BR0017141B1

BR0017141B1 - processo para produção de um composto de sinvastatina.

Info

Publication number: BR0017141B1
Application number: BRPI0017141-7A
Authority: BR
Inventors: Kwang Hyuk Lee; Jin Wan Kim; Kwang Do Choi; Hun Bae
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2011-07-12
Also published as: WO2001072734A1; MXPA02008693A; JP3946521B2; EP1268462B1; CN1451000A; DE60030483T2; DE60030483D1; EP1268462A4; US6576775B1; EP1268462A1; CN1215064C; AU2000234636A1; BR0017141A; JP2003528869A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO DE SINVASTATINA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a produção do composto Sinvastatina. Este composto tem a fórmula I que segue:

<formula>formula see original document page 2</formula>

e é útil na inibição da biossíntese de colesterol.

Sabe-se que o composto Sinvastatina é um supressor de HMG CoA redutase e um medicamento útil para o tratamento de hipercolesterole-mia. Vários processos para a produção do dito composto são descritos. Um é descrito na Patente U.S. N2 4.444.784 (correspondendo à Patente de Publicação Coreana N- 85-669) com o mecanismo de reação que segue:

<formula>formula see original document page 2</formula>

Descrição da Técnica Anterior

O dito processo descrito na Patente U.S. Ns 4.444.784 é geralmente realizado na presença de um excesso de cloreto de acila (II) sob a condição de alta temperatura e um longo tempo de reação. Em adição, o dito processo tem as desvantagens que seguem: i) rendimento menor da substância acilada; ii) produção de subproduto devido à remoção do radical t-butildimetilsililóxi; e iii) dificuldade em separar a substância resultante, éster (IV), do álcool residual (III) e cloreto de acila (II). As substâncias residuaispodem inibir a cristalização da substância resultante.

Um processo para a melhoria do processo acima mencionado é descrito na Patente U.S. N- 4.845.237. Seu mecanismo de reação é como segue:

Este processo reduz a produção de subproduto e aumenta orendimento de substâncias resultantes através da ativação do cloreto de acila (II) através da adição de metal álcali e 4-dialquilaminopiridina. No entanto, este processo é também problemático pelo fato de que o cloreto de acila (II) deve ser preparado a partir de ácido carboxílico (V), e o LiBr envolvido na ativação do cloreto de acila é uma substância cujo tratamento é muito difícil. O uso de LiBr requer que ele seja seco a 135°C por 3 dias sob uma condição de vácuo. Quando o LiBr seco é adicionado a cloreto de acila, ele deve ser tratado usando recipiente plástico porque ele absorve muita água. Se LiBr úmido for adicionado, o rendimento é diminuído e subproduto é produzido. Desse modo, o processo fica complicado e difícil.

Desse modo, foi feita uma pesquisa e desenvolvido um novo processo, o qual exibe rendimento melhor através do uso direto de ácido carboxílico (V) sem ser através de cloreto de acila (II) e sem o uso de LiBr.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção provê um processo para a produção de

Sinvastatina compreendendo as etapas de acilação de 6(R)-[2-(8'(s)-hidróxi-2'(s), 6'(R)-dimetil-r-, 2', 6', 7', 8', e^RJ-hexaidronaftiMXSJetil^RH-butil-metilsililóxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-2-ona com composto de ácido carboxílico (VI) e hidroxilação do composto acilado. O dito composto de ácido carboxílico tem a fórmula (VI) que segue:<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R é metila, etila, propila, n-butila, t-butila ou fenila.

Na presente invenção, o ácido carboxílico (VI) usado para acila-ção é ativado por trialquilfosfina e compostos de halogênio, e é diretamente usado sem separação, o que permite a simplificação do processo. Este mecanismo de reação é como segue:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R é metila, etila, propila, n-butila, t-butila, fenila, R1 é um composto halogênio, tal como hexacloroetano, tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono ou hexacloroacetona. Quando ativado, o ácido carboxílico (VI), que não é separado ou purificado, reage com álcool (III), um rendimento maior de substância acila (IV) é obtido.

