MXPA01010721A - Metodo para la obtencion de simvastatina a partir de lovastatina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la obtencion de simvastatina a partir de lovastatina, el metodo comprende la alquilacion del carbono alfa de la cadena secundaria 2-metilbutirato de la lovastatina para obtener la simvastatina con altos rendimientos y mejor pureza.

Description

MÉTODO PARA LA OBTENCIÓN DE SIMVASTATINA A PARTIR DE LOVAST ATINA.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN: Uno de los problemas médicos que han venido agravándose en años recientes es el de las cardiopatías. Este problema, debido a etiologías de diferente naturaleza, está ligado entre otros factores a la alimentación, el estrés y la vida sedentaria de gran parte de la población.

Uno de los factores de riesgo asociado con las enfermedades coronarias, es la presencia de altas niveles de colesterol en la sangre, que puede provocar problemas de obstrucción de arterias y en última instancia, circulatorios [Reynolds, J. Martindale, (1993), The Extra Pharmacopoeia. 30th Edition. The Pharmaceutical Press.].

La acumulación de colesterol es debida a factores exógenos como la alimentación y endógenos como producción de colesterol por parte del propio organismo, este último factor solo se puede controlar con medicamentos que inhiban su biosíntesis.

Los compuestos de estructura (I) como la lovastatina (la, donde R=CH3) y la mevastatina (Ib, donde R=H), son productos obtenidos por fermentación y ambos son agentes antihipercolesterolémicos [884924 July 1988, Verhoeven T.R. and Askin D., Republic of South África Patents], que funcionan limitando la biosíntesis del colesterol mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-Co A reductasa).

( I ) a: R=CH3 b: R=H Entre un numeroso grupo de productos que son obtenidos por vía semisintética, se encuentran los compuestos de estructura (II) con una cadena secundaria 2,2-dimetilbutirato, como la simvastatina (donde R=CH3) y se conocen como inhibidores más potentes de la HMG-CoA reductasa, que sus análogos 2-metilbutirato.

( II ) Algunos de estos compuestos de estructura (II) se han obtenido por diferentes vías, como las descritas en las patentes estadounidense [USP6271398] y europea [EPA0137445], donde: (1) se hidroliza la cadena 2-metilbutirato y la lactona, (2) se protegen los grupos OH de la lactona, (3) se re-esterifíca para formar la cadena 2,2-dimetilbutirato deseada y (4) se desprotegen los hidroxilos de la lactona. Sin embargo, con esta ruta de síntesis se obtienen bajos rendimientos y una pobre calidad del producto final.

Otro método para alquilar directamente el carbono alfa de la cadena 2-metilbutirato usando un amiduro metálico y yoduro de metilo, es el descrito en la patente europea [EPA 0299656]. Sin embargo, este procedimiento presenta varias desventajas operativas que lo hacen no apto para producción ya que en el paso de alquilación se hacen de 2 a 3 cargas de la base y del haluro de metilo para obtener un mayor porcentaje de metilación. Esto, además de causar un problema operativo grave, provoca la formación de varias impurezas, producto de la metilación de diferentes sitios no deseados de la molécula, por lo tanto los rendimientos son moderados, y la pureza del producto final se encuentra en el límite permisible para ser usado en la práctica médica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN.

La presente invención se refiere a un método para la obtención de simvastatina a partir de lovastatina, el método comprende la alquilación del carbono alfa de la cadena secundaria 2-metilbutirato de la lovastatina para obtener la simvastatina con altos rendimientos y mejor pureza.

Además en la presente invención se utiliza un protector de los grupos hidroxilos de la lactona, en una reacción que no produce ácido por lo cual no es necesario emplear una base como el imidazol o similares, para neutralizar el desprendimiento de ácidos en el medio de reacción. Con este propósito se utilizó exitosamente el hexametildisilazano, que además resultó mucho más eficaz y económico que los agentes sililantes empleados comúnmente.

Otra ventaja del uso de este protector, es que se hace innecesario un paso adicional de desprotección de los alcoholes, ya que al detener la reacción de metilación con agua, estos grupos protectores se pierden.

De acuerdo a la presente invención la reacción de lactonización se lleva a cabo usando un solvente de bajo punto de ebullición, como el cloruro de metileno, en presencia de ácidos como el sulfúrico, clorhídrico, metansulfónico o fosfórico como catalizador, logrando un alto rendimiento de reacción.

