CZ20003194A3

CZ20003194A3 - Způsob přípravy sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů, farmaceutický prostředek, použití sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů pro přípravu léčiv

Info

Publication number: CZ20003194A3
Application number: CZ20003194A
Authority: CZ
Inventors: Dalen Frans Van; Jacobus Maria Lemmens; Helvoirt Gertruda Antonetta Philomina Van; Theodorus Hendricus Antonius Peters; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon B. V.
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 2001-04-11

Abstract

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde R7 výhodně znamená methyl nebo ethyl a R1 znamená vodík nebo methyl, zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce I s činidlem otevírajícím kruh za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, zavedení ochranných skupin na hydroxylové skupiny této sloučeniny, reakci O-chráněné sloučeniny obecného vzorce III s alkylačním činidlem a následnou postupnou hydrolýzu sloučenin obecného vzorce IV a V. Předmětem řešení jsou dále sloučeniny obecného vzorce II, III, IV a V, kde obecné symboly mají specifické významy, a jejich použití jako léčiv k léčbě hypercholesterolémie.

Description

Způsob přípravy sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů, farmaceutický prostředek, použití sloučeniny simvastatinu a jejích derivátů pro přípravu léčiv

OBLAST TECHNIKY

Předkládaný vynález se vztahuje k postupu výroby simvastatinu a/nebo jeho derivátů právě tak, jako k postupu výroby intermediátů zmíněných sloučenin a k různým intermediátům samotným.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Jisté deriváty hexahydronaftalenu jsou známé jako silné inhibitory enzymu HMG-CoA reduktázy, enzymu, který kontroluje a ovlivňuje rychlost biosynthetické dráhy tvorby cholesterolu v lidském těle. Známými příklady těchto sloučenin jsou mevastatin (USP 3983140), lovastatin (USP 4231938), pravastatin (USP 4346227) nebo simvastatin (ISP 4444784). Všechny tyto sloučeniny jsou významnými farmaceutickými látkami a jsou široce používány při léčbě hypercholesterolémie.

Mevastatin, lovastatin a pravastatin jsou přirozené fermentační produkty, které obsahují boční řetězec 2-methylbutyrátu v pozici 8 jejich hexahydr onaftalenového kruhového systému; bylo dokázáno, že produkty obsahující 2,2-dimethylbutyrátový postranní řetězec ve stejné pozici, 'ýnapř.: simvastatin (vzorec A) jsou dokonce více aktivní. Simvastatin je nicméně látka nevyskytující se přirozeně v přírodě.

Jedna z cest, jak zavést další α-methylovou skupinu do acylového bočního řetězce, který je v pozici 8, lovastatinu (vzorec B) nebo jeho analogů je popsána v US patentu No. 4,444,784.

Tento proces zahrnuje nepřímou methylaci zmíněného bočního řetězce během několika chemických kroků: deesterifikace celého 2-methylbutyrátového bočního řetězce, ochrana

··· · · · · · • · · · · · · • · ··· ·· · • · · · · · · • · · * · ·· · ·

4-hydroxy skupiny v pyranonovém kruhu prostřednictvím terciální-butyldimethylsilylové ochranné skupiny, reesterifikace chráněného laktonu 2,2-dimethylbutyrovou kyselinou a odstranění chránící skupiny z hydroxy skupiny pyranonového kruhu. Tento proces zahrnuje mnohočetné chemické reakce s nízkým celkovým výtěžkem.

Jiná cesta, založená na přímé methylaci acylového bočního řetězce v pozici 8 lovastatinu a jeho analogů, je popsána v US patentu No. 4,582,915. Přímá methylace 2-methylbutyrátového bočního řetězce u lovastatinu je dosažena, po jeho konverzi na sůl alkalického kovu, za použití methylhalidu v přítomnosti silné báze (kovový alkylamid). Takovýto proces vykazuje nevýhody, které zahrnují nízkou konverzi, jejímž výsledkem je kontaminace produktu významnou koncentrací nekonvertované výchozí látky a relativně vysoká koncentrace vedlejších produktů.

Na problémy s nízkými výtěžky a špatnou kvalitou výsledného produktu byla upřena pozornost v procesu popsaném v US patentu No. 4,820,850. Tato procedura zahrnuje:

a) úpravu lovastatinu reakcí sbutylaminem tak, aby bylo dosaženo otevření kruhu na lakton, toto reakce je následována ochranou reakcí přítomných hydroxylových skupin terciálníbutyldimethylchloridem;

b) úpravu získaného intermediátu reakcí s amidem alkalického kovu, která je následována kontaktem s alkylhalidem tak, aby býla přidána alkylová skupina v pozici 2 butyrátu bočního řetězce;

c) odstranění silylových ochranných skupin kyselinou, upřednostňovanou kyselinou je kyselina fluorovodíková;

d) úpravu rozpuštěnou bází, aby došlo k hydrolýze álkylamidu a

e) zahřátí výsledné karboxylátové sole v organickém rozpouštědle, aby došlo k vytvoření laktonu.

Jiný přímý methylační proces je popsán v US patentu No. 5,393,893. Zde jsou připraveny lovastatin-C3-C7-aIkylamid, cykloalkylamid nebo aralkylamid, jejich hydroxylové skupiny jsou chráněny fenylborovou kyselinou a výsledný intermediát dále reaguje s alkylhalidem v přítomnosti báze, aby byla do bočního butyrátového řetězce zavedena alkylová část. Následné kroky vedoucí k simvastatinu obsahují, podobně jako v předešlém patentu, odstranění ochranných skupin, hydrolýzu alkylamidu a opětovné vytvoření laktonu, aby tak vznikl simvastatin.

Je zjevné, že, výše popsané synthetické dráhy, které obsahují krok přímé methylace, se odlišují jedna od druhé zejména vlastnostmi OH-ochranných skupin u intermediátů reakcí. Tyto chráněné intermediáty mohou být charakterizované přítomností C-O-Si- nebo C-O-B- vazebných spoj ení v j ej ich molekulách.

