DE60316180T2 - Aminoalkoxyindol-derivate als 5-ht6-rezeptorliganden zur bekämpfung von zns-krankheiten - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf Aminoalkoxyindole und damit verbundene Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als Therapeutika und Verfahren zu deren Herstellung.
- Die Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein Hauptmodulationsneurotransmitter im Gehirn werden durch eine Vielzahl von Rezeptorfamilien vermittelt, die 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 genannt werden. Basierend auf einem hohen Niveau der 5-HT6-Rezeptor-mRNA im Gehirn ist festgestellt worden, daß der 5-HT6-Rezeptor bei der Pathologie und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eine Rolle spielen kann. Insbesondere sind die 5-HT2-selektiven und 5-HT6-selektiven Liganden bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Gemütskrankheiten, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit, Bulimie und Fettleibigkeit, Panikattacken, Akathisie, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepine, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen wie Hydrozephalus in Verbindung stehen, als möglicherweise nützlich identifiziert worden. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie funktionelles Darmsyndrom, verwendet werden. Siehe beispielsweise B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, Seiten 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 und A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-8.
- Während einige 5-Hydroxytryptamin-Modulatoren offenbart wurden, besteht noch immer der Bedarf an Verbindungen, die zum Modulieren von 5-HT2-, 5-HT6- und anderen 5-HT-Rezeptoren verwendbar sind.
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist (i) eine Verbindung der Formel I: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
worin:
m 0 bis 3 ist;
n 0 bis 2 ist;
jeder R1 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Heteroalkyl, Nitro, Alkoxy, Cyano, -NRaRb, -S(O),-Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N(Ra)-C(=O)-Rb oder -C(=O)-Ra ist, wobei sowohl Ra als auch Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder zwei R1 eine Alkylen- oder Alkylendioxygruppe bilden können;
R2 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist;
R3 Wasserstoff oder Alkyl ist;
p 2 oder 3 ist;
R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind, oder einer von R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Atomen dazwischen einen heterocyclischen 4-bis 7gliedrigen Ring bilden können, oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff einen heterocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können. - Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind:
- (ii) Die Verbindung von (i), wobei m 0 ist; n 0 oder 2 ist; R1 Wasserstoff ist; R2 gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; R3 Wasserstoff oder Alkyl ist; p 2 oder 3 ist; und R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder einer von R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Atomen dazwischen einen heterocyclischen 4- bis 7gliedrigen Ring bilden können, oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff einen heterocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können.
- (iii) Die Verbindung von (ii), wobei R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Stickstoffatomen dazwischen ein Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-2-yl oder Piperidin-4-yl bilden können; oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff ein Pyrrolidin-1-yl bilden können.
- (iv) Die Verbindung von (ii), wobei R2 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Alkoxyphenyl, 3-Alkoxypheny, 4-Alkoxyphenyl, 2,3-Dialkoxyphenyl, 2,4-Dialkoxyphenyl, 3,4-Dialkoxyphenyl, 3,5-Dialkoxyphenyl oder 2,5-Dialkoxyphenyl ist.
- (v) Die Verbindung von (iv), wobei R2 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl oder 2-Methoxyphenyl ist.
- (vi) Die Verbindung von (i), wobei die Verbindung die Formel aufweist, worin m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind.
- (vii) Die Verbindung von (vi), wobei die Verbindung die Formel aufweist, worin: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind; q 0 bis 4 ist und jeder R9 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
- (viii) Die Verbindung von (vii), wobei die Verbindung die Formel aufweist, worin: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind; q 0 bis 4 ist und jeder R9 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
- (ix) Die Verbindung von (vii), wobei die Verbindung die Formel aufweist, wobei: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind; q 0 bis 4 ist and jeder R9 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
- (x) Die Verbindung von (i), wobei die Verbindung die Formel aufweist, worin m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind.