Se conoce que la simvastatina, cuyo nombre químico es [ 1 S-[ 1 alfa, 3 alfa, 7B, 8B ) 2S, 4S) 8aB]] - 2,2-ácido dimetilbutanoico, l,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7- dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-yl) etil]-l-naftalenil éster y con peso molecular de 418.57 g, es un agente antihipercolesterolémico muy activo que limita la biosíntesis del colesterol, inhibiendo la enzima HMG-Co A reductasa y se usa ampliamente en el tratamiento médico de la arteriosclerosis, hipercolesterolemia y otras enfermedades.

El propósito de la presente invención es el de presentar un método para la alquilación del carbono alfa de la cadena secundaria 2-metilbutirato de la lovastatina, mediante el cual se obtiene la simvastatina con mayor rendimiento y una alta pureza farmacéutica.

De acuerdo con este método, después de haberse formado la amida de lovastatina con n-butilamina y a diferencia de los otros métodos, los grupos hidroxilos de la lactona se protegieron exitosamente con hexametildisilazano, sin la necesidad de utilizar una base como el imidazol o similares.

La metilación se realiza utilizando un amiduro metálico que se prepara a partir de una amina secundaria seleccionada de R'NHR (R=R, R=R, CH3(CH2)n-CH2-) en donde n=0, 1, 2, 3 y/o con una amina cíclica donde el anillo es de 3, 4, 5, 6 y 7 átomos, por ejemplo la pirrolidina, usando principalmente como solvente un éter, por ejemplo tetrahidrofurano y en presencia de un compuesto alquil litio como base, el n-butilitio o el n-hexillitio.

Al utilizar el hexametildisilazano como agente protector, no es necesario realizar un paso de reacción adicional para la desprotección de los alcoholes, ya que al detener la reacción de metilación con agua los grupos protectores se pierden. Como consecuencia no es necesario el uso de ácidos fuertes como el metansulfóñico, fluorhídrico, y otros, que contribuyen a la degradación del compuesto, dando lugar a la formación de impurezas no deseadas durante la hidrólisis es decir se obtiene un producto de mucho mejor pureza. Una ventaja adicional es que este procedimiento trae consigo un ahorro significativo en cuanto a tiempo y reactivos se refiere debido a que se elimina un paso.

Este procedimiento también contempla un paso intermedio de purificación del producto, que consiste en la formación de la sal de amonio de la simvastatina a partir del ácido correspondiente e hidróxido de amonio.

La lactonización es una reacción de equilibrio y con el fin de desplazarlo hacia la formación de la lactona, se han desarrollado diferentes métodos. De acuerdo con nuestro método este paso se lleva a cabo exitosamente usando un solvente de bajo punto de ebullición como el cloruro de metileno, en presencia de ácidos como clorhídrico, sulfúrico, fosfórico ó metansulfónico como catalizadores.

Después de realizar la correspondiente recristalización de la simvastatina cruda en etanol: agua, se obtuvo el producto final con mayor rendimiento y una alta pureza, que cumple ampliamente con los requerimientos y especificaciones de las farmacopeas norteamericana y europea. invención se representa a través del siguiente esquema de reacción: MeOH HCl NaOH De acuerdo con este esquema de reacción, la lactona de la lovastatina, se hace reaccionar con la n-butilamina a una temperatura de 45-95 °C para formar la amida de lovastatina correspondiente. Posteriormente los grupos hidroxilos libres son protegidos con el hexametildisilazano en dimetilformamida a temperatura ambiente.

Para llevar a cabo la metilación se prepara una base, el pirroliduro de litio, mediante la reacción de la pirrolidina en tetrahidrofurano anhidro y n-hexillitio, en atmósfera de nitrógeno, enfriando a -10/-60°C.

La solución de la amida de lovastatina protegida previamente formada, se enfría a -80°C en atmósfera de nitrógeno y se le añade la solución de pirroliduro a una velocidad tal que la temperatura se mantenga a -20/-50°C. La solución resultante se mantiene por 2-4 horas a -20/-50°C preferiblemente -40/-45°C. Posteriormente se le adiciona el yoduro de metilo de manera que la temperatura de la solución principal permanezca a -25/-45°C y una vez terminada la adición se mantiene a -25/-45°C por 15-40 minutos adicionales.

