DE3008902A1

DE3008902A1 - 1,4-dioxaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decen-derivate

Info

Publication number: DE3008902A1
Application number: DE19803008902
Authority: DE
Inventors: Makiko Sakai
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1979-03-07
Filing date: 1980-03-07
Publication date: 1980-09-18
Also published as: FR2450829B1; GB2058745B; GB2058745A; US4506079A; CH646968A5; CA1139760A; DE3008902C2; IT8067367A0; IT1129805B; FR2450829A1; US4582905A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die erfindungsgemäßen Verbindungen

der allgemeinen,Pormal I sind wertvolle Zwischenprodukte zur 3-Stellung

Herstellung von in / substituierten 2-Hydroxy-propyl-aryläthern, die ß-Rezeptoren-Blocker darstellen.

ß-Rezeptoren-Blocker haben sich in jüngerer.Zeit als wertvolle gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Mittel erwiesen. Erfindungsgemäß wird ein günstiger und billiger Weg zur Herstellung von ß-Rezeptoren-Blockern, ausgehend von billigeren AusgangsVerbindungen gemäß nachstehendem Reaktionsschema aufgezeigt. Es wird ein Cyclohexenon-Derivat der allgemeinen Formel II oder ein reaktives Derivat davon mit einem in 3-Stellung substituierten Propylenglykol der allgemeinen Formel III oder dessen reaktivem Derivat in Gegenwart eines sauren Katalysators (IV) zu einem 1,4-Dioxaspiro £4,57-dscen-Derivat der allgemeinen Formel I umgesetzt, das dann zu dem gewünschten in 3-Stellung substituierten 2-Hydroxypropyl-aryl-äther der allgemeinen Formel V aromatisiert wird.

oder reaktives Derivat

CH₂Y

CHOH (III) oder OH₂OH
reaktives Derivat- ,

saurer Katalysator

YCH₂CH-O,

P Q

YCH₂CHOH W

Aromatisierung

(V)

030038/0837

Γ Π

In vorstehendem Reaktionsschema haben P, Q, R, X und Y sowie die gestrichelte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Bezeichnung "niederer Arylrest" bedeutet Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die anderen "niederen" Reste enthalten 1 bis 10 Kohlenstoff atome. Die Bezeichnung "Halogenatom¹¹ bedeutet Chlor-, Brom- oder Jodatome. Die Bezeichnung "Acylrest" kann die Reste einer Carbon-, Sulfon-, Sulfen-, Phosphor- oder von Kohlensäure bedeuten.
10

L¹J Verbindungen

Die neuen in 2-Stellung mit einer substituierten Methylgruppe substituierten !,^-Dioxaspiro/tyjSjdecen-Derivate besitzen die allgemeine Formel I

P YCH„CH-0

in der P, Q, R, X, Y und die gestrichelte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Spezielle Beispiele für zweiwertige, Q und P oder R ver-' bindende niedere Alkylenreste sind die Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Propylen- und Cyclohexan-1/4-diyl-Gruppe.

Spezielle Beispiele für zweiwertige, Q und P oder R verbindende niedere Alkenylenreste sind die 1-Propen-1,3-diyl-, 1-Buten-1,4-diyl-, 1-Penten-1,3-diyl- oder die 1,3-Butadien-1,4-diyl-Gruppe.

Spezielle Beispiele für derartige Alkylen- oder Alkenylenreste, die in ihrer Kette ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthalten, sind die zx*eiwertigen

030 038/0837

Γ ι-

-ιοί Reste der nachstehenden Formeln:

-O

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wartvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der ß-Rezeptoren-Blocker der allgemeinen Formel V durch die nachstehend beschriebene Aromatisierung. 15 Bevorzugt sind die in Anspruch 6 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.

? Q

_/___v (Ia)

C²J Ketalblldung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines Cyclohexenon-Derivates der

davon

allgemeinen Formel II oder eines.reaktiven Derivats/mit

3-Stellung einem in / substituierten Propylenglykol der allgemeinen Formel III oder dessen reaktivem Derivat in Gegenwart eines sauren-- Katalysators (IV) für die dehydrierende Kondensation nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werdenr

030038/0837

- 11 -

CHOH CH₂OH

(III)

(H)

oder reaktives Derivat

öder reaktives^: Derivat" saurer Katalysator (IV)

YCH₂CH-O.

In vorstehendem Reaktionsschema haben P, Q, R, X, Y und die gestrichelte Linie die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Die Cyclohexenon-Derivate der allgemeinen Formel II sind bekannt oder leicht nach üblichen Verfahren aus leicht zugänglichen Verbindungen herstellbar, "Reaktive Derivate" der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die Ketale, Hemiketale, Snoläther, Acyl-Hemianetale, Diacylketale, Enolester oder Enamins.

Die in 3-Stellung substituierten Propylenglykole der allgemeinen Formel III sind bekannt oder nach bekannten Verfahren aus leicht zugänglichen Verbindungen herstellbar. "Reaktive Derivate" der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die Anhydride (d.h. Epoxide), Ν,Ν-Diniederalkylniederalkanamidacetale, Glykolsulfite, 0,0-DiniederalkylendioxysiIikon-Derivate und die 0,0-Niederalkyliden-Derivate.

Als saure Katalysatoren (IV) kommen anorganische Säuren, niedere Kohlenwasserstoff-Sulfonsäuren, starke niedere Carbonsäuren, wie Halogenessigsäuren oder Lewis-Säuren,in Frage. Spezielle Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, saure Ionenaustauscherharze, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Kthansulfonsäure, Benzolsulf onsäure, Toluolsulf onsäure, Ammoniumchlorid, Calciumchlorid, Eisen(III)-Chlorid, Calciumacetylid, Zinn(IV)-Chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid,

030038/0837

Γ -1

- 12 -

1 Magnesiumchlorid und Aluminiumchlorid.

Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung kann durch Entfernung des entstehenden Wassers beschleunigt vier den, wenn ein freies Glykol der allgemeinen Formel III als Umsetzungsteilnehmer verwendet wird.

Als Lösungsmittel sind solche Verbindungen bevorzugt, die das Cyclohexanon-Derivat der allgemeinen Formel II oder dessen reaktives Derivat und das in 3-Stellung substituierte Propylenglykol der allgemeinen Formal III oder sein reaktives Derivat lösen können. Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Lösungsmittel sind die Kohlenwasserstoffe, HaIogenkohlenwasserstoffe, Äther, Ester, ϊί,Ν-öiniederalkylniederalkanamide, Nitrile, Sulfoxide, Carbonsäuren und Alkohole, sowie deren Gemische.

In manchen Fällen können die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III als Lösungsmittel verwendet werden. Zur Entfernung des bei der Umsetzung entstehenden Wassers kann die azeotrope Entwässerung, beispielsweise unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle, vorzugsweise angewendet werden. Vorzugsweise kann des Reakticnsgemisch auch ein inertes Trocknungsmittel, beispielsweise ein Molekularsieb, zugesetzt werden.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von -50 zu mehreren Tagen betragen

bis 150°c durchgeführt werden. Die Umsetzungsdauer kann bis

Die Umsetzung dieser Stufe ist eine Ketalbildung bekannter Art, wie sie beispielsweise von Stanley R. Sandler und Wolf Karo in "Organic Functional Group Preparations", Bd. Ill (1972), S. 2 bis 53, Academic Press, N.Y., beschrieben ist.

^L 030038/0837

In einer typischen Ausführungsform dieser Ketalbildung wird eine Lösung eines Cyclohexenon-Derivates der allgemeinen Formel II in einem Halogenkohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel (5 bis 10 Gewichtsteile) mit einem in 3-Stellung substituierten Propylenglykol (1 bis 5 Moläquivalente) und einer Arylsulfonsäure (0,01 bis 0,1 Moläquivalente) vermischt und 5 bis 20 Stunden unter azeotroper Entwässerung unter Rückfluß erhitzt. Die angegebenen Mengen zeigen die Verhältnisse zu dem Cyelohexenon-Derivat der allgemeinen Formel II. Anschließend wird das Umsetzungsgemisch mit einer wäßrigen Phase alkalisch gemacht, mit einem mit Wasser unlöslichen Lösungsmittel extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

In einer anderen Ausführungsform dieser Ketalbildung wird eine Lösung eines Cyclohexenon-Derivates der allgemeinen Formel II und einas Epihalogenhydrine (Verbindung der allgemeinen Formel III in reaktiver Form) (1 bis 2 Moläquivalente) in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel (5 bis 20 Gewichtsteile) mit einer Lösung von Zinn(IV)-Chlorid (0,1 bis 2 Moläquivalente) in dem gleichen Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel (0,1 bis 1 Gewichtsteile) vermischt

und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ange-

gebenen Mengen zeigen die Verhältnisse zu dem Cyclohexenon-Derivat der allgemeinen Formel II. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Phase auf den pH-Wert 10 alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet

und eingedampft. Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Die nach vorstehendem Verfahren hergestellten Verbindungen

der allgemeinen Formel I liegen gewöhnlich als diastereomcre 35

Geraische vor, da sie 2 oder 3 asymmetrische Kohlenstoffatome

in den Stellungen 2 und 4 des 1,3-Dioxolan-Ringteiles und in ^L 030038/0837 ^J

- Ik -

der Stellung, an die der Rest X gebunden ist, wenn sie gesättigt ist, aufweisen.

