JP2001508782A - 新規中間体を経る半合成スタチンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 半合成スタチン、例えばシムバスタチンを、他のスタチン、好ましくは天然に存在するスタチン、例えばロバスタチンから高収率で調製する方法を開示する。この方法で調製する際に多数の新規中間体も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規中間体を経る半合成スタチンの製法 発明の属する分野及び背景 本発明は、半合成スタチンの製法及びこの製法を通じて形成される中間体に関 する。 特定のメバロネート誘導体が、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するこ とによりコレステロール生合成を制限する機能を果たす過コレステリン血症剤と して活性であることが周知である。これらのメバロネート誘導体は、天然に存在 する菌類の中間代謝物ロバスタチン及びコンパクチンである。それらの半合成類 似体及び合成類似体も活性である。天然に存在する化合物であるロバスタチン及 びコンパクチンは、ヘキサヒドロナフタレン環系の８位に２−メチルブチレート 側鎖を有する。この位置に２，２−ジメチルブチレート部分を有する類似体、例 えばシムバスタチンもＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのより有効な阻害剤であるよ うである。 天然に存在する化合物からこれらの化合物を合成することができる。８位アシ ル側鎖にさらにα−メチル基を導入する２つの可能なルートがある： １．２−メチルブチレート側鎖の直接アルキル化、 ２．２−メチルブチレート側鎖の除去及び２，２−ジメチルブチレート鎖の導 入。 直接アルキル化ルートの主たる利点は、比較的高い収率を得られることにある 。しかしながら、幾つかの欠点がある。保護されていないロバスタチンの直接メ チル化（米国特許第４，５８２，９１５号）によると、未転化ロバスタチンと多 くの副生成物を比較的多量 に含むかなり不純なシムバスタチンが得られる。従って、ピラノン環の保護が必 要である。副生成物の還元は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドによるアルキ ル化前にロバスタチンのピラノン環を保護することによってなされた（ヨーロッ パ特許出願公開第２９９６５６）。しかしながら、ｔ−ブチルジメチルシリルク ロリドは非常に高価な保護基である。あまり高価でない保護基は、国際特許出願 第ＷＯ９５／１３２８３号明細書に記載されているようなホウ酸である。それで もやはり、このルートは、２−メチルブチレート側鎖の２，２−ジメチルブチレ ート側鎖への完全な転化を得ることが難しいという理由から問題がある。従って 、追加の精製が必要である。例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨによる残留ロバスタ チンのトリオール酸への塩基加水分解において、シムバスタチンの一部も加水分 解され、続いて結晶化する。代わりに、ロバスタチンの選択的酵素加水分解（米 国特許第５，２２３，４１５号）を適用することができる。しかしながら、これ らの余分な精製ステップは収率を下げ、その方法の有効性を損なう。 ２−メチルブチレート側鎖を完全に除去し、別の側鎖を付加する第２のルート は、未反応出発物質とメチル化生成物に比して加水分解生成物とエステル化生成 物の分離がかなり容易に達成されるため、本質的に良好な品質の生成物を与える 。 米国特許第４，２９３，４９６号明細書では、２−メチルブチレート側鎖の除 去は、アルカリ金属水酸化物、好ましくはＬｉＯＨによるロバスタチンの塩基加 水分解により達成される。この反応は、長い加工時間（還流させながら５０〜７ ２時間）を必要とし、より短い加工時間が用いられる場合にはかなり厳しい条件 （１２０℃〜１８０℃）を必要とする。 米国特許第４，４４４，７８４号明細書には、加水分解したロバ スタチンへの新たな側鎖の導入が開示されている。この導入は、幾つかの別個の ステップを伴う：メビン酸の再ラクトン化、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド との反応によるピラノン環中のヒドロキシ基の保護、２，２−ジメチル酪酸によ るエステル化、及びピラノン環のヒドロキシ基の脱保護。この加工ルートの主な 欠点は、収率が低いこと、高価な保護基、すなわちｔ−ブチルジメチルシリルを 使用することである。 さほど高価でない保護基が米国特許第５，１５９，１０４号明細書に開示され ている。ピラノン環中のＯＨ基のｔ−ブチルジメチルシリル保護の代わりに、無 水酢酸又はハロゲン化アシルによりＯＨ基をエステル化する。しかしながら、こ の方法は収率が不十分であるという欠点を有する。 本発明は、両方の合成ルートで使用できる新規で安価な結晶性中間体を提供す る。新規であることに加えて、２−メチルブチリル側鎖を定量的に除去し別の側 鎖を付加する迅速で費用のかからない方法、半合成ロバスタチン及びコンパクチ ン中間体の調製のための新規な結晶性中間体を開示する。また、側鎖の除去に関 し、Askin等によりJ．Org．Chem．1991，vol 56，第4929〜4932頁に報告されて いる類似する方法で得られる約６５％の収率に比してかなり高い約９５％の収率 が得られた。さらに、半合成スタチン、例えばシムバスタチンの合成に本発明の 方法を適用することによって、直接メチル化ルートで必要とされる発癌性のある ヨードメタンの使用が回避される。 本発明の方法は、驚くべきことに、ロバスタチン中の８’（Ｒ₃’）側鎖、例 えば２−メチルブチリル側鎖を、ＬｉＡｌＨ₄若しくはグリニャール試薬のよう な還元剤を用いる還元により選択的に除去してトリオール酸中間体と別のアルコ ールにすること又はアミン との反応により選択的に除去してトリオール酸中間体とアミドにすることを含む 。この反応を通じて、出発物質はトリオール酸中間体に定量的に転化され、種々 の側鎖を導入することに素晴らしい可能性を与える。 図面の説明 図１：８’側鎖（Ｒ₃’）鎖の除去によるスタチンから、好ましくは天然に存 在するスタチンからの、式Ｉのように描かれている半合成スタチンの調製方法の スキーム、式II’，III，IV及びIIのように描かれている式II及びIVの新規中間 体も描かれている。この図は、可能な立体異性体のうちの１つだけを例として示 しているが、これに限定されるとみなされるべきではない。 図２：式II’の化合物のエステル部分に直接α−メチル化を適用することによ って、式Ｉとして描かれている半合成スタチンの調製方法のスキーム。 発明の要旨 本発明は、図Ｉにおいて式Ｉ’のように描かれている式Ｉのように定義される スタチンからの図Ｉにおいて式Ｉのように定義される半合成スタチンの新規な製 法であって、アンモニア又は第１級アミン、好ましくはｎ−ブチルアミン及びシ クロヘキシルアミン、又は第２級アミン、好ましくはピペリジン及びピロリジン との反応でアミド結合を形成することによりラクトンを開環させ、続いて、触媒 、好ましくはパラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）又は硫酸のような酸の 存在下で、ヒドロキシル基を任意に保護すること、例えばＲ₁₀−ＣＯ−Ｒ₁₁のよ うに定義されるケトン若しくはＲ₁₀−ＣＯ−Ｈのように定義されるアルデヒドと の反応によってＲ₆及びＲ₇ でジオキサン部分 を形成するか、又は のように定義されるアセタール又はＨ（ＣＨ₂）_nＣＨＲ₁₃（ＣＨ₂）_m−ＯＲ₁₀Ｃ Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_m'ＣＨＲ₁₃’（ＣＨ₂）_n ^,Ｈ（式中、Ｒ₁₃及びＲ₁₃’はそれぞれ 水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル−、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-14アリール、例えば