- (xi) Die Verbindung von (i), wobei die Verbindung die Formel aufweist, worin: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind; q 0 bis 4 ist und jeder R9 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
- (xii) Die Verbindung von (xi), wobei die Verbindung die Formel aufweist, worin: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind; q 0 bis 4 ist und jeder R9 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
- (xiii) Die Verbindung von (xi), wobei die Verbindung die Formel aufweist, worin: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie in (i) definiert sind; q 0 bis 4 ist und jeder R9 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
- (xiv) Die Verbindung von (i) bis (xiii), wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 3-Phenylsulfanyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-Benzolsulfonyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amin; {2-[3-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-amin; {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-amin; {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-amin; [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-amin; [2-(3-Benzolsulfonyl-1-methyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-amin; (S)-3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-1H-indol; 3-Benzolsulfonyl-7-(piperidin-4-yloxy)-1H-indol; [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yloxy)-ethyl]-methyl-amin; [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-amin; 3-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 2-Benzolsulfonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 4-(Azetidin-3-ylmethoxy)-2-benzolsulfonyl-1H-indol und 2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethylamin; 1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-5-oxa-2a-aza-acenaphthylen-3-ylamin.
- (xv) Verfahren zur Herstellung eines substituierten Indols, umfassend: (a) das Kontaktieren einer Indolverbindung der Formel: worin: m 0 bis 3 ist; jeder R1 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Heteroalkyl, Nitro, Alkoxy, Cyano, -NRaRb, -S(O)s-Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N(Ra)-C(=O)-Rb oder -C(=O)-Ra ist, wobei sowohl Ra als auch Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; R3 Wasserstoff oder Alkyl ist und p 2 oder 3 ist; R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder einer von R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Atomen dazwischen einen heterocyclischen 4- bis 7gliedrigen Ring bilden können, oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff einen heterocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; mit einem Disulfid der Formel R2-S-S-R2, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, unter Erzeugung einer sulfanylierten Indolverbindung der Formel: und (b) gegebenenfalls Oxidieren des sulfanylierten Indols h unter Erzeugung eines substituierten Indols der Formel: worin n 1 oder 2 ist.
- (xvi) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
- (xvii) Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß (i) bis (xiv) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes des zentralen Nervensystems.
- (xviii) Verwendung von (xvii), wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsschwäche, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit.
- (xix) Verwendung einer oder mehrerer Verbindung(en) gemäß (i) bis (xiv) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung einer Störung des Magen-Darm-Traktes.
- Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendungen davon für die Behandlung von Patienten, die unter Krankheiten des zentralen Nervensystems und 5-Hydroxytryptaminrezeptor-vermittelten Zuständen im allgemeinen leiden, und zur Behandlung von Patienten, die unter Magen-Darm-Störungen leiden, bereit. Diese und andere Gegenstände und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung offensichtlich.
- Wenn nicht anders angegeben, weisen die folgenden in dieser Anmeldung verwendeten Ausdrücke, einschließlich der Beschreibung und Ansprüche, die nachstehend angegebenen Definitionen auf. Es sollte angemerkt werden, daß, wie in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „ein", „eine" und „der/die/das" Plurale umfassen, wenn im Kontext nicht deutlich anderweitig angegeben.
- „Agonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Aktivität einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle steigert.
- Unter „Alkyl" ist eine einwertige lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkomponente, die ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen zu verstehen. „Niederalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen.
- Unter „Alkylen" ist ein linearer, gesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter, gesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, 2,2-Dimethylbutylen, Pentylen und dergleichen.
- Unter „Alkylendioxy" ist ein zweiwertiger Rest der Formel -O-R-O- zu verstehen, worin R Alkylen ist, wie hierin definiert. Alkylendioxy umfaßt Methylendioxy, Ethylendioxy und dergleichen.
- Unter „Alkoxy" ist eine Komponente der Formel -ORz zu verstehen, worin Rz eine Alkylkomponente ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxykomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen.
- Unter „gegebenenfalls substituiert", wenn im Zusammenhang mit „Aryl", „Phenyl", „Heteroaryl" oder „Heterocyclyl" verwendet, ist ein Aryl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl zu verstehen, das gegebenenfalls unabhängig mit ein bis vier Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')n-COOR (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')nCONRaRb (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und Ra und Rb unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind). Diese Substituenten können ein 5- bis 7gliedriges anelliertes Ringsystem bilden, enthaltend 0 bis 3 Heteroatome. Dieses anellierte Ringsystem kann wiederum gegebenenfalls mit Alkyl, Oxo, Cyano oder Alkoxy substituiert sein.