Halogenierung

Durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, werden nach folgendem Reaktionsschema die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der X ein Halogenatom darstellt,

P Q HaLogenierungs- P

YCH CH-O \±f mittel YCH₂CH-O

CH^A^y * ^CH2

In vorstehendem Reaktionsschema haben P, Q, R, Y und die gestrichelte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung, und Hai stellt ein Halogenatom dar.

Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind molekulare Halogene, Bromchlorid, Jodchlorid, quaternäre Ammoniumperhalogenide, N-Halogenamide und N-Halogenimide. Die Umsetzung kann gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors und

eines Lösungsmittels in üblicher V/eise durchgeführt werden. 25

jjjj Weitere Modifizierungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I

(1) Reaktive Reste können in üblicher Weise mit einer Schutzgruppe versehen werden. Diese kann ebenfalls in

üblicher Weise wieder abgespalten werden.

(2) Wenn der Rest Y eine austretende Gruppe darstellt, ergibt die Behandlung mit einer nukleophilen Verbindung_t beispielsweise einem Amin, niederen Alkylamin, Halogenierungsmittal oder Wasser, in üblicher Weise eine entsprechende Verbindung innerhalb der Definition der all-

L 030038/0837 -i

Γ ~Ί

- 15 -

gemeinen Formel I.

(3) Wenn der Rest Y eine Aminogruppe bedeutet, können niedere Alkyl-, niedere Aralkyl- oder niedere Alkylidenreste eingeführt werden, wobei die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der Y eine substituierte Aminogruppe bedeutet.

[5] Aromatisierung

10 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung bedeutet und X ein Halogenatom darstellt oder die gestrichelte Linie zwei Doppelbindungen bedeutet und X ein Wasserstoffatom darstellt, können zu den entsprechenden in 3-Stellung substitu-

¹⁵ ierten 2-Hydroxy-propyl-aryl-äthern der allgemeinen Formel V nach folgendem Umsetzungsschema aromatisiert werden.

Halogenwas serstoff abspaltung:

P Q und protot rope TCH^CHOH TCH₂OH-O_nW^ Aromatisiert I

CH,o/W~ —■ ' ä-

(ι) ² ^x . (ν)

In vorstehendem Haaktionsschema haben P, Q, R, X, Y und die

gestrichelte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung. 25

Die Aromatisierung wird durch Einwirkung einer Base, Säure, eines Adsorptionsmittels, eines Metallsalzes oder durch Erwärmen durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung bedeutet und X ein Halogenatom darstellt, können nach den vorstehend unter [2j oder /57 erläuterten Verfahren erhalten werden. Die Verbindungen

der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Linie zwei

Doppelbindungen bedeutet und X ein Wasserstoffatom darstellt,

können durch bekannte Halogenwasserstoffabspaltung mit einer L 030038/0837 J

Base, beispielsweise einem aliphatischen Amin oder einem aromatischen Amin, nötigenfalls unter Erhitzen, hergestellt werden. Es kann auch eine anorganische Base oder eine Lewis-Säure als Umsstzungsteilnehmsr für diese Reaktion infolge der Halogenwasserstoffabspaltung und Prototropie verwendet werden.

Wenn die Aromatisierung mit einer Base durchgeführt wird, wird die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem aliphatischen Amin, beispielsweise einem niederen Alkylamin, Di-Niedaralkylamin, Tri-Niederalkylamin, niederen Alkylenamin, Oxa-Niederalkylenamin, Di-Niedercycloalkylamin, 1,5-DiazabicycloZBj^jOjundecen-S, l,i|-DiazabicycloZ"2,2,27octan, Chinuclidin und l,5-DiazabicycloA,3,0/nonen-5, einer aro-

¹⁵ matischen Base, wie Pyridin, Picolin oder Chinolin, einem

niederen Alkanoat, aromatischen Carboxylat, niederen Alkoxid, Phenolat, Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydroxid umgesetzt » Im allgemeinen erfordert diese Umsetzung höhere Temperaturen, beispielsweise von 40 bis 15O°C und eine Dauer von einigen Stunden bis wenige Tage. Besonders bevorzugte Basen sind sekundäre Amine mit einem Siedepunkt zwischen 80 und 20O⁰C,

Wenn die Aromatisierung mit einer Säure durchgeführt wird,

wird die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen Säure, Carbonsäure, Sulfonsäure oder Lewis-Säure behandelt. Die geringe Beständigkeit der Ketale der allgemeinen Formel I gegenüber Protonsäuren macht jedoch die Verwendung von keine Protonen abgebenden Säuren, d.h. Lewis-

Säuren, für diese Reaktionsstufe bevorzugt.

Bei Verwendung einer Lewis-Säure verläuft die Aromatisierung bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei -70 bis O⁰C* Geeignete Lewis-Säuren sind Berylliumchlorid, Bortri-

chlorid, Bortribromid, Magnesiumchlorid, Aluminiumchlorid,

Siliciumtetrachlorid, Zirkoniumtetrachlorid, Titantetra-L 030038/0837 -J

- 17 -

Chlorid, Zinntetrachlorid, Antimor.trichlorid, Niobpentachlorid oder Tellurtetrachlorid. Bevorzugt sind Berylliumchlorid, Bortrichlorid, Bortribroraid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid und Zinntetrachlorid. Die Umsetzungsbedingungen hängen von der gewählten Lewis-Säure ab. Die Menge der Levris-Säure kann von einer katalytischen Menge bis zum Überschuß, bezogen auf die gewählte Verbindung der allgemeinen Formel I reichen. Beispielsweise können 1 bis β Moläquivalente verwendet werden. Diese Art der Aromatisierung eignet sich für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y einen Alkylamino- oder Alkylenaminorest darstellt. Sie kann in Gegenwart eines tertiären Amins als zusätzlicher Umsetzungsteilnehmer durchgeführt werden, Beispiele für geeignete teriäre Amine sind Tri-Niederalkylamino, N-Niederalkylniederalkylenamine, N-Niederalkyl-oxa-niederalkylenamine, N-Niederaryl-di-r.iederalkylamine und polycyclische Azaniedere Kohlenwasserstoffe, wie l,4-DiazabicycloZ"2,2,^7octan,

und l,5-Diazabicyclo^,3,07nonen-5. Zur Beschleunigung der Umsetzung und Verbesserung der Ausbeute beträgt die zuzusetzende Menge vorzugsweise 1 bis 8 Moläquivalente pro Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel I.

Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von unter O⁰C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei -80 bis +2O⁰C durchgeführt. Die Umsetzungsdauer beträgt gewöhnlich 0,1 bis 50 Stunden. Sie hängt in starkem Maße von den gewählten Reaktionsbedingungen, wie Lösungsmittel, Art der Lewis-Säure und/oder Gegenwart oder Abwesenheit und Art des zusätzlichen Reaktionsteilnehmers ab.

In einer typischen Ausführungsform dieser Aromatisierung wird ein Gemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, einem Oxa-niederalkylenamin (5 bis 10 oder bis zu 30 Gewichtsteile ., W3nn es auch als Lösungsmittel benutzt wird) und gegebenenfalls einem aromatischen Kohlenwasserstoff als

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Lösungsmittel (5 bis 10 Gewichtsteile) 5 bis 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach mit Wasser und Essigsäureäthylester verdünnt. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. In einer weiteren typischen Ausführungsform der Aromatisierung wird eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und eines Tri-Miederalkylamins (1 bis 8 Moläquivalente) in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel (10 bis 20 Gewichtsteile) auf -50 bis -1O°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung eines Zinn(IV)-halogenids (1 bis 5 Moläquivalente) in dem gleichen oder einen anderen Halogenkohl enwasserstoff als Lösungsmittel (1 bis 10 Gewichtsteile) versetzt, danach einige Minuten bei der gleichen Temperatur gehalten, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 1 bis 10 Stunden stehengelassen. Die angegebenen Mengen zeigen die Verhältnisse zu der Verbindung der allgemeinen Formel I. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit einer wäßrigen Phase alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel geschüttelt und extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird wie üblich aufgearbeitet. Es wird die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten.