フェニル、又は芳香族複素環からなる群から独立に選ばれ、ｍ，ｎ，ｍ’及びｎ ’はそれぞれ独立に０〜１０であり、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、 （１）直鎖又は分枝Ｃ_1-15アルキル、 （２）Ｃ_3-15シクロアルキル、 （３）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルケニル、 （４）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルキニル、 （５）フェニル、 （６）フェニルＣ_1-6アルキル−、 （上記（１）〜（６）は全て任意にハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ 又はＣ_6-14アリール、例えばフェニル、又は芳香族複素環からなる群から独立に 選ばれる１つ以上の置換基により置換されていてもよい） （７）水素、ただしＲ₁₀は水素でない、 （８）Ｒ₁₀Ｒ₁₁は、置換基のうちの１つ以上が任意の組み合わせでハロゲン及 びＣ_1-6アルキルを含む任意に置換されていてもよい５，６，７又は８員環状部 分を形成している、 からなる群から独立に選ばれ、好ましくはＲ₁₀及びＲ₁₁はメチルである）を形成 することによるヒドロキシル基の保護、若しくはシリル化剤、好ましくはｔ−ブ チルジメチルシリルクロリドとの反応によるヒドロキシル基の保護、又は保護基 の形成、例えば、 （１）環状スルフェート： （２）環状ホスフェート： （式中、Ｒ₁₂は、 （１）直鎖又は分枝Ｃ_1-15アルキル、 （２）Ｃ_3-15シクロアルキル、 （３）フェニル、 （４）フェニル−Ｃ_1-6アルキル、 （５）水素、 （６）第１級アミン、好ましくはｎ−ブチルアミン及びシクロヘキシルアミン 、又は第２級アミン、好ましくはピペリジン及びピロリジン、 からなる群から選ばれる）； （３）ボリリデン： （式中、Ｒ₈は、１〜５個の置換基であるハロゲン又はＣ_1-6アルキルで任意の組 み合わせで場合に応じて置換されたフェニルである）； を形成し、続いて水素化リチウムアルミニウム、メチルマグネシウムクロリド又 はｎ−ブチルリチウムのような適切な還元剤による還元によってエステルＲ₃’ 部分を除去するか又は第１級アミンＲ₄ＮＨ₂（式中、Ｒ₄は、 （１）直鎖又は分枝Ｃ_1-15アルキル、 （２）Ｃ_3-15シクロアルキル、 （３）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルケニル、 （４）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルキニル、 （５）フェニル、 （６）フェニルＣ_1-6アルキル−、 （上記（１）〜（６）はハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール 、例えばフェニル、又は芳香族複素環からなる群から独立に選ばれる１つ以上の 置換基により置換されていてもよい） （７）水素、 からなる群から独立に選ばれる） との反応によりエステルＲ₃’部分を除去し、続いて酸塩化物若しくは対応する Ｒ₃基の遊離酸又は場合に応じて対称な酸無水物によりアシル化し（ただし、Ｒ₆ 及びＲ₇が水素である場合にはこのアシル化反応が行われる前に前述のように対 応するヒドロキシル基が 保護されることを条件とする）、続いて加水分解により保護基又はアミドを除去 して図Ｉに描かれている式Ｖの化合物（Ｍはそれらの医薬的に許容可能な塩、酸 又はエステルを形成する）にし、続いて場合に応じて加熱によりラクトン化し、 最後に結晶化することによる製法を提供する。図Ｉにおいて、Ｒ₁及びＲ₂は水素 原子、ヒドロキシル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_6-14アリール及びＣ_6-14アリール−Ｃ_1-3 アルキルからなる群から独立に選ばれ、好ましくはメチルであり、Ｒ₃及びＲ₃ ’はＲ₉−ＣＯ−及び水素からなる群から独立に選ばれ、Ｒ₉は、 （１）直鎖又は分枝Ｃ_1-15アルキル、 （２）Ｃ_3-15シクロアルキル、 （３）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルケニル、 （４）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルキニル、 （５）フェニル、 （６）フェニルＣ_1-6アルキル−、 からなる群から独立に選ばれるものであり、上記（１）〜（６）は全て任意にハ ロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ及びＣ_6-14アリール、例えばフェニル 、又は芳香族複素環からなる群から独立に選ばれる１つ以上の置換基により置換 されていてもよく、好ましくはＲ₃は２，２−ジメチルブチリルであり、Ｒ₃’は ２−メチルブチリルであり、ｘ，ｙ及びｚに位置する点線は、可能な二重結合を 表し、二重結合が存在する場合にはｘとｚの位置の両方に二重結合が存在するか 又はｘ，ｙ若しくはｚの位置に二重結合が単独で存在し、ｘ，ｙ及びｚの位置に 二重結合が存在しなくてもよいが、式Ｉで定義される化合物の二重結合は式Ｉ’ で定義される化合物の二重結合と同様であることを条件とする。 本発明は、また、図ＩにおいてII’，III及びIIのように描かれて いる式IIにより表される新規中間体及び図Ｉにおいて式IVにより表される新規中 間体を多数提供する。これらの式において、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₃’並びに二重 結合ｘ，ｚ及びｙは上記式Ｉで定義した通りであり、Ｒ₄及びＲ₅は上記Ｒ₄ＮＨ₂ においてＲ₄について定義したのと同じ基から独立に選ばれ、Ｒ₄及びＲ₅はそれ らが結合している窒素とともにピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジンのよ うな複素５，６又は７員環部分を形成していてもよく、Ｒ₆及びＲ₇は、 （１）Ｒ₁₀及びＲ₁₁が上記定義の通りであるジオキサン部分、 （２）環状スルフェート、 （３）Ｒ₁₂が上記定義の通りである環状ホスフェート、 を形成する基から独立に選ばれるが、Ｒ₃が水素である場合に、Ｒ₆及びＲ₇はボ リリデン基を形成していてもよく、Ｒ₈は上記定義の通りであり、Ｒ₆及びＲ₇は 両方とも水素であってもよい。 前記中間体の調製に関して開示する方法が本発明の実質的部分を構成する。本 発明は、続いてアンモニア若しくは第１級アミン、好ましくはｎ−ブチルアミン 及びシクロヘキシルアミン又は第２級アミン、好ましくはピペリジン及びピロリ ジンとの反応によりアミド結合を形成することによってラクトンを開環させ、続 いてヒドロキシル基を任意に保護、例えばＲ₆及びＲ₇位置で上記Ｒ₁₀及びＲ₁₁に よりジオキサン部分を形成することによってヒドロキシル基を任意に保護し、続 いてハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル（ＭｅＩ）との反応により、図Ｉ で式II’のように描かれている式IIのＲ₃’部分を直接α−アルキル化して、図I Iに例示されているようにＲ₃がα位に存在するアルキル基を含む式IIの化合物を 形成する、Ｒ₃’がα位置に存在する水素を含む上記式Ｉ’により表される化合 物からＲ。がα位置に存在するアルキル基を含む上記式Ｉによ り表される化合物の製法も提供する。 本発明は、約３０％以下の不純物、例えば酸化した化合物又はジ−若しくはテ トラ−ヒドロスタチンを含む前述の式Ｉ’の化合物から前述の式Ｉの化合物を調 製するための前述の通りの方法の使用を提供する。好ましくは、この方法で、ジ ヒドロロバスタチン及び場合に応じて酸化した化合物で汚染されたロバスタチン からシムバスタチンが調製される。 