EA007012B1

EA007012B1 - Способ получения 4-окситетрагидропиран-2-онов

Info

Publication number: EA007012B1
Application number: EA200401253A
Authority: EA
Inventors: Силво Жупанчич; Душан Красовец; Павел Жупет
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, Д. Д. Ново Место
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2006-06-30
Also published as: KR20040106306A; EP1487814B1; HRP20040885A2; US7094912B2; DE60301267T2; CN1646517A; PL372360A1; ATE301648T1; DE60301267D1; PL208279B1; EA200401253A1; AU2003214791A1; WO2003080591A1; HRP20040885B1; CN1281596C; JP2005523303A; US20050182263A1; SI21187A; EP1487814A1

Abstract

Описан способ получения ингибиторов HMG-CoA редуктазы, таких как симвастатин, из 4-силокситетрагидропиран-2-онов с использованием триэтиламинтригидрофторида в качестве десилилирующего реагента. Реакцию проводят в органических растворителях, их смеси или без растворителей. Особенностью этой реакции является то, что не образуются дополнительные примеси и что она протекает без применения дополнительных катализаторов и с небольшим избытком реагента.

Description

Настоящее изобретение относится к области органической химии и относится к способу получения ингибиторов НМС-СоА редуктазы, таких как симвастатин, посредством десилилирования 4-силокситетрагидропиран-2-онов, предпочтительно симвастатина, с трет-бутилдиметилсилильной защитной группой, путем применения триэтиламинтригидрофторида в качестве реагента.

Техническая задача изобретения

Вследствие своей природы большинство известных реагентов, применяющихся для десилилирования (удаления силильной защитной группы), приводит к образованию побочных продуктов, а также к раскрытию лактонового кольца, что не является желательным. Поэтому, вследствие образования побочных продуктов, необходимо проводить дополнительную очистку и перекристаллизацию активных веществ. При использовании указанного реагента эти затруднения успешно преодолеваются.

Предшествующий уровень техники

Информация о метаболизме холестерина и его роли в возникновении атеросклероза как коронарного заболевания является чрезвычайно важной для уменьшения количества сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время гиперхолестеринемию лечат различными фармацевтически активными веществами, такими как ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, и другими производными и аналогами, известными в качестве ингибиторов НМС-СоА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А).

Ключевой стадией биосинтеза холестерина является восстановление НМС-СоА в мевалоновую кислоту, приводящее к образованию более половины всего холестерина, содержащегося в крови.

Различные ферментативные антигиперхолестеринемические препараты получают с помощью разных штаммов микроорганизмов: АкретдШик, Мопаксик, Ашусо1а1ор818, Νοοαηάία. Мисог и РешсШшшш. Некоторые из этих новых продуктов, такие как правастатин и симвастатин, получают химическими способами из продуктов ферментации или их синтезируют с помощью многостадийного синтеза, например флувастатин и аторвастатин.

Способы получения симвастатина можно разделить на две группы, а именно на способы, включающие прямое метилирование боковой цепи ловастатина, и на способы, включающие гидролиз ловастатина с последующим ацилированием гидроксигруппы гексагидронафталинового кольца.

Способы, включающие прямое метилирование боковой цепи ловастатина, описаны, например, в ЕР 137445, ЕР 299656, №098/32751, патенте США И8 № 5393893, ЕР 864569, ЕР 864560.

Способы, включающие ацилирование, описаны, например, в ЕР 33538, в котором синтез симвастатина проводят путем дезацилирования ловастатина с последующим ацилированием полученного продукта с помощью 2,2-диметилбутаноилхлорида. В этих и сходных способах синтеза симвастатина и его производных и аналогов используется защита 4-гидроксигруппы с помощью силильной группы. Известны различные способы десилилирования, обычно осуществляющиеся на последней стадии синтеза.

