CZ290672B6

CZ290672B6 - Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové

Info

Publication number: CZ290672B6
Application number: CZ19972649A
Authority: CZ
Inventors: Yatendra Kumar; Rajesh Kumar Thaper; Satyananda Misra; S.M.Dileep Kumar; Jag Mohan Khanna
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date: 1997-01-24
Filing date: 1997-08-20
Publication date: 2002-09-11
Also published as: CZ264997A3; SI9700202A

Abstract

Způsob přípravy simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové ve formě soli, zahrnující reakci výchozího materiálu buď s cyklopropyl, nebo butylaminem, pokud je výchozím materiálem, lovastin pyranonový kruh se otevře, k vedlejšímu 2-methylbutyrátovému řetězci se připojí methylová skupina a poté se uzavře pyranonový kruh za vzniku simvastatinu. Způsob je proveden bez průběžné ochrany dvou hydroxy skupin otevřeného pyranonového kruhu. Výhodným provedením je, že výchozí materiál reaguje s cyklopropylaminem, čímž vzniká simvastatin přes nový meziprodukt lovastatin cyklopropylamid.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se tyká způsobu výroby simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I uvedené níže jsou velmi účinnými antihypercholesterolémickými činidly, jejichž funkcí je snížit biosyntézu cholesterolu inhibicí enzymu HMG-CoA reduktázy.

(I)

Sloučeniny vzorce I zahrnují přírodní fermentační produkty mevinolin (struktura Ia. kde Rje CH₃, zveřejněno v patentu US 4 231 938 a také je známý jako lovastatin), compactin (struktura lb, kde Rje H, zveřejněno v patentu US 3 983 140), a i jejich rozmanité semisyntetické nebo zcela syntetické analogy, které všechny mají přirozený vedlejší 2-methylbutyrátový řetězec.

Sloučeniny vzorce II uvedené níže, mají vedlejší 2,2-dimethylbutyrátový řetězec (například simvastatin struktury Ha, kde R je CH₃). Je známo, že jsou účinnějšími inhibitory HMB-CoA reduktázy, než jejich 2-methylbutyrátové analogy a tedy jsou užitečnější při léčbě aterosklerózy, hyperlipémie, familiální hypercholesterolémie a podobných poruch.

(II)

Nedávné uvedení simvastatinu vzorce Ila na trh, jako silnějšího inhibitoru HMG-CoA reduktázy než je lavostatin vzorce Ia. vedlo k potřebě vývoje způsobů, který by zajistil vyšší výtěžek a který by byl ekonomicky účinný a šetrný vůči životnímu prostředí, než způsoby uveřejněné ve stavu techniky.

Sloučeniny vzorce II (například simvastatin) s vedlejším 2.2-dimethylbutyrátovým řetězcem a způsoby jejich přípravy jsou uveřejněny v patentu US 4 444 784 a EPO zveřejněné patentové přihlášce 33538. Uveřejněný způsob zahrnuje odlišné chemické kroky. Jsou to deesterifikace vedlejšího 2-methylbutyrátového řetězce, ochrana 4-hydroxv skupiny pyranonového kruhu, 10 opětovná esterifikace vedlejšího řetězce za současného vzniku 2,2-dimethylbutyrátu a odstranění ochrany ze 4-hydroxy skupiny. Tato cesta je těžkopádná, vy kazuje nižší celkové výtěžky.

Simvastatin byl již také připraven α-alkylací esterové části, jak je popsáno v patentech US

582 915 a 4 820 850.

Co se týče získání simvastatinu uveřejňuje patent US 4 582 915 (1986) přímou methylaci přirozeného vedlejšího 2-(S)-methylbutyryioxy řetězce mevinolinu v jednom chemickém kroku, užitím alkylamidu kovu a methylhalogenidu. Nedostatkem tohoto postupuje nízká rychlost přeměny při C-methylačním kroku. Dále při methylaci probíhá množství vedlejších reakcí na jiných částech 20 molekuly. Rychlost C-methylační přeměny může být zlepšena v určitém rozsahu pomocí druhé nebo třetí dávky zásaditého amidu a methylhalogenidu. Přesto však jsou celkové výtěžky průměrné. Také čistota simvastatinu, získaného tímto postupem, se blíží hranici jeho užití, jako produktu pro léčbu.