発明の詳細な説明 本発明の方法は次のステップ： １）ａ）ほぼ室温よりも高い温度、好ましくは６０℃よりも高い温度で、過剰 のアミン、場合に応じて不活性有機溶剤、例えばトルエン、シクロヘキサン、テ トラヒドロフラン、アセトニトリルと混合されていてもよい過剰のアミン、好ま しくは沸点が６０℃よりも高いアミンとのアミド結合の形成によりラクトンを開 環させること（完全な転化の後、過剰のアミンは、例えば蒸発又は希酸による洗 浄によって除去される）； ｂ）任意に、続いて、触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ） 若しくは硫酸の存在下、５℃〜５０℃、好ましくはほぼ室温で、形成されたアミ ドと、場合に応じて不活性有機溶剤、例えばトルエン、シクロヘキサン、テトラ ヒドロフラン、アセトニトリル又は酢酸エチルと混合されていてもよいケトン若 しくはアルデヒド若しくはアセタールとの反応によるか、又は −２０℃〜２０℃、好ましくは−５℃〜５℃の温度でジクロロメタン中で、形 成されたアミドと塩化スルホニルとを反応させ、続いて、触媒、例えば塩化ルテ ニウムの存在下、適切な溶剤、例えば水とアセトニトリルの混合物中で、例えば 過ヨウ素酸ナトリウムによ り酸化させてスルフェートを形成させるか、又は 不活性有機溶剤、例えばトルエン中、５℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜２５ ℃の温度で、形成されたアミドと塩化ホスホニルとを反応させ、続いてアルコー ル若しくはアミン又は水と反応させるか、又は 先に言及した国際特許出願ＷＯ９５／１３２８３号明細書に記載されているよ うなボリリデン部分を形成させるか、又は 先に言及した米国特許第４，４４４，７８４号明細書に記載されているように ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させることによって、 前者のラクトンのヒドロキシル基を保護し、前記定義の通りの式Ｉ’の化合物 を前記定義の通りの式II’の化合物に転化させるステップ； ２）例えば、ａ）不活性溶剤、例えばトルエン又はテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）中、０℃〜３０℃、好ましくは５℃〜１０℃の間の温度で水素化リチウムア ルミニウム、水素化アルミニウム又はジイソブチルアルミニウムヒドリドにより 還元し、その後に、反応混合物を、例えば水、水酸化カリウム若しくは水酸化ナ トリウム又は酢酸エチルで中和して過剰の水素化リチウムアルミニウムを中和す るか、 ｂ）−１０℃〜２０℃、好ましくは−５℃〜１０℃の間の温度で、不活性溶剤 、例えばＴＨＦ中、グリニャール試薬のような有機金属化合物により還元するか 又は−７０℃〜２０℃の間の温度で、不活性溶剤、例えばＴＨＦ中、例えばｎ− ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物のような有機金属化合物により 還元するか、 ｃ）反応物及び使用される溶剤の沸点に依存して、１００℃〜２５０℃、好ま しくは約１３０℃〜２００℃、任意に過圧で、任意に 水又は有機溶剤の存在下、式II’の化合物に対して好ましくは１：１以上のモル 比で、第１級アミン又はアンモニアと反応させることにより、 適切な試薬を用いてＲ₃’部分を除去し、ステップ１で形成された式II’の化 合物を前記定義の通りの式IIIの化合物に転化させるステップ； ３）２０℃〜１１０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃の間の温度で、触媒、例 えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、有機溶剤中で、 ａ）ＨＣｌスキャベンジャーとしてトリエチルアミンのような塩基の存在下で 対応する酸塩化物によるアシル化、若しくは ｂ）任意に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド の存在下、対応する遊離酸によるアシル化、又は ｃ）対応する対称であってもよい酸無水物によるアシル化、によって、ステッ プ２で形成された前記定義の通りの式IIの化合物であって、Ｒ₃が水素であるも の（図Ｉにおいて式IIIのように描かれているもの）を、Ｒ₅が水素である場合に は式IVの化合物に又はＲ₅が水素でない場合には式IIの化合物に転化させるステ ップ； ４）ａ）２０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜７０℃の間の温度で、触媒、 例えば塩化水素若しくは硫酸又はｐ−ＴｓＯＨの存在下、Ｒ₆及びＲ₇位置にある 保護基を、例えば水とＴＨＦのような有機溶剤との混合物中で加水分解させるこ とにより除去し、 ｂ）続いて、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液とメタノー ル、エタノール、トルエン又はテトラヒドロフランのような有機溶剤との混合物 中での加水分解によりアミドを除去し、 ｃ）任意に、続いて、メタノール、トルエン又は酢酸エチルのような有機溶剤 中で、ある試薬、好ましくは医薬的に許容可能な塩に 対応する塩基と反応させて、対応する塩、例えばアンモニウム塩である式Ｖの化 合物を形成すること、 によって、ステップ３で形成された式IIの化合物を上記定義の通りの式Ｖの化合 物に転化させるステップ； ５）６０℃〜１１０℃、好ましくは８０℃〜１００℃の間の温度で、不活性溶 剤、例えばトルエン、酢酸エチル又はシクロヘキサン中での化合物Ｖのラクトン 化によって、ステップ４で形成された式Ｖの化合物を前記定義の通りの式Ｉの化 合物に転化させるステップ； を含む。最後に、形成された式Ｉの化合物は、当該技術分野で周知の結晶化法に より単離される。 本発明の方法の反応ステップ２ｃで述べたようなＲ₃’部分の除去にアミンを 使用すると、反応ステップ１ａのアミド形成と反応ステップ２ｃのアミド形成が 一緒になって、図１でＩ’のように描かれている式Ｉの化合物が、Ｒ₆及びＲ₇が それぞれ水素である式IIIの化合物に直接転化されることを注記しておく。本発 明により提供される方法及び化合物は図１に描かれている立体異性体に限定され ないことをさらに注記しておく。 アリール基とは、芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル 、又は例えば窒素、硫黄若しくは酸素原子を含む芳香族複素環を意味する。 対応するアミンとは、Ｒ₄Ｒ₅ＮＨ（Ｒ₄及びＲ₅は上記定義の通りである）のよ うに定義されるアミンであって、式Ｉ’の化合物と反応すると上記定義の通りで ある式II’の化合物（Ｒ₆及びＲ₇は水素である）を生じ、Ｒ₄Ｒ₅ＮＣＯアミド結 合（Ｒ₄及びＲ₅は使用されるアミンと同一である）を形成するものを意味する。 対応するアシル化剤とは、前記定義の通りの式IIIの化合物との反 応によって前記定義の通りの式IVの化合物又は前記定義の通りの式IIの化合物（ Ｒ₃は使用されるアシル化剤と同一である）を生成する式Ｒ₃Ｐ（ＰはＯＨ若しく はＣｌ又はＲ₃Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁₄であり、Ｒ₃は水素ではないことを条件として 前記定義の通りであり、Ｒ₁₄はＲ₃と同様に定義され、Ｒ₁₄は対称な酸無水物と なるようにＲ₃と同じであってよい）の化合物を意味する。 本発明の全プロセスにおいて、出発化合物の可能な２重結合ｘ，ｙ及びｚは、 最終生成物のものと同じである。さらに、特に断らないかぎり、最終生成物と出 発物質とでＲ基のような他の全てのパラメーターが同じである。 驚くべきことに、ロバスタチンから純粋なシムバスタチンを調製する方法にお いて、ジヒドロロバスタチン又は酸化されたロバスタチンのような不純物を約３ ０％以下含んでいてもよい不純なロバスタチンを使用できることが見いだされた 。 実施例 実験 A．Houck等のTalanta Vol 40(4)，491-494(1993):Liquid Chromatographic de termination of the known low level impurities in lovastatin bulk drug:an application of high-low chromat ographyに従ってＨＰＬＣ分析を実施した。 