- Unter „Heterocyclylalkyl" ist ein Rest Ra-Rb- zu verstehen, wobei Ra eine Heterocyclylgruppe ist, wie hierin definiert, und gegebenenfalls substituiert sein kann, und Rb eine Alkylengruppe ist, wie hierin definiert.
- Unter „Heterocyclyloxy" ist ein Rest Ra-O- zu verstehen, wobei Ra eine Heterocyclylgruppe ist, wie hierin definiert, und gegebenenfalls substituiert sein kann. „Heterocyclyloxy" umfaßt beispielsweise Piperidin-4-yl-oxy, Piperidin-3-yl-oxy, Pyrrolidin-3-yl-oxy und dergleichen.
- Unter "Heterocyclylalkyloxy" ist ein Rest Ra-Rb-O- zu verstehen, wobei Ra eine Heterocyclylgruppe ist, wie hierin definiert, und gegebenenfalls substituiert sein kann, und Rb eine Alkylengruppe ist, wie hierin definiert. „Heterocyclylalkyloxy" umfaßt beispielsweise Pyrrolidin-1-yl-mehoxy, Pyrrolidin-2-yl-methoxy, Pyrrolidin-3-yl-methoxy, Pyrrolidin-1-yl-ethoxy, Pyrroldin-2-yl-ethoxy, Pyrrolidin-3-yl-ethoxy, Pyrrolidin-1-yl-propyloxy, Pyrrolidin- 2-yl-propyloxy, Pyrrolidin-3-yl-propyloxy, Pyrrolidin-1-yl-isopropyloxy, Pyrrolidin-2-yl-isopropyloxy, Pyrrolidin-3-yl-isopropyloxy, Piperidin-4-yl-methoxy, Piperidin-3-yl-methoxy, Piperidin-2-yl-methoxy, Piperidin-1-yl-methoxy, Piperidin-4-yl-ethoxy, Piperidin-3-yl-ethoxy, Piperidin-2-yl-ethoxy, Piperidin-1-yl-ethoxy, Piperidin-4-yl-propyloxy, Piperidin-3-yl-propyloxy, Piperidin-2-yl-propyloxy, Piperidin-1-yl-propyloxy, Piperidin-4-yl-isopropyloxy, Piperidin-3-yl-isopropyloxy, Piperidin-2-yl-isopropyloxy, Piperidin-1-yl-isopropyloxy, Piperazin-1-yl-methoxy, Piperazin-2-yl-methoxy, Piperazin-1-yl-ethoxy-, Piperazin-2-yl-ethoxy, Piperazin-1-yl-propyloxy, Piperazin-2-yl-propyloxy, Piperazin-1-yl-isopropyloxy, Piperazin-2-yl-isopropyloxy, Azetidin-3-yl-methoxy, Azetidin-3-yl-ethoxy, Azetidin-1-yl-ethoxy, Aziridin-2-yl-methoxy, Aziridin-2-yl-ethoxy-, Aziridin-1-yl-ethoxy und dergleichen.
- Unter „Heteroalkyl" ist ein Alkylrest zu verstehen, wie hierin definiert, mit ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus -ORa, -NRbRc und S(O)nRd (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroalkylrestes durch ein Kohlenstoffatom des Heteroalkylrestes erfolgt. Ra ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Carboxamido oder Mono- oder Di-alkylcarbamoyl. Rb ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl oder Aralkyl. Rc ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Di-alkylcarbamoyl oder Alkylsulfonyl. Rd ist Wasserstoff (vorausgesetzt, daß n 0 ist), Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Amino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino oder Hydroxyalkyl. Repräsentative Beispiele umfassen beispielsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methylsulfonyl-ehyl.
- Unter „Aminoalkyl" ist ein Rest der Formel RaRbN-Rc- zu verstehen, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder Alkyl sind, wie hierin definiert, und Rc Alkylen ist, wie hierin definiert.