Nicméně v případě těchto známých drah jsou intermediáty značně nestabilní vzhledem k hydrolýze prostředí a nestabilní vzhledem k silným zásaditým podmínkám během methylace. Výsledkem pak je, že se tvoří nežádoucí množství vedlejších produktů během synthesy. Aby produkt získal požadovanou farmaceutickou kvalitu, musí být tyto vedlejší produkty odstraněny dodatečnými purifikačními metodami, které snižují celkový výtěžek a zvyšují cenu. Kromě toho používaná ochranná činidla jsou ekonomicky nežádoucí.

PODSTATA VYNÁLEZU

Předmětem předkládaného vynálezu je zajistit alternativní, zlepšený a ekonomický proces synthesy simvastatinu a jeho analogů.

Předkládaný vynález se v prvním hledisku vztahuje k použití skupin chránících hydroxyly a založených na etheru při synthese simvastatinu a jeho analogů. Součástí předkládaného vynálezu je proces, který zahrnuje reakci sloučeniny, která je vyjádřena obecným vzorcem II:

kde R¹ představuje vodík nebo methyl a R² představuje přímý nebo větvený řetězec alkylové skupiny, která má od 1 do 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupiny, která má od 3 do 7 uhlíkových atomů, nebo aralkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů v alkylovém řetězci; s chránícím činidlem tak, aby vznikla sloučenina podle obecnéhovzorce III nebo VII:

(III)

kde R¹ a R² jsou definovány stejně jako výše v případě obecného vzorce II, R³ a R⁴ každé nezávisle představuje alkylovou skupinu, etherovou skupinu, thioetherovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, skupinu cyklického etheru nebo skupinu cyklického thioetheru, a R⁵ a R^é každé nezávisle představuje vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo etherovou skupinu.

Sloučeniny podle obecných vzorců III a VII se mohou stát předmětem přímé alkyíace, aby byly vytvořeny sloučeniny podle obecných vzorců IV a Vin, respektive.

R⁷ je methyl nebo ethyl a R³ až R⁶ jsou definovány stejně, jako výše. Sloučeniny podle obecných vzorců ΙΠ, IV, VIII patří do druhé části předkládaného vynálezu.

Simvastatin nebo jeho analogy mohou být následně vytvářeny odstraněním ochranných skupin ze sloučenin podle obecného vzorce IV nebo Vin, hydrolyzováním alkylamidu a obnovením laktonového kruhu tak, aby vznikla sloučenina podle vzorce VI.

Použitím uhlíkem zakončené (to znamená na podstatě etheru) chránící skupiny může předkládaný vynález zajistit ekonomický, vhodný a účinný proces přípravy sloučenin podle obecného vzorce VI ve vysoké čistotě.

Následující reakční schéma shrnuje různé aspekty a části předkládaného vynálezu.

(V) (VI) φ 99 · φφ φφ φφ

ΦΦΦ Φ · · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 •Φ Φ·· ·· · • Φ Φ Φ Φ · ·

Φ·Φ ΦΦ ΦΦ 9 9

Sloučeniny podle obecného vzorce I jsou známé, přirozeně se vyskytující sloučeniny. R¹ je vodík nebo methyl. Sloučeniny podle obecného vzorce II se tvoří reakcí, při níž dojde k otevření kruhu, s aminem o obecném vzorci R²NH₂. R² představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu v počtu od 1 do 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu čítající od 3 do 7 uhlíkových atomů nebo aralkylovou skupinu, která obsahuje od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkylovém řetězci. Obvykle aralkylová skupina obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů v akylové části, ačkoliv toto není nezbytné, a aromatickou částí je fenyl nebo naftyl. Příklady vhodných R²skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl (iso- a n-formy), butyl (tercial.-, iso- a n-formy), cyklohexyl, cyklopentyl, benzyl, fenetyl a 3-fenylpropyl.

Pokud je pro tvorbu alkylamidu podle obecného vzorce II použit amin s nízkým bodem varu, je upřednostňováno, aby reakce byla prováděna v inertním rozpouštědle takovém, jako je tetrahydrofuran nebo toluen. Pokud jsou použity aminy svysokým bodem varu (např.: butylamin), může být jako rozpouštědlo použit samotný amin. Po odpaření rozpouštědla a/nebo odstranění nezreagovaného aminu, je získána sloučenina podle obecného vzorce II. Zatímco použití alkylaminů, které nejméně tři uhlíkové atomy, bylo popsáno v USP 4820850 a US 5393893, předkládaný vynález dále specificky zabývá použitím Ci a C₂ aminů (methylamin, ethylamin) vamidační reakci, jak bylo popsáno výše. Tato část umožňuje jednoduchou purifikaci finální sloučeniny podle obecného vzorce II vzhledem k tomu, že aminový reaktant, který zůstal jako jakýkoliv nezreagovaný aminový reaktant, může rychle vytékat. Tato vlastnost zajišťuje vhodnou a účinnou metodu jak odstranit jakoukoliv přebytečnou aminovou nečistotu, zvláště pokud sloučenina podle obecného vzorce II není izolována před dalším reakčním krokem.

Hydroxylové skupiny amidu podle obecného vzorce Π jsou pak chráněny ochrannými skupinami zakončenými uhlíkem tak, aby došlo k vytvoření etheru, jak je ukázáno v obecných vzorcích III a VII. R³ a R⁴ nezávisle představují alkylovou skupinu, etherovou skupinu, thioetherovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, skupinu cyklického etheru nebo skupinu cyklického thioetheru. Alkylová skupina obvykle obsahuje 1 až 8 uhlíkových atomů a může mít přímý nebo větvený řetězec nebo cyklický řetězec (3 až 8 uhlíkových atomů). Termín „etherová skupina“ znamená acyklický řetězec, který má přinejmenším jednu C-O-C vazbu.