ＨＰＬＣ アライアンスウォターズポンプ（Alliance Waters pomp）／インジェクター M996ダイオードアレーウォーターズ（diode array Waters） ミレニアムデータシステムウォーターズ（Millennium data system Waters） カラム：Prodigy 5 C8 250×4.6mm（phenomenex） 条件： インジェクション容量：１０μｌ グラジェントフロープロファイル（リニア） Ａ＝アセトニトリル Ｂ＝０．１％ Ｈ₃ＰＯ₄ 表１ 時間 流量 ％Ａ ％Ｂ 分 ml／分 ０ １．５ ６０ ４０ １ １．５ ６０ ４０ ５ １．５ ８０ ２０ ８ １．５ ９０ １０ １６ １．５ ９０ １０ ２０ １．５ ６０ ４０ カラム温度 ３０℃ ２００nm及び２３７nmで検出 １．５mg／mlの濃度で試料をアセトニトリルと混合 保持時間： ジヒドロシムバスタチン ８．１０分（２００nm） シムバスタチン酸 ５．７７分（２３７nm） ロバスタチン ６．３４ シムバスタチン ７．１１ ジヒドロシムバスタチン ８．９０ ２量体シムバスタチン １５．３６例１：ロバスタチンピペリジンアミドの形成 ： １ｇ（２．５mmol）のロバスタチン、１０ml（０．１mol）のピペリジン、１ ００mg（０．８２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ リジン及び３０mlのトルエンの混合物を３６時間還流させた。その混合物を室温 に冷却し、２×３０mlの２ＮのＨＣｌ及び２×２０mlの水で洗浄した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとともに攪拌 し、得られた沈澱物を濾過すると、０．８７ｇのロバスタチンピペリジンアミド が白色固体として得られた。例２：ロバスタチンとチオニルクロリドの反応： ０．７６ｇ（７．５mmol）のトリエチルアミンを、２０mlのトルエン中に１． ２ｇ（２．５mmol）のロバスタチンブチルアミドを含む溶液に加えた。意外にも 、０．４５ｇ（３．７mmol）の塩化チオニルを滴下添加した。室温で１時間後、 反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させると 、褐色油が得られた。例３：ロバスタチンブチルアミドとホスホリルクロリドの反応： ０．７６ｇ（７．５mmol）のトリエチルアミンを、２０mlのトルエン中に１． ２ｇ（２．５mmol）のロバスタチンブチルアミドを含む溶液に加えた。次に、０ ．５８ｇ（３．８mmol）の塩化ホスホリルを滴下添加した。室温で１時間後、反 応混合物を濾過し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させると、褐色 油が得られた。例４：直接メチル化によるシムバスタチンの調製方法 Ａ．図II中の式II’のように例示されるロバスタチンブチルアミドのアセトニド の形成： ４０ｇ（９８mmol）のロバスタチンと６０mlのｎ−ブチルアミンの混合物を１ 時間還流させ、蒸発させ、１００mlのトルエンで２回共蒸発させた。得られた粗 アミドを５００mlのアセトンに溶解させ、３ｇのｐ−ＴｓＯＨを加えた。透明溶 液を室温（ＲＴ）で２時間 攪拌すると、固形物が形成された。混合物を３時間を要して−１０℃に冷却し、 その固形物を集め、乾燥させると、４５ｇ（８８％）のアミド／アセトニドを白 色固体として得た。溶剤の部分的蒸発にり母液からさらに５ｇが得られた。Ｂ．ステップＡで形成されるアミド／アセトニド中間体のアルキル化： ２８０mlのＴＨＦ／シクロヘキサン（４／１）中のアミド／アセトニド（１９ ．５ｇ，３７．６mmol）を−４０℃に冷却し、温度を−３０℃未満に保ちながら １１３mlの１Ｍリチウム−ピロリド（−１５℃でピロリジン及びｎ−ブチルリチ ウムから調製）を加えた。溶液を−３５℃で２時間攪拌し、５mlのＭｅｌを１回 で加えた。溶液を−３０℃で１時間攪拌し、温度を−１０℃に上昇させた。３０ ０mlの１ＮのＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間還流させた。酢酸エチル（ ３００ml）を加え、有機層を１００mlの３ＮのＨＣｌにより洗浄し、蒸発させた 。３００mlのメタノール及び１２５mlの２ＮのＮａＯＨを残渣に加えた。混合物 を１２時間還流させ、メタノールのほとんどを蒸発させた。１２０mlの水及び３ ００mlの酢酸エチルを加え、３ＮのＨＣｌによりｐＨを５に調節した。有機層に ６０mlのメタノール及び２５mlのＮＨ₄ＯＨ／メタノール（１／３）を加えた。 得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次に１０℃に冷却した。固形物を集め、 乾燥させた。シムバスタチンアンモニウム塩が１３．５ｇ（８０％）得られた。例５：Ｒ₃エステル部分の還元によるロバスタチンからのシムバスタチンの調製 方法： Ａ．ロバスタチンブチルアミドのアセトニドの形成： ロバスタチン（４０．５ｇ，１００mmol）及び７５mlのｎ−ブチルアミンの混 合物を還流で１時間加熱した。過剰のアミンを蒸発さ せ、１００mlのトルエンと共蒸発させた。粗アミドに４００mlのアセトン及び５ ｇのｐ−ＴｓＯＨを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に氷水中で２時間 冷却した。得られた固形物を濾過により集め、乾燥させた。母液から第２のバッ チを得た。全収量は４９ｇ（９４〜９５％）であった。Ｂ１．水素化リチウムアルミニウムによるステップＡで形成される中間体の還元 ： ステップＡで形成された化合物（４５ｇ，８７mmol）を２００mlのＴＨＦに溶 解させ、１００mlのＴＨＦ中に７ｇ（２．１当量）の水素化リチウムアルミニウ ム（ＬｉＡｌＨ₄）を含む１０〜１５℃の懸濁液に約２０分間で滴下添加した。 混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を２０％ＫＯＨ溶液で処理した（発熱的 ）。得られた塩を濾過により取り除き、２００mlのＴＨＦで洗浄した。組み合わ せた濾液を蒸発させると３５．５ｇのシロップが得られた。Ｂ２．メチルマグネシウムクロリド（グリニャール）によるステップＡで形成さ れる中間体の還元： ステップＡで形成された化合物２ｇ（３．９mmol）を２０mlのＴＨＦ中に含む 溶液を０℃に冷却した。３Ｍのメチルマグネシウムクロリド溶液１２mlを２０分 間で滴下添加した。室温で１８時間後、ロバスタチンｎ−ブチルアミドアセトニ ドは完全に転化していた。Ｂ３．ｎ−ブチルリチウムによるステップＡで形成される中間体の還元： ステップＡで形成された化合物（１ｇ，１．９mmol）の２５mlのＴＨＦ中に含 む溶液を−５０℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリリチウム溶液（２．７４ ml）を１０分間にわたって滴下添加した。室温で１８時間攪拌後、アルコール中 間体が形成された。Ｃ．ステップＢで形成される中間体のアシル化及びシムバスタチン のアンモニウム塩への転化： ３００mlのピリジン中に３ｇの４−ジメチルアミノピリジンを含むものを、ス テップＢで形成された中間体２５ｇ（５７mmol）の溶液に加え、混合物を５０〜 ５５℃、好ましくは５０℃に加熱した。塩化２，２−ジメチル酪酸（５０ml）を １回で加え、得られた混合物を４０時間攪拌した（ＨＰＬＣ分析によって完全な 転化が示された）。反応混合物に４００mlの水及び４００mlの酢酸エチル（Ｅｔ ＯＡｃ）を加えた。続いて、有機層を１０％ＮａＨＣＯ₃（４００ml）で２回、 水（４００ml）で、次いで１０％ＨＣｌ（４００ml）で洗浄した。有機層を蒸発 させ、２００mlのＴＨＦに溶解させ、２００mlの水を加え、続いて１０ｇのｐ− ＴｓＯＨを加えた。混合物を２時間還流させた。ＥｔＯＡｃ（４００ml）を加え 、続いて３００mlの水を加えた。有機層を１０％ＮａＨＣＯ₃（４００ml）で２ 回洗浄し、蒸発させた。