Pasado este tiempo, la reacción se detiene adicionando agua, y una solución de ácido clorhídrico 1 N.

La fase orgánica resultante se concentra y se le adiciona metanol e hidróxido de sodio 3N, y se refluja aproximadamente por 3 a 6 horas preferiblemente 4 a 4:30 horas. Nuevamente se concentra y se enfría a 0-10°C. Se ajusta el pH a 1-2 adicionando una solución de HCl 3 N. Se extrae con acetato de etilo y se precipita la sal de amonio mediante la adición de una mezcla hidróxido de amonio: metanol (1 :3). Se enfría a 5-10°C durante toda la noche. La sal formada se filtra y se seca al vacío.

La sal de amonio se lactoniza por destilación en cloruro de metileno en presencia de cantidades catalíticas de HCl puro. La fase orgánica se lava con agua, se separan las fases y se desecha la acuosa. Posteriormente se precipita la simvastatina cruda en hexano. Se deja agotar toda la noche a 0-5°C, se filtra y se seca al vacío.

El producto seco se disuelve en etanol, se refluja con carbón activado y se filtra por una precapa de ayuda filtro (celite 520 ™). La solución etanólica filtrada se calienta a 40-60°C y se le adiciona agua destilada. El producto se deja cristalizando toda la noche hasta que alcance la temperatura ambiente. Luego se filtra y se seca al vacío.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitativo de esta invención: Eiemplo 1. Preparación de la amida de lovastatina Se disuelven 20 Kg de lovastatina en 10-15 L de n-butilamina a una temperatura de 45-95°C preferiblemente 50 a 70°C hasta completar la reacción y posteriormente se concentra la amida de lovastatina formada.

Eiemplo 2. Protección de los grupos OH de la lactona A la solución de la amida de lovastatina concentrada se le adicionan 40-60 L de dimetilformamida y 20-40 L de hexametildisilazano. La reacción se mantiene en agitación a temperatura aproximadamente entre 15 a 35°C preferiblemente 20 a 30°C por 20-48 horas hasta completarse la protección. La mezcla se disuelve con 250-400 L de ciciohexano y se lava con agua. Se separan las fases y se conserva la fase orgánica para ser utilizada en el siguiente paso.

Eiemplo 3. Metilación • Preparación del pirroliduro de litio Se prepara una solución bajo corriente de nitrógeno, de 14-18 L de pirrolidina en 50-70 L THF anhidro, se enfría a -10/-60°C y se le adiciona 95-110 L de una solución de n- hexillitio en hexano de manera tal que la temperatura se mantenga a -20/-50°C. Terminada la adición se mantiene a esta temperatura por 15-45 minutos.

• Formación del anión La solución de amida de lovastatina protegida en ciciohexano y THF, con bajo porcentaje de humedad, se enfría a -30/- 80°C bajo corriente de nitrógeno y se le adiciona el pirroliduro de litio manteniendo la temperatura a -20/-50°C durante el tiempo de adición. Posteriormente se deja a esa temperatura durante 2-4 horas.

• Metilación Transcurrido el tiempo de formación del anión se le adicionan 5-7 L de yoduro de metilo manteniendo la temperatura a -25/-45°C y se conserva así durante la adición.

La reacción se detiene adicionando 250-350 L de agua. Se separan las fases y la orgánica se trata con 250-350 L de una solución de HCl ÍN. Se vuelven a separar las fases y la orgánica se concentra hasta un volumen de 70-100 L, se enfría bajo corriente de nitrógeno y se guarda para el siguiente paso.

Eiemplo 4. Hidrólisis de la amida y precipitación de la sal de amonio A la solución concentrada en el paso anterior, se le adicionan 120-150 L de metanol y 120-150 L de una solución de NaOH 3N. Se destila hasta una temperatura constante y posteriormente se refluja por espacio de aproximadamente 3 a 6 horas preferiblemente 4 a 4:30 horas.

Se concentra la solución hasta un volumen final de 70-100 L, se enfría a 0-10°C y se acidula hasta pH 1-2 con una solución de HCl 3N. El producto se extrae con 260 L de acetato de etilo, donde se precipita la sal de amonio adicionando una mezcla de hidróxido de amonio: metanol (1 :3). La precipitación se deja agotando toda la noche a una temperatura de 0-5°C. Posteriormente se filtra y se seca al vacío.