- Unter „Aminoalkoxy" oder „Aminoalkyloxy" ist ein Rest der Formel RaRbN-Rc-O- zu verstehen, wobei Ra und Rb Wasserstoff oder Alkyl sind, wie hierin definiert, und Rc Alkylen ist, wie hierin definiert. „Aminoalkoxy" umfaßt beispielsweise Aminoethoxy, Aminopropyloxy, N-Methylaminoethoxy, N-Ethylaminoethoxy, N-Propylaminoethoxy, N-Isopropylaminoethoxy, N,N-Dimethylaminoethoxy, N-Methyl-N-ethylaminoethoxy, N-Methyl-N-propylaminoethoxy, N-Methyl-N-isopropylaminoethoxy, N,N-Diethylaminoethoxy, N-Ethyl-N-propyl aminoethoxy, N-Ethyl-N-isopropylaminoethoxy, N,N-Dipropylaminoethoxy, N,N-Diisopropylaminoethoxy, Aminopropyloxy, N-Methylaminopropyloxy, N-Ethylaminopropyloxy, N-Propylaminopropyloxy, N-Isopropylaminopropyloxy, N,N-Dimethylaminopropyloxy, N-Methyl-N-ethylaminopropyloxy, N-Methyl-N-propylaminopropyloxy, N-Methyl-N-isopropylaminopropyloxy, N,N-Diethylaminopropyloxy, N-Ethyl-N-propylaminopropyloxy, N-Ethyl-N-isopropylaminopropyloxy, N,N-Dipropylaminopropyloxy, N,N-Diisopropylaminopropyloxy, Aminoisopropyloxy, N-Methylaminoisopropyloxy, N-Ethylaminoisopropyloxy, N-Propylaminoisopropyloxy, N-Isopropylaminoisopropyloxy, N,N-Dimethylaminoisopropyloxy, N-Methyl-N-ethylaminoisopropyloxy, N-Methyl-N-propylaminoisopropyloxy, N-Methyl-N-isopropylaminoisopropyloxy, N,N-Diethylaminoisopropyloxy, N-Ethyl-N-propylaminoisopropyloxy, N-Ethyl-N-isopropylaminoisopropyloxy, N,N-Dipropylaminoisopropyloxy, N,N-Diisopropylaminoisopropyloxy und dergleichen.
- „Antagonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Wirkung einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle verringert oder verhindert.
- Unter „Aryl" ist eine einwertige, cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffkomponente zu verstehen, bestehend aus einem mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen Ring. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Arylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperadinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl und dergleichen, einschließlich teilweise und vollständig hydrierte Derivate davon.
- Unter „Cycloalkyl" ist eine einwertige, gesättigte, carbocyclische Komponente, bestehend aus mono- oder bicyclischen Ringen, zu verstehen. Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben. Beispiele von Cycloalkylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
- Unter „Krankheitszustand" ist jede Krankheit, jeder Zustand, jedes Symptom oder jede Indikation zu verstehen.
- Die Ausdrücke „Halo" und „Halogen", die hierin austauschbar verwendet werden können, beziehen sich auf einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodsubstituenten.
- Unter „Halogenalkyl" ist Alkyl zu verstehen, wie hierin definiert, in dem ein oder mehrere Wasserstoffe durch dieselben oder verschiedene Halogene ersetzt wurden. Typische Halogenalkyle umfassen -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, Perfluoralkyl (z. B. -CF3) und dergleichen.
- Unter „Heteroaryl" ist ein monocyclischer oder bicyclischer Rest mit 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring zu verstehen, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, wobei die restlichen Ringatome C sind, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroarylrestes ein aromatischer Ring sein wird. Heteroaryl kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Außerdem umfaßt ein substituiertes Heteroaryl ebenso eine Cycloalkyl- und/oder eine Heterocyclylgruppe, die an die Heteroarylkomponente anelliert ist. Beispiele von Heteroarylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl und dergleichen, einschließlich teilweise und vollständig hydrierte Derivate davon.
- Unter „Heterocyclyl" und „heterocyclisch" ist eine einwertige gesättigte Komponente zu verstehen, bestehend aus ein bis drei Ringen, die ein, zwei oder drei Heteroatome (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) enthalten. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolylidinyl, Benzothiazolidinyl, Benzoazolylidinyl, Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Dihydrochinolinyl, Dihydrisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrisochinolinyl und dergleichen.