残渣を３００mlのＭｅＯＨに溶解させ、１７０mlの２Ｎ のＮａＯＨを加えた。得られた混合物を３時間還流させ、室温に冷却した。Ｍｅ ＯＨの大部分を蒸発させ、１２０mlの水を加えた。２ＮのＨＣｌによりｐＨをｐ Ｈ＝７に調節し、３００mlのＥｔＯＡｃを加えた。ｐＨをさらにｐＨ＝４に調節 し、層を分離した。有機層に１００mlのＥｔＯＨを加え、続いて４０mlのＮＨ₄ ＯＨ／ＭｅＯＨ（１／３）を加えた。混合物を−１０℃で２時間攪拌し、固形物 を集め、ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨ（冷）で洗浄した。収量は１６ｇ（６２％）で あり、ＨＰＬＣ分析によりシムバスタチンのアンモニウム塩が９８．９％である ことが示された。Ｄ．シムバスタチンアンモニウム塩のシムバスタチンへの転化： ステップＣで形成されたシムバスタチンのアンモニウム塩９ｇをトルエン２５ ０ml中に含む懸濁液を１００℃で６時間加熱した。混合物をさらに３０分間還流 させ、濾過し、蒸発させた。残渣に１０ ０mlのシクロヘキサンを加え、溶液を再び蒸発させた。粗シムバスタチンを、約 １５０mlのシクロヘキサンから再結晶させると、白色固体としてシムバスタチン が得られた。収率は８５％であり、ＨＰＬＣ分析によりシムバスタチンが９８． ４％であることが示された。例６：Ｒ₃エステル部分の還元によるロバスタチンからのシムバスタチンの調製 方法： Ａ：ロバスタチンブチルアミドのアセトニドの調製 ９５０ｇ（２．４mol）のロバスタチン、８リットルのトルエン及び５００ml のｎ−ブチルアミン（５mol）の混合物を窒素中で85℃に加熱した。その溶液を ８５℃〜９５℃に２時間保ち、続いて、室温に冷却した。次に、５リットルの４ Ｎ硫酸を加え、混合物を５分間攪拌した。下層を除去し、１．５リットル（１２ mol）の２，２−ジメトキシプロパンを上層に加えた。溶液を室温で３０分間攪 拌し、その後、混合物を減圧下５５〜６０℃での蒸発により５．４kgに濃縮した 。 Ｂ：水素化リチウムアルミニウムによりステップＡで形成される中間体の還元 ステップＡで得られた濃縮物５．８リットル（５．５kg、ステップＡで得られ た中間体の２．４molに相当）を２リットルのトルエンと混合した。混合物を窒 素雰囲気中で０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウムの１Ｎトルエン溶液 ６リットル（６molのＬｉＡｌＨ₄）を７５分間にわたって加え、その間、温度を ８℃未満に保った。得られた混合物を５〜１０℃で３時間攪拌し、次に温度を１ ０〜１５℃に保ちながら５．３リットルの水を１００分間にわたって加えた。そ の後、５リットルの４Ｎ硫酸を懸濁液に加え、混合物を１５分間攪拌した。その 後、層を分離させた。乳状の下層を除 去し、上層を４．５リットルの水で洗浄し、次いで６リットルの１Ｎ水酸化ナト リウム水溶液で洗浄した。６リットルの上層を減圧（１５０〜３００mmHg）下５ ０〜６０℃での蒸発により除去した。 Ｃ：２，２−ジメチルブチリルクロリドによるステップＢで得られる中間体のア シル化 ２．４molの中間体と、３５ｇ（０．２９mol）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ）ピリジンを含む２５０mlのトルエンを含むステップＢで得られたアルコール 中間体のトルエン溶液に、１．６リットルのトリエチルアミン（１１．４mol） 及び１．５kg（１１mol）の２，２−ジメチルブチリルクロリドを加えた。得ら れた溶液を１０５〜１１０℃に加熱し、窒素中その温度で１０時間攪拌した。そ の後、得られた懸濁液を室温に冷却し、３リットルの４Ｎ硫酸を加えた。混合物 を５分間攪拌し、次に層を分離させた。続いて、下層を除去し、上層を２リット ルの４Ｎ硫酸で洗浄した。 Ｄ：シムバスタチンアンモニウム塩の調製 ステップＣで得られた反応混合物（約１１リットル）を４．５リットルの４Ｎ 硫酸と混合した。その後、窒素を混合物に通しながら混合物を７０〜７５℃で３ 時間加熱した。次に、混合物を室温に放冷し、下層を除去した。上層を５℃に冷 却し、２．５リットルの２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。下層の除去後、６リ ットルの２Ｎ硫酸を加え、室温で３時間攪拌し、次に４５〜５５℃で３時間攪拌 した。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、その後、温度を１０℃未満に保ちながら２ ．７５リットルの４Ｎ硫酸を加えた。次に、下層を除去し、１リットルの濃ＮＨ₄ ＯＨ溶液を加えた。続いて、トルエンと水を除去するために混合物を減圧下５ ０〜６０℃で濃縮した。３リットルの酢酸エチルを残渣に加え、混合物を５０℃ で３０分間攪拌すると均質懸濁液が得られた。懸濁液を室温に冷却し、減圧濾過 した。続いて、フィルターケークを１リットルの酢酸エチルで洗浄し、続いてそ れを４リットルの酢酸エチルに懸濁させ、５０℃で９０分間加熱し、温懸濁液を 濾過し、フィルターケークを酢酸エチルで洗浄すると、８９１ｇのシムバスタチ ンアンモニウム塩の結晶が得られた。 Ｅ：シムバスタチンの調製 ステップＤで得られたアンモニウム塩結晶５７０ｇを１３リットルのトルエン に懸濁させた。続いて、２リットルの水を加え、４Ｎの硫酸を加えることにより ｐＨを３に調節した。混合物を３０分間攪拌し、その後、下層を除去した。続い て、上層を２リットルの水で洗浄し、次いで減圧下５０〜６０℃で４リットルの トルエンを蒸発させることにより濃縮した。残留溶液を窒素中８５〜９２℃で２ ．５時間加熱した。次に、溶液を１５℃に冷却し、３リットルの水を加え、次い で１ＮのＮａＯＨ溶液を加えることによりｐＨを８〜８．５に調節した。下層を 除去し、３リットルの水を上層に加え、続いて６Ｎ硫酸を加えることによりｐＨ を６に調節した。下層を除去し、次いで減圧下５０〜６０℃での蒸発により上層 を１リットルに濃縮した。続いて、３５０mlのｎ−ヘキサンを５０〜６０℃で１ 時間にわたって加えた。続いて、混合物を５０〜６０℃で３０分間攪拌し、次に ２時間にわたって１５℃に徐冷した。結晶を濾過し、３５０mlのｎ−ヘキサン／ トルエン（５／１）混合物で洗浄すると、４４０ｇのシムバスタチンが得られた 。例７：ロバスタチンのＲ₃エステル部分の還元によるシムバスタチンアンモニウ ム塩の調製方法 Ａ．ロバスタチンシクロヘキサンアミドの形成： ５ｇ（０．０１２mol）のロバスタチン、６7ml（０．０５２mol）のシクロヘ キシルアミン及び５０mlのトルエンの混合物を６時間 還流させた。反応混合物を室温に冷却し、２０mlの酢酸エチルを加えた。混合物 を２ＮのＨＣｌ（２×３０ml）及び水（２×２０ml）で洗浄した。有機層を硫酸 ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、蒸発させて容量を１５mlにした。５０mlの ヘキサンを加え、沈澱物を濾過すると、５．５ｇのロバスタチンシクロヘキサン アミドが白色固体として得られた。Ｂ．ロバスタチンシクロヘキサンアミドアセトニドの形成： ５ｇ（１０mmol）のロバスタチンシクロヘキサンアミドの２５mlアセトン溶液 に３００mg（１．６mmol）のｐ−ＴｓＯＨを加えた。室温で１８時間攪拌後、溶 液を、酢酸エチル５０mlと１０％炭酸水素ナトリウム溶液５０mlの混合物に加え た。酢酸エチル層を分離し、３０mlの１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解させ、 続いて残渣が溶解したものを蒸発させると、ロバスタチンシクロヘキサンアミド のアセトニド４．９ｇが得られた。Ｃ．シムバスタチンアンモニウム塩の形成： １５mlのＴＨＦ中に８３６mg（２２mmol）の水素化リチウムアルミニウムを含 む懸濁液を０℃に冷却し、ステップＢで形成された化合物４．９３ｇ（９．１mm ol）を２０mlのＴＨＦ中に含む溶液を１５分間にわたって滴下添加した。室温で １８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１mlの水及び１０％水酸化カリウム溶 液を続いて加えた。