KR19980069782A

KR19980069782A - 로바스타틴 또는 메비놀린산으로 부터 심바스타틴을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR19980069782A
Application number: KR1019970022752A
Authority: KR
Inventors: 쿠마 야텐드라; 쿠마르 타퍼 라제쉬; 미스라 사탸난다; 디리프 쿠마 에스.엠.; 칸나 자그모한
Original assignee: 에스 케이 파타와리; 랜박시 래보러터리스 리미티드
Priority date: 1997-01-24
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 1998-10-26
Also published as: HRP970435B1; KR100263699B1; SK283319B6; CN1102588C; CN1188763A; SK116797A3; HRP970435A2

Abstract

로바스타틴(lovastatin)을 출발물질로 하여 시클로프로필아미드나 부틸아미드로 처리함으로써 피라논(pyranone)고리를 개방시키는 단계, 메틸기를 2-메틸부티레이트 곁사슬에 첨가하는 단계 및 개방된 피라논 고리를 폐쇄하여 심바스타틴(simvastatin)을 제조하는 단계를 포함하는 로바스타틴 또는 메비놀린산(mevinolinic acid)으로부터 심바스타틴염을 제조하는 방법.

본 발명은 개방된 피라논 고리의 두개의 히드록시기를 보호(protect) 및 비보호(deprotect)없이 실행된다. 출발물질을 시클로프로필아민으로 처리하여 신규한 중간체인 로바스타틴 시클로프로필아미드를 거쳐 심바스타틴이 제조된다.

Description

로바스타틴 또는 메비놀린산으로 부터 심바스타틴을 제조하는 방법

본 발명은 본 출원인이 특허출원한 심바스타틴(simvastatin) 제조에서의 중간체에 관한 것이다.

하기의 구조식 I의 화합물은 고활성의 항과콜레스테롤제를 나타낸 것으로, 환원 효소 HMS-CoA를 방해함으로써 콜레스테롤이 생합성되는 것을 제한하는 작용을 한다.

구조식 I 의 화합물에는 자연발효물 메비놀린(구조식 I a, R=CH₃; 로바스타틴으로 알려진 것으로 미국특허번호 제4,231,938호에 개시됨), 컴팩틴(compactin, 구조식 I b, R=H; 미국특허번호 제3,983,140호에 개시됨) 및 그 반합성과 완전합성 유사화합물이 포함되며, 이들 화합물은 모두 2-메틸부티레이트 곁사슬을 가지고 있다.

2,2-디메틸부티레이트 곁사슬(예를들어, 구조식 IIa의 심바스타틴, R=CH₃)을 갖는 하기의 구조식 II의 화합물은 그 2-메틸부티레이트 유사화합물 보다는 HMG-CoA 환원효소의 활성억제제로 더 알려져 있으며, 동맥경화증, 지방과다혈증, 유전적 과콜레스테롤혈증 및 유사 장애의 치료에 매우 유용하다.

최근, 로바스타틴(I a)보다 강력한 HMG-CoA 환원억제제, 심바스타틴(IIa)의 상용화로 종래의 기술 보다 경제성 및 환경 안전성이 우수한 고수율의 공정이 필요하게 되었다.

2,2-디메틸부티레이트 곁사슬을 갖는 구조식 II(예를들어, 심바스타틴)의 화합물 및 그 제조방법이 미국특허번호 제4,444,784호와 EPO 공개특허번호 제33538호에 개시되어 있다. 그 제조공정은 다음과 같은 독특한 화학공정을 포함한다:

(1) 2-메틸부티레이트 곁사슬의 탈에스테르화 반응단계;

(2) 피라논 고리의 4-히드록시기 보호단계;

(3) 소정의 2,2-디메틸부티레이트를 형성하기 위한 곁사슬의 재에스테르화 단계; 및

(4) 4-히드록시기의 비보호단계

또한 심바스타틴은 에스테르의 α-알킬화 반응으로 제조된 것으로, 미국특허번호 제4,582,915호 및 제4,820,850호에 개시되어 있다.