Die Aromatisierung unter Verwendung eines Adsorptionsmittels kann beispielsweise mit Aluminiumoxid, Kieselgel, Magnesiumsilikat, Calciumcarbonat oder Zinkoxid ausgeführt werden.

Die Aromatisierung durch Erhitzen kann bei genügend hoher Temperatur für eine pyrolytische Halogenwasserstoffabspaltung durchgeführt werden, beispielsweise bei 150⁰C, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren der Aromatisierung ³⁵ werden in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol,

030038/0837 -J

^Γ Ί

- 19 -

Xylol oder Ligroin, einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol, Di chlorine than, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chloroform, einem Äther, wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Dioxan, einem Nitrokohlenwasserstoff, wie Nitro-

5 benzol oder Nitromethan, einem Ester, wie Benzoesäureäthylester oder Essigsäureäthylester, einem Amin, Amid, Nitril oder Alkohol oder in einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln» Falls ein ausgewählter Umsetzungsteilnehmer eine Flüssigkeit ist, kann er auch als Lösungsmittel dienen.

Falls die vorstehend unter /"57 beschriebene Halogenwasserstoff ab spaltung durch Einwirkung einer Base oder einer Lewis-Säure erfolgt, verläuft die Aromatisierung häufig im unmittelbaren Anschluß daran und ermöglicht die Durchführung

15 der beiden Reaktionen in einem Eintopfverfahren. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel V direkt aus der Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten. Da Jedoch der Reaktionsverlauf dieser gleichzeitigen Halogenwasserstoffabspaltung und Aromatisierung noch nicht vollständig aufge-

klärt ist, kann die Existenz von Dienverbindungen der allgemeinen Formel I als Zwischenstufe nicht ausgeschlossen werden, insbesondere im Fall der durch Lewis-Säuren katalysierten Umsetzung.

25 Die bei der vorstehend erläuterten Aromatisierung erhaltenen Produkte können durch Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsverbindungen, überschüssiger Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und Nebenprodukte aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, beispielsweise durch Konzentrieren, Waschen,

Adsorption, Extraktion, Fällung und Kristallisation, und durch Reinigung nach üblichen Verfahren, beispielsweise fraktionierte Extraktion, Umkristallisierung, Waschen, Adsorption, Eluierung und Chromatographie, gewonnen werden.

³⁵ Gewünschtenfalls können die Umsetzungsprodukte oder Rohprodukte ohne Isolierung und weitere Reinigung als Ausgangs-

^L 030038/0837 -J

verbindung für nachfolgende Umsetzungen verwendet werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V sind wertvolle ß-Rezeptoren-Blocker mit den vorstehend angegebenen therapeutischen Wirkungen. Sie können erforderlichenfalls mit Schutzgruppen versehen, von vorhandenen Schutzgruppen befreit und an den Resten P, Q, R oder Y modifiziert werden, um pharmakologisch stärker bevorzugte Verbindungen zu erhalten, oder können als Zwischenprodukte dafür dienen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die in den Beispielen angegebenen Strukturformeln berücksichtigen nicht die stereochemische Struktur. Alle "Teile" bei den Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1 (Ketalbildung)

²⁰ PQ ^CH2^Y

^P ° CHOH (3)

CH₂OH

_>x Säure- (h)

Ein Gemisch aus 100 Teilen des Cyclonexenon-Derivates (2), 0,1 Moläquivalenten p-Toluolsulfonsäure, 1 bis 5 Moläquivalenten in 3-Stellung substituiertes Propylenglykol (3) und 500 bis 5000 Teile Toluol wird 2 bis 48 Stunden unter Rückfluß gekocht und azeotrop entxvässert. Nach dem Abkühlen wird das Umsetzungsgemisch mit verdünnter Natronlauge neutralisiert. Sodann wird die Toluolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird gereinigt, wobei das entsprechende in 2-Stellung durch eine mit dem Rest Y substituierte Methylgruppe substituierte 1,4-Dioxaspiro-

L- 030038/0837

der allgemeinen Formel I erhalten wird.

In nachstehender Tabelle I, Teil 1 bis 7, sind die physikalischen Konstanten der nach vorstehendem Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia zusammengefaßt,

P Q

CH₂O

₂O/V/

Falls der Rest Y eine basische Gruppe darstellt, soll sie
vorher mit einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, neutralisiert werden.

L 030038/0837

co οι

cn

Tabelle I (Tell 1)

P Q

YCII₂CII-O

CH₂O

(I-a).

	Nr,-	P-Q	X	Y	-Br	IR: ν^Γ11ηΙ er¹ max	Hz-Werte zeigen	-	2,23-2.77m2H, 2.77-3.30m2H,
							_mm -CDCIo / die Kopplungsr . ^mR-^t ^δρριη I konstante '. . _; )	3,30-3.83m2H, 3»83-5.O3ni^fH, 6.93-7.77mifH.
O co								[2.42s+2.21-3.13m]7H, 3,89-
O	"I		-H	-Br	1606, 1059.		-7,92m2H. ^J
CD Cl						l,67^2.25nj'»H_f 3.55-3,O5m2H,	[l.O5d(6j5Hz)+l,O8d(6.5Hz)] 6H, 1.5IsIH, 2.09-3.38m7H,
co "V.						3,17-^.87m5H, 6,8l-7.8lm4H.
Q	2		-Br	-°-^S02-O"^CH	l6l3, 1077.
OO co				-.NHCH(CH₃ )₂	(CHCl₃)
	•		B-		I605, 137^, 1180,
	3		—XJX*		987. (CHCl₃)
	k		-3,	33^O_f.,i6p9,,. 1072.

O OD CD CD IS3

.. Tabelle I (Teil 2)

CD· CO CD CD CO CO

O .

co co

Nr.-	•	7	P-Q	[I	X	Y	-Br	IR; v^fllm cm"¹ runic	_PT,_ri .Hz-Werte zeigen NMR: 6"~ ¹S (die Kopp lungs- ,)
									^ppm konstante.
5	ο			-Br		3090, 1653, 1378,	l,63-2.69mlOH, 3.17-^.57m5H, 6.22brslH.
	O	H			-Br	1296, 1050.(KBr)
	9					9	1.65-2.35mIfH, 2 .77-3 · 20m2H,
6			^S02-<Q>	-H			3.20-^.80m5H, [6.05d(3Hz)+
						6.1Od(3Hz)]lH, 6.69d(3Hz)lH,
	-Br		7.3-7.8m5H. (CCl₁₁)
			2.23-2.76m2H, 2.84-3.i^3ra2H,
-Br	OSO -T\cH	I702, 1317.	3.^3-3.67ra2H, 3.86-4.85ra3H,
	-OSO₂ O CH₃	(CHCl₃)	[6.22d(3.5Hz)+6.33d(3.5Hz)j
	-Cl	1700, 1360, 1316,	•
—or		I268, II96, II79.
-H	•	1596, 1372, II72, III6.

ro· 1 —

CD

OO CO CZ) ISJ

■Tabelle I (Teil'· 3)

.Nr.

10

11

12

13

P-Q

-Br

-H

-Cl

CH

-H

-Cl

-Br

-H

NH-X-C₃H₇

_Tn film -1 IR: ν cm max

I6OI, 1373» 1182, 1111.

l6oo, 1371, 1172,

1152.

I6OO, I372, II73, 1115·

3350, I6OO, 1372, 1173 ι 1112.

md~ Hz-W.erte zeigen NMR: 6^3 (-die" Kopplungs-. .)

konstan-te *

2.21-2.51m2H, 2.4lbrt(6Hz) 211, 2.85brt(6Hz)2H, 2.65-3.01 m2H, 3.^8-3.8lm2H, 3.81-4.83 m'm, 6.12-6.4lmlH, 7.Ο8-7.88111 6H. (CDCl₃)

1.58-2.2OmIiH, 2Ji0s3H, 2.52-2.85m2H, 3.33-3.69m2H, 3.69-U.57m3H, [6.13d(3Hz)+6.l8d (3Hz)]IH, 7.12-7.17«n3H, 7.62 a(8.5Hz)2H.

2.36s3H, 2.