Obvykle etherová skupina obsahuje od 2 do 18 uhlíkových atomů a jeden nebo dva kyslíkové etherové vazby. Termín „thioetherová skupina“ má definici jako etherová skupina kromě toho, že C-O-C vazba je nahrazena odpovídající C-S-C vazbou. Termín „arylová skupina“ znamená uhlovodíkový aromatický radikál takový, jakým je fenyl. Termín „aralkylová skupina“ znamená ·· ···· · ·· 11 1» • · · .· φ · · φ Φ « φ arylovou skupinu, která je vázána přes alkyl, obvykle je délka spojujícího alkylu 1 až 4 uhlíkové atomy. Termín „alkenylová skupina“ znamená nenasycený acyklický řetězec, který má 2 až 8 uhlíkových atomů. Termín „cyklická etherová skupina“ znamená kruh osahující od 5 do 7, vhodněji od 5 do 6, členů a kde je přinejmenším jedním z členů kruhu kyslík. Kruh může být nasycený, nenasycený nebo aromatický. Vhodněji cyklickými ethery jsou pyranyly, furanyly a dioxanyly, včetně jejich částečně nebo zcela hydratovaných forem. Kruh může být substituován alkylem, alkoxy skupinou nebo etherem, z nichž každý má od 1 do 4 uhlíků. Příklady zahrnují tetrahydropyranyl, alkoxytetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, dioxanyl a tetrahydrofuranyl. Podobně termín „cyklická thioetherová skupina“ znamená cyklický ether, kde kyslík, který je členem kruhu, byl nahrazen sírou patřící do kruhu. Specifickými příklady R³ a R⁴ skupin jsou methyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 1-ethoxyethyl, t-butyl, allyl, benzyl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrothiopyran-2yl, 4-methoxytetrahydropyran-2-yl, l,4-dioxan-2-yI nebo tetrahydrofuran-2-yl.

Skupiny R³ a R⁴ mohou být vytvořeny amidu podle obecného vzorce II s vhodným donorem uhlíkem zakončené ochranné skupiny za použití obecně známých metod. Například substituční reakcí s vhodnými alkyl nebo benzyl halogenidy nebo sírany v přítomnosti zásady, nebo adiční reakcí svhodnou nenasycenou sloučeninou (např.: s 3,4-dihydro 2H-pyranem) ve vhodném rozpouštědle, např.: v dichlormethanu, za katalýzy kyselinou (např.: p-toluensulfonové kyseliny). Obvykle je použit pouze jeden typ donorové sloučeniny a tudíž R³ a R⁴ jsou většinou vzájemně identické.

V případě obecného vzorce VII představují R⁵ a R⁶, vzájemně nezávisle, vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo etherovou skupinu. Tyto skupiny mají stejný smysl, jako bylo definováno pro R³ a R⁴, kde „alkoxylová skupina“ je „alkylovou skupinou“ spojenou přes kyslíkový atom s uhlíkovým kruhem. Příklady R⁵ a R⁶zahrnují vodík, nižší alkyly (methyl, ethyl, propyl, butyl, atd.), fenyl, benzyl, methoxy skupinu, ethoxy skupinu nebo methoxymethyl.

„Cyklické ethery“ podle obecného vzorce VH mohou být vytvořeny reakcí amidu podle obecného vzorce II s vhodným donorem nebo uhlíkem zakončenou ochrannou skupinou podle obecně známých metod. Obvykle tam, kde přinejmenším jedna ze skupin R⁵ a R⁶ byla vodíkem, reakce využívá donor, který má aktivovanou C=O skupinu vhodného aldehydu (např.: benzaldehyd). Pokud ani R⁵ ani R⁶ není vodíkem, například když jsou obě alkylem, např.: methylem, sloučeniny mohou být tvořeny reakcí s aktivovaným ketonem. Například aceton nebo jeho alfa-substituované deriváty mohou být použity v přítomnosti silné kyseliny (upřednostňována je p-toluensulfonová kyselina) a dehydratačního činidla (upřednostňovány ·· ···· 9 99 99 99 • · · ·· · · 9 9 · 9

9 99 999 9999 jsou silikagel, molekulární síta, síran sodný nebo síran měďnatý II), přednostně při pokojové teplotě.

Alternativně 2,2-dimethoxypropan je dalším příkladem donorové sloučeniny, která může být použita v přítomnosti silné kyseliny (upřednostňována je p-toluensulfonová kyselina), přednostně při pokojové teplotě.

Tudíž „cyklické ethery“ podle obecného vzorce VII mohou být také považovány za cyklické acetály nebo ketály.

Reakce s donorem ochranné skupiny obvykle probíhá s téměř 100% konverzí (např.: 99,7% v případě acetonidů) a za jemných reakčních podmínek.

Následující sloučeniny podle obecných vzorců ΙΠ a VII jsou příkladem užitečných sloučenin podle předkládaného vynálezu:

lovastatin ethylamid bis-tetrahydropyran-2-ylether (sloučenina III, kde R¹ = methyl, R² = ethyl, R³ = R⁴ = tetrahydropyran-2-yl) lovastatin n-butylamid bis-tetrahydropyran-2-ylether (sloučenina III, kde R¹ = methyl, R² = nbutyl, R³ = R⁴ = tetrahydropyran-2-yl) lovastatin ethylamid acetonid (sloučenina VII, kde R¹ = methyl, R² = ethyl, R⁵ = R⁶ = methyl) lovastatin butylamid acetonid (sloučenina VII, kde R¹ = methyl, R² = n-butyl, R⁵ = R⁶ - methyl)

Následně sloučeniny podle obecného vzorce IV nebo VIII jsou připraveny ze sloučenin obecného vzorce III nebo VII alkylací. Alkylace chráněného amidu III nebo VII může být prováděna podle známých metod takových, jako je přidání alkylujícího činidla v přítomnosti zásady. Například amid může být nejdříve upraven amidem alkalického kovu (který je připraven běžnými metodami, kombinací n-butyllithia s nižším sekundárním aminem, např.: pyrolidinem nebo piperidinem, v etherickém rozpouštědle, např.: tetrahydrofuranu) za nízké teploty (-30 °C až -40 °C) a pak může být přidáno alkylační činidlo, běžně alkylhalid obecného vzorce R -X, kde R⁷ přednostně představuje methylnebo ethyl a X představuje odpadávající skupinu takovou, jako je chlor, brom nebo jod (např.: methyljodid), přednostně za stejné teploty. Alkylační reakce je přednostně prováděna v inertní atmosféře, např.: v dusíkové atmosféře. Reakční směs pak může být upravena studenou vodou a požadovaná sloučenina IV nebo Vin izolována. Pokud je požadovaným produktem olej, může být izolován extrakcí do organického rozpouštědla, přednostně do ethylacetátu, následuje odpaření zmíněného rozpouštědla. Pokud je požadovaným »0 ···· • 0

0 00

00 00

0 0 0 0 »

0 0 0 0 0 • 00 00 0*0 00 0 • · 0000000

000 000 .000 00 00 00 produktem pevná látka, může být izolována v pevném stavu po extrakčních a odpařovacích krocích, zejména rozmělněním zbytku po odpaření vhodným rozpouštědlem, kterém není produkt reakce rozpustný, např.: hexanem.