미국특허번호 제4,582,915호(1986년)에는 메탈알킬아미드 및 할로겐화 메틸을 사용하여 단일 화학공정으로 메비놀린의 천연 2-(S)-메틸부티릴옥시 곁사슬을 직접 메틸화하여 심바스타틴을 얻는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 C-메틸화단계의 전환율이 열화하다는 단점이 있다. 또한 그 분자의 타측에서 메틸화에 의한 여러 부반응이 발생한다. C-메틸화 전환율은 아미드염기 및 할로겐화 메틸을 제2 또는 제3 부과함으로써 어느정도 개선할 수 있으나, 총수율은 별로 개선되지 않는다. 또한 이 공정에서 수득된 심바스타틴의 순도는 건강치료제로서의 용도로 적합한지 불명확하다.

미국특허번호 제4,820,850호(1989년)에는 아미드 염기 및 할로겐화 알킬을 단일 부과하여 메비놀린의 2-(S)-메틸부티릴옥시 곁사슬을 고전환율로 C-메틸화하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에 기재된 방법은 값비싼 실릴화제인 염화 3차부틸 디메틸실릴을 사용하여 중간체인 로바스타틴 부틸아미드의 2개의 히드록시기를 보호 및 비보호하는 단계를 포함하기 때문에, 6단계로 구성되어 비경제적이다.

본 발명은 심바스타틴(IIa)을 제조하기 위한 신규한 방법 및 중간체를 제공한다. 그 방법은 하기의 반응도로 나타낼 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서 출발물질로 로바스타틴(Ia) 또는 개방고리형 로바스타틴인 메비놀린산(Ic)을 사용한다. 메비놀린산은 아스퍼기러스 테리어스(Aspergillus terreus: 미국특허번호 제4,231,938호)의 발효에 의해 제조된다. 통상 출발물질로 로바스타틴(Ia)이나 메비놀린산염(Ic)을 사용한다. 메비놀린산은 다른 특별한 지적이 없으면 그 염을 포함하며, 본 발명을 실행함에 있어 사용되는 다른 시약 또는 조건에 반하지 않는 한 어떠한 염이라도 사용 가능하다. 알칼리 금속염, 예를 들어 Na 및 K, 바람직하게는 암묘늄염을 사용할 수 있다.

로바스타틴은 이 기술분야의 공지의 방법에 의해 메비놀린산을 락톤화하여 수득될 수 있으며, 결정화를 거치지 않고 유리된다. 메비놀린산으로부터 로바스타틴으로의 자연 발생적인 전환에 의해 ca. 20%의 물질손실이 있다.

본 발명의 목적은 출발물질로서 로바스타틴 대신에 메비놀린산을 사용함으로써 상기와 같은 손실을 막는데 있다.

본 발명의 새로운 방법에 따라, 심바스타틴(IIa)은 n-알킬아민 또는 식 R₃-NH₂의 시클로알킬아미드(식중, R₃=C₃~C₆)와 로바스타틴(Ia) 또는 메비놀린산(Ic), 바람직하게는 그 암모늄염과를 반응시켜 제조된다. 아민 R₃-NH₂는 시클로프로필아민이고, 생성되는 중간체는 로바스타틴 시클로프로필아미드(IIIb)이다. 그러하지 않으면, 아민 R₃-NH₂는 n-부틸아민이고, 생성되는 중간체는 로바스타틴 n-부틸아미드(IIIa)이다.

제조된 고리형 중간체 아미드 IIIa 또는 IIIb를 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 온도 약 -35~-40℃, THF하에 알칼리 금속아미드, 예를들어 피롤리딘화 리튬 용액에 첨가한다. 피롤리딘화 리튬은 THF하에 n-BuLi과 피롤리딘과의 반응에 의해 그 장소에서 생성된다. 중간체 아미드 IIIa 또는 IIIb와, 그 곳에서 생성된 염기와의 용액을 약 -35~-40℃에서 1시간 동안 숙성시키고, 건조된 할로겐화 알킬, 바람직하게는 요오드화 메틸(2~3.5 몰당량)을 첨가한다. THF층을 무기산, 바람직하게는 염산으로 산세한 후, 중간체 IVa 또는 IVb를 포함하는 유성괴(oily mass)에 농축시킨다.