-2.80m2H, 3 .15-3 .5Uni2IT, 3.5h-li.6lm3n, [6.10d(3Hz)η 6.l5d(3Hz)]lH, [7.59d(8.5Hz) +7-20d (8.5Hz) J A₂B₂IHI. (

l.Old(6.5Hz)6H, 1.60-1 2Jl0s3H, 2.5O-2.93m5H, 3-53-UJi3m3H, [6.09d(3Hz)+6.12d (3Hz)]IH, 7.08d(3H2)lH, [7-2i| d(8.5Hz)H-7.62d(8.5Hvs)]A_on_ol|H, (CCl/j) ^{d z}

ro

4=·' I

CD OO CO CD NJ

. Tabelle I (Teil M)

CD O CO CX) ^. O CX) OO

Nr·.

15

16

17

P-Q

-CH,

-CH.

SO.

-CH

-Br

-Cl

-Br

-OH

(diastereomeres Gemisch 1)

-Br

-OH

(diastereomeres Gemisch 2)

IR: v^filra cm"¹
max

1597. 1370,
1120.(KDr)

l6o'l·, J 381, 1178,
1119. (CIICI3)

3^30, 1597, 1371,
II76, 1120.(KBr)

3, 1598, 1372,
1175, 1122.(KBr)

NMR; 6^CDCX
ppm

Hz-Werte zeigen 3 (die Kopplungs- ) konstante - - ■' "

, 2.68-

3.II1112H, 3-51-3.93m2H, 3.93 -Η.βδηιίνΗ, 6.11-6.IfIwIH, 7·13-7·^ηι3Η, 7'67d(8Hz) Λ₂Β₂2Η.(CDCl₃)

[2.1*2s+1.99-2.63m+2.63-3.2o m]8H, 3.39-^.75ηι6Η, 6.3ld (3.5Hz)IH, [7.25d(3.5Ha)+ 7.30d(8Hz)A₂B₂)]3H, 76 8Hz)A₂B₂2H.

[2.*l3s+2.2/f-2.72m+2 .72-3 .10 ra]7H, 3.'»Ο-*!.77m6H, 6.27-6.47mlH, 7.2O-7.5lm3H, 7.73 d(8Hz)A₂B₂2H.

O O OO CD CD

- 2β -

β

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I

030038/Ö837

ο ο co οο

Tabelle I-(Tell 6)

P-Q

^έ02-©-^0Η3

-Br

-Br

-Br

COOCH₃

CH(CH₃);

IR: v^fllni ooi"¹ max

l600,

1190, 1172, 1152,

1121. (iCBr)

1599,-1371, 12Ί8, 1175, 1123, 1021, 963.

1600, 1372, 1177, 1122, 1038.

1693, 1601, 1462,

^, 1176, II26.

159I, 1565, 1512, 1368, 1333, 1303, II78, 1120 (KBr)

Hz-Werte zeigen
NMR: 6^CIX513 f täie Kopplungs-

P]IlIl

O.97-1.29m6H,.2.43s3H, 2.20-2.66m5H, 2.66-2.97m2H, 3.68s3H,
2.97-^zK62m7H, [6.22d(3.5Hz)+6.29
d(3.5Hz)]IH, 7.1Ö-7.'fOm3H, 7.66
(8.5Hz)A₂B₂2H

O O OO CO CD

Tabelle I (Teil 7)	P-Q	X	Y	1600, 137^, 117^, 1126. (ICBr)	GDCi * Hz-Werte zeigen NMR: % „ 3j( _dle Kopplungs- ) konstante ._..;'' ^:
■. Nr.		-Br,·	-O
27

O CO O O CO 00

O' 03 CO

ro Co

CD CD OO CO O

- 29 -

Beispiel I-l Zur Erläuterung der Ketalbildung wird die Herstellung der Verbindung Nr. 10 aus vorstehender Tabelle I im einzelnen beschrieben.

CH₂Cl
CHOH
CH OH

In einen mit Thermometer, Rührer und Rückflußkühler mit einer mit einem Molekularsieb gefüllten Wasserfalle vom Widmer-Typ ausgerüsteten Dreihalskolben werden 100 Teile 4-Oxo-5-broml-benzolsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydroindol, 311 Teile 3-Chlor-1,2-propandiol, 3 Teile p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 4500 Teile Toluol eingebracht. Danach wird das Gemisch 7 Stunden'und 20 Minuten ur.ter Rückfluß erhitzt. Das unter Rückfluß siedende azectrope Gemisch wird dabei getrocknet. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren mit 2,5n Natronlauge auf den pH-Wert 9 eingestellt. Sodann wird die Toluolschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 200 Teilen Benzol gewaschen. Hierauf werden die Toluol- und Benzolschicht vereinigt, zweimal mit 500 Teilen Wasser gewaschen und über 500 Teilen wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Trocknungsmittel abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand (143 Teile) wird in 300 Teilen Benzol gelöst, 30 Minuten mit 50 Teilen Aktivkohle gerührt und danach durch ein Filterbett aus Kieselerde (Silciumdioxid aus Diatomit) filtriert. Das erhaltene Piltrat wird sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Rühren des erhaltenen Rückstandes mit einer geringen Menge Diäthyläther und Hexan wird ein amorphes Pulver erhalten. Dieses wird ab-

030038/0837

filtriert, mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 122 Teile (97 %) 4-Chlormethyl-5-brom-l-benzolsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2'-Zi,37-dioxolan als diastereomeres Gemisch.

10

15

,. ,.Beispiel 1-2 dient ^

Das Beispiel / der Erläuterung der Verwendung eines reak-

3-Stellung
tiven Derivates eines in / substituierten Propylenglykols

(3) als 0,0-Isopropyliden-Darivat.

OSO,

20 25 30

Ein Gemisch aus 2 Moläquivalenten 3-p-Toluolsulfonyloxypropylenglykolacetonid, 100 Teilen 5-Bran-l-p-toluolsulfonyl- ^-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol, 1 Moläquivalent Salzsäure und 500 bis 2000 Teilen Benzol wird 21 Stunden unter Rückfluß gekocht und azeotrop entwässert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 5n Natronlauge auf den pH-Wert 10 eingestellt, geschüttelt und von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 100 Teilen Wasser gewaschen und über 50 Teilen wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Das PiItrat wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 50⁰C eingedampft. Es wird amorphes 4-p-Toluolsulf onyloxy-1-p-toluolsulf onyl-S-brom-Jj, 5,6,7-tetrahy droindol-4-spiro-2'-^i,37-dioxolan als diastereomeres Gemisch in 42prozentiger Ausbeute erhalten (Tabelle I, Teil 6, Nr. 18).

35

030038/0837

- 31 -

Beispiel 1-3

Das Beispiel erläutert die Verwendung eines reaktiven Derivates des in / substituierten Propylenglykols (3) als Anhydrid.

CH₂Br

SnCl₁

Ein Gemisch von 100 Teilen S-Brom-l-p-toluolsulfonyl-^-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol, 1,2 Moläquivalenten Epibrorahydrin und 0,1 Moläquivalenten Zinntetrachlorid in 1500 Teilen Tetrachlorkohlenstoff wird 19 Stunden auf O bis 2⁰C gehalten» Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 5n Natronlauge vermischt, um den pH-Wert 10 einzustellen, sodann geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 5-BrOm-¹I'-brommethyl-1 -p-toluolsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2^f-Zl,37-dioxolan als diastereomeres Gemisch erhalten. Die angegebenen Mengen zeigen die Verhältnisse zu dem als Ausgangsverbindung verwendeten S-Brom-l-p-toluolsulfonyl-^iGjT-tetrahydroindol-lJ-on» Die physikalischen Konstanten des Produktes sind in Tabelle I₁ Nr. 15, angegeben.

Beispiel II

(Halogenierung)

H(CH₃).

Halogenierung· ;.-

OH₃

030038/0837

1) Mit Kupfer(II)-bromid

Eine Lösung von 100 Teilen 4 '-Isopropylaminomethyl-l-ptoluolsulfonyl-ⁱl_i5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2^t-/i,37-dioxolan in 2000 Teilen t-Butanol wird mit 2,5 Moläquivalenten Kupfer(II)-bromid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zur Entfernung von Peststoffen filtriert und mit 5n Natronlauge auf den pH-Wert 10 eingestellt, Hierauf wird das Gemisch mit Äthylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 5-Brom-4'-isopropylaminomethyl-l-ptoluolsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-^-spiro-2^f -£l, 37-dioxolan in 70prozentiger Ausbeute erhalten.

2) Mit Pyridinhydrobromid-brom-Komplex Eine Lösung von 100 Teilen ^'-Isopropylaminomethyl-l-ptoluolsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2·-D-»37-dioxolan in 1000 Teilen Dioxan wird mit 2 Moläquivalenten Pyridinhydrobromid-brom-Komplex versetzt und 1 Stunde auf /40 bis 50⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 5n Natronlauge verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 5-BrOm-*! ^t-isopropylaminomethyl-l-p-toluolsulfonyl-¹i,5,6,7;-tetrahydroindol-4-spiro-2'-Z3.,37-dioxolan in 65prozentiger Ausbeute erhalten (Tabelle I, Nr. 19).