Patent US 4 820 850 (1989) uveřejňuje postup, který zahrnuje rychlou C-methylační přeměnu vedlejšího 2-(S)-methylbutyryloxy řetězce mevinolinu, probíhající sjednou dávkou zásaditého amidu a alkylhalogenidu. Způsob popsaný v tomto patentu zahrnuje šest kroků a není ekonomicky výhodný, protože zahrnuje ochranu a zbavení ochrany dvou hydroxy skupin meziproduktu butylamidu lovastatinu užitím drahého silylačního činidla, tj. terč, butyldimethylsilylchloridu.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje nový způsob a nové meziprodukty pro přípravu simvastatinu vzorce Ha, Nový 35 způsob je popsán v reakčním schématu níže.

Podstatné rysy vynálezu spočívají vtom, že příprava simvastatinu může být provedena ze soli kyseliny mevinolinové, jako výchozí látky lépe než z lavastatinu. Simvastatin je připraven ve čtyřech krocích, které nezahrnují průběžnou ochranu dvou hydroxy skupin otevřeného pyranono40 vého kruhu, což bylo při přípravě simvastatinu pro až dosud popsané postupy ve stavu techniky nezbytné. Výhodným provedením podle vynálezu je, že nový meziprodukt lavastatin cyklopropylamid vzorce Illb je připraven z výchozího materiálu (lavostatinu nebo formy soli kyseliny mevinolinové). Tento nový meziprodukt je pak přeměněn na druhý nový meziprodukt vzorce IVb.

Simvastatin připravený způsobem podle vynálezu má při komerční výrobě určité výhody. Čistota i výtěžek simastatinu, připraveného způsobem podle vynálezu, je vysoký za současné malé • spotřeby reakčních činidel, času, práce a výdajů a je vyroben v méně krocích.

-2CZ 290672 B6

Reakční schéma

^r ₃-NH2

R₂-NkKNH4⁺

«Rj-Butyí

W R3—<] (i)R3-&ayl

O)R3- -<]

- J CZ 290672 B6

Výchozí látkou způsobu podle vynálezu je lovastatin vzorce Ia nebo kyselina mevinolinová vzorce Ic, což je pozdější otevřená forma lovastatinu. Kyselinu mevinolinovou produkuje Aspergillus terreus (viz patent US 4 231 938). Typické je, že jako výchozí látka se použije bud’ lovastatin (Ia), nebo forma soli kyseliny mevinolinové (Ic). Pokud není termín ..kyselina mevinolinová specifikován jinak, zahrnuje její vhodné formy soli. Je přípustná jakákoliv forma soli, která neinterferuje s ostatními reakčními činidly nebo podmínkami, při kterých se vynález uskutečňuje. Mohou být použity soli alkalických kovů, například Na a K nebo s výhodou forma amonné soli.

Lovastatin se získá z kyseliny mevinolinové laktonizací, postupy dobře známými ve stavu techniky a je izolován pomocí krystalizačních technik, při kterých dochází ke ztrátám. Při přeměně přírodně se vyskytující kyseliny mevinolinové na lovastatin dochází k pravděpodobně 20% ztrátě materiálu. Jedním z cílů vynálezu je eliminovat tuto ztrátu použitím kyseliny mevinolinové jako výchozího materiálu, lépe než lovastatinu.

Podle způsobu podle vynálezu je simvastatin vzorce Ila připraven reakcí lovastatinu vzorce Ia nebo kyseliny mevinolinové vzorce Ic, která je s výhodou ve formě amonné soli, s n-alkylaminem nebo cykloalkylaminem vzorce R₃-NH₂ n-butylamin a meziproduktem, který vzniká je n-butylamid lovastatinu vzorce lila.

Takto připravené cyklické meziprodukty, amidy vzorce lila a vzorce Illb, jsou rozpuštěny v suchém tetrahydrofuranu a jsou přidány do roztoku amidu alkylického kovu, například lithium pyrolididu v tetrahydrofuranu při teplotě asi -35 °C až -40 °C. Lithium pyrolidid se tvoří v in šitu reakcí n-BuLi s pyrolidinem v tetrahydrofuranu. Roztok meziproduktu, amidu vzorce lila nebo vzorce Illb a báze vzniklé v in šitu je ponechán stát jednu hodinu při asi 35 °C až -40 °C a poté je v jedné dávce přidán suchý alkylhalogenid, s výhodou methyljodid (2 až 3,5 molámí ekvivalent). Obsahy jsou 1 hodinu míchány při asi -30 °C, dále zahřátý na -10 °C a 20 minut ponechány stát. Do reakční směsi je přidána voda a vrstvy jsou odděleny. Tetrahydrofuranová vrstva je promyta minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, a pak je koncentrována na olejovitou hmotu, která obsahuje meziprodukty IVa nebo IVb.