메탄올하의 중간체 IVa 또는 IVb의 용액에 2.0N의 NaOH를 정제하지 않고 첨가하고, 약 80~81℃에서 2~6시간 동안, 바람직하게는 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 약 50℃로 냉각하고, 감압하에 메탄올을 스트립한 후 물로 희석한다. 그후 혼합물을 약 10℃에서 pH 6을 유지하면서 2.0N HCl를 첨가하여 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하고 다시 pH 4로 산성화한다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 약 22~25℃에서 30분에 걸쳐 수산화메탄암모늄을 첨가하여 암모늄 (V)의 결정체로 석출한후, 5℃로 냉각한다.

암모늄염(V)을 톨루엔등의 탄화수소 용매하에 가열하여 재락톤화한다. 혼합물을 톨루엔에 현탁하고, 질소가스 부존재하에 약 100~110℃에서, 2~10시간 동안, 바람직하게는 약 105℃에서, 5시간 동안 가열 교반한다. 그후 혼합물을 약 35℃로 냉각, 탄소처리, 여과한 후, 여액을 최초 부피의 1/10이 되도록 약 60℃ 감압하에 농축한다. 시클로헥산등과 같은 탄화수소 용매로부터 락톤을 결정화하여 고순도의 심바스타틴(IIa)를 얻는다.

본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 암모늄염하에 출발물질로 메비놀린산(Ic)을 사용하여 로바스타틴 시클로프로필아미드(IIIb)로 전환한다. 메비놀린산염을 톨루엔에 현탁하고 약 100~110℃, 바람직하게는 약 105~107℃에서 5~6시간 동안 환류한다. 생성된 용액을 약 50~55℃ 감압하에 톨루엔을 증류함으로써 그 부피 1/10이 되도록 농축한다. 30℃에서 시클로프로필아민을 첨가하고, 다시 그 혼합물을 약 40~50℃에서 4~5시간 동안 가열한다. 톨루엔과 반응하지 않은 시클로프로필아민을 감압하에 증류함으로써 로바스타틴 시클로프로필아미드(IIIb)를 정량적으로 수득할 수 있다. 디히드록시계를 보호하지 않는 상기와 유사한 방법에 의해 다음 단계인 C-메틸화 단계에서 제조된 고리형 아미드를 정제하지 않은 그대로 사용함으로써, 심바스타틴(IIa)을 얻는다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

[실시예 1]

시클로프로필아민을 이용하여 메비놀린산 암모늄염(Ib)으로부터의 심바스타틴(IIa)의 제조

단계-1 : N-시클로프로필-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-[[2(S)-메틸부타노일]옥시]-1(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디히드록시헵타논산 아미드(IIIb)

메비놀린산 암모늄염(Ic)(12.5g, 0.296몰)을 톨루엔(400ml)에 현탁하였다. 그 혼합물을 질소가스 부존재하에 105~107℃에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 온도를 60℃로 낮추고, 톨루엔 350ml를 증류하였다. 시클로프로필아민(12ml, 0.172몰)을 30℃에서 첨가하고, 다시 40~45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 55℃에서 톨루엔을 천천히 스트립(strip)하여 고무상의 목적 화합물을 수득하였다.

HPLC 순도=99.63%, 'H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ0.495(m, 2H), δ0.50(m, 2H), δ0.86(m, 6H), δ1.08(m, 6H), δ2.3(d, 2H), δ2.6(m, 1H), δ3.7(m, 1H), δ4.18(m, 1H), δ5.4(m, 1H), δ5.5(bt, J=3.0Hz, 1H), δ5.7(dd, J=6.1, 9.5Hz, 1H), δ5.9(d, J=9.6Hz, 1H), δ6.2(bt, J=5.3Hz, 1H); IR(CHCl₃): λmax 3500~3300(b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860, 760cm^-1.

상기 고무상 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계-2 : N-시클로프로필-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로-2(S),6(R)-디메틸-8(S)-[[2,2-디메틸-부타노일]옥시]-1(S)-니프틸]-3(R),5(R)-디히드록시헵타논산아미드(IVb)

THF(50ml)하의 피롤리딘(13.5ml, 0.163몰)을 -45℃로 냉각하고, 헥산(1.6M, 100ml, 0.163몰)하의 n-부틸리튬을 온도 -20~-15℃가 유지되도록 질소가스 분위기하에 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -20~-25℃에서 40분 동안 교반하였다.