Beispiel Modifizierung der Struktur
(1) Acylierung

(CH„ ) !CHNHCH^CH-

(ld) ^v

III

^R<f°
(CH,) -CHNT-CH₀CH-O*

" ι

Acylierungs- (le) mittel

^Br

030038/0837

γ ι

- 33 -

Ein Gemisch aus 100 Teilen der Verbindung (Id) und einer Base exnem

(sowie / Lösungsmittel) wird in Eis gekühlt und mit 1 bis 9 Äquivalenten Acylierungsmittel versetzt. Sodann wird das Gemisch stehengelassen, bis die Ausgangsverbindung verschwindet» Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und zur Entfernung der Base gewaschen. Der verbleibende Rückstand wird in Dichlormethan und Wasser gelöst und die entstandene organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der Rückstand gereinigt. Es wird das entsprechende Acylat (Ie) erhalten.

In nachstehender Tabelle II sind die Umsetzungsbedingungen

zus ammenge faßt. 15

^L 030038/0837

-

Nr.

Verbindung ^s (j.d)

•

Part

Tabelle II

Aktivie-
rung (Tel
"· Io ^

3a-sisches
"jo "sung s τ

Teinp.j

Dauer,

•

Ausbeu
te, .%

.1
U4
Jr-

308902

/

P-Q

/00

Anhydrid
32

mittel■
-(Teile)

!⁰C

Std.-,

9/

I

2

/00

Chlorid'
3S

C ^H ^N.
ΆΆΟ

RT'

/2

Verbindung (le)

9 /:

3

•
//

/00

\eylierungsnlttel

Chlorid-
3?
•

3Ά3

RT

/ V-

Teile

99

Ά

t/

/ob

;r

Chlorid
?

(CH^ )jN
<??
CH_-2O^ ,
2ά?0

RT-

9 6

99

CH₃OO-

O₁H₁N

RT

3?

///

(O)-co-

/3/

79

t-cv^co

- 35 -

Die Herstellung der. Verbindung gemäß Tabelle II Nr. 2 wird nachstehend im einzelnen erläutert.

(CH₃)₂Cffii-

^C0 Br.⁰

Eine Lösung von 100 Teilen 4'-Isopropylaminomethyl-l-p-toluolsulfonyl-5-brom-4_>5,6,7-tefrahydroindol-ⁱf-spiro-2^l-/1,57-dioxolan in 443 Teilen Pyridin wird in einem mit Rührer und Thermometer ausgerüsteten Dreihalskolben vorgelegt und tropfenweise bei 0 bis 5°C mit 35 Teilen Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach zur Entfernung des Pyridins bei einer Temperatur unter 70⁰C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 300 Teilen Dichlormethan gelöst und 3mal mit 50 Teilen Wasser gewaschen» Die vereinigten Waschwasser werden mit 50 Teilen Dichlormethan gewaschen. Hierauf wird die Dichlormethanlösung und die zum Waschen verwendete Dichlormethanfraktion vereinigt, mit 30 Teilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach 1 Stunde wird das Trocknungsmittel abfiltriert und das erhaltene Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand (132 Teile) wird in 270 Teilen Dichlormethan gelöst, eine halbe Stunde mit 30 Teilen Aktivkohle stehengelassen und danach durch ein Plorisil-Pilterbett filtriert. Anschließend wird das erhaltene Piltrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30⁰C zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer kleinen Menge eines Gemisches von

030038/0837

Γ

- 36 -

Benzol und Dichlormethan digeriert. Es wird ein amorphes Pulver erhalten, das abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute: 111 Teile (91,5 %) 4^!-(N-Isopropyl-N-benzylaminomethyl)-lp-toluolsulfonyl-5-brom-4,5«6*7-tetrahydroindol-4-spiro-2'-

⁵ Zl, 37-dioxolan.

2) Nukleophile Substitution am Rest Y

10 ^w. _%

1 Γ ^austretende Gruppe)

Eine Lösung von 100 Teilen h'-Chlormsthyl-S-brom-l-p-toluolsulfonyl-4,5,6,T-tetrahydroindol-^-spiro-Zl,37-dioxolan in 890 Teilen Isopropylamin wird in einem verschlossenen Rohr

7 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Isopropylamlns eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 4^f-

Isopropylaminomethyl-S-brom-l-p-toluolsulfonyl-^ji.öjT-te-25

trahydroindol-^-spiro-ZS-i37-dioxolan in öOprozentiger Ausbeute erhalten (Tabelle I Nr. 19).

Das gleiche Produkt kann in 70- bis 80prozentiger Ausbeute durch Erhitzen von H'-Brommethyl-S-brom-l-p-toluolsulfonylk_t 5,6,7-tetrahydroindol~ⁱJ-spiro-£L,37-dioxolan oder von H¹-p-Toluolsulfonyloxymethyl-5-brom-l-p-toluolsulfonyl-^,5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2'-Zi,37-dioxolan 18 Stunden in Isopropylamin erhalten werden.

^L 030038/0837 ^J

- 37 -

■Ο

SO,

Durch Erhitzen von 4'-Brommethyl-S-brom-l-p-toluolsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro~2^l-ZÜ,37-dioxolan mit

Piperidin 3 Stunden bei 80°C wird das 4'-Piperidinomethyl-

2^f-Zl,37-dioxolan in 75prozentiger Ausbeute erhalten.

3) O-Acylierung

Eine Lösung von 100 Teilen 4'-Hydroxymethyl-5-brom-l-ptoluolsulf onyl-4,5, δ, 7-tetrahydroindol-¹} -spiro-Z"l, 3J-dioxolan in 2000 Teilen Dichlormethan wird mit einer Lösung von 1,1 Moläquivalenten p-Toluolsulfonylehlorid und 1,2 Moläquivalenten Pyridin in 500 Teilen Dichlormethan versetzt und 10 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 4^!-p-Toluolsulfonyloxymethyl-5-brom-l-p-toluolsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-/l,37-dioxolan in 87prozentiger Ausbeute erhalten (Tabelle I, Nr. 18),

030038/0 8 37

γ -ι

- 38 -

1 Beispiel IV

Aromatisierung mit einer organischen Base

^Pv /^Q T² \ ?■

₅ YCH₂CH-O W -HBr CHOH V^

CH OXI/ ^H Aromatisierung . ^bYL2° (1) ² Br ' -' ⁽⁶⁾ (5)

Ein Gemisch aus 100 Teilen in 2-Stellung substituierten 1,4 DioxaspiroZ?l,57decen (1), 1 bis 5 Moläquivalenten Base (6) und 500 bis 2000 Teilen Lösungsmittel wird 3 bis 50 Stunden auf 75 bis 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Umsetzungsgemisch mit Wasser und Essigsäureäthylester verdünnt» Die entstandene organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, Der erhaltene Rückstand wird gereinigt. Es wird ein in 3-Stellung substituierter 2-Hydroxypropyl-aryl-äther (5) erhalten.

Die Umsetζungsbedingungen sind in nachstehender Tabelle III und die physikalischen Konstanten einiger ProduKte in nachstehender Tabelle IV zusammengefaßt.

^L 030038/0837 ^J

ω αϊ

Tabelle III (Teil 1)

CD CD CO CO

/la

Verbindung

P-Q

(1)

-Sr

M-I-OjI COCHj

-N-I-CjII₇

Base, Teile

Teile

/00

DBN SV

too

Ί00

/00

DBU /69

DBU

DBU /V-S

/OO

OBU S /

DBU

/OO

OBU

rösungsmitel, Teile

T(MlIp .

S S3

ΙΊ

7S

Rückfluß

673

Rück· fluß

HCON(CHj 3/9

HCON(CHj) / /S

90

Dauer,
Std.