В ЕР 33538 описано удаление силильной защитной группы путем использования тетрабутиламмонийфторида (ТБАФ) в уксусной кислоте, а в ЕР 349063 описан гидролиз силильной защитной группы с помощью ТБАФ в смеси уксусной и трифторуксусной кислот. Недостатками этого реагента являются его высокая стоимость, необходимость использования тетрагидрофурана, который трудно регенерировать, в качестве растворителя для проведения реакции и необходимость 3-4-кратного молярного избытка реагента по сравнению с содержащим силильную защитную группу симвастатином.

В ЕР 331240 описано использование НЕ в пиридине и ацетонитриле. Использование НЕ непригодно для промышленного производства вследствие его токсичности, высокой корродирующей способности и трудности использования этого реагента.

В ЕР 444888 описано использование эфирата трифторида бора в качестве реагента для десилилирования, что можно осуществлять в различных растворителях, таких как ацетонитрил, ТГФ (тетрагидрофуран) метиленхлорил, этилацетат. Использование эфирата ВЕ₃ не рекомендуется, в особенности в крупном, промышленном масштабе, вследствие воспламеняемости реагента.

При удалении защитных групп 4-силокситетрагидропиран-2-онов с использованием метансульфоновой кислоты, как это описано в №0 01/72734, происходит раскрытие лактонового кольца, и поэтому в этом способе необходима дополнительная стадия синтеза для замыкания лактонового кольца.

В №0 00/46217 описано использование фторида аммония и гидродифторида аммония в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. Недостатком этого способа является то, что получается плохо кристаллизующийся продукт, что влияет на чистоту и выход продукта, очищаемого в помощью хроматографии на колонке или альтернативной кристаллизации из смешивающихся с водой и не смешивающихся с водой растворителей.

В №0 01/45484 описано использование концентрированной НС1. Недостатком этого способа является образование значительных количеств симвастатиновой кислоты, примерно 10%, что требует проведения дополнительной стадии лактонизации, при которой происходит образование димерной примеси. В описании и примерах показано, что лактонизация протекает в метиленхлориде в присутствии кислоты, например п-толуолсульфоновой кислоты, что означает, что за стадией удаления защитной группы следует стадия лактонизации, при которой происходит образование димерной примеси.

- 1 007012

Из литературы известно, что реагент ТЭА-3НР (триэтиламинтригидрофторид) является и фторирующим, и десилилирующим реагентом, как это описано в работе I. РгасР СРет./СРет.-71§. (1996), 338 (2), 99 -113. В 1Р 8027152 описано его применение для десилилирования силильных сложных эфиров карбапенема, а в патенте США СЗ № 5552539 описано его применение для десилилирования в способе синтеза рибонуклеиновых кислот. В работе СагЬоРубга1е ВезеагсР 166 (1987), 309-313, отмечено применение этого реагента для десилилирования первичных спиртов и указано, что эта реакция приводит к хорошим выходам.

Описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является способ получения 4-окситетрагидропиран-2-онов формулы (I)

Ф в которой

В означает алкильную группу с 1-12 атомами углерода и

В означает Н, в котором в соединении формулы (I), где В обладает указанным выше значением и К₁ означает силильную защитную группу, силильную защитную группу удаляют с помощью использования триэтиламинтригидрофторида в органическом растворителе, смеси органических растворителей или без растворителя и полученное соединение выделяют.

Соединения формулы (I), в которой К₁ означает Н, являются эффективными антигиперхолестеринемическими соединениями, и их наиболее характерным представителем является симвастатин.

Группа К в формуле (I) может означать разветвленную или линейную алкильную группу с 1-12 атомами углерода или циклическую алкильную группу с 3-10 атомами углерода, предпочтительно - алкильную группу с 5 атомами углерода, особенно предпочтительно - группу СН3СН2С(СН3)2.

Защитные группы К₁ представляют собой силильные защитные группы, использующиеся для защиты гидроксильных групп, такие как тризамещенные силильные группы, например триметилсилильная, триэтилсилильная, диметилизопропилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, (трифенилметил)диметилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная, диизопропилметилсилильная, триизопропилсилильная, трифенилсилильная, дифенилметилсилильная, диэтилизопропилсилильная, диметилгексилсилильная, трибензилсилильная, три-п-ксилилсилильная, трет-бутилметоксифенилсилильная, предпочтительно трет-бутилдиметилсилильная и триметилсилильная группы.