Do roztoku meziproduktu vzorce IVa nebo vzorce IVb v methanolu je bez předchozího přečištění přidán 2,0M NaOH, přičemž probíhal reflux při asi 80 °C až 81 °C 2 až 6 hodin, s výhodou 2 hodiny. Směs byla ochlazena na asi 50 °C a za sníženého tlaku je odstraněn methanol a pak je směs zředěna vodou. Směs je pak okyselena při asi 10 °C opatrným přidáváním 2.0M HC1, za současného udržování pH 6, dále je extrahována ethylacetátem, zatímco je provedeno další okyselení na pH 4. Ethylacetátová vrstva je oddělena a hydrolyzovaný produkt je vysrážen jako krystalická látka ve formě amonné soli vzorce V pomocí pomalého více jak 30 minutového přídavku methanolického hydroxidu amonného při asi 22 °C až 25 °C, přičemž následuje ochlazení na 5 °C.

Amonná sůl (V) je opětovně laktonizována zahřátím v uhlovodíkovém rozpouštědle například toluenu. Směs je suspendována v toluenu, zahřáta a míchána při asi 100°C až 110°C 2 až 10 hodin, s výhodou při asi 105 °C 5 hodin pod proudem plynného dusíku. Směs je pak ochlazena na asi 35 °C, je přidán uhlík. Směs je zfiltrována a filtrát je koncentrován za sníženého tlaku při teplotě tání asi 60 °C na jednu desetinu svého původního objemu. Lakton je krystalován z uhlovodíkového rozpouštědla, například cyklohexanu, aby se získal simvastatin vzorce Ila o vysoké čistotě.

Nejvýhodnějším provedením způsobu podle vynálezu je to, že je použita forma amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce Ic, jako výchozí materiál a je přeměněn na cyklopropylamid lovastatinu vzorce Illb. Sůl kyseliny mevinolinové je suspendována v toluenu a refluxována 5 až 6 hodin při asi 100 °C až U0°C, a s výhodou při asi 105 °C až 107 °C. Výsledný roztok je koncentrován na jednu desetinu svého objemu destilací toluenu za sníženého tlaku při teplotě lázně asi 55 °C až 57 °C. Při 30 °C je přidán cyklopropylamin a směs je opět zahřívána 5 až 6

-4CZ 290672 B6 hodin při asi 40 °C až 50 °C. Toluen a nezreagovaný cyklopropylamin jsou vydestilovány za sníženého tlaku, čímž se získal cyklopropylamid lovastatinu vzorce Illb v kvantitativním výtěžku. Takto připravený cyklický amid je v příštím kroku C-methylace užit podobně, jak je popsáno výše bez ochrany dihydroxy systému, aby se získal simvastatin vzorce Ha.

Následující příklady vynález dále objasňují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava simvastatinu vzorce 11a z amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce Ib užitím cyklopropylaminu

Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2(S)methylbutanoyl]oxy]-l (S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (Illb)

Amonná sůl kyseliny mevinolinové vzorce Ic (12,5 g, 0,296 mol) byla suspendována v toluenu (400 ml). Směs byla zahřáta a míchána při 105 °C až 107 °C po dobu 5 hodin pod proudem dusíku. Poté byla teplota snížena na 60 °C a bylo oddestilováno asi 350 ml toluenu. Při 30 °C byl přidán cyklopropylamin (12 ml, 0,172 mol) a roztok byl znovu míchán 4 hodiny při 40 °C až 45 °C. Za sníženého tlaku a při teplotě lázně 55 °C byl toluen pomalu odstraněn, Čímž získala titulní sloučenina v podobě pryskyřice. HPLC čistota odpovídá 99,63 %, H NMR (CDCI₃, 300 MHz): 0,495 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,86 (m, 6H), 1 ?08 (m, 6H), 2,3 (d, 2H), 2,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 5,5 (bt, J = 3,0 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 6,1, 9,5 Hz, 1H), 5,9 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,2 (bt, J = 5,3 Hz, 1H); IR(CHC1₃): λ™„3500 - 3300 (b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860, 760 cm’¹.