Produkt

(5)

fenge,'Teili

33

Ausbeute,

'AO

3S

/7 IGl als Rest Y wurde während der Umsetzung gegen I-NH-I-CJH₇ ausgetauscht

-³Li-AsU

Br als Rest Y wurde wäh-i rend der Umsetzung gegen -NH-i-G,H₇ aus ge- Co tauscht

J. V

/OO

/QO

/S_tS

3 V

3S

39

3 S

¥■6

ν·ο

O CD CX) CD CZ)

ω cn

ω ο

οι

Tabelle III,. Teil 2

~l

O CD CO OO

	Verbindung ¹ (1)	•	-NH-I-QjIT₇	-	Base, Teile	Lo swings mit tel, Teile	•	Tgmp.,	Dauer, Std.	Produkt	(fe)
ε	P-Q_J			I 00	»Ο		Rück fluß	2/	ferTge, J Teile	Ausbeute, %
?	δ°\|-@-°«ι	/00	*XV-OO*		Rück- . nuß	23		02
	S2

DBN - ljS

DBU = l,5-Dlazabicyclo#i,5»Q7-5-undeeen

O CD OO

ω υι

ω ο

Tabelle IV (Teil 1)

Physikalische Konstanten von

YCH-CHOH : '· I IVÄ

-CH₂O

σ co oo

O OO CO

Nr,

P-Q

SO,

CH,

-NHCH(CH^)₁

-NHCH(CH

- Salz)

-NHCH( CH₃)₂ O-Valerat'

CHCIo -1

J J mn

IR: V "J cm max

3300, l600, 1588, i4o4, 1276, 1106, 762. (KBr)

-3320, 1591» 1370, 1192, 1126.

3350, 1592, 1375» 1198, 1122 (KBr)

3350, 1730, 1372,. 1193» 1168, 1126.

ppm

.Hz-Wert zeigt die

(' Kopplungskonstan·)

te

lilld(6,5Hz)6H, 2.63-3.l3m3H, 3.6lbrs2H, 3.92-4.39013H₁ 6.77 dd(3;8Hz)IH, 7.l6-7
7.63-7.88mlH, 8.12-

1.28d(6Hz)6H, 2.3333H, 2.53-3.37m3H, 4.02m3H, 6.95d(O.6Hz) IH, 7.27-8.0111.(CD₃SOCD₃)

O.97d(6.5Hz)6H, 2.29s3H, 2.56 -2.9Om3H, 3«76-4.20m3H, 6.71-7.92m9H.

[l.O7d(6Hz)+l.l8s]l5H, 2.33s 3H, 2.72-3.23m3H, 45(45 2H, 5·Ο3-5·52ιη1Η, 6.57-6.83 m2H, 7.03-7

CD CD OO CD CD

Tabelle IV (Teil-2)"

CD CO CJ CD CO 00

flrv

P-Q

CII.

2 \V.

ho.

CH,

COCH,

■f

CIl(CH₃).,

COOCH, -N

02

Ah(ChA

,^CIiC13 C₁₁₁-¹

^{IR: V}max^ ^cm

-3'fOO, 1620, 1592, 1371» 1196, 1171, 1129 (KIIr)

. Hz-Wert, zeigt

("die Kopplungs konstante "

[l.2Od(6.5Hz)+1.3Od(6.5Hz)]6H, 2.20s3Hi 2.35s3H, U6 6.57-7

-3375» 1612, l600, 1590, 1370, 1192, II67, 1126 (KBr)

3^00, 1666, 1592, 1^71, 1372, 1190, 1169, 1129 (CHCl₃)

3560, 3^50, 1589, 1512, 136^, 1333, U 6i

130U, 1190. 1121. (KBr)

[l.l7d(6.5Hz)+1.21d(6.5Hz)]6H, 2.33s3H, 3.6o-^.43m6H, 6.63-6.88m2H, 7.03-7«90ml2H.

1.23d(6Hz)6H, 2,33s3H, 3.09-3.35m3H, 3.k&-k ' ' "

-8.36Π113Η.

j=· ro

CD CD CO CO O

G) tH iH PJ Q

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N H CO ft-P +3 ft tQ !HOC O) ϊ*5 Ο S: ^ G) Ή

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W CO N CO

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H CMw I

CNVO

-α" Η H H--^

cn

- -H H CO O

OCO S

H O S

OHm

VO Γ«- Oi

cn cn H ca H H

co

0 3 0038/0837

Beispiel IV-I Aromatisierung mit !,S-DiazabicycloZI) ,4,07-5-undecen (DBU)

In einem mit Rührer und Thermomether ausgerüsteten Dreihalskolben werden 100 Teile 4-(N-Isopropyl-N-benzoylaminomethyl) -l-p-toluolsulfonyl-S-brom-*}, 5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2^T-£L,37-dioxolan in einem Gemisch von 51 Teilen DBU und 319 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 85⁰C gerührt, danach abgekühlt, mit 300 Teilen Essigsäureäthylester verdünnt und dreimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 50 Teilen Essigsäureäthylester gewaschen. Hierauf wird die Essigsäureäthylesterlösung und der zum Waschen verwendete Essigsäureäthylester vereinigt, mit 30 Teilen Wasser gewaschen und über 50 Teilen wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach 1 Stunde wird das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand (83 Teile) wird in 200 Teilen Essigsäureäthylester gelöst, 30 Minuten mit 10 Teilen Aktivkohle gerührt und durch ein Diatomeenerde-Filterbett filtriert. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Hexan digeriert, um ein amorphes Pulver abzuscheiden, das abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute: 35 Teile (41 %) 4-(N-Isopropyl-N-benzoyl-3-amino-2-hydroxypropoxy)-l-ptoluolsulfonylindol.

030038/0837

1 Beispiel

Aromatisierung mit Morpholin

IV-2

In einem mit Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben werden 100 Teile Jf'-Isopropylaminomethyl-S-brom-l-p-toluolsulfonyl-4,5»6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2^f-£L,37-dioxolan und Morpholin 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionszeitch unter vermindertem Druck eingedampft. Dar erhaltene harzartige Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute 24 Teile (29 %) 4-(3-Isopropylamino~2-hydroxypropoxy)-l~p-toluolsulfonylindol. Das Produkt besitzt die gleichen physikalischen Konstanten wie eine authentische Probe.

Beispiel V
Aromatisierung mit einer Lewis-Säure·

Eine Lösung von 100 Teilen iJ'-Isopropylaminomethyl-S-brom-1-p-toluolsulfonyl-4.5,6,7-tetrahydroindol-4-spiro-2 *- £L,37-dioxolan (1) und einer Base als zusätzlichem Reaktionsteilnehmer wird mit einer Lösung einer Lewis-Säure bei einer

030038/0837

Γ Π

- 46 -

Temperatur unter O⁰C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine bestimmte Zeit gerührt. Nach dem Einengen wird das Gemisch mit Natronlauge und Essigsäureäthylester geschüttelt. Die organische Schicht wird aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Hexan und Aceton umkristallisiert. Es wird der entsprechende 3-Isopropylamino-2-hydroxypropyl-l-p-toluol~ sulfonyl-4-indolyl-äther erhalten.
10

Die Umsetzungsbedingungen sind in Tabelle V aufgeführt. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

^L 0 30038/083 7 ^J

Tabelle V (Teil 1)

Nr.	Lösungs« mittel, Teile	Lewis- Satire, - Moläqui- valent	Zusätzlicher Reaktions- teilnehmer, Moläquiva- lent	Temp·, ⁰C	Dauer, Std.	Menge Teile	Aus beute,
1	CH₂Cl₂ (25)	BCI3 (1.0)	N(C₂H₅J₃ fs.o)	-60 ->RT	5	80	83.
2	CH₃NO₂ (71)	BCI3 (1.0)	keiner	-15 ->_RT	2	55	65
3	CH₃Ea (38)	BCI3 (1.0)	keiner	H	.13	/	/
4	(CH₂Cl)₂ (25)	BCI3 (1.0)	N(c₂H-)₃ (1.0)	-18 -^ _RT	42	27	33
5	(CH₂Cl)₂ (29)	BBr₃ (1.0)	N(C₂H.)₃ (1.0)	-18 -?■ 0	30	/	/
6	(CH₂Cl)₂ (29)	AlCl₃ (1.0)	keiner	0 -» _RT i	Zk	/	/
7	(CH₂Cl)₂ (29)	AlCl₃ (1.0)	N(C₂H.)₃		24	/	/
8	(CH₂Cl)₂ (8)	BeCl₂ (1.0)	K(C₂H_)₃ (2.2)	-^Z0 * ^;RT 50	31 .· 4	/	/
9	(CH₂Cl)₂ (45)	SaCl₄ (3.5)	N(C₂H₅J₃ (7.5)	-78 ^ R_T ·	17	41	48
10	(CH₂Cl)₂ (25)	SaCl₄ (2.5)	N(C₂H.)₃ (10.0)	-20 -=, _Ri :	10	39	48 •
11	CH₃Ea (25)	SaCl₄ (3.5)	N(C₂H₅J₃ (10.0)	-70 ^. .R_T	11	21,	•25
12	CH₂Cl₂- *{56)*	SaCl₄ (3-5)	N(Xi-C₈H₁₇J₃ (3.0)	It	23	59	70
13	CH₂Cl₂ (74)	SaCl₄ (2.5)	C₂E JT(C₆H_U.)₂ (5-0)	R	43	10	12
14	CH₂Cl₂ *(66) ■*	SaCl₄ (2.5)	*1^ (.o)**	-78 ^. 5	18	. /	/
15	CH₂Cl₂ (55)	SaCl₄ (2.5)	tfQr (fc.P)	η	12	/	/
16	CH₂Cl₂ (73)	SnCl₄ (3.5)	CH₃iQj (5.0)	-70 -^ _RT	3	27	33