Способ получения соединений формулы (I), в котором К₁ означает Н, осуществляется таким образом, что соединение (I), в котором К₁ означает силильную защитную группу, обрабатывают с помощью ТЭА-3НР в органическом растворителе, смеси органических растворителей или без растворителя. В качестве органического растворителя можно использовать галогенированные органические растворители, углеводороды, ароматические углеводороды, сложные эфиры, простые эфиры, амиды, амины, нитрилы, карбонаты, сульфоксиды, например 1,4-диоксан, бутилацетат, изопропилацетат, этилацетат, метиленхлорид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диметилкарбонат, диэтилкарбонат, циклогексан, триэтиламин и другие органические растворители и смеси органических растворителей. Реакцию десилилирования можно проводить в температурном диапазоне от 0°С до температуры кипения органического растворителя или реакционной смеси, предпочтительно - в диапазоне от комнатной температуры до 50°С.

Поскольку десилилирующий реагент ТЭА-3НР содержит в молекуле 3 моля НР, на практике он применяется в количестве от 0,3 моль на 1 моль защищаемого соединения формулы (I), предпочтительно от 0,3 до 1,5 моль на 1 моль защищаемого соединения формулы (I). Продолжительность реакции зависит от выбранных условий, таких как температура, растворитель, избыток реагента.

После завершения реакции десилилирования, которая при оптимальных условиях является количественной, в реакционной смеси остается менее 1% исходного соединения и существенного раскрытия лактонного кольца не происходит. Особенностью этой стадии реакции является то, что не образуются дополнительные примеси, такие как димер симвастатина, сложный эфир симвастатинацетата, экзометиленсимвастатин, дегидросимвастатин, которые могут приводить к весьма значительным затруднениям в способах, известных в предшествующем уровне техники.

- 2 007012

При последующем проведении очистки количественно удаляют только примеси, образовавшиеся на предыдущих стадиях. Для выделения соединения формулы (I), в котором К означает Н, можно использовать известные и стандартные способы.

Таким образом, после завершения десилилирования реакционную смесь можно разбавить слабополярным растворителем, таким как углеводороды; ароматические углеводороды, например толуол; простые эфиры, например трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир; сложные эфиры, например этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, трет-бутилацетат; галогенированные углеводороды, например метиленхлорид и т.п.

После завершения промывки органическую фазу концентрируют и продукт осаждают неполярными растворителями, такими как алканы, например гексан, гептан, циклогексан; петролейный эфир; галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ и хлорбутан. После выделения полученный неочищенный продукт является очень чистым, чистота по данным площади пика ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) составляет более 98,5%.

При необходимости продукт можно перекристаллизовать с помощью известных способов из растворителя или смеси растворителей, таких как спирты, например метанол, этанол, изопропанол, третбутанол; кетоны, например бутилметилкетон, ацетон; вода; ацетонитрил; ароматические углеводороды, например толуол; алканы, например циклогексан, гексан, гептан; петролейный эфир; галогенированные углеводороды, например хлорбутан, метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ; сложные эфиры, например метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, и другие растворители.

Исходное вещество формулы (I), трет-бутилдиметилсилилоксисимвастатин, можно получить с помощью известных способов предшествующего уровня техники, указанных, например, в ЕР 33538, ЕР 287340 и АО 99/43665.

трет-Бутилдиметилсилилоксисимвастатин, полученный с помощью известных способов предшествующего уровня техники, находится в форме маслообразного продукта, который очень трудно очистить.