Tato sloučenina v podobě pryskyřice byla užita přímo v příštím kroku bez přečištění.

Krok 2: amid N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[[2,2dimethylbutanoyl]oxy]-l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (IVb)

Pyrrolidin (13,5 ml, 0,163 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na -45 °C a pod dusíkem byl přidán n-butyllithium v hexanu (1,6 M, 100 ml, 0,163 mol) takovou rychlostí, aby se udržela teplota od -20 °C do -15 °C. Směs byla po dokončení přídavku míchána při -20 °C až -25 °C 40 minut.

Roztok sloučeniny vzorce Illb v tetrahydrofuranu (300 ml) byl připraven tak, jak je popsáno výše a pak byl pomalu přidáván kanylou, za současného udržování teploty pod -35 °C v průběhu celého přídavku. Roztok byl ponechán 1 hodinu stát při -35 °C až -40 °C, pak ohřát na -10 °C a nechán stát 20 minut. Do reakční směsi byla přidána destilovaná voda (105 ml) a obsah byl 5 minut silně míchán. Vrstvy byly odděleny a horní tetrahydrofuranová vrstva byla podrobena reakci s 1M HC1 (105 ml). Tetrahydrofuranová vrstva byla zakoncentrována za sníženého tlaku na objem asi 40 ml, aby se vytěžila titulní sloučenina IVb, kde R₃ je cyklopropyl.

Krok 3: 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-l(S)-naftyl]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Ila) (simvastatin)

Do zakoncentrovaného roztoku z předešlého kroku obsahujícího sloučeninu IVb byl přidán vodný roztok NaOH (2M, 25 ml) a methanol (175 ml). Směs byla 2 hodiny refluxována při 80 °C až 81 °C a ochlazena na 50 °C. Za sníženého tlaku bylo odstraněno maximum methanolu a směs byla rozpuštěna ve vodě (90 ml). Okyselení roztoku bylo provedeno opatrným přidáváním 2M

-5CZ 290672 B6

HC1 (pH 6). Bylo přidáno 200 ml ethylacetátu a směs byla prudce promíchávána, zatímco probíhalo další okyselování na pH 4. Vrstva ethylacetátu byla oddělena od vodné vrstvy. Roztok hydroxidu amonného a methanolu v poměru 1:1 (10 ml) byl pomalu přidáván více jak 30 minut při 22 °C až 25 °C. Sraženiny byly míchány při 25 °C po dobu 1,5 hodiny, ochlazeny na 5 °C a 30 minut míchány při této teplotě. Po filtraci následovalo promytí studeným ethylacetátem (25 ml) a sušení ve vakuu při 35 °C, čímž se získala amonná sůl vzorce V.

Surová amonná sůl vzorce V z předešlého kroku (10 g, 0,022 mol) byla suspendována v toluenu (350 ml). Směs byla ohřátá a míchána při 105 °C pod proudem dusíku po dobu 5 hodin. Roztok byl ochlazen na 35 °C, bylo přidáno aktivované uhlí (0,5 g) za současného 0,35 hodinového míchání a pak byl roztok přefiltrován přes vrstvu celitu. Filtrát byl dále zakoncentrován ve vakuu na objem 40 ml při 60 °C lázně. Bylo přidáno 125 ml cyklohexanu a roztok byl 15 minut znovu refluxován a 1 hodinu chlazen na 25 °C a dále byl chlazen 30 minut na 10 °C až 12 °C. Sraženiny byly míchány při 10 až 12 °C 30 minut, filtrovány a promyty studeným cyklohexanem (50 ml), ve vakuu vysušeny při 35 °C, aby se získal bílý krystalický produkt (Ha), který byl dále krystalován z bezvodého ethanolu, aby se získal titulní produkt o vyšší jak 99% čistotě.