- Unter „Austrittsgruppe" ist die Gruppe mit der Bedeutung zu verstehen, die konventionell in der organischen Synthesechemie damit verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die unter Substitutionsreaktionsbedingungen austauschbar ist. Beispiele von Austrittsgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Halogen, Hydroxy, Alkan- oder Arylensulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen.
- Unter „Modulator" ist ein Molekül zu verstehen, das mit einem Target interagiert. Die Interaktionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Agonist, Antagonist und dergleichen, wie hierin definiert.
- Unter „optional" oder „gegebenenfalls" ist zu verstehen, daß der anschließend beschriebene Vorgang oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, wo der Vorgang oder Umstand auftritt und Fälle, in denen er es nicht tut.
- Unter „inertem organischem Lösungsmittel" oder „inertem Lösungsmittel" ist zu verstehen, daß das Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen, die in Verbindung damit beschrieben sind, inert ist, einschließlich beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nichts gegenteiliges angegeben ist, sind die Lösungsmittel, die in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, inerte Lösungsmittel.
- Unter „pharmazeutisch akzeptabel" ist das zu verstehen, das beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die generell sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, nützlich ist, und umfaßt das, das zur veterinären sowie humanen pharmazeutischen Verwendung akzeptabel ist.
- Unter „pharmazeutisch akzeptablen Salzen" einer Verbindung sind Salze zu verstehen, die pharmazeutisch akzeptabel sind, wie hierin definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzen. Diese Salze umfassen:
Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphtoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen;
oder Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Akzeptable organische Basen umfassen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolami, Tromethamin und dergleichen. Akzeptable anorganische Basen umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid. - Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze, gebildet aus Essigsäure, Salzsaure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium.
- Es ist zu verstehen, daß alle Verweise auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Formen), wie hierin definiert, desselben Säureadditionssalzes umfassen.
- Die Ausdrücke „Pro-drug" und „Prodrug", die hierin austauschbar verwendet werden können, beziehen sich auf eine Verbindung, die ein aktives Stammarzneimittel der Formel I in vivo freisetzt, wenn dieses Prodrug einem Säugerpatienten verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren einer oder mehrerer funktioneller Gruppe(n), die in der Verbindung der Formel I vorliegt/vorliegen, in einer Weise hergestellt, daß die Modifikation(en) in vivo gespalten werden kann/können, um die Stammverbindung freizusetzen. Prodrugs umfassen Verbindungen der Formel I, worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in einer Verbindung der Formel I an irgendeine Gruppe gebunden ist, die in vivo gespalten werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe zu regenerieren. Beispiele von Prodrugs umfassen Ester (z. B. Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate), Carbamate (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) von Hydroxy-funktionellen Gruppen in Verbindungen der Formel I, N-Acylderivate (z. B. N-Acetyl), N-Mannich-Basen, Schiff'sche Basen und Enaminone von Amino-funktionellen Gruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester von Ketonen und Aldehyd-funktionelle Gruppen in Verbindungen der Formel I und dergleichen, sind darauf aber nicht beschränkt, siehe Bundegaard, H. „Design of Prodrugs" S1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) und dergleichen.
- Unter „Schutzgruppe" oder „schützender Gruppe" ist die Gruppe zu verstehen, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so daß eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen ungeschützten reaktiven Stelle in der Bedeutung, die konventionell in der Synthesechemie damit verbunden ist, durchgeführt werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung befassen sich mit Schutzgruppen zum Blockieren reaktiver Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, die in den Reaktanten vorliegen. Beispielsweise werden die Ausdrücke „Aminoschutzgruppe" und „Stickstoffschutzgruppe" hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die organischen Gruppen, die zum Schutz des Stickstoffatoms gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren vorgesehen sind. Exemplarische Stickstoffschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Trifluoracetyl, Acetamido, Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC) und dergleichen. Ebenso bezieht sich der Ausdruck „Hydroxyschutzgruppe" auf die organischen Gruppen, die zum Schutz des Sauerstoffatoms einer Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren vorgesehen sind. Exemplarische Hydroxyschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benzyl, Silylgruppen, Tetrahydropyranyl, Ester und derglei chen. Der Fachmann wird wissen, wie man eine Gruppe hinsichtlich der leichten Entfernung und hinsichtlich der Fähigkeit, den folgenden Reaktionen standzuhalten, auswählt.