混合物をセライト（Celite）により濾過し、ＴＨＦを蒸発さ せると、対応するアルコール中間体４．３ｇ（９mmol）が得られた。Ｄ．シムバスタチンアンモニウム塩の形成： ４．３ｇ（９mmol）のアルコール中間体、４０mlのピリジン、２００mgのＮ， Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び７．２ｇ（５４mmol ）の塩化２，２−ジメチル酪酸の混合物を６５℃で７２時間攪拌した。混合物を 冷却し、１００mlのトルエンを加え、混合物を２×５０mlの１０％炭酸水素ナト リウム溶液及びブラインで洗浄した。トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過し、蒸発させた。残渣を１００mlのトルエンに溶解させ、続いて残渣が溶解 したものを蒸発させた。残渣を２０mlのＴＨＦ及び２０mlの水に溶解させた。次 に、１ｇのｐ−ＴｓＯＨを加え、溶液を５時間還流させた。その溶液を、トルエ ン７０mlと１０％炭酸水素ナトリウム溶液５０mlの混合物に加えた。有機層を分 離し、３０mlの１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、 濾過し、蒸発させると、４．８ｇの残渣が得られた。残渣を７０mlのメタノール 及び４０mlの２ＭのＮａＯＨに溶解させた。反応混合物を７２時間還流させた。 メタノールを蒸発させ、水層を０℃に冷却した。水層を２ＮのＨＣｌ溶液により ｐＨ＝５に酸性化した。次に、７５mlの酢酸エチルを加え、有機層を分離した。 酢酸エチルに５mlの２５％アンモニア溶液を加えた。沈澱物を濾過するとシムバ スタチンのアンモニウム塩１．１ｇが得られた。ロバスタチンシクロヘキサンア ミドからの全収率は２７％であった。例８：ジアシル化シムバスタチンブチルアミドの調製： Ａ．ロバスタチンブチルアミドのシリル化 文献（Askin D;Verhoeven，T.R.;Liu，T,M.-H.;Shinkai，I．J．Org．Chem，1 991，56，4929）に記載の手法によりｔ−ブチルジメチルシリルロバスタチンブ チルアミドを調製した。６８％の収率（粗物質）でもって得られた。ＨＰＬＣ Ｒ_f：１２．８７。Ｂ．ｔ−ブチルジメチルシリルロバスタチンブチルアミドの還元 ｔ−ブチルジメチルシリルロバスタチンブチルアミド（１．６５ｇ，２．３４ mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶液を０℃のＬｉＡｌＨ₄ ・２ＴＨＦの１Ｍトルエン溶液（６ml，２．５当量）に加えた。反応混合物を２ 時間攪拌し、その後、硫酸ナトリウム水和物をガス発生が止むまで加えた。セラ イト層を有するガラス漏斗（Ｐ２）によりスラリーを濾過する試みは失敗に終わ った。反応混合物を希ＨＣｌ（＜１Ｎ）に入れた。水層をジエチルエーテルで抽 出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。収 量：１．０７ｇ（８９％）。ＨＰＬＣ：Ｒ_f：９．２７。Ｃ．ｔ−ブチルシリル保護されたロバスタチンブチルアミドアルコールのアシル 化 ステップ８Ｂで得られたアルコール中間体（３６０mg，０．５８mmol）とトリ エチルアミン（０．３２ml）とをトルエン（１０ml）中に含む溶液に、２、２− ジメチルブチリルクロリド（０．３１ｇ，４当量）を加えた。反応混合物を加熱 し１０時間還流させた（標準的手順）。ＨＰＬＣ分析によって、望ましいジアシ ル化生成物（Ｒ_f：１５．８１）のうちの幾つかの混合物が示された。Askin D;V erhoeven，T.R.;Liu，T,M.-H.;Shinkai，I．J．Org．Chem，1991，56，4929に記 載されている方法に従い保護基を除去し、６８％の収率（粗物質）が得られた。 ＨＰＬＣ Ｒ_f：１２．８７。例９：ロバスタチンのジアセチルベンジリデン誘導体の調製： Ａ）ロバスタチンブチルアミドのベンジリデン誘導体の形成 ロバスタチンブチルアミド（４．７７ｇ，１０mmol）をトルエン（５０ml）に 溶解させた。その後、ベンズアルデヒド（１０．６ｇ，１０当量）及びｐ−Ｔｓ ＯＨ（５００mg）を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、 層分離させた。トルエン層を飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶 液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマト グラフィー（ＳｉＯ₂／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）を用いるこ とによってさらに精製すると、２．６ｇ（４６％）の最終生成物が得られた。Ｂ）ベンジリデン誘導体の還元 ベンジリデン誘導体（２．６ｇ，４．６mmol）をトルエン（５０ml）に溶解さ せ、溶液を０℃に冷却した。次に、温度を１０℃未満に保ちながら１ＭのＬｉＡ ｌＨ₄・２ＴＨＦ（１１．５ml）のトルエン溶液を滴下添加した。次に、溶液を ０〜５℃で２時間攪拌した。その後、３０％ＮａＯＨ（水溶液、１．８ml）を加 え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、トルエ ン（５０ml）で洗浄し、約５０mlに濃縮した。Ｃ）シムバスタチンのベンジリデン誘導体の形成 ステップ９Ｂで形成された反応混合物にトリエチルアミン（１．９ｇ，４．１ 当量）、ジメチル酪酸（２．５ｇ，４当量）及びジメチルアミノピリジン（５０ mg）を加え、１６時間還流させた。次に、混合物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、 分離させた。続いて有機層を水で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、 次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗生成物３．３ｇが得られた。 生成物をさらにシムバスタチンに転化させることは、例５Ｃ及び５Ｄの第２パー トに記載した手順に従って行った。例１０：ロバスタチンピロリジンアミドのアセトニドのロバスタチン還元： ０℃で、４０mg（１．１mmol）の水素化リチウムアルミニウムを、２０mlのＴ ＨＦ中に１ｇ（１．９４mmol）のロバスタチンピロリジンブチルアミドのアセト ニド（例３に記載の方法と同様にロバスタチンとピロリジンの反応により調製） を含む溶液に加えた。室温で１８時間後、転化率は５０％であった。例１１：ロバスタチンブチルアミドの還元： ＴＨＦ（５０ml）中のＬｉＡｌＨ₄（４００mg，１０．５mmol）の懸濁液に、 ＴＨＦ（25ml）中にロバスタチンブチルアミド（２．２５ｇ，５mmol）を含む溶 液を０℃で加えた。硫酸ナトリウム水和物（Ｎａ₂ＳＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、グラウバー 塩の類似体）をガス発生が止むまで加え、その後、乾燥Ｎａ₂ＳＯ₄を加えた。ガ ラスフィルターによりスラリーを濾過し、濾液を乾燥するまで減圧下で蒸発させ ると粘稠褐色油（１．０３ｇ，５３％）が得られた。粗物質のＨＰＬＣ；Ｒ₁； ２．９３（出発物質について５．７９）。例１２：ロバスタチンブチルアミドの窒素に対する選択的アシル化反応（その後 にＯＨ基をアシル化することができる）： トルエン（５０ml）中にロバスタチンブチルアミドアセトニドアルコール（２ ．１ｇ，５mmol）及びトリエチルアミン（０．８ml，５．５mmol）を含む溶液に ０℃で塩化ベンゾイル（０．６４ml，５．５mmol）を加えた。反応混合物を室温 で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣ試料によって、Ｒ_f６．１６（出発物質）及び９ ．１３に主ピークが観察された。２１時間後、９．６７にピークが出現した。