THF(300ml)하의 혼합물 IIIb 용액을 상기와 같이 제조한 후, 전 첨가과정을 통해 -35℃ 이하의 온도가 유지되는 캐뉼러(cannula)를 통해 서서히 첨가하였다. 그 용액을 -35~-40℃에서 1시간 동안 숙성하였다. 건조된 요오드화 메틸(4.82ml, 0.077몰)을 단일 롯(lot)으로 첨가하였다. 수득된 흰빛의 탁한 용액을 -35~-33℃에서 1시간 동안 교반한 후, -10℃로 상온하고 20분 동안 숙성하였다. 이 반응 혼합물에 증류수(105ml)를 가하고 5분 동안 강력하게 교반하였다. 분리된 층중 상부 THF층을 1N HCl(105ml)로 처리하였다. THF층을 감압하에 약 40ml로 농축하여 목적 화합물 IVb(식중, R₃는 시클로프로필)를 생성하였다.

단계-3 : 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S),6(R)-디메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사히드로-1(S)-나프틸]에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피라-2-논(IIb) (심바스타틴)

전 단계에서 농축된 화합물 IVb를 함유하는 용액에 NaOH(2N, 25ml)과 MeOH(175ml)와의 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 80~81℃에서 2시간 동안 환류하였다. 이어 혼합물을 50℃로 냉각하고, 최대 MeOH를 감압하에 스트립하고 물(90ml)로 희석하였다. 10℃에서 2N HCl(pH 6)을 상기 용액에 첨가하여 산성화하였다. 다시 아세트산 에틸(200ml)를 첨가하고 격렬히 교반하여 pH 4로 산성화하였다. 아세트산에틸 층을 수성층으로부터 분리하였다. NH₄OH과 MeOH과의 용액(1:1, 10ml)을 22~25℃에서 30분 이상 천천히 첨가하였다. 침전물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 5℃로 냉각하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 차가운 아세트산 에틸(25ml)로 산세하고, 35℃에서 진공건조한 후, 여과하여 암모늄염(V)을 수득하였다.

전 단계에서 제조된 암모늄염(V) (10g, 0.022몰)을 톨루엔(350ml)에 현탁하였다. 그 혼합물을 질소가스 부존재하에 105℃에서 5시간 동안 가열교반하였다. 이 후 용액을 35℃로 냉각하고, 활성탄(0.5g)을 가하고 0.35시간 동안 교반한 후, 셀라이트베드(celite bed)를 통해 여과하였다. 여액을 60℃ 진공하에 40ml로 농축하였다. 시클로헥산(125ml)를 첨가하여 15분 동안 환류하고, 25℃에서 1시간 동안 냉각한 후, 다시 10~12℃에서 30분 동안 냉각하였다. 침전물을 10~12℃에서 30분 동안 교반, 여과 및 차가운 시클로헥산(50ml)으로 산세한 후, 35℃ 진공하에 건조하여 백색의 결정(IIa)을 얻었다. 이 결정을 무수 에탄올로 다시 결정하여 순도 99% 이상의 목적 화합물을 수득하였다.

[실시예 2]

시클로프로필아민을 이용하여 로바스타틴(Ia)으로부터의 심바스타틴(IIa)의 제조

로바스타틴(Ia) (12.5g, 0.03몰)을 25℃에서 시클로프로필아민(13ml, 0.174몰)에 현탁하였다. 그 혼합물을 40~45℃로 천천히 가열한 후, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 잉여의 아민을 40℃ 감압하에 증발시키고, 고무상의 목적 화합물을 수득하였다. 상기 고무상 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계2-3 : 실시예 1과 같은 절차에 따라 전 단계에서 수득된 화합물(IIIb)을 심바스타틴(IIa)으로 전환하였다.

[실시예 3 및 4]

n-부틸아민 이용하여 로바스타틴(Ia)과 메비놀린산 암모늄염(Ib)으로부터의 심바스타틴(IIa)의 제조

시클로프로필아민 대신에 동량의 n-부틸아민을 사용한 것 외에는 실시예 1 및 2의 동일한 단계를 거쳐 출발물질로서 로바스타틴(Ia) 및 메비놀린산 암모늄염(Ic)으로부터 심바스타틴(IIa)을 제조하였다.

본 발명을 특정 실시예를 들어 설명하였으나, 이것은 단지 예시에 불과하다. 다른 실시예들도 이 기술분야의 기술자에게 자명할 것이며, 본 청구범위의 범주내에 속할 것이다.