Eiemplo 5. Lactonización La sal de amonio obtenida en el paso anterior se resuspende en 10-20 volúmenes de cloruro de metileno, se le adicionan 3-5 L de HCl puro y se destila hasta completarse la reacción.

La fase orgánica se lava con agua. Se separan las fases, la orgánica se concentra a vacío hasta 30-60 L y se le añaden 450-650 L de hexano. La precipitación de la simvastatina cruda se deja agotando toda la noche a una temperatura de 0-5°C. Posteriormente se filtra y se seca al vacío Ejemplo 6. Purificación final El producto crudo obtenido en el paso anterior se disuelve en 4-6 volúmenes de etanol, se le añade un 2-5% de carbón activado y se refluja por 30-60 minutos. La solución se filtra por una precapa de ayuda filtro (Celite 520™) y el filtrado se calienta a 40-60°C. Se le adicionan 4-6 volúmenes de agua y se deja agotando a temperatura ambiente toda la noche. El producto se filtra, se lava con una mezcla etanokagua (1 :1) y se seca al vacío a 25-70°C. El producto se obtiene con alto rendimiento y pureza farmacéutica, que cumple ampliamente con los requerimientos y especificaciones de las farmacopeas norteamericana y europea.

De acuerdo a la presente invención el método para la obtención de un compuesto de fórmula (IX) de simvastatina comprende los siguientes pasos; a) preparación de la amida de lovastatina; b) protección de los grupos OH de la lactona; c) metilación; d) hidrólisis de la amida y precipitación de la sal de amonio; e) lactonización y purificación.

IX I O Y donde en el paso a) se hace reaccionar la lactona de lovastatina de la fórmula(III) con n-butilamina a una temperatura de aproximadamente 45 a 95°C preferiblemente 50 a 70°C para formar la amida de lovastatina.

En el paso b) la amida de lovastatina de la fórmula(IV) se hace reaccionar con 15 hexametildisilazano en dimetilformamida a temperatura aproximadamente entre 15 a 35°C preferiblemente 20 a 30°C con el propósito de proteger los grupos hidroxilos libres, en esta etapa de reacción no se produce ácido por lo cual no es necesario emplear una base como imidazol o similares. 0 En el paso c) la amida de lovastatina protegida de la fórmula(V) se hace reaccionar con el pirroliduro de litio formado mediante la reacción de la pirrolidina en tetrahidrofurano anhidro y n-hexillitio en atmósfera de nitrógeno, posteriormente se adiciona el yoduro de metilo, la reacción se detiene adicionando agua y una solución de ácido clorhídrico, en este paso no es necesario realizar un paso de reacción adicional para la desprotección de los 5 alcoholes, ya que al detener la reacción de metilación con agua los grupos protectores se pierden, además en el paso c) se hace reaccionar el pirroliduro de litio (amiduro de litio) a baja temperatura aproximadamente de -20 a -50°C preferiblemente -40 a -45°C, con una solución de amida de lovastatina protegida de la fórmula(V), aproximadamente durante 2 a 4 horas preferiblemente 3 a 3 1/2 horas, en donde se obtiene el compuesto de la fórmula(VI) mediante la desprotección de los grupos hidroxilos de la lactona, al detener la reacción de metilación con agua, se evita de esta manera la realización de un paso adicional para remover la protección de los grupos hidroxilos y la utilización de ácidos fuertes como el fluorhídrico, metansulfurico y otros que favorecen la formación de impurezas indeseables durante la hidrólisis.

En el paso d) la amida de lovastatina desprotegida y metilada de la fórmula (VI) se le adiciona metanol e hidróxido de sodio, se refluja aproximadamente por 3 a 6 horas preferiblemente 4 a 4:30 horas, se ajusta el pH a 1-2 adicionando una solución de HCl, obteniéndose el compuesto de la fórmula (VII) al que se adiciona una mezcla de hidróxido de amonio:metanol(l :3) obteniéndose el compuesto de sal de amonio de la fórmula (VIII).