Мы неожиданно обнаружили, что исходное вещество также можно выделить в твердой форме. Так, если тщательно выпаренное маслообразное соединение, трет-бутилдиметилсилилоксисимвастатин, охладить таким образом, чтобы произошло частичное или полное затвердевание масла, и затем растворить продукт в гептане и повторно охладить, то продукт осаждается из раствора. Этот продукт отфильтровывают и сушат в вакуумном аппарате для сушки. Полученный таким образом продукт обладает значением Т_пл. (температура плавления), составляющим от 50 до 58°С, и его чистота по данным площади пика ВЭЖХ составляет 98,82%.

Таким образом, объектом настоящего изобретения также является трет-бутилдиметилсилилоксисимвастатин в твердой форме.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение трет-бутилдиметилсилилоксисимвастатина в твердой форме для получения симвастатина.

Преимуществом способа, соответствующего настоящему изобретению, является то, что при десилилировании содержащего защитную группу симвастатина с помощью ТЭА-3НЕ гидролиз лактонного кольца протекает в существенно меньшей степени, что вызывало затруднения в известных ранее способах.

Преимуществом реагента ТЭА-3НЕ является то, что он является жидким и растворим в органических растворителях или в растворителях, которые одновременно применяются в качестве растворителей для экстракции, такие как ацетаты, например этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат; ароматические углеводороды, например толуол, ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан; простые эфиры, например трет-бутилметиловый эфир и циклогексан, и другие органические растворители и смеси органических растворителей. Это делает выделение значительно более легким и технологичным и экологически благоприятным.

Дополнительным преимуществом реагента ТЭА-3НЕ является то, что он обладает низкой молекулярной массой и в его молекуле содержатся 3 моля связанного фторида, тогда как, например, тетрабутиламмонийфторид содержит только 1 моль связанного фторида и его молекулярная масса примерно в 2 раза больше. По этим причинам потребляется существенно меньшее количество реагента, что делает его применение экономически и технологически более благоприятным. Реагент ТЭА-3НЕ выпускается в промышленном масштабе, является недорогостоящим и эффективным.

Преимуществом применения ТЭА-3НЕ для десилилирования соединений формулы (I), в которых Κι означает силильную защитную группу, является то, что реакция проводится в группе органических растворителей без применения дополнительных катализаторов, таких как кислоты, например уксусная, трифторуксусная и другие кислоты.

Дополнительным преимуществом применения этого реагента для десилилирования является то, что он является мягким и менее коррелирующим. Этот реагент обладает значением рН, равным 4, и поэтому реакцию десилилирования можно проводить в реакторах, изготовленных из нержавеющей стали и стекла. При десилилировании не происходит какого-либо окрашивания продуктов, образования побочных продуктов и раскрытия лактонного кольца.

- 3 007012

В соответствии с настоящим изобретением можно получить продукт с существенно более значительными выходами без дополнительных стадий очистки. Что касается использования растворителей, то десилилирование и выделение можно выполнить в одном и том же растворителе, что существенно упрощает способ получения симвастатина.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами.

1. Справочный пример по способу, описанному в \УО 00/46217.

Силилированный симвастатин (5,097 г, 9 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (20 мл) и смесь нагревают до 45°С, после чего прибавляют ΝΗ₄Γ (3,636 г, 9,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в инертной атмосфере при температуре, равной 45-50°С, в течение 5 ч. Затем реакционной смеси дают охладиться, ее немного упаривают и дважды экстрагируют с помощью 18 мл гептана и трижды с помощью 18 мл смеси толуол:этилацетат в соотношении 10:1. Затем толуольные фазы промывают с помощью 22,7 мл воды и трижды с помощью 9 мл насыщенного раствора NаΗСО₃. Органическую фазу выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси метанол/вода и получают маслообразный продукт (чистота по данным площади пика ВЭЖХ составляет 94,98%).

Недостатком этого способа является то, что продукт получается в виде масла, что делает способ очистки более трудным, и даже после кристаллизации получают продукт недостаточно хорошего качества.

2. Справочный пример по способу, описанному в \УО 01/45484.