본 발명은 하기와 같은 현저한 특징을 갖는다:

(a) 심바스타틴은 로바스타틴 보다는 메비놀린산염을 출발물질로 하여 제조될 수 있다.

(b) 심바스타틴은 개방된 피라논 고리의 2개의 히드록시기를 보호 및 비보호하는 단계를 포함하지 않는 4단계 공정으로 제조된다. 종래의 방법은 심바스타틴 제조의 필수 단계로 히드록시기를 보호 및 비보호하는 단계가 필요하였다.

(c) 바람직한 실시예에 있어서, 신규의 중간체인 로바스타틴 시클로프로필아미드(IIIb)는 출발물질(로바스타틴 또는 메비놀린산염)로부터 제조될 수 있다. 그후, 이 신규한 중간체는 제2의 신규한 중간체(IVb)로 전환된다.

본 발명의 공정에 의한 제조된 심바스타틴은 상용 제조에 있어 장점을 갖는다.

본 발명의 공정에 의하면 시약, 시간, 노력 및 비용의 절감과 보다 적은 단계로 고순도 및 고율의 심바스타틴을 얻을 수 있다.

Claims

하기의 단계로 구성되는 구조식 IIa 화합물의 제조방법:

(i) 구조식 I'의 화합물을 R₃NH₂를 갖는 알킬아미드(R₃는 C₃~C₆의 n-알킬 또는 시클로알킬기)로 처리하여 구조식 III의 화합물을 제조하는 단계;

식중, R은

R₂는 H, Na, K 또는 NH₄

(ii) 상기 구조식 III의 화합물을 메틸화제로 처리하여 구조식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및

식중, R₃는 상기와 같다

(iii) 상기 구조식 IV의 화합물의 R₃기를 제거하고, 개방된 피라논 고리를 폐쇄하여 상기 구조식 IIa의 화합물을 제조하는 단계
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (iii)은 상기 구조식 IV 화합물의 개방된 피라논 고리의 2개의 히드록시기를 보호 또는 비보호하는 단계없이 실행되는 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 (iii)은 상기 구조식 IV의 화합물을 염기로 처리하여 R₃기를 떼어내고, 유기용매하에 얻어진 화합물을 가열하여 상기 구조식 IIa 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 3에 있어서, 상기 R₃기는 상기 구조식 IV의 화합물을 강염기로 처리한 후, 수산화암모늄으로 처리하여 구조식 V의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 4에 있어서, 상기 강염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 3에 있어서, 상기 유기용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 R₃는 시클로프로필기인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 R₃는 n-부틸기인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 메틸화제는 할로겐화메틸인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 9에 있어서, 상기 메틸화제는 요오드화메틸인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 9에 있어서, 상기 구조식 III의 화합물은 염기의 존재하에 상기 할로겐화 메틸로 처리한 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 11에 있어서, 상기 염기는 피롤리딘화리튬인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서, 상기 R₂는 NH₄인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
하기의 단계로 구성되는 구조식 IIa 화합물의 제조방법:

(i) 구조식 I'의 화합물을 시클로프로필아미드로 처리하여 구조식 III의 화합물을 제조하는 단계;

식중, R은

R₂는 H, Na, K 또는 NH₄

R₃는 시클로프로필기

(ii) 상기 구조식 III의 화합물을 할로겐화메틸로 처리하여 구조식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및

식중, R₃는 상기와 같다

(iii) 상기 구조식 IV의 화합물의 R₃기를 제거하고, 개방된 피라논 고리를 폐쇄하여 상기 구조식 IIa의 화합물을 제조하는 단계
청구항 14에 있어서, 상기 R₄는 NH₄인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 14에 있어서, 상기 할로겐화메틸은 요오드화메틸인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 16에 있어서, 상기 구조식 III의 화합물은 피롤리딘화리튬의 존재하에 요오드화메틸로 처리한 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 14에 있어서, 상기 단계 (iii)은 상기 구조식 IV의 화합물을 염기로 처리한 후, 유기용매에 가열한 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 18에 있어서, 상기 염기는 할로겐화나트륨 및 할로겐화암모늄으로 구성된 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.
청구항 18에 있어서, 상기 유기용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 구조식 IIa 화합물의 제조방법.