En el paso e) al compuesto de la sal de amonio de la fórmula(VIII) se lactoniza por destilación en cloruro de metileno en presencia de cantidades catalíticas de HCL puro y se destila hasta completarse la reacción, obteniéndose la simvastatina cruda de la fórmula(IX), posteriormente el producto seco se disuelve en etanol y se refluja con carbón activado y se filtra, la solución etanólica filtrada se calienta y se adiciona agua destilada, se cristaliza, se filtra y seca

Claims (9)

REIVINDICACIONES:

1.- Un método para la obtención de un compuesto de fórmula(IX) caracterizado porque comprende los siguientes pasos; a) preparación de la amida de lovastatina; b) protección de los grupos OH de la lactona; c) metilación; d) hidrólisis de la amida y precipitación de la sal de amonio; e) lactonización y purificación. IX

2.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 1 caracterizado porque en el paso a) se hace reaccionar la lactona de lovastatina de la fórmula (III) con n-butilamina a una temperatura de aproximadamente 45 a 95 °C preferiblemente 50 a 70°C para formar la amida de lovastatina.

3.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 1 caracterizado porque en el paso b) la amida de lovastatina de la fórmula (IV) se hace reaccionar con hexametildisilazano en dimetilformamida a temperatura aproximadamente entre 15 a 35°C preferiblemente 20 a 30°C con el propósito de proteger los grupos hidroxilos libres, en esta etapa de reacción no se produce ácido por lo cual no es necesario emplear una base.

4.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 1 caracterizado porque en el paso c) la amida de lovastatina protegida de la fórmula (V) se hace reaccionar con el pirroliduro de litio formado mediante la reacción de la pirrolidina en tetrahidrofurano anhidro y n-hexillitio en atmósfera de nitrógeno, posteriormente se adiciona el yoduro de metilo, la reacción se detiene adicionando agua y una solución de ácido clorhídrico, en este paso no es necesario realizar un paso de reacción adicional para la desprotección de los alcoholes, ya que al detener la reacción de metilación con agua los grupos protectores se pierden.

5.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 1 caracterizado porque en el paso d) la amida de lovastatina desprotegida y metilada de la fórmula (VI) se le adiciona metanol e hidróxido de sodio, se refluja aproximadamente por 3 a 6 horas preferiblemente 4 a 4:30 horas, se ajusta el pH a 1-2 adicionando una solución de HCl, obteniéndose el compuesto de la fórmula (VII) al que se adiciona una mezcla de hidróxido de amonio:metanol(l:3) obteniéndose el compuesto de sal de amonio de la fórmula (VIII).

6.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 1 caracterizado porque en el paso e) al compuesto de la sal de amonio de la fórmula (VIII) se lactoniza por destilación en cloruro de metileno en presencia de cantidades catalíticas de HCL puro y se destila hasta completarse la reacción, obteniéndose la simvastatina cruda de la fórmula (IX), posteriormente el producto seco se disuelve en etanol y se refluja con carbón activado y se filtra, la solución etanólica filtrada se calienta y se adiciona agua destilada, se cristaliza, se filtra y seca.

7.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 3 caracterizado porque en el paso b) la amida de lovastatina de la fórmula (IV) se hace reaccionar con hexametildisilazano en dimetilformamida a temperatura aproximadamente entre 15 a 35°C preferiblemente 20 a 30°C con el propósito de proteger los grupos hidroxilos libres, en esta etapa de reacción no se produce ácido por lo cual no es necesario emplear una base como el imidazol o similares.

8.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 4 caracterizado porque en el paso c) se hace reaccionar el pirroliduro de litio (amiduro de litio) a baja temperatura aproximadamente de -20 a -50°C preferiblemente -40 a -45°C, con una solución de amida de lovastatina protegida de la fórmula(V), aproximadamente durante 2 a 4 horas preferiblemente 3 a 3 1/2 horas.

9.- Un método para la obtención de un compuesto de acuerdo con la cláusula 4 caracterizado porque en el paso c) donde se obtiene el compuesto de la fórmula (VI) mediante la desprotección de los grupos hidroxilos de la lactona, al detener la reacción de metilación con agua, se evita de esta manera la realización de un paso adicional para remover la protección de los grupos hidroxilos y la utilización de ácidos fuertes como el fluorhídrico, metansulfurico y otros que favorecen la formación de impurezas indeseables durante la hidrólisis.