- Unter „Solvaten" sind Lösungsmitteladditionsformen zu verstehen, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen weisen die Tendenz auf, ein festes Molverhältnis an Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen festen Zustand einzufangen, wodurch ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination eines oder mehrerer der Wassermoleküle mit einer der Substanzen, in denen das Wasser seinen molekularen Zustand als H2O behält, gebildet, wobei diese Kombination ein oder mehrerer Hydrate bilden kann.
- Unter „Patient" sind Säuger und Nicht-Säuger zu verstehen. Säuger bedeutet jedes Mitglied der Säugerklasse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Menschen; nicht-menschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Affen und Affenarten; landwirtschaftliche Nutztiere, wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele von Nicht-Säugern umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Vögel und dergleichen. Der Ausdruck „Patient" gibt kein spezielles Alter oder Geschlecht an.
- Unter „therapeutisch wirksamer Menge" ist eine Menge einer Verbindung zu verstehen, die, wenn sie an einen Patienten zur Behandlung eines Krankheitszustandes verabreicht wird, ausreichend ist, um eine solche Behandlung für den Krankheitszustand zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit der Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustandes, der Schwere oder der behandelten Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Verabreichungsweise und -form, der Beurteilung des behandelnden Mediziners oder Tierarztes und anderen Faktoren variieren.
- Die Ausdrücke „die oben definierten" und „die hierin definierten", wenn sie sich auf eine Variable beziehen, umfassen durch Verweis die breite Definition der Variable sowie bevorzugte, stärker bevorzugte und am stärksten bevorzugte Definitionen, wenn vorhanden.
- „Behandeln” oder „Behandlung" eines Krankheitszustandes umfaßt:
- (i) Vorbeugen des Krankheitszustandes, d. h. dafür sorgen, daß sich die klinischen Symptome des Krankheitszustandes bei einem Patienten, der dem Krankheitszustand ausgesetzt oder empfänglich dafür sein kann, aber noch keine Symptome des Krankheitszustandes spürt oder zeigt, nicht entwickeln,
- (ii) Inhibieren des Krankheitszustandes, d. h. Hemmen der Entwicklung des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome, oder
- (iii) Lindern des Krankheitszustandes, d. h. Hervorrufen vorübergehender oder permanenter Regression des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome.
- Die Ausdrücke „Behandeln", „Kontaktieren" und „Umsetzen" bedeuten, wenn sie sich auf eine chemische Reaktion beziehen, das Zugeben oder Mischen von zwei oder mehr Reagenzien unter entsprechenden Bedingungen zur Herstellung des angegebenen und/oder des gewünschten Produktes. Es ist zu verstehen, daß die Reaktion, die das angegebene und/oder gewünschte Produkt erzeugt, nicht notwendigerweise direkt aus der Kombination von zwei Reagenzien resultiert, die anfangs zugegeben wurden, d. h. es kann ein oder mehrere Zwischenprodukte geben, die in dem Gemisch hergestellt werden, was schließlich zur Bildung des angegebenen und/oder gewünschten Produktes führt.
- Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet wird, auf AUTONOMTM V. 4.0, einem computerisierten System des Beilstein Institutes zur Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur. Aus Bequemlichkeit wird die IUPAC-Numerierung der Positionen der jeweiligen hierin beschriebenen Indolverbindungen durch die Formel gezeigt: Verbindungen der Formel worin n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 wie hierin definiert sind. Es ist selbstverständlich, daß der Umfang dieser Erfindung nicht nur die verschiedenen Isomere umfaßt, die existieren können, sondern ebenso die verschiedenen Gemische aus Isomeren, die gebildet werden können. Außerdem umfaßt der Umfang der vorliegenden Erfindung ebenso Solvate und Salze von Verbindungen der Formel I.