Ｎ ＭＲ分析では、アミドがアシル化されたことを示唆する６．５〜５ppmの領域に 小さなＮＨピークと３つの他のピークが示された。例１３：アンモニアとのロバスタチンの反応 １５mlのメタノール中に０．２５ｇ（０．６mmol）のロバスタチンを含む懸濁 液を氷水浴で５℃に冷却した。メタノールをアンモニア（気体）で飽和させ、混 合物を密閉管内で１３０℃で４０時間加熱した。ＨＰＬＣ分析によると、この反 応混合物は、対応する脱アシル化生成物を４３％含んでいた。例１４：ｎ−ブチルアミンとのロバスタチンの反応 １５mlのｎ−ブチルアミン中に０．５ｇ（１．２mmol）のロバスタチンを含む 溶液を密閉容器内で１５０℃で４０時間加熱した。Ｈ ＰＬＣ分析によると、この反応混合物は、対応する脱アシル化生成物を１２．３ ％含んでいた。脱アシル化されたブチルアミドの構造は、ｐ−ＴｓＯＨ及びアセ トンとの反応により対応するアセトニドを形成し、このセトニドと例５Ａの第２ パートに記載した方法により調製された他のアセトニド試料とを比較することに よって確認した。例１５：ｎ−ヘプチルアミンとのロバスタチンの反応 １０mlのヘプチルアミン中に０．２５ｇ（１．２mmol）のロバスタチンを含む 溶液を７０時間還流させた。ＨＰＬＣ分析によると、得られた反応混合物は、対 応する脱アシル化生成物を１７％含んでいた。例１６： 例１３，１４及び１５から得た３つの脱アシル化化合物の全てを、４００mlの アセトン及び５ｇのｐ−ＴｓＯＨを加えることにより（すなわち、閉環により） 対応するアセトニドに転化させた。混合物を１時間攪拌（室温で）し、次に、氷 水中で２時間冷却した。得られた固形物を吸引により集め、乾燥させた。例１７： 例１６から得た３つのアセトニド化合物を、次に、例５のステップＣ及びＤで 述べたアシル化反応及びアンモニウム塩転化反応を用いてそれぞれ別々にシムバ スタチンに転化させた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 235/26 Ｃ０７Ｃ 235/26 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ 327/10 327/10 // Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ファーベル，ウィヤナント スヨールト オランダ国，エヌエル―9728 セーデー フローニンゲン，ラーン ファン デ フ レデ 76 (72)発明者 カルクマン−アハイェン，ベネトカ イバ ノーバ オランダ国，エヌエル―2597 エーペー デン ハーグ，ルイクロックラーン 68 (72)発明者 シベイン，ミーケ オランダ国，エヌエル―3816 アーベイ アメールスフォールト，パウストラート ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式II： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子、ヒドロキシル、Ｃ_1-10アルキル及びＣ_6-14アリ ール並びにＣ_6-14アリール_1-3アルキルから基本的になる群から独立に選ばれ、 Ｒ₃はＲ₉−Ｃ＝Ｏ又は水素であり、 Ｒ₉，Ｒ₄及びＲ₅は、 （１）直鎖又は分枝Ｃ_1-15アルキル、 （２）Ｃ_3-15シクロアルキル、 （３）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルケニル、 （４）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルキニル、 （５）フェニル、 （６）フェニルＣ_1-6アルキル−、 からなる群から独立に選ばれるものであり、Ｒ₉はハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ及びＣ_6-14アリールからなる群から独立に選ばれる１つ以上の置 換基により置換された上記（１）〜（６）で定義されるもののうちのいずれであ ってもよく、またＲ₄及びＲ₅は水素であってもそれらが結合している窒素ととも にピロリ ジン、ピペリジン又はホモピペリジンのような複素５，６又は７員環部分を形成 していてもよく、 Ｒ₆及びＲ₇も、 （１）ジオキサン部分を形成する基： （式中、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、 （１）直鎖又は分枝Ｃ_1-15アルキル、 （２）Ｃ_3-15シクロアルキル、 （３）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルケニル、 （４）直鎖又は分枝Ｃ_2-15アルキニル、 （５）フェニル、 （６）フェニルＣ_1-6アルキル−、 （上記（１）〜（６）は全て任意にハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ 又はＣ_6-14アリールからなる群から独立に選ばれる１つ以上の置換基により置換 されていてもよい） （７）水素、ただしＲ₁₀は水素でない、 （８）Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、置換基のうちの１つ以上が任意の組み合わせでハロゲ ン及び低級アルキルからなる群から選ばれたものである任意に置換されていても よい５，６，７又は８員環状部分を形成している、 からなる群から独立に選ばれる） （２）環状スルフェートを形成する基： （３）環状ホスフェートを形成する基：（式中、Ｒ₁₂は （１）直鎖又は分枝Ｃ_1-15アルキル、 （２）Ｃ_3-15シクロアルキル、 （３）フェニル、 （４）フェニルＣ_1-6アルキル−、 （５）水素、 （６）第１級アミン、好ましくはｎ−ブチルアミン及びシクロヘキシルアミン 、又は第２級アミン、 からなる群から選ばれる） から独立に選ばれるが、Ｒ₃が水素である場合にＲ₆及びＲ₇は、 （１）ボリリデン基： （式中、Ｒ₈は、任意の組み合わせで１〜５個の置換基により任意に置換されて いてもよいフェニル、ハロゲン若しくは低級アルキル、好ましくはフェニル又は パラフルオロフェニルである） を形成しているか、又は （２）Ｒ₆及びＲ₇はともに水素であり、 ｘ，ｙ及びｚに位置する点線は、可能な二重結合を表し、二重結合が存在する 場合にはｘとｚの位置の両方に二重結合が存在するか又はｘ，ｙ若しくはｚの位 置に二重結合が単独で存在し、ｘ，ｙ及びｚの位置に二重結合が存在しなくても よい） により表される化合物又はその対応する立体異性体。 ２．独立に、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂がメチルであり、Ｒ₃が２−メチルブチ レートであり、Ｒ₄がｎ−ブチルであり、Ｒ₅が水素、１−メチルプロピル又は１ ，１−ジメチルプロピルからなる群から選ばれ、Ｒ₆とＲ₇が一緒になって を形成し、Ｒ₈がフェニル又はパラフルオロフェニルであり、ｘ及びｚが二重結 合である、請求項１記載の化合物。 ３．式IV： （式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆及びＲ₇並びにｘ，ｙ及びｚは請求項１記載の 式IIにより表される化合物について定義した通りであるが、Ｒ₃及びＲ₄は水素で はなく、Ｒ₆及びＲ₇は請求項 １において定義した通りのボリリデン基を形成していてもよいことを条件とする ） により表される化合物又はその対応する立体異性体。 ４．式Ｉ：（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃並びにｘ，ｙ及びｚは請求項１に記載の式IIにより表 される化合物について定義した通りであるが、Ｒ₃は水素ではなく、Ｒ₁，Ｒ₂， ｘ，ｙ及びｚは出発物質と最終生成物とで同じであることを条件とする） により表される化合物又はその立体異性体と対応するアミンとを反応させ、続い て、場合に応じて１種以上の適切な触媒の存在下で、保護基形成作用のある物質 との反応により前者のラクトン環のヒドロキシルを保護することを含む、請求項 １に定義した式IIにより表される化合物の調製方法。 ５．