030038/0837

_i

- 48 -

Tabelle V (Teil 2)

~Ί

Nr 17	LosungS mittel, Teile	Lewis- - Säure, Moläqui valent	Zusätzlicher Reaktions teilnehmer, Moläquivalant	Temp.,	Dauer, Std.	Menge Teile	Aus- beut« %
18	CH₂Cl₂	• SuCl₄ - (2.5)	c₂h.iQ) (5.O]	*70 -. RT**	46	/	/
19	CH₂Cl₂ (79)	SnCl₄ (2.5)	(CH₃)₂NPH (5.0)	η *	43	/	/
20	(CH₂Cl)₂ (77)	TiCl^ (2.5)	N(C₂H.)₃ (10.0)	-13 ->_RT	15	23	29
21	(CH₂Cl)₂ *{33).*	TiCl₄ (3.5)	N(C₂H-J₃ (7.9) .	-70 -$>-RT	20	29	35
I 22	(CH₂Cl)₂	SbCl- *{3.5)*	N(C₈H₁₇)3 (5)	-18 12	1 24	/	/
23	CCH₂Cl)₂	SiCl₄ .(3.5) '	"&?'	-18 -3- _RT I	72	/	/
24	(CE₂Cl₂)	IfoCl. ' (3.6)	N(C₂H-J₃ (5)	-18 ^ RTj	48 ·	/	/
25	(CH₂Cl)₂	SuCl₃ (3.46)	N(C_8Hl7)3 (5)	-18 -18 -?> RT !	3.5 17.5	/	/
2(5	(CH₂Cl)₂	TeCl₄ (3.4)	N(C₂H₅J₃ (5)	-18 -3- RT ^:	72	/	/
27	CH₃NO₂■	EeCl₂	keiner	' rt _RT 65	15 7.5	/	/
28 ⁽	CH₂Cl₂	Z=Cl₄ (3-9)	N(C₂H₅J₃ *()**	-17 -> -RT j	19	/	32
29 ^£	:₂H.oc₂H. (3)	SaCl₄ (3.5)	N(C₈H₁₇J₃ (5)	-18 . . RT .	I 4	44.5	65.5
JH₃COOC₂H-	SnCl₄ (3-5)	N(C₈H₁₇J₃ (5)	-18 J 1 .RT J 4		42.3

Bemerkungen: RT = Raumtemperatur Die freien Felder bei Menge und Ausbeute bedeuten, daß die Entstehung des Produktes durch DünnschichtChromatographie nachgewiesen wurde.

030038/0837

Γ Π

- 49 -

1 Beispiel V-I

Aromatisierung mit Zinntetrachlorid

CH_oNHCH( CH„ ) ₀^~^r-NHCH( CIL ) ₂

^J * OH

- SnCl^

Eine Lösung von 100 Teilen 4^f-Isopropylaminomethyl-5-brom-lp-toluolsulfonyl-4,5,6,7-t etrahydroindol-¹}-spiro-2^f -/Ϊ, 57-dioxolan und 143 Teilen Triäthylamin in 1500 Teilen Dichlormethan wird tropfenweise bei einer Temperatur von -6O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 80 Teilen Zinntetrachlorid in 500 Teilen Dichlormathan versetzt» Danach wird das Geraisch auf Raumtemperatur erwärmt, 5 Stunden gerührt und danach eingedampft. Der Rückstand wird mit 5n Natronlauge und Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, Sodann wird die Essigsäureäthylesterschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 73 Teile (87,9 %) Rohprodukt erhalten, das in Essigsäureäthylester digeriert wird, Ausbeute: 56 Teile (67 %) reines 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l-ptoluolsulfonylindol als amorpher Peststoff.

NMR: £^CD3^SOCD3 o,97d (6,5 Hz) 6 H, 2,29s3H, 2,56-2,9Om3H,

3,76-4,2Om3H, 6,71-7,92m9H.

HCl-SaIz des Produktes: F. 225 bis 226°C (Zers.)

KMR: 6^CD3^30CD3 l,28d(6_;5Hz)6H, 2

^•53m3H, 5j92brslH, 6^73-7.00m2H,

HBr-SaIz des Produktes: P. 235 bis 238°C (Zers.) 35 HI-Salz des Produktes: P. 227,5°C (Zers.)

^L 030038/0837 ^J

3Q089Q2

Beispiel V Aromatisierung mit Bortrichlorid

- 2

NHCH( CH₃

BCl,

Eine Lösung von 100 Teilen V-Isopropylaminomethyl-5-broml-p-toluolsulfonyl-^,5_i6_t7-tetrahydroindol-ⁱt-spiro-2'-Zl_i3jdioxolan in .1000 Teilen Dichloräthan wird bei einer Temperatur von -19⁰C mit einer Lösung von 2 Moläquivalent Bortrichlorid in 500 Teilen Dichloräthan versetzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 50 Stunden stehengelassen. Sodann v;ird das Re akt ions gemisch mit Natronlauge bei einem pH-Wert 10 und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Hexan und Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 71 % 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l-ptoluolsulfonylindol.

Beispiel VI Aromatisierung mit einer Base oder Säure

P Q

YCH₂CH-O.

(1)

Base oder Sauce .

YCH CHOH P

Ein Cyclohexadien (1) wird mit einer Base unter den in Tabelle VI angegebenen. Umsetzungsbedingungen behandelt. Es wird der entsprechende in 3-Stellung substituierte 2-Hydroxypropyl-aryl-äther (5) erhalten.

030038/0837

- 51 -

G)

rH (U

	He	ι i	J4	ν»	Οι	ν.	•	si*	•	«V)	Cj-
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■CO O . ω in




W
Ό
β
1

030038/0837

Beispiel Abspaltung einer Schutzgruppe

a) Pindolol

VII

X-C₃H₇NH

Eine Lösung von 100 Teilen ²}-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-l~p-toluolsulfonylindol in 500 Teilen Äthanol wird in einem mit Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben mit 36 Teilen In Natronlauge versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Umsetzungsgemisch mit 11 Teilen In Schwefelsäure angesäuert, unter Stickstoff als Schutzgas bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt und etwa 15 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Sodann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit verdünntem Äthanol gewaschen. Dar erhaltene rohe kristalline Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 45 Teile (75,5 %) 4^f-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indol in Form von farblosen Nadeln vom P. 172 bis 173°C.

Das kristalline Produkt wird durch Vergleich mit einer authentischen Probe (P. 172,5 bis 173°C) durch Bestimmung des Mischschmelzpunktes und Vergleich der Dünnschichtchromatogramme,. IR-Spektren und NMR-Spektren als Pindolol identifiziert.

030038/0837

3Q08902

- 53 -

b) Nach dem vorstehend unter (a) beschriebenen Verfahren werden die in Tabelle VII aufgeführten Hydrolysen an den Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel durchgeführt.

030038/0837

- 54 Tabelle VII

Ausgangsverbindung	P-Q	//	• · PrödüM:	P-Q	I	I	E. ⁰C
Y		■ v¹ CEO				173
!-CAT" - CH₇CO	4-	COCH₁J	i -C^-H₇NH-'		H
t-C^H-,ΟΟ		j ^S0--@-CH^J			It
i-C_sK₇$t- **.©-°***		COCH^			Il ι
			It
	■		R
i-C,H₇N- t-C^OCO		154 -156
CH₃CO		95 · -97
1-C₅H₇NH-	1-CjH₇SH-	131 -133
C-C^H₅₁NH- ·	t-C^H₇NH-

030038/0837

- 55 -

Beispiel VIII

Eintopf-Verfahren

a) 6-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-benzothiazol

HO O

N,

Ein Geraisch von 100 Teilen 6-0x0-5^^111-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol, 67 Teilen 3-IsOPrOPyIaHiInO-I^-PrOPaHdIoI, 99 Teilen p-Toluoisulfonsäure-monohydrat und 1550 Teilen Toluol wird gemäß Beispiel I 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt und azeotrop getrocknet. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2,5n Natronlauge auf den pH-Wert 9 eingestellt. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben.156 Teile 4»-Isopropylaminomethyl-5-brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-6-spiro-2·-Zi, 37-dioxolan, die In 1560 Teilen Piperidin gelöst und 49 Stunden im Ölbad auf 95 bis 100⁰C erhitzt und gerührt werden. Sodann wird das Urasetzungsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureäthylester und Wasser vermischt und geschüttelt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver-

0 300 38/0837

mindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 172 Teile Rückstand werden aus einem Gemisch von Äthanol und Salzsäure umkristallisiert. Ausbeute: 65 Teile (51%) 6-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-benzothiazol vom P. 132 bis 13¹J⁰C

(Hydrochlorid-Trihydrat). ,

b) Nach den Beispielen I bis V wird eine Anzahl von Umsetzungen nach dem vorstehend unter (a) beschriebenen Verfahren durchgeführt» Es v/erden die in nachstehender Tabelle VIII aufgeführten Verbindungen erhalten.