Následující sloučeniny podle obecných vzorců IV a VIII jsou příkladem sloučenin podle předkládaného vynálezu:

simvastatin ethylamid bis-tetrahydropyran-2-ylether (sloučenina IV, kde R¹ = methyl, R² = ethyl, R³ = R⁴ = tetrahydropyran-2-yl, R⁷ = methyl) simvastatin n-butylamid bis-tetrahydropyran-2-ylether (sloučenina IV, kde R¹ = methyl, R² = n-butyl, R³ = R⁴ = tetrahydropyran-2-yl, R⁷ = methyl) simvastatin ethylamid acetonid (sloučenina VIII, kde R = methyl, R = ethyl, R = R = R = methyl) simvastatin butylamid acetonid (sloučenina VIII, kde R¹ = methyl, R² = n-butyl, R⁵ - R⁶ = R⁷ = methyl)

Další krok dosahuje odstranění chránících skupin z hydroxylových skupin u sloučenin IV nebo VIII tak, aby se vytvořila sloučenina obecného vzorce V. K tomuto účelu jsou etherové vazby ve sloučeninách IV nebo Vin podrobeny hydrolýze, přednostně kyselé hydrolýze, přednostně za použití vodného roztoku silné organické kyseliny, např.: methansulfonové kyseliny ve směsi s alkoholem misitelným s vodou, např.: methanolem, Alkylovaný amid V s odstraněnými chránícími skupinami vzniká z obou, ze sloučeniny IV i ze sloučeniny VIII.

Podobně může být použita silná kyselá pryskyřice ke stejnému účelu nebo mohou být aplikovány specifické známé štěpící metody.

V posledním kroku může být provedena hydrolýza amidové skupiny u sloučeniny V bez potřeby její izolace, přednostně prostřednictvím zahřívání reakční směsi v přebytku vodného roztoku silné anorganické zásady (např.: hydroxidu sodného) za neustálého odstraňování alkoholu. Reakční směs je extrahována ve vodě nerozpustným rozpouštědlem, např.: ethyl acetátem, organická vrstva je odpařována a finální obnovení laktonové formy, aby byla získána sloučenina obecného vzorce VI, je prováděna konvenčními metodami, to znamená uvedením destilačního zbytku do varu s toluenem za podmínek kontinuálního odstraňování vody.

·· ·**· v ·· · ·· • · · · · · · 6 · « · ···· · * · · ·· · • · * · · · · · · · · • · ··»«·«· ·····»· ··· ·· ·· ··

Ve všech krocích procesu mohou být roztoky jakéhokoliv intermediátu puntíkovány za použití aktivovaného dřevěného uhlí, silikagelu, rozsivkové hlinky nebo jiných vhodných materiálů; další vhodnou metodou purifikace je krystalizace zvláštního rozpouštědla. Nicméně tyto purifikace musí být aplikovány pouze pro charakteristické účely. Z důvodu vysoké konverze a nízkého množství vedlejších produktů všechny reakční kroky podle předkládaného vynálezu probíhají v praktické produkci skutečně bez potřeby přečišťování. Všechny reakční kroky jsou přednostně prováděny v dusíkové atmosféře.

Tento proces zahrnuje OH-chráněné deriváty lovastatinu nebo mevastatinu coby reakční intermediáty, zmíněné intermediáty mají dobrou stabilitu, jsou snadno synthetizovatelné a dovolují přípravu požadovaných sloučenin v dobrém výtěžku a při odpovídající čistotě, kde použití drahých a nestabilních reaktantů pro ochranu hydroxylových skupin je skutečně obejito. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou charakterizovány infračerveným spektrem, NMR spektrem a hmotnostním spektrem, jakje uvedeno v příkladu, viz. později.

V některých případech jsou zavedena dvě nová chirální centra (např.: na uhlících 2' v tetrahydropyranových kruzích), takže jisté sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují jako směsi enántiomerů. Nemůže být vyloučeno, že osoba znalá stavu techniky může jednoduše nalézt metodu jejich rozlišení na opticky čisté izomery, pokud je to nezbytné.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat nerozpuštěných právě tak jako v rozpuštěných formách, včetně hydrátovaných forem. Obecně jsou rozpuštěné formy ekvivalentní nerozpuštěným formám pro účel předkládaného vynálezu.

Kromě toho, kde je specificky definováno, naproti tomu termín alkyl zahrnuje všechny, přímý řetězec, větvený řetězec a/nebo cyklický typ řetězce se stejným počtem uhlíkových atomů. Následující příklady ilustrují předkládaný vynález.

PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU

Příklad 1

Příprava lovastatin ethylamidu: N-ethyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6dimethyl-8-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-dihydroxyheptanamidu, sloučeniny podle obecného vzorce II (kde R¹ je methyl a R² je ethyl).

Směs lovastatinu (5,0 g, 0,012 mol) a 2 N roztoku ethylaminu v tetrahydrofuranu (37 ml, 0,074 mol) byla zahřávána do jemného refluxu při 70 °C po dobu 10 hodin. Roztok byl zchlazen na okolní teplotu a byl přidán ethylacetát (100 ml); směs pak byla promývána 2 N kyselinou • 9 99* · 0 99 »0 *0 * · 9 ··»· 9 0 0« • ··♦ 9 0 · «009 ·· 0 0 000 00 0 * 9 9 0 0 0 0 0 0 ·*·· ··· 999 9< 90 0« chlorovodíkovou (3 χ 50 ml). Zkombinované vodné vrstvy byly promyty ethylacetátem (100 ml) a zkombinované organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla sušena přes síran sodný, filtrována a odpařena za redukovaného tlaku, aby byl získán oranžový olej.