- In bestimmten Ausführungsformen der Formel I ist p 2 und können R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff eine Pyrrolidinylgruppe bilden. In noch weiteren Ausführungsformen können R5 und R7 zusammen mit dem zwischenliegenden Kohlenstoff und Stickstoff eine Azetidinylgruppe bilden. In speziellen Ausführungsformen kann R4 an der 7-Stellung des Indolrings vorliegen, so daß die Verbindungen der Formel I die Formel Ia: aufweisen, worin n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 wie hierin definiert sind. In einigen Ausführungsformen weisen die Verbindungen der Formel I die Formel Ia1: auf, worin m, p, R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wieder wie hierin definiert sind, und worin q 0 bis 4 ist und jeder R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist; bevorzugt q 0 bis 2 ist und jeder R9 unabhängig Wasserstoff, Halogen oder Alkoxy ist.
- In noch weiteren Ausführungsformen können die Verbindungen der Formel I durch die Formel Ib dargestellt werden: worin n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 wie hierin definiert sind. Verbindungen der Formel Ib können in speziellen Ausführungsformen durch die Formel Ib1: dargestellt werden, worin n, m, p, q, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 und R9 wieder wie hierin definiert sind.
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- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch effektive Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Hilfsstoff und/oder Adjuvans.
- Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustandes des zentralen Nervensystems (ZNS) bei einem Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten. Der Krankheitszustand kann beispielsweise Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit umfassen.
- Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung einer Störung des Magendarmtraktes bei einem Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehend gezeigten und beschriebenen illustrativen Synthesereaktionsschemen angegeben sind.
- Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co. erhältlich, oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, gemäß Verfahrensweisen, dargestellt in den Dokumenten, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bande 1-5 and Supplementals; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-40. Die folgenden Synthesereaktionsschemen sind für einige Verfahren, durch die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, nur illustrativ, und verschiedene Modifikationen dieser Synthesereaktionsschemen können gemacht werden und werden dem Fachmann vorgeschlagen, der sich auf die in dieser Anmeldung enthaltene Offenbarung bezieht.
- Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemen können, wenn erwünscht, unter Verwendung konventionellen Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Diese Materialien können unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
- Wenn nichts gegenteiliges angegeben, werden die hierin beschriebenen Reaktionen bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre bei Atmosphärendruck bei einer Reaktionstemperatur in dem Bereich von etwa -78 °C bis etwa 150 °C, stärker bevorzugt von etwa 0 °C bis etwa 125 °C und am stärksten bevorzugt und günstigerweise bei etwa Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur), z. B. etwa 20 °C, durchgeführt.
- In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I durch das in Schema A gezeigte Verfahren hergestellt, wobei X eine Austrittsgruppe ist und n, m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie hierin beschrieben sind. Das Verfahren von Schema A ist zur Herstellung von Indolen mit -S(O)n-R2 an der 3-Stellung bevorzugt.
- In Schritt 1 von Schema A wurde eine Phenol-O-Alkylierung durch Umsetzen eines Methylnitrophenols c mit einem Alkylierungsmittel d durchgeführt. Dieser Schritt kann in einigen Ausführungsformen die Behandlung eines Methylnitrophenols c mit K2CO3 oder einer ähnlichen Base unter polaren Lösungsmittelbedingungen umfassen, um ein Phenolatanion (nicht gezeigt) zu erzeugen, gefolgt von der Behandlung mit einem Alkylierungsmittel d, wobei X Halogen ist. Die Gegenwart von Iodid kann genutzt werden, um diese Alkylierung zu erleichtern, wobei X Chlor ist. In anderen Ausführungsformen kann die Austrittsgruppe X des Alkylierungsmittels d Hydroxyl sein, und die Alkylierung von Phenol c kann durch die Behandlung von Phenol c mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in Gegenwart von Alkylierungsmittel d erreicht werden.