15 20 25

30 35

030038/0837

10

15 20 25 30

- 57 Tabelle VIII

Nr.	P-Q	ti	Y	F. ⁰C	Elementaranalyse	ber» gef.	C	H	N
1	H	H ^ÜH3	-NH-I-C₃H₇	172M73		ber. gef.	66,71 66,67	8,12 8,03	11,28 11,41
2	11	,CH -NCHC₂CH * ^N0H₃	154^.56	ber. gef.	68,67 68,85	8,45 8,35	10,68 10,68
3	öl	-MH-I-C₃H₇	95-97	ber. gef.	68,67 68,65	8,45 8,65	10,68 10,77
4		-NH-t-Cj₁H₇	13M33	ber. gef.	69,53 69,54	8,75 8,59	10,14 10,20
5	Il	-NH-i-C,H₇ HCl	89° 147~148 (HCl)	ber. gef.	63,48 63,59	7,81 7,90	4,94 4,83
6	Il	-NH-t-CjjH- HCl	277^278 (HCl)	ber. gef.	58,44 58,54	7,66 7,53	8,52 8,50
7	-Cl	157-158	ber. gef.	56,35 56,33	5,52 5,51	5,48 5,64
8	-Br	133-435	48,02 48,09	4,70 4,59	4,67 4,64

35

030038/0837

Claims

Priorität: 7. März 1979, Japan, Nr. 27 010/1979 30. Januar 198O, Japan, Nr. 10 399/1980

Patentansprüche

1. ijJJ-DioxaspiroAjSJdecen-Derlvate der allgemeinen Formel I

P 9.

YCH₀CH-O
2j

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Y ein Halogenatoia, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Aeyloxyrest, eine Aminogruppe, einen niederen Alkylamino-, niederen Aralkylamino-, niederen Acylamino-, Diniederalkylamino-, niederen Alky ler. amino-, N-Niederalkyl-N-NIe der aralkylamino-, Diniederacylamino-, N-Niederalkyl-N-Niederacylamino- oder einen. N-Triniederalkylsilylaminorest darstellt, einer der Reste P oder R zusammen mit dem Rest Q einen niederen Alkylen- oder Alkenylenrest bedeutet, die gegebenen-

030038/0837

falls Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, niedere Aralkyl-, niedere Carboxyl-acyl-, Carboxy- oder mit einer Schutzgruppe versehene Carboxyreste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxyreste, Oxo- oder Aminogruppen, niedere Alkylamino- oder niedere Acylaminoreste, Nitro- oder Nitrosogrup-• pen, niedere Alkylthio- oder niedere Sulfon-acylreste oder Halogenatome substituiert sein können,

der verbleibende Rest R oder P ein Wasserstoff- oder Halogen-J₀ atom darstellt

und die gestrichelte Linie die Anwesenheit von einer oder zwei Doppelbindungen anzeigt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Sulfonyloxy-, niederen Alkylamino-, niederen Alkylenamino- oder N-Niederalkyl-N-Niederaeylaminorest bedeutet.

H. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der P und Q zusammen einen der folgenden ζweilfertigen Reste darstellen

·-

ZJ

, O

* O

in denen R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Z ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyl-, niederen Alkylsulfonyl-, niederen Aroyl- oder niederen Arylsulfonyl rest bedeuten.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

L 030038/0837

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia,

P Q

YCH₂CH-

Ia

in der die Reste P, Q, X und Y die nachstehend angegebenen Kombinationen von Bedeutungen haben:

Nr.

P-Q zusammen

. 1 2 3

" 6 7 8

" 9 10 3.1

12 13 14 15 3.6 17

-CH=OH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CK-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH-CH₂C ONH-

-CH=CH-N(COC₆H,)- -CH=CH-JT(COC₆H )-

-CH=CH-N(COC₆H )- -CH=CH-N(SO₂C₆H )-

-H -Br -Cl -Br -Br -Br -Br -OSO₂C₆H₄CH₃-P -Br -NHCH(CH₃)₂ -H . -Br -Br -Br -Br -NHCH(CH₃J₂ -Br -NHCH(CH₃ )₂ -H -Br -Br -Br -Br -OSO₂C₆H₄CH₃-P -H -Cl -Br -ei -H -Cl -H -Br -H -NHCH(CH )₂

030038/0837

Γ Π

18 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH₃-P)- -Br -Cl .

• 19 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH₃-P)- -Br -Br

• 20 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH₃-P)- . , - -Br- -OH

21 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH₃-P)- * -Br -OSO₂C₆H₄CH₃-P

22 -CH=CH^N(S0_C,H₄CH„-p)- - · -Br -NHCH(CH₃J₂

23 -CH=CH-N(SO C₆H₄CH -ρ)- -Br -NCH(CH₃)

27 -CH=CH-28

35 -CH=C(CH₃)-N(S0₂C₆H₄CH₃-p)-

₃)₂

COCH₃

-Br -NCH(CH₃J₂

COCgH,

25 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH₃-P)- ' -Br -NCH(CH₃J₂ ·

• ' SO₂C₆H₄CH₃-P

26 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH-P)- . -Br -NCH(CH₃)₂

-Br -NCH(CH₃J₂ P(0C₂H.)₂

-Br -NCH(CH₃J₂ COOCH

-Br -NCH(CH₃)₂

29 -CH=CH-N^SO₂U₆U₄Uu₃-P;-

30 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH-P)- -Br -N(CH₂)

31 -CH=CH-N(SO₂C₆H₄CH-P)- -Br -NCH(CH₃J₂

32 ' -CH=CH-N(CHO)- . ^-Br -NCH(CH₃J₂

." COOC₄H₉-t

33· ;-CH=CH-N(COCH₃J- -Br -NCH(CH₃J₂

COCH

-Br -NHCH(CH₃J₂ -Br -Br

030038/0837 ^J

Γ Π

1 36 -CH-C(CH₃)-N-(C0CH₃)- __Br -NHC^-t

37 -N=CH-S- (for Q-R) . ._Br -NHCH(CH₃)₂

38 -CH₂CH₂CO-NH- . . ^- -I -Br

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclohexene«!· Derivat der allgemeinen Formel II

(ID O=^ ^-R

in der P, Q und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat davon, mit einem in 3-Stellung substituierten Propylenglykol der allgemeinen Formel III 20

CHOH - (HI)

CHJOH

in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat davon, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators in einem Temperaturbereich von -50 bis 150⁰C umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat des in 3-Stellung substituierten Propylenglykols das Epoxid, Acetonid oder Halogenhydrin verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator für die Ketalbildung eine anor-

^L 030038/0837 ^J

ganische Säure, eine niedere Alkansulfonsäure, niedere Arylsulfonsäure oder eine Lewis-Säure verwendet.

10. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2-Hydroxy-propyl-aryl-äthern der allgemeinen Formel V

in der Y, P, Q und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I aromatisiert.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aromatisierung durch Einwirkung eines sekundären Amins durchführt,

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Morpholin oder Piperidin verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur von 80 bis 150⁰C durchführt .

13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aromatisierung durch Einwirkung einer Lewis-Säure durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Zinn(IV)-chlorid, Bortrichlocid oder

30 Titantetrachlorid verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man."die Aromatisierung in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß

030038/08 3 7

Γ . Π

man als tsrti-.res Amin Triethylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Chinuclidin oder l,ⁱ{-Diazabicyclo£2,2,?7octan verwendet.

17· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aromatisierung durch Einwirkung einer anorganischen Säure oder eines Adsorptionsmittels durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

daß man die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I' und die anschließende Umwandlung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V im Eintopfverfahren durchführt.

19. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6

zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2-Hydroxypropyl-ary1-Äthern.

030 038/083 7 ^J