NMR (CDCb, delta rozsah): 6,22 (NH), 5,98 (C₄-H), 5,78 (C₃-H), 5,51 (C₅-H), 5,41 (C₈-H), 4,81 (OH), 4,21 (C₃-H), 3,79 (C₅-H a OH) a 3,29 (Ci-H).

Hmotnostní spektrum: m/e 449 (M⁺) s většinou fragmentů při m/e 431, 347, 224, 198, 172 a 159. Infračervené spektrum (NaCl): základní píky při vlnových číslech (cm’¹) 3200-3500 (OH a NH), 2900-3015 (C-H), 1753 (ester C=O), 1664 (amid C=O), 1559 (amid C=O), 1208 (ester C-O-C).

Příklad 2

Příprava lovastatin ethylamid bis-tetrahydropyran-2-yl etheru: N-ethyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[Í2(S)-methylbutanoylÍoxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxyl]heptanamidu, sloučeniny podle obecného vzorce ΠΙ (kde R¹ je methyl, R²je ethyl, R³ aR⁴ jsou tetrahydropyran-2-yl).

Do roztoku lovastatin ethylamidu podle příkladu 1 (1,1 g, 2,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byly přidány 3,4-dihydro-2H-pyran (1,1 ml, 12,1 mmol) a 24 mg monohydrátu paratoluensulfónové kyseliny (24 mg, 0,13 mmol). Roztok byl míchán při 20 °C až 15 °C po dobu

1,5 hodiny. Pak byly přidány cyklohexan (20 ml) a 5% m/V vodný roztok uhličitanu sodného (20 ml). Směs byla řádně míchána a vrstvy byly ponechány tak, aby se oddělily. Organická vrstva byla úspěšně omyta 5% m/V vodný roztokem uhličitanu sodného (20 ml) a destilovanou vodou (20 ml). Organická vrstva byla sušena přes síran sodný, filtrována a odpařena do sucha za podmínek redukovaného tlaku, aby byl získán oranžově zbarvený olej.

NMR (CDCb, delta rozsah): 6,92, 6,77, 6,39, 6,22 (NH), 5,98 (C₄-H), 5,79 (C₃-H), 5,51 (C₅-H), 5,35 (C₈-H).

Hmotnostní spektrum: m/e 617 (M⁺) s většinou fragmentů při m/e 516, 449, 347, 198, 172, 159 a 85.

Infračervené spektrum (NaCl): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3324 (NH), 2880-3025 (C-H), 1730 (ester C=O), 1660 (amid C=O), 1540 (amid C=O), 1190 (ester C-O-C).

• · · · • ·

Příklad 3

Příprava simvastatin ethylamid bis-tetrahydropyran-2-yI etheru: N-ethyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7,

8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxyl]heptanamidu, sloučeniny podle obecného vzorce IV (kde R¹ je methyl, R² je ethyl, R³ je tetrahydropyran-2-yl a R⁷je methyl).

n-Butyllithium v hexanu (26 ml, 0,041 mol) bylo přidáno do míchaného roztoku pyrolidinu (3,5 ml, 0,042 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) při -20 °C za podmínek inertní dusíkové atmosféry. Směs byla míchána při -20 °C po dobu 30 minut a pak přidána po kapkách do míchaného roztoku lovastatin ethylamidtetrahydropyranylu z příkladu 2 (11,0 g, 0,018 mol) v tetrahydrofuranu (48 ml) a předchlazeném na -35 °C v takovém poměru, aby se teplota udržela mezi -30 °C a -35 °C (viz. poznámka). Po dokončení přidávání byla směs míchána při -35 °C po dobu 2 hodin. Pak byl přidán methyljodid (1,7 ml, 0,027 mol) v jedné dávce. Po počátečním zahřátí na 15 °C byl roztok znovu zchlazen na -30 °C a tak udržován po dobu dalších 30 minut. Směs pak byla hašena přidáváním vody (80 ml) a zatímco byla směs míchána, byla ponechána, aby se zahřála na přibližně 5 °C. Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml).

Zkombinované organické vrstvy byly extrahovány 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Výsledná organická fáze byla zakoncentrována za podmínek redukovaného tlaku, aby byl získán oranžově zbarvený olej.

5,33 (C₈-H).

Infračervené spektrum (NaCl): základní píky při vlnových číslech (cm’¹) 3338 (NH), 2865-3000 (C-H), 1716 (ester C=O), 1649 (amid C=O), 1540 (amid C=O), 1162 (ester C-O-C).

Poznámka: Pořadí přidávání může být také obrácené bez jakéhokoliv vlivu na výsledky.

Příklad 4

Příprava simvastatinu, sloučeniny podle obecného vzorce VI (kde R¹ je methyl a R⁷ je methyl).

8¹

Krok i:

Příprava simvastatin ethylamidu: N-ethyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-dihydroxyheptanamidu, sloučeniny podle obecného vzorce V (kde R¹ je methyl, R² je ethyl a R⁷je methyl).

Byl přidán methanol (50 ml) k surovému simvastatin ethylamid bistetrahydropyran-2-yl etheru podle příkladu 3 (11,2 g). Byly přidány voda (4 ml) a methansulfonová kyselina (125 μΐ) a výsledný roztok byl míchán po dobu 6 hodin při 30 °C.

Z důvodu charakterizace byl odpařen alikvot, rozpuštěn v ethylacetátu a extrahován vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou, sušen přes síran sodný, filtrován a odpařen do sucha, aby byl získán oranžově zbarvený ojel.

NMR (CDCb, delta rozsah): 6,29 (NH), 5,98 (C₄-H), 5,78 (C₃-H), 5,49 (C₅-H), 5,40 (C₈-H), 4,86 (OH), 4,21 (C₃-H), 3,86 (OH), 3,79 (C₅-H) a 3,29 (Cj-H).

Infračervené spektrum (NaCl): základní píky při vlnových číslech (cm’¹) 3297-3608 (OH a NH), 2878-3040 (C-H), 1716 (ester C=O), 1635 (amid C=O).

Krokii:

Příprava simvastatinu.

