2(S),6{R),7,8(S),8a(R)-heksa-hydro-2,6-dimetyl-8-[[2,2-dimetylbutanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R),5(R)-bis[(tetrahydropyranol)oksy]heptanamid, forbindelse av formel (IV): NMR (CDC13, deltaskala): 6,95, 6,81, 6,42, 6,26, (NH), 5,98 (C4.-H), 5,78(C3.-H), 5,49{C5'-H) og 5,33 {C8'-H) .
Infrarødt spektrum {NaCl): hovedtopper ved bølgetall (cm-<1>): 3365 (NH), 2878-3030 (C-H), 1730 (ester C=0) og 1662 (amid C=0).
Eksempel 5
Eksempel 5 = N-butyl-7-[1(S),2(S),6(R),7,8(S),8a(R)-heksa-hydro-2,6-dimetyl-8-[[2,2-dimetylbutanoyl]oksy]-1-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroksyheptanamid, forbindelse av formel (V) eksempel ld;
NMR (CDCI3, deltaskala): 6,42(NH), 5,98{C4'-H), 5,78{C3<-H), 5,50(C5.-H), 5,42(C8--H), 4,81(OH), 4,19{C3-H), 3,79{C5-H), 3,74 (OH) og 3,25 (C1--H) .
Massespektrum: m/e 477 (M<+>) med hovedfragmenter ved m/e 459, 441, 375, 360, 339, 342, 251, 199, 173 og 159.
Infrarødt spektrum (NaCl): hovedtopper ved bølgetall (cm<-1>): 3220-3520 {OH og NH), 2885-3030 (C-H), 1720 {ester C=0) og 1645 (amid C=0), 1560 (amid C=0) og 1160 (ester
C-O-C).

Claims (19)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel VI: omfattende trinnene å: (a) omsette en forbindelse med den generelle formel I: med et ringåpnende middel for å tilveiebringe en forbindelse som har den generelle formel II: hvor: Ri betyr et hydrogen eller en metylgruppe, R2 betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 7 atomer eller en aralkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden, og fortrinnsvis betyr metyl, etyl, propyl eller butyl, og (b) beskytte hydroksygruppene av den således dannede forbindelse II ved å omsette forbindelsen med formel (II) med et beskyttende middel for å i alt vesentlig sinke reaktiviteten derav og tilveiebringe en forbindelse med den generelle formel III: hvor det beskyttende middel sinker reaktiviteten av forbindelse II ved å erstatte hydrogenatomet av hydroksygruppene derav med en karbon-terminert beskyttende gruppe R3, R4, hvori R3, R4 hver uavhengig betyr et tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrotiopyran-2-yl, 4-metoksytetrahydropyran-2-yl, en tetrahydrofuranylgruppe eller en dioksanylgruppe, og (c) omsette forbindelse (III) med et alkylerende middel med formel R7X, for å erholde en forbindelse som har formel (IV) : hvor: R7 fortrinnsvis betyr en metyl- eller etylgruppe og X representerer en avgående gruppe, fortrinnsvis et halogenid, mest foretrukket klor, brom eller jod, (d) hydrolysere de karbon-terminerte beskyttende grupper R3 og R4 i formel (IV) for å erholde en forbindelse med formel (V) og (e) hydrolysere amidenheten av forbindelse (V) og relaktonisere for å gi forbindelse (VI).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det ringåpnende middel omfatter et amin som har den generelle formel R2NH2, hvor R2 som definert i krav 1 representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede som har 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 7 atomer, eller en aralkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden og fortrinnsvis betyr metyl, etyl, propyl eller butyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor R3 og R4 er like.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (III): hvor: Ri representerer et hydrogen eller en metylgruppe, R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet alkyl kjede som har 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 7 atomer eller en aralkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden, og fortrinnsvis representerer metyl, etyl, propyl eller butyl, R3, R4 betyr uavhengig hver et tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrotiopyran-2-yl, 4-metoksytetrahydropyran-2-yl, en tetrahydrofuranylgruppe eller en dioksanylgruppe omfattende trinnet å: omsette en forbindelse som har den generelle formel (II) : med et beskyttende middel for å danne en forbindelse med formel (III), hvor hydrogenatomene av hydroksygruppene er erstattet med karbon-terminerte beskyttende grupper R3 og R4.