<formula>formula see original document page 4</formula>

O composto da fórmula (III) da invenção é facilmente preparado por aqueles versados na técnica. É preferido que PR3 do composto inicial (VI) seja trifenilfosfina. O composto halogênio é, de preferência, hexacloroetano. Ele pode ser usado em uma quantidade de a partir de 1,0 a 4,0 equivalentes, de preferência de a partir de 3,0 a 3,6 equivalentes. A temperatura éde a partir de O0C a 110°C, de preferência 83°C.

O solvente é usado sozinho ou em combinação com solventes inertes, incluindo acetonitrila, diclorometano, dicloroetano, cicloexano e tolu-eno, com mais preferência dicloroetano.

Deve ser entendido que os exemplos que seguem pretendemilustrar e não limitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

6(R)-f2-(8'(S)-(4-butil-2.2-dimetilóxi)-2'(S). 6'(R)-dimetil-1', 2'. 6'. 7'. 8'. 8'a(R)-hexaidronaftil-r(S)etil-4(RH-butilmetilsi)ilóxi-3.4.5.6-tetraidro-2H-piran-2-ona

Após dissolver 1,8 g de trifenilfosfina em 100 ml de solução de dicloroetano, 19,6 g de hexacloroetano foram misturados. Esta solução foi agitada a 20°C por 1 hora. 8,0 g de ácido 2,2-dimetilbutílico foram adicionados à solução, e a solução resultante foi agitada por 45 minutos. Após agitar, 10 g de eíRJ-p-íeXSJ-hidróxi^SXeXRJ-dimetil-r, 2', 6', 7', 8', 8'a(R)-hexaidronaftil-1'(S)etil-4(R)-t-butildimetilsililóxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-2-ona foram adicionados à solução, e esta solução foi suavemente agitada por 20 horas. Como resultado de monitoramento com HPLC, a taxa de conversão da substância inicial é de 99% ou mais, e a taxa de conteúdo da substância desejável (IV) e subproduto, tal como Iactona insaturada, foi de 96-97% e 1-2%, respectivamente. Após a conversão estar completa, a solução foi resfriada para 10°C e 100 ml de ácido clorídrico a 2% foram misturados. A solução resultante foi agitada e a camada orgânica foi separada. A solução de reação foi condensada e óxido de trifenila foi cristalizado misturando com 100 ml de cicloexano. A solução contendo cristais foi resfriada para 10°C, agitada por 2 horas, filtrada e então lavada com cicloexano frio para se obter o composto título.

Exemplo 2

6(RH2-(8'(SH4-butil-2,2-dimetilóxi)-2'(S), 6'(R)-dimetil-1'. 2'. 6', 7', 8'. 8'a(R)-30 hexaidronaftil-r(S)etil-4(RH-butildimetilsililóxi-3.4,5.6-tetraidro-2H-piran-2-ona

Após dissolver 18,1 g de trifenilfosfina em 50 ml de solução dedicloroetano, 19,6 g de hexacloroetano foram misturados. Esta solução foi adicionada em gotas à solução com 8,0 g de ácido 2,2-dimetilbutílico sendo adicionados a 50 ml de dicloroetano. A solução resultante foi agitada por 1 hora. Após agitação, 10 g de eíRJ-pWS^hidróxi^XS), 6'(R)-dimetil-1\ 2', 6', 7', 8', 8'a(R)-hexaidronaftil-1 ,(S)etil-4(R)-t-butildimetilsililóxi-3,4,5,6-tetrai-dro-2H-piran-2-ona foram adicionados à solução, e esta solução foi suavemente agitada por 20 horas. A solução foi resfriada para 100C, e 100 ml de cloridrato a 2% foram misturados. A solução resultante foi agitada e a camada orgânica foi separada. A solução foi resfriada para 10°C, agitada por 2 horas, filtrada e então lavada com cicloexano frio para se obter o composto título. Exemplo 3