Aby byl vyčištěn methanolový roztok z předchozího kroku, tak byl přidán 2 N vodný roztok NaOH (60 ml) a výsledný roztok byl zahříván do refluxu po dobu 5 hodin, zatímco destilát (70 ml) byl sbírán při okolním tlaku. Směs byla ponechána zchladnout za podmínek okolního tlaku, rozpuštěna ve vodě (15 ml) a zchlazena na 10 °C, zatímco hodnota pH byla upravena 5 N HCI (35 ml) na 3.

Ethylacetát (100 ml) byl přidán a po míchání byly fáze ponechány se usadit a pak byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml), zkombinované organické vrstvy byly sušeny přes síran sodný, filtrovány a odpařeny za redukovaného tlaku.

Pak byl přidán toluen (60 ml) a roztok byl ponechán v refluxu při kontinuálním oddělování vody po dobu 6 hodin.

Výtěžkem po odpaření toluenu, krystalizací z cyklohexanu a rekrystalizaci ze směsi methanol/voda byl analyticky čistý simvastatin.

Bod tání: 131 °C až 133 °C.

[oc]d (5 mg/ml acetonitrilu): +286 °C.

NMR (CDCb, delta rozsah): 5,99 (C₅-H), 5,79 (C₆-H), 5,51 (C₄-H), 5,37 (Ci-H), 4,63 (C₂-H), a 4,36 (C₄-H).

Hmotnostní spektrum: m/e 418 (M⁺) s většinou fragmentů pri m/e 302, 284, 199, 173 a 159.

Infračervené spektrum (KBr): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3545 (OH), 2850-3050 (C-H), 1715 (ester OO), 1700 (amid OO), 1275 (lakton C-O-C) a 1170 (ester C-O-C)

Následující postup je podstatně popsán v příkladech 1 až 4 I, následující sloučeniny II až V byly připraveny:

	příklad	obecný vzorec	R¹	R²	r³=r⁴	R⁷
' 4·.	5	II	methyl	n-butyl	-	-
	6	¹¹¹	methyl	n-butyl	THP	-
7	IV	methyl	n-butyl	THP	methyl
	8	v	methyl	n-butyl	-	methyl

(THP = tetrahydropyran-2-yl)

Příklad 5

Příklad 5 = N-butyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2(Š)methylbutanoyl]oxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-dihydroxyheptanamid, sloučenina podle obecného vzorce II:

Bod tání: 76 °C.

NMR (CDCl·?, delta rozsah): 6,10 (NH), 5,98 (C₄-H), 5,79 (C₃-H), 5,2 (C₅-H), 5,42 (C₈-H), 4,76 (OH), 4,20 (C3-H), 3,80 (C₅-H), 3,62 OH) a 3,25 (Ci-H).

Hmotnostní spektrum: m/e 477 (M⁺) s většinou fragmentů při m/e 459, 441, 375, 360, 339, 342, 251, 199, 173 a 159.

Infračervené spektrum (KBr): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3200-3520 (OH a NH), 2885-3030 (C-H), 1730 (ester C=O), 1635 (amid C=O), 1605 (amid C=O) a 1185 (ester C-O-C).

Příklad 6

Příklad 6 = N-butyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2(S)methylbutanoyl]oxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxyl]heptanamid, sloučenina podle obecného vzorce IH:

Bod tání: 131 °C až 133 °C.

[<x]d (5 mg/ml acetonitrilu): +286 °C.

NMR (CDCb, delta rozsah): 5,99 (C₅-H), 5,79 (C₆-H), 5,51 (C₄-H), 5,37 (Ci-H), 4,63 (C₂-H), a

4,36 (C₄-H).

Hmotnostní spektrum: m/e 418 (M⁺) s většinou fragmentů při m/e 302, 284, 199, 173 a 159.

Infračervené spektrum (KBr): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3545 (OH), 2850-3050 (C-H), 1715 (ester C=O), 1700 (amid C=O), 1275 (lakton C-O-C) a 1170 (ester C-O-C).

Příklad 7

Příklad 7 = N-butyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2dimethylbutanoyl]oxy]-l-nafty 1]-3(R), 5(R)-bis[(tetrahydropyranyl)oxyl]heptanamid, sloučenina podle obecného vzorce IV:

NMR (CDCb, delta rozsah): 6,95, 6,81, 6,42, 6,26 (NH), 5,98 (C₄-H), 5,78 (C₃-H), 5,49 (C₅-H),

5,33 (C₈-H).

Infračervené spektrum (NaCl): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3365 (NH), 2878-3030 (C-H), 1730 (ester C=O) a 1662 (amid C=O).

Příklad 8

Příklad 8 = N-butyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6-dimethyl-8-[[2,2dimethylbutanoyl]oxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-dihydroxyheptanamid, sloučenina podle obecného vzorce V, příklad 4;

NMR (CDCb, delta rozsah): 6,42 (NH), 5,98 (C₄-H), 5,78 (C₃-H), 5,50 (Cs-H), 5,42 (C₈-H), 4,81 (OH), 4,19 (C₃-H), 3,79 (Cs-H), 3,74 (OH) a 3,25 (Cj-H).

Infračervené spektrum (NaCl): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3220-3520 (OH a NH), 2885-3030 (C-H), 1720 (ester C=O), 1645 (amid C=O), 1560 (amid C=O) a 1160 (ester C-O-C).

Příklad 9

Příprava lovastatin ethylamidacetonidu: N-ethyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro2,6-dimethyl-8-[[2(S)-methylbutanoyl]oxy]-l-nafí;yl]-3(R), 5(R)-O-isopropyliden]heptanamid, sloučenina podle obecného vzorce VII (kde R¹ je methyl, R² je ethyl a R⁵ = R⁶ a je to methyl).

Do roztoku lovastatin ethylamidu podle příkladu 1 (3,0 g, 6,7 mmol) v 2,2-dimethoxypropanu (20 ml) bylo přidáno 210 mg monohydrátu para-toluensulfonové kyseliny (210 mg, 1,1 mmol). Roztok byl míchán při 20 °C až 25 °C po dobu 30 minut. Pak byly přidány ethylacetát (10 ml) a 5% m/V vodný roztok uhličitanu sodného (20 ml). Směs byla řádně zamíchána a vrstvy ponechány se oddělit. Organická vrstva byla omyta úspěšně 5% m/V vodným roztokem uhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva byla dále sušena přes síran sodný, filtrována a odpařena do sucha za podmínek redukovaného tlaku, aby byl získán žlutě zbarvený olej. Za účelem charakterizace byly alikvoty ponechány krystalizovat z n-hexanu, aby byla získána pevná našedlá látka.