Силилированный симвастатин (10 ммоль) растворяют в ТГФ (48 мл), и к нему прибавляют 1,4диоксан (2,5 мл), и смесь охлаждают до 0°С. Затем прибавляют концентрированную НС1 (3,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в инертной атмосфере в течение 6 ч.

После истечения указанного времени содержание соединений в реакционной смеси по данным площади пика ВЭЖХ таково:_____________________________________________________________

Симвастатин	Симвастатиновая кислота	Димер симвастатина
75,73%	8,89%	0,34%

Значение рН смеси доводят до 1,5 путем прибавления триэтиламина и затем ее выпаривают при температуре ниже 30°С до получения остатка. К нему прибавляют 40 мл этилацетата и 40 мл воды и смесь перемешивают, разделяют и органическую фазу промывают с помощью 40 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу сушат над Мд§О₄, фильтруют и выпаривают при температуре ниже 35°С. Получают маслообразный остаток (5,75 г), который растворяют в 35 мл дихлорметана. К нему прибавляют раствор п-толуолсульфоновой кислоты (0,07 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

После истечения указанного времени содержание соединений в реакционной смеси по данным площади пика ВЭЖХ таково:__________________________________________________________

Симвастатин	Симвастатиновая кислота	Димер симвастатина
83,62%	0,48%	5,71%

Затем смесь выпаривают при температуре ниже 30°С и получают маслообразный остаток (5,62 г). Остаток растворяют в 15 мл этилацетата при 40-60°С и к нему прибавляют 60 мл гексана. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при 0°С. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 2,18 г (52%) осадка. Осадок растворяют в 50 мл метанола, прибавляют активированный уголь и перемешивают в течение 30 мин. После отфильтровывания активированного угля прибавляют еще 50 мл воды и оставляют охлаждаться при 0°С в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают и сушат в вакуумном аппарате для сушки в течение 2 ч. Получают 1,61 г (38,5%) продукта.

Недостатком этого способа является значительная степень раскрытия лактонного кольца, достигающая 10%, что требует дополнительной стадии лактонизации, при которой могут образоваться дополнительные примеси, такие как димер. Качество и выход продукта являются недостаточно хорошими.

Пример 1.

Силилированный симвастатин (5,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), и к нему прибавляют ТЭА-3НГ (0,41 мл, 2,2 ммоль), и реакционную смесь в течение 46 ч перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре. Реакция завершается, когда по данным площади пика ВЭЖХ остается менее 0,05% симвастатиновой кислоты. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью 50 мл этилацетата и промывают с помощью 50 мл воды, 30 мл 5% рассола и трижды с помощью 30 мл насыщенного раствора NаНСО₃. После обработки органической фазы активированным углем ее сушат путем азеотропного выпаривания растворителя. Конечный продукт осаждают путем прибавления 7 мл гептана. После охлаждения суспензии продукт отфильтровывают. Получают 1,75 г (76,1%) симвастатина достаточной чистоты.

Пример 2.

Силилированный симвастатин (5,5 ммоль) растворяют в ЭМ8О (10 мл), и к нему прибавляют ТЭА-3НГ (0,58 мл, 3,0 ммоль), и реакционную смесь в течение 23 ч перемешивают в инертной атмосфере при 40°С. Реакция завершается, когда по данным площади пика ВЭЖХ остается менее 0,06% симваста

- 4 007012 тиновой кислоты. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и ее разбавляют с помощью 12,5 мл этилацетата и 25 мл воды. Затем смесь перемешивают и разделяют и органическую фазу промывают с помощью 25 мл 5% рассола, дважды с помощью 19 мл насыщенного раствора ЫаНСОз и 1 раз с помощью 19 мл насыщенного рассола. После обработки органической фазы активированным углем ее сушат путем азеотропного выпаривания растворителя. Конечный продукт осаждают путем прибавления 7 мл гептана. После охлаждения суспензии продукт отфильтровывают. Получают 1,65 г (71,8%) симвастатина достаточной чистоты.

Пример 3.