Příklad 2

Příprava simvastatinu vzorce Ha z lovastatinu vzorce Ia užitím cyklopropylaminu

Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-[2(S)methylbutanoyl]oxy]-l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanové kyseliny (IVb)

Lovastatin vzorce Ia (12,5 g, 0,03 mol) byl suspendován v cyklopropylaminu (13 ml, 0,174 mol) při 25 °C. Směs byla pomalu zahřívána na 40 °C až 45 °C a míchána při této teplotě 5 hodin. Přebytek aminu byl odpařen za sníženého tlaku a 40 °C lázni, aby se získala titulní sloučenina ve formě gumy. Tato guma byla přímo užita v příštím kroku bez předešlého přečištění.

Kroky 2, 3: Sloučenina vzorce Illb získaná z předcházejícího kroku byla přeměněna na simvastatin vzorce Ha stejným postupem jak je popsáno v příkladu 1.

Příklady 3 a 4

Příprava simastatinu vzorce Ha z lovastatinu vzorce Ia a amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce Ic užitím n-butylaminu

Simvastatin vzorce Ila byl připraven z lovastatinu vzorce Ia a amonné soli kyseliny mevinolinové vzorce Ic jako výchozích látek. Postupovalo se podle stejných kroků, jak je popsáno v příkladu I a II, ale na místo cyklopropylaminu bylo použito ekvimolární množství n-butylaminu.

Specifická provedení podle vynálezu jsou pouze ilustrativní. Řada případných provedení, které budou patrné odborníkům v dané oblasti spadají do rozsahu nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby simvastatinu vzorce Ila (Ha), vyznačující se tím, že

i) reaguje sloučenina obecného vzorce Γ kde Rjje nebo a R₂ je -H⁺, Na⁺, fC nebo NHý, s alkylaminem vzorce R₃NH₂, kde R₃ je C₃-C₆ n-alkylová skupina nebo C₃-C₆ cykloalkylová skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

-7CZ 290672 B6 kde R₃ je definováno výše, ii) která reaguje s methylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde R₃ je definováno výše, a iii) následuje odstranění R₃ skupiny a uzavření otevřeného pyranonového kruhu sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku simvastatinu vzorce Ha.
2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že se skupina R₃ odstraní bez průběžné ochrany dvou hydroxy skupin otevřeného pyranonového kruhu sloučeniny obecného vzorce IV.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se skupina R₃ odstraní reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se zásadou, aby se odštěpila skupina R₃ a poté se výsledná sloučenina přemění v organickém rozpouštědle na simvastatin vzorce Ha podle nároku 1.
4. Způsob podle nároku 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že se skupina R₃ odštěpí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV silnou zásadou, přičemž následuje reakce s hydroxidem amonným za vzniku sloučeniny vzorce V

-8CZ 290672 B6 která se poté přemění v toluenu za vzniku simvastatinu vzorce Ha podle nároku 1, který se čistí krystalizací z uhlovodíkového rozpouštědla.
5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že silnou zásadou je hydroxid sodný.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je toluen.
7. Způsob podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že R₃ je cyklopropylová skupina.
8. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se t í m , že R₃ je n-butylová skupina.
9. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že methylačním činidlem je methylhalogenid.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že methylačním činidlem je methyljodid.
11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III reaguje s methylhalogenidem v přítomnosti zásady.
12. Způsob podle nároku 11, v y z n ač uj í c í se t í m , že zásadou je lithium-pyrrolidid.
13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že R₂ je NH/.
14. Způsob výroby simvastatinu vzorce Ha (Ha) _{ vyznačující se tím, že

i) reaguje sloučenina obecného vzorce Γ (I),

-9CZ 290672 B6 kde R]je nebo a R₂ je -FT, Na⁺, K⁺ nebo NH₄ ⁺ s cyklopropylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kde R3 je cyklopropylová skupina, ii) která reaguje s methylhalogenidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde Rj je definováno výše a iii) následuje odstranění R₃ skupiny a uzavření otevřeného pyranonového kruhu sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku simvastatinu vzorce Ha podle nároku 1.
15. Způsob podle nároku 14, vy z n a č uj í c í se t í m , že R₂ jeNH₄ ⁺.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že methylhalogenid je methyljodid.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s methyljodidem v přítomnosti lithium pyrrolididu.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se skupina R₃ odstraní reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se zásadou, a výsledná sloučenina se v organickém rozpouštědle přemění na simvastatin vzorce Ha.

5
19. Způsob podle nároku 18, v y z n a č uj í c í se t í m . že zásada zahrnuje hydroxid sodný, nebo hydroxid amonný.
20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je toluen.