NMR (CDCb, delta rozsah): 6,26 (NH), 5,99 (C₄-H), 5,78 (G₃-H), 5,51 (C₅-H), 5,34 (C_g-H), 1,44, 1,38 (O-C(CH₃)-CH₃).

Infračervené spektrum (KBr): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3300 (NH), 2870-3010 (C-H), 1728 (ester C=O), 1657 (amid C=O), 1542 (amid C=O).

Bod tání: 90 až 91 °C.

Příklad 10

Příprava simvastatin ethylamidacetonidu: N-ethyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro2,6-dimethyl-8-[[2,2-dimethylbutanoyl]oxy]-l-naftyl]-3(R), 5(R)-O-isopropyliden]heptanamidu, sloučeniny podle obecného vzorce VIII (kde R¹ je methyl, R² je ethyl, R⁴ je methyl a R⁵ = R⁶ R⁷je methyl).

n-Butyllithium v hexanu (30 ml, 0,048 mol) bylo přidáno do míchaného roztoku pyrolidinu (4,0 ml, 0,048 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) při -20 °C za podmínek inertní dusíkové atmosféry. Směs byla míchána při -20 °C po dobu 30 minut a pak přidána po kapkách do míchaného roztoku lovastatin ethylamidacetonidu z příkladu 9 (10,0 g, 0,021 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a předcblazeném na -35 °C v takovém poměru, aby se teplota udržela mezi -30 °C a -35 °C. Po dokončení přidávání byla směs míchána při -35 °C po dobu 2 hodin. Pak byl přidán methyljodid (2,0 ml, 0,032 mol) v jedné dávce. Po počátečním zahřátí na 15 °C byl roztok znovu zchlazen na -30 °C a tak udržován po dobu dalších 30 minut. Směs pak byla hašena přidáváním vody (80 ml) a zatímco byla směs míchána, byla ponechána, aby se zahřála na přibližně 5 °C. Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Zkombinované organické vrstvy byly extrahovány 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Výsledná organická fáze byla zakoncentrována za podmínek redukovaného tlaku, aby byl získán oranžově zbarvený olej.

NMR (CDCb, delta rozsah): 6,28 (NH), 5,98 (C₄-H), 5,77 (C₃-H), 5,50 (C₅-H), 5,32 (C₈-H),

1,44, 1,38 (O-C(CH₃)-CH₃).

Infračervené spektrum (NaCl): základní píky při vlnových číslech (cm'¹) 3310 (NH), 2894-3017 (C-H), 1718 (ester C=O), 1651 (amid C=O), 1547 (amid OO).

Příklad 11

Příprava simvastatin ethylamidu: N-ethyl-7-[l(S), 2(S), 6(R), 7, 8(S), 8a(R)-hexahydro-2,6< dimethyl-8-([2,2-dimethylbutanoyí]oxy]-1 -naftyl]-3(R), 5(R)-dihydroxyheptanamidu, sloučeniny podle obecného vzorce V (kde R¹ je methyl, R² je ethyl a R⁷ je methyl).

Byl přidán methanol (50 ml) k surovému simvastatin ethylamidacetonidu (10,3 g). Pak byla přidána voda (4 ml) a methansulfonová kyselina (125 μΐ) a výsledný roztok byl míchán po dobu 6 hodin při 30 °C.

Identifikační údaje této sloučenina byly stejné s těmi, které byly získány v příkladu 4, krok i. Předkládaný vynález se neomezuje pouze na výše zmíněný popis. Nárokovaná práva jsou přesněji určená v následujících patentových nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Τ’(/ 2>7οο

1. Způsob přípravy sloučeniny podle obecného vzorce VI:

zahrnující kroky:

(a) reakci sloučeniny podle obecného vzorce I:

s činidlem, které otevírá kruh, aby zajištěna sloučenina mající obecný vzorec Π:

kde Ri představuje vodík nebo methylovou skupinu, R₂ představuje přímý nebo větvený alkylový řetězec mající 1 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu mající 3 až 7 atomů . ···♦ • · • Μ ♦ nebo aralkylovou skupinu, která má 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylovém řetězci a přednostně představuje methyl, ethyl, propyl nebo butyl a (b) ochranu hydroxylový skupin takto vytvořené sloučeniny podle obecného vzorce II reakcí sloučeniny podle obecného vzorce II s ochranným činidlem z důvodu podstatného omezení jejich reaktivity a zjistit tak sloučeninu mající obecný vzorec ΙΠ:

kde ochranné činidlo omezuje reaktivitu sloučeniny podle obecného vzorce II nahrazením vodíkového atomu hydroxylových skupin této sloučeniny ochrannými skupinami R3, R4, které jsou zakončené uhlíkovým atomem.

(c) reakce sloučeniny podle obecného vzorce ΙΠ s alkylačním činidlem, přednostně obecného vzorce R7X, aby byla získána sloučenina mající obecný vzorec IV:

kde R7 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a X představuje skupinu, která odpadá, přednostně halid, nejupřednostňovanější je chlor, brom nebo jod.

(d) hydrolýza uhlíkem zakončených ochranných skupin R₃ a R4 sloučeniny podle obecného vzorce IV, aby byla získána sloučenina podle obecného vzorce V:
2© a

(e) hydrolýza amidové částic sloučeniny podle obecného vzorce V a obnovení laktonu, aby výsledkem byla sloučenina obecného vzorce VI.