Силилированный симвастатин (11 ммоль) растворяют в этилацетате (20 мл), и к нему прибавляют ТЭА-3НР (1,8 мл, 9,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в инертной атмосфере при 35°С в течение 19 ч. Реакция завершается. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, разбавляют с помощью 25 мл этилацетата и промывают с помощью 50 мл воды, 50 мл 5 % рассола, дважды с помощью 50 мл насыщенного раствора ЫаНСО₃ и 1 раз с помощью 37 мл насыщенного рассола. После обработки органической фазы активированным углем ее сушат путем азеотропного выпаривания растворителя. Конечный продукт осаждают путем прибавления 13 мл гептана. После охлаждения суспензии продукт отфильтровывают. Получают 3,50 г (76,1%) симвастатина достаточной чистоты.

Пример 4. Получение трет-бутилдиметилсилилоксисимвастатина в твердой форме.

Тщательно выпаренный маслообразный трет-бутилдиметилсилилоксисимвастатин охлаждают при температуре до 5°С в течение ночи, и в течение этого времени происходит частичное или полное затвердевание масла. Этот продукт растворяют в гептане, дают ему охладиться и осажденный твердый продукт отфильтровывают. Твердый продукт еще раз растворяют в гептане и фильтруют и дают ему охладиться в течение ночи. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу. Получают продукт с температурой плавления, равной 50-58°С, и содержание продукта по данным площади пика ВЭЖХ составляет 98,82%.

Claims

1. Способ получения 4-окситетрагидропиран-2-онов формулы (I)

0) в которой К означает алкильную группу с 1-12 атомами углерода и

Кд означает Н, отличающийся тем, что в соединении формулы (I), где К обладает указанным выше значением и К₁ означает силильную защитную группу, силильную защитную группу удаляют триэтиламинтригидрофторидом в органическом растворителе, смеси органических растворителей или без органического растворителя и полученное соединение выделяют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что группа К в формуле (I) означает разветвленную или линейную алкильную группу с 1-12 атомами углерода или циклическую алкильную группу с 3-10 атомами углерода, предпочтительно - алкильную группу с 5 атомами углерода, особенно предпочтительно - группу СН3СН₂С(СН3)₂.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что силильная защитная группа К₁ в формуле (I) означает тризамещенную силильную защитную группу.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что тризамещенная силильная защитная группа означает триметилсилильную, триэтилсилильную, диметилизопропилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, (трифенилметил)диметилсилильную, трет-бутилдифенилсилильную, диизопропилметилсилильную, триизопропилсилильную, трифенилсилильную, дифенилметилсилильную, диэтилизопропилсилильную, диметилгексилсилильную, трибензилсилильную, три-п-ксилилсилильную, трет-бутилметоксифенилсилильную, предпочтительно трет-бутилдиметилсилильную и триметилсилильную группы.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что он осуществляется без катализатора.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя или смеси органических растворителей применяют галогенированные органические растворители, углеводороды, ароматические углеводороды, сложные эфиры, простые эфиры, амиды, амины, нитрилы, карбонаты, сульфоксиды, например 1,4-диоксан, бутилацетат, изопропилацетат, этилацетат, метиленхлорид, ацетонитрил,

- 5 007012 диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диметилкарбонат, диэтилкарбонат, циклогексан и триэтиламин.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение полученного соединения проводят в том же органическом растворителе.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя использую ацетаты, такие как этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, простые эфиры, такие как трет-бутилметиловый эфир, или смеси этих растворителей.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что он осуществляется при температуре от 0°С до температуры кипения органического растворителя или реакционной смеси, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 50°С.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют от 0,3 моль триэтиламинтригидрофторида на 1 моль силилированного продукта, предпочтительно от 0,3 до 1,5 моль триэтиламинтригидрофторида на 1 моль силилированного продукта.

11. трет-Бутилдиметилсилилоксисимвастатин в твердой форме.

12. Применение трет-бутилдиметилсилилоксисимвастатина в твердой форме по п.11 для синтеза симвастатина.