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor forbindelse II dannes ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I): med et ringåpnende middel, hvor Ri er som definert i krav 4.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor: det ringåpnende middel omfatter et amin som har den generelle formel R2NH2, hvor R2 omfatter en rett kjedet eller forgrenet alkylkjede som har 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 7 atomer, eller en ara1kyl-gruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 eller 6, hvor R3 og R4 er valgt fra gruppen omfattende 1,4-dioksan-2-yl og tetrahydrofuran-2-yl.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 7, hvor det beskyttende middel er en dihydropyranforbindelse og R3 og R4 begge representerer like tetrahydropyranylgrupper.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 5 til 8, omfattende det ytterligere trinn å alkylere forbindelse {III) for å danne en forbindelse som har formel (IV):
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor alkyleringstrinnet utføres ved å behandle forbindelsen med formel (III) med en forbindelse med formel R7-X, hvor R7 representerer en metyl- eller etylgruppe og X representerer en utgående gruppe, fortrinnsvis et halogenid, mest foretrukket klor, brom eller jod.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, omfattende det ytterligere trinn å fjerne de karbon-terminerte beskyttelsesgrupper fra forbindelse {IV), hvorved forbindelsen med formel (V) : erholdes.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor avbeskyttelsen ut-føres ved å hydrolysere de beskyttende grupper.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, omfattende de ytterligere trinn å hydrolysere amidenheten av forbindelsen med formel (V) og "relaktonisere for å derved danne en forbindelse som har formel (VI):
14. Forbindelse med formel (III) eller (IV) hvor: Ri er hydrogen eller metyl, R2 representerer en rettkjedet eller forgrenet alkyl gruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 7 karbonatomer, eller en aralkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden, R3, R4 betyr uavhengig hver et tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrotiopyran-2-yl, 4-metoksytetrahydropyran-2-yl, en tetrahydrofuranylgruppe eller en dioksanylgruppe, og R7 representerer metyl eller etyl.
15. Forbindelse med formel II: hvor Ri er hydrogen eller en metylgruppe og R2 er en metyl-eller etylgruppe.
16. Forbindelse med formel V: hvor R2 er en metyl- eller etylgruppe, Ri er hydrogen eller en metylgruppe og R? er en metyl- eller etylgruppe.
17. Forbindelse ifølge krav 14 hvor forbindelsen er valgt fra gruppen omfattende: lovastatinetylamid-bis-tetrahydropyran-2-yleter; lovastatin-n-butylamid-bis-tetrahydropyran-2-yleter; Simvastatinetylamid-bis-tetrahydropyran-2-yleter; og Simvastatin-n-butylamid-bis-tetrahydropyran-2-yleter.
18. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 14 til 17 ved fremstilling av Simvastatin eller ^et derivat derav.
19. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 14 til 17, som kan erholdes ved fremgangsmåten ifølge ethvert av kravene 1 til 13.
NO20004357A 1998-03-05 2000-09-01 Fremgangsmate ved fremstilling av simvastatin-derivater samt intermediater egnet for fremstillingen. NO321444B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1008502 1998-03-05
EP98201762A EP0940395A1 (en) 1998-03-05 1998-05-27 Process for producing simvastatin and/or its derivatives
PCT/NL1999/000119 WO1999045003A1 (en) 1998-03-05 1999-03-05 Process for producing simvastatin and/or its derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004357D0 NO20004357D0 (no) 2000-09-01
NO20004357L NO20004357L (no) 2000-11-06
NO321444B1 true NO321444B1 (no) 2006-05-08

Family

ID=26150393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO991045A NO991045L (no) 1998-03-05 1999-03-03 FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater
NO20004357A NO321444B1 (no) 1998-03-05 2000-09-01 Fremgangsmate ved fremstilling av simvastatin-derivater samt intermediater egnet for fremstillingen.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO991045A NO991045L (no) 1998-03-05 1999-03-03 FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1064275B2 (no)
JP (1) JP2002505327A (no)
CN (2) CN1232030A (no)
AT (1) ATE227280T1 (no)
AU (1) AU759878B2 (no)
CA (1) CA2321676A1 (no)
DE (1) DE69903799T3 (no)
DK (1) DK1064275T4 (no)
ES (1) ES2182493T5 (no)
IL (1) IL138119A (no)
NO (2) NO991045L (no)
PT (1) PT1064275E (no)
SI (1) SI1064275T2 (no)
WO (1) WO1999045003A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1446088A (zh) * 2000-07-27 2003-10-01 普拉斯化学品有限公司 高度纯化的辛伐他汀组合物
CN1277826C (zh) * 2003-12-01 2006-10-04 叶红平 辉伐他汀及其合成方法和以辉伐他汀为原料药的制剂
HUE027872T2 (en) 2006-05-03 2016-11-28 Msn Laboratories Private Ltd A novel process for statins and their pharmaceutically acceptable salts
WO2008044243A2 (en) * 2006-10-09 2008-04-17 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101289440B (zh) * 2007-06-29 2010-08-25 中国热带农业科学院热带生物技术研究所 一种多烯大环类化合物及其制备方法与应用
US8487105B2 (en) 2009-01-19 2013-07-16 Msn Laboratories Limited Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof
ES2614804T3 (es) 2009-09-30 2017-06-02 Codexis, Inc. Acilación mejorada mediada por LovD aciltransferasa
SG10201504099WA (en) 2009-10-08 2015-06-29 Univ California LovD MUTANTS EXHIBITING IMPROVED PROPERTIES TOWARDS SIMVASTATIN SYNTHESIS
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
HU229260B1 (en) * 2010-11-29 2013-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for preparation of rosuvastatin salts
CN105147659A (zh) * 2013-12-24 2015-12-16 深圳华润九新药业有限公司 一种洛伐他汀羟基酸化物的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US5393893A (en) † 1993-11-08 1995-02-28 Apotex, Inc. Process for producing simvastatin and analogs thereof
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
JP2001508782A (ja) * 1997-01-28 2001-07-03 プラス ケミカルズ ベスローテン フェンノートシャップ 新規中間体を経る半合成スタチンの製法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1064275B2 (en) 2006-04-19
IL138119A (en) 2004-05-12
AU759878B2 (en) 2003-05-01
DK1064275T3 (da) 2003-01-27
ES2182493T3 (es) 2003-03-01
SI1064275T1 (en) 2003-04-30
IL138119A0 (en) 2001-10-31
DE69903799D1 (de) 2002-12-12
ES2182493T5 (es) 2006-11-16
DK1064275T4 (da) 2006-05-29
SI1064275T2 (sl) 2006-08-31
DE69903799T3 (de) 2006-11-16
WO1999045003A1 (en) 1999-09-10
DE69903799T2 (de) 2003-09-04
CA2321676A1 (en) 1999-09-10
ATE227280T1 (de) 2002-11-15
CN1232030A (zh) 1999-10-20
NO991045D0 (no) 1999-03-03
AU2861299A (en) 1999-09-20
EP1064275B1 (en) 2002-11-06
NO20004357D0 (no) 2000-09-01
CN1292786A (zh) 2001-04-25
PT1064275E (pt) 2003-03-31
JP2002505327A (ja) 2002-02-19
NO991045L (no) 1999-09-06
EP1064275A1 (en) 2001-01-03
NO20004357L (no) 2000-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2527535B2 (ja) メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法
US5393893A (en) Process for producing simvastatin and analogs thereof
US6100407A (en) Process for producing simvastatin and/or its derivatives
JP5048709B2 (ja) シンバスタチンの製造方法
EP0864569B1 (en) Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
NO318146B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av semisyntetiske statiner samt nye mellomprodukter ved fremgangsmaten
EP0864560B1 (en) Key intermediates in the manufacture of simvastatin
NO321444B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av simvastatin-derivater samt intermediater egnet for fremstillingen.
US6573392B1 (en) Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
CZ20003194A3 (cs) Způsob přípravy sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů, farmaceutický prostředek, použití sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů pro přípravu léčiv
KR19980069782A (ko) 로바스타틴 또는 메비놀린산으로 부터 심바스타틴을 제조하는 방법
CZ264997A3 (cs) Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny
WO2006072963A1 (en) Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps
WO2007096753A2 (en) Process for preparing highly pure simvastatin
KR20040092790A (ko) 심바스타틴 중간체 제조방법
KR20050100267A (ko) 심바스타틴의 제조 방법