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že činidlo, které otvírá kruh, zahrnuje amin, který má obecný vzorec R2NH2, kde R2, jak je definováno v nároku 1, představuje přímý nebo větvený alkylový řetězec mající od 1 do 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 atomů nebo aralkylovou skupinu, která má od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkylovém řetězci a přednostně představuje methyl, ethyl, propyl nebo butyl.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že skupiny R3 a R4 každá nezávisle představují alkylovou skupinu, etherovou skupinu, s vyloučením silyletheru, thioetherovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, skupinu cyklického etheru nebo skupinu cyklického thioetheru, kde R3 a R4 jsou přednostně vybrány ze skupiny zahrnující hlavně methyl, fenyl, benzyl, methoxy skupinu, ethoxy skupinu a methoxymethyl a nejvyšší přednost má, když jsou R3 a R4 stejné a každé představuje tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo dioxanylovou skupinu.
4. Způsob podle jakéhokoliv v předchozích nároků vyznačující se tím, že ochranné činidlo sloučeniny podle obecného vzorce ΙΠ zahrnuje pyran a vhodněji zahrnuje dihydropyran.
5. Způsob přípravy sloučeniny podle obecného vzorce III:

·· ··«· • · · ·· ·· • · ♦ «· · · • * · · • · · • · · * • · • · · • · · · ·· · · · • · ·♦

kde Ri představuje vodík nebo methylovou skupinu, R₂ představuje přímý nebo větvený alkylový řetězec mající od 1 do 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 atomů nebo aralkylovou skupinu, která má od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkylovém řetězci a přednostně představuje methyl, ethyl, propyl nebo butyl; zahrnující krok reakce sloučeniny mající obecný vzorec II:

s ochranným činidlem tak, aby se vytvořila sloučenina obecného vzorce III vyznačující se tím, že vodíkové atomy hydroxylových skupin jsou nahrazeny ochrannými skupinami R3 a R4, které jsou zakončeny uhlíkem.
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že sloučenina podle obecného vzorce Π je zajištěna reakcí sloučeniny podle obecného vzorce I:

0 s činidlem, které otvírá kruh, a kde Ri je definováno tak, jak je popsáno v nároku 5.

i
7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že činidlo, které otvírá kruh, zahrnuje amin, který má obecný vzorec R₂NH₂, kde R₂ představuje přímý nebo větvený alkylový řetězec mající od 1 do 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 atomů nebo aralkylovou skupinu, která má od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkylovém řetězci.
8. Způsob podle nároků 5, 6 nebo 7 vyznačující se tím, že skupiny R₃ a R4 každá nezávisle představují alkylovou skupinu, · etherovou skupinu, s vyloučením silyletheru, thioetherovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, skupinu cyklického etheru nebo skupinu cyklického thioetheru a jsou,přednostně vybrány ze skupiny zahrnující tettahydropyranyl, alkoxytetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, dioxanyl a tetrahydrofuranyl.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující tím, že R₃ a R4 představuje alkylovou skupinu.
10. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 6 až 9 vyznačující se tím, že R3 a R4 jsou vybrány ze ,s- skupiny zahrnující methyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 1-ethoxyethyl, t-butyl, allyl, benzyl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-2-yl, l,4-dioxan-2-yl nebo tetrahydrofuran-2-yl.
11. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 6 až 10 vyznačující se tím, že ochranným činidlem je sloučenina dihyropyranu a R3 a R4 obě představují stejnou tetrahydropyranylovou skupinu.

··· · • ·· 9 9 • · · • · · '9 • • • 9 • ··· ♦ · 9 • 9 9 9 9 • · 9 • 9 9 9 999 9 · 9 9 99
12. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 6 až 11 vyznačující se tím, že zahrnuje další krok alkylace sloučeniny podle obecného vzorce ΙΠ, aby byla získána sloučenina mající obecný vzorec IV:
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že zmíněný alkylační krok je prováděn reakcí zmíněné sloučeniny podle obecného vzorce ΙΠ se sloučeninou podle obecného vzorce R7-X, kde R7 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a X představuje skupinu, která odpadá, vhodně halid, přednostně chlor, brom nebo jod.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že zahrnuje další krok odstranění ochranných skupin, zakončených uhlíkem, ze sloučenin podlé obecného vzorce IV, což znamená, že sloučenina podle obecného vzorce V: - je získána.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že odstranění ochranných skupin je prováděno hydrolýzou těchto skupin.

«· ···!

» · · ·' ·· ·» *· • · · · · · · · • · · · · · ·
16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že zahrnuje další kroky hydrolýzy amidové části sloučeniny podle obecného vzorce V a obnovení laktonu tak, aby zde vznikla sloučenina mající obecný vzorec VI:
17. Látka podle obecného vzorce III nebo IV:

kde Ri je vodík nebo methyl; R₂ představuje přímý nebo větvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 8 uhlíkových atomů, cykloaíkylovou skupinu mající 3 až 7 uhlíkových atomů nebo aralkylovou skupinu mající 1 až 6 uhlíkových-, atomů v alkylovém řetězci; R₃ a R* každé nezávisle představuje uhlíkem zakončenou ochrannou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, etherovou skupinu, s vyloučením silyletheru, thioetherovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, skupinu cyklického etheru nebo skupinu cyklického thioetheru a R7 představuje methyl nebo ethyl.
18. Látka podle obecného vzorce II:

vyznačující se tím, že Ri je vodík nebo methylová skupina a R₂ je methylová nebo ethylová skupina.
19. Látka podle obecného vzorce V:

vyznačující se tím, že R₂ je methylová nebo ethylová skupina, Ri je vodík nebo methylová * skupina a R7 je methylová nebo ethylová skupina.

A 'i .-8
20. Látka podle nároku 19 vyznačující se tím, že zmíněná sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující lovastatin ethylamid bis-tetrahydropyran-2-ylether, lovastatin n-butylamid bistetrahydropyran-2-ylether, lovastatin ethylamidacetonid, lovastatin butylamidacetonid, simvastatin ethylamid bis-tetrahydropyran-2-ylether, simvastatin n-butylamid bis-tetrahydro‘ pyran-2ylether, simvastatin ethylamid bis-acetonid a simvastatin butylamidacetonid.
21. Použití pyranu, vhodněji dihydropyranu při přípravě simvastatinu nebo jeho derivátů.
22. Použití sloučenin podle nároků 17 až 20 při přípravě simvastatinu nebo jeho derivátů.

00 0·0< 0 · · • 0 »·

00 ·0 .0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0
23. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 17 až 20.
24. Použití sloučeniny podlé jakéhokoliv z nároků 17 až 20 pro přípravu léčiv.
25. Látka podle jakéhokoliv z nároků 17 až 20 vyznačující se tím, že je získatelná způsobem podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16.