Ｒ₃が２−メチルブチレートである式Ｉにより表される化合物からのＲ₃が ２−メチルブチレートである式IIにより表される化合物を調製するための請求項 ４記載の方法。 ６．アミンが、 （１）アンモニア、 （２）第１級アミン、及び （３）第２級アミン、 からなる群から選ばれ、保護基形成作用のある物質が、 （１）ケトン、好ましくはアセトン、 （２）アルデヒド、 （３）アセタール、 （４）塩化スルホニル、続いて過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化にかける、 （５）塩化ホスホニル、続いてアルコール、アミン又は水との反応にかける、 （６）ホウ酸、 からなる群から選ばれ、触媒が、 （１）パラトルエンスルホン酸、 （２）硫酸、 からなる群から選ばれる、請求項４又は５記載の方法。 ７．Ｒ₃が水素ではなく、Ｒ₆及びＲ₇の両方が水素若しくはｔ−ブチルジメチ ルシリルのようなシリル保護基であるか又はボリリデン部分を形成している請求 項１で定義した式IIにより表される化合物と適切な還元剤とを反応させてＲ₃エ ステル部分を還元することを含む、Ｒ₃が水素であり、Ｒ₆及びＲ₇の両方が水素 又はｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル保護基であってもよい請求項１で 定義した式IIにより表される化合物の調製方法であって、Ｒ₃を除く全パラメー ターＲ，ｘ，ｙ及びｚが出発物質と最終生成物とで同じである方法。 ８．還元剤が、 （１）水素化リチウムアルミニウム、 （２）水素化アルミニウム、 （３）ジイソブチルアルミニウムヒドリド、 （４）ＬｉＹ（式中、ＹはＣ_1-6アルキル又はＣ_6-14アリール、 好ましくはＹはｎ−ブチルである）、及び （５）ＺＭｇＣｌ，ＺＭｇＢｒ（式中、ＺはＣ_1-6アルキル又はＣ_6-14アリー ル、好ましくはＺはメチルである）、 からなる群から選ばれる請求項７記載の方法。 ９．Ｒ₃が水素ではなく、Ｒ₆及びＲ₇の両方が水素若しくはｔ−ブチルジメチ ルシリルのようなシリル保護基であるか又はボリリデン部分を形成している請求 項１で定義した式IIにより表される化合物と、Ｒ₄が複素環部分の一部でないこ とを条件としてＲ₄が請求項１で定義した通りである式：Ｒ₄ＮＨ₂により表され る第１級アミンと反応させることを含む、Ｒ₃を除く全パラメーターＲ，ｘ，ｙ 及びｚが出発物質と最終生成物とで同じであることを条件とする、Ｒ₃が水素で あり、Ｒ₆及びＲ₇の両方が水素又はｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル保 護基であってもよい請求項１で定義した式IIにより表される化合物の調製方法。 １０．請求項４で定義した式Ｉにより表される化合物と請求項９で定義した式 ：Ｒ₄ＮＨ₂により表される過剰の第１級アミンとを約１００℃〜２５０℃の間の 温度で反応させることを含む、Ｒ₃，Ｒ₅，Ｒ₆及びＲ₇は水素であり、Ｒ₁，Ｒ₂， ｘ，ｙ及びｚは出発物質と最終生成物とで同じであることを条件とする、請求項 １で定義した式IIにより表される化合物の調製方法。 １１．式III： （式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₄，Ｒ₆及びＲ₇は請求項５で式IIについて定義した通りで あり、Ｒ，は水素であるが、Ｒ。及びＲ，は水素ではなく、全パラメーターＲ， ｘ，ｙ及びｚは出発物質と最終生成物とで同じである） により表される化合物又はその対応する立体異性体と適切な対応するアシル化剤 とを反応させることを含む請求項３で定義した式IVにより表される化合物の調製 方法。 １２．Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆及びＲ₇が請求項１で定義した通りであり、Ｒ₃ が水素であるが、Ｒ₅，Ｒ₆及びＲ₇が水素でないことを条件とする式IIにより表 される化合物と適切な対応するアシル化剤とを反応させることを含む、Ｒ₃を除 く全パラメーターＲ，ｘ，ｙ及びｚが出発物質と最終生成物とで同じであること を条件とする、Ｒ₃，Ｒ₅，Ｒ₆及びＲ₇が水素でないことを条件とする請求項１で 定義した式IIにより表される化合物の調製方法。 １３．アシル化剤が、 （１）対応するアシル基の酸塩化物、 （２）対応するアシル基の遊離酸、 （３）対応するアシル基の酸無水物、 からなる群から選ばれる請求項８及び９のいずれか１項に記載の方 法。 １４．次のステップ： ａ）アミド結合の形成によりラクトンを開環させ、請求項４記載の保護基を形 成するステップ、 ｂ）請求項７記載の式IIにより表されるＲ₃部分を還元するステップ、 ｃ）請求項１１記載の式IIIにより表される化合物又は請求項１２記載の式II により表される化合物をアシル化するステップ、 ｄ）請求項３で定義した式IV又は請求項１で定義した式IIにより表される化合 物のアセタール部分を除去しアミド基を加水分解して式Ｖ（Ｍは医薬的に許容可 能な任意の塩、酸又はエステルである）にするステップ、 ｅ）加熱により式Ｖを式Ｉにラクトン化するステップ、 を含む、調製されたままの化合物のＲ₃部分が出発化合物のＲ₃部分と異なってい てよく、他のパラメーターが出発物質と最終生成物とで同じである請求項４で定 義した式Ｉから請求項４で定義した式Ｉの化合物を得る方法。 １５．次のステップ： ａ）式Ｉにより表される化合物と請求項９で定義したアミンＲ₄ ＮＨ₂とを反応させるステップ、 ｂ）請求項４記載の保護基を形成するステップ、 ｃ）請求項１１に記載の式IIIにより表される化合物又は請求項１２に記載の 式IIにより表される化合物をアシル化するステップ、 ｄ）請求項３で定義した式IV又は請求項１で定義した式IIの化合物のアセター ル部分を除去し、アミド基を加水分解して式Ｖ（Ｍは医薬的に許容可能な任意の 塩、酸又はエステルである）にするステップ、 ｅ）加熱により式Ｖを式Ｉにラクトン化するステップ、 を含む、調製されたままの化合物のＲ₃部分が出発化合物のＲ₃部分と異なってい てよく、他のパラメーターが出発物質と最終生成物とで同じである請求項４で定 義した式Ｉから請求項４で定義した式Ｉの化合物を得る方法。 １６．次のステップ： ａ）ｎ−ブチルアミンとのアミド結合の形成によりロバスタチンのラクトンを 開環させ、続いてアセトン又はジメトキシプロパンによりジオキサンを形成させ るステップ、 ｂ）ステップａ）で形成された化合物の２−メチルブチレート側鎖を請求項８ で定義した還元剤のうちのいずれかとの反応により還元するステップ、 ｃ）ステップｂ）で形成された化合物をパラトルエンスルホン酸、塩化水素又 は硫酸の存在下で２，２−ジメチルブチルクロリドとの反応によりアシル化する ステップ、 ｄ）ステップｃ）で形成された化合物のジオキサン部分及びアミド基を加水分 解により除去し、続いて、場合に応じて水酸化アンモニウムとの反応によりシム バスタチンのアンモニウム塩を形成させるステップ、 ｅ）シムバスタチンのアンモニウム塩又はナトリウム塩のラクトン化又はトル エン中での加熱によってシムバスタチンを形成させ、続いて結晶化させるステッ プ、 により特徴付けられる請求項１２記載のラバスタチンからシムバスタチンを調製 する方法。 １７．次のステップ： ａ）ｎ−ブチルアミンとのアミド結合の形成によりロバスタチンのラクトンを 開環させ、続いてアセトン又はジメトキシプロパンに よりジオキサンを形成させるステップ、 ｂ）ステップａ）で形成された化合物の２−メチルブチレート側鎖をヨウ化メ チルによりα−メチル化するステップ、 ｃ）ステップａ）で形成された化合物のジオキサン部分及びアミドを加水分解 により除去し、場合に応じて、続いて水酸化アンモニウムと反応させてシムバス タチンのアンモニウム塩を形成させるステップ、 ｄ）シムバスタチンのアンモニウム塩又はナトリウム塩をラクトン化又はトル エン中での加熱によりシムバスタチンを形成させ、続いて結晶化させるステップ 、 を含むロバスタチンからのシムバスタチンの調製方法。 １８．ジヒドロロバスタチン又は酸化したロバスタチンのような不純物を約３ ０％以下含む粗ロバスタチンからの請求項１６又は１７に記載のシムバスタチン の調製方法。