Produção de Sinvastatina

120 ml de acetonitrila foram adicionados a uma solução concen-trada de 6(RM2-(8XSM4-butil-2,2Klimetilóxi)-2,(S)-, 6'(R)-dimetil-1\ 2', 6', 7', 8', 8'a(R)-hexaidronaftil-1'(S)etil-4(R)-t-butildimetilsililóxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-2-ona obtida pelo exemplo 1 ou 2. Sete ml de água destilada e 0,5 ml de ácido metanossulfônico foram adicionados à solução. Esta solução foi agitada a 50°C por 3 horas. Após agitação, 42 ml de NaOH 2N foram adicio-20 nados à solução, e a solução resultante foi agitada. 150 ml de acetato de etila e 150 ml de água destilada foram adicionados à solução, agitados e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi separada através de acidificação da camada aquosa misturada com 125 ml de acetato de etila usando cloridrato, e concentrada. O concentrado foi misturado com 150 ml 25 de tolueno e suavemente misturado por 3 horas. Tolueno foi concentrado e separado com a coluna (a razão de acetato de etila para n-hexano é de 1 para 1). Como resultado, 7,7 g de 99,0% ou mais de Sinvastatina foram obtidos.

Exemplo 4 30 Produção de Sinvastatina

120 ml de acetonitrila foram adicionados à solução concentrada de 6(R)-[2-(8'(S)-(4-butil-2,2-dimetilóxi)-2'(S), 6'(R)-dimetil-1\ 2', 6*, 7', 8',8'a(R)-hexaidronaftil-1XS)etil-4(R)-t-butildimetilsililóxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-2-ona. 7 ml de água destilada e 0,5 ml de ácido metanossulfônico foram adicionados à solução. Esta solução foi agitada a 50°C por 3 horas. A-pós agitação, 42 ml de NaOH 2N foram adicionados à solução. 150 ml de acetato de etila e 150 ml de água destilada foram adicionados à solução, agitados e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi separada através de acidificação da camada aquosa misturada com 125 ml de acetato de etila usando cloridrato. 42 ml de metanol e 3,5 ml de água de amônia a 28% foram adicionados à camada orgânica, o que leva à cristalização. Os cristais foram filtrados, lavados com 20 ml de acetato de etila/metanol (3,5/1) e 20 ml de tolueno, seqüencialmente. Após lavagem, os cristais foram adicionados a 150 ml de tolueno. Tolueno foi concentrado e separado. A solução resultante foi misturada com 150 ml de cicloexano e agitada. Como resultado, 6,6 g de Sinvastatina foram obtidos. A Sinvastatina bruta foi recristaIizada com etanol/água destilada e 6,2 g de 90,0% ou mais de Sinvastatina foram obtidos.

Está claro que a presente invenção é útil na indústria porque rendimento maior de substâncias aciladas (IV) é obtido sem o uso de LiBr e separação de cloreto de acila (II).

Claims

1. Processo para a produção de um composto da fórmula (I): caracterizado pelo fato de compreender as etapas de reação de 6(R)-[2-(8'(S)-hidróxi-2'(S)-, 6'(R)-dimetil-1\ 2\ 6', 7\ 8', 8'a(R)-hexaidronaftil-r(S)-5 etil-4(R)-t-butildimetilsililóxi-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-2-ona com o composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 8</formula>em que R é metila, etila, propila, n-butila, t-butila ou fenila; e; hidroxilação do composto resultante da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 8</formula>

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmula (VI) é produzido através da reação de halogenida, resultado da reação de trialquilfosfina e um composto de ha-logênio com um composto de ácido carboxílico da fórmula (V):<formula>formula see original document page 8</formula>

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita trialquilfosfina é trifenilfosfina.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito composto de halogênio é hexacloroetano.

5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a quantidade de composto de halogênio é de a partir de 1,0 a 4,0 equivalentes.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é dicloroetano.