- Verschiedene Aminoalkyl-, Heterocyclylalkyl- und Heterocyclylverbindungen mit geeigneten Austrittsgruppen können in Schritt 1 verwendet werden. Beispielsweise stellt die Alkylierung mit 1-(2-Halogenethyl)-pyrrolidin ein Alkylierungsmittel d bereit, wobei p 2 ist, R5 und R6 Wasserstoff sind und R7 und R8 einen fünfgliedrigen Pyrrolidinring bilden. Das Alkylierungsmittel N-(2-Halogenethyl)-dimethylamin stellt p gleich 2 bereit, wobei R5 und R6 Wasserstoff sind und R7 und R8 Methyl sind. Die Verwendung von 4-Halogenpiperidin als Alkylierungsmittel d liefert p gleich 1, wobei R5 und R7 Wasserstoff sind und R6 und R8 zusammen einen sechsgliedrigen Piperidinring bilden. Bei Fällen, wo R7 und/oder R8 Wasserstoff sind, wie 2-Chlorethylamin und 2-Chlorethylmethylamin, kann die BOC-Schätzung oder andere geeignete Schutzstrategien verwendet werden, um den Stickstoff der Verbindung d in diesem Schritt und in anschließenden Schritten zu schützen. Siehe beispielsweise Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, das hierin durch Verweis aufgenommen wird. Zahlreiche andere geeignete Alkylierungsmittel d werden dem Fachmann vorgeschlagen und können ebenso in Schritt 1 verwendet werden.
- In Schritt 2 wird die Indolsynthese durchgeführt durch: (1) die Umsetzung des O-alkylierten Methylnitrophenols e mit Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDA) in Gegenwart einer Base unter Bildung eines Kondensationsproduktes (nicht gezeigt); und (2) die Reduktion der Nitrogruppe an dem Kondensationsprodukt zu einem entsprechenden Amin, um den Ringschluß zu bewirken und die Indolverbindung f bereitzustellen. Das Kondensationsprodukt wird in Schritt 2 nicht isoliert, aber wird in situ reduziert, um den Ringschluß zur Indolbildung zu ermöglichen. Sowohl die Kondensation als auch die Reduktion in diesem Schritt kann unter polaren Lösungsmittelbedingungen durchgeführt werden. Die In-situ-Reduktion kann durch die Addition von Pt- oder Pd-Katalysator auf Aktivkohle in Gegenwart einer Wasserstoffquelle, wie Kaliumformiat, erreicht werden, um das Kondensationsprodukt bereitzustellen.
- In Schritt 3 wird Indol f, hergestellt in Schritt 2, durch die Behandlung mit einem Disulfid R2-S-S-R2 g in Gegenwart von Metallhydrid oder einer ähnlichen Base unter trockenen polaren aprotischen Lösungsmittelbedingungen sulfanyliert, um eine sulfanylierte Indolverbindung h bereitzustellen. R2 kann Aryl oder Heteroaryl sein, wie oben angemerkt, in Abhängigkeit von der speziellen gewünschten Ausführungsform. Viele Aryldisulfide und Heteroaryldisulfide sind unter Verwendung bekannter Synthesetechniken erhältlich und können in diesem Schritt verwendet werden, um die sulfanylierte Indolverbindung h zu erhalten.
- In Schritt 4 kann das sulfanylierte Indol h gegebenenfalls unter Verwendung einer Persäure, OXON®, oder einem ähnlichen Oxidationsmittel oxidiert werden, um ein substituiertes Indol I bereitzustellen, wobei n 1 (Sulfinyl) oder 2 (Sulfonyl) ist.
- Ein Fachmann wird bei der Durchsicht dieser Offenbarung auf zahlreiche Variationen der obigen Verfahrensweise schließen können. Beispielsweise kann die O-Alkylierung im Anschluß an die Bildung des Indolringes durchgeführt werden, wie in den nachstehenden Bei spielen gezeigt. Ebenso kann die Indolsynthese über allgemein bekannte andere Wege, als dem, der in Schritt 2 verwendet wird, erreicht werden. Die Zahl, Funktionalität und/oder Stellung der R1-Substituentengruppen können ausgewählt werden, um die O-Alkylierung der Phenolhydroxylgruppen an ausgewählten Stellen, wie für spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Verbindungen gewünscht, zu erleichtern.
- Verbindungen der Formel I können ebenso durch die in Schema B gezeigte Verfahrensweise hergestellt werden, wobei m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie hierin beschrieben sind. Die Verfahrensweise von Schema B ist zur Herstellung von Indolverbindungen mit -S(O)n-R2 an der 2-Stellung bevorzugt.
- Die Indolverbindung f, wie in Schritt 1 von Schema B verwendet, kann wie oben für Schema A beschrieben oder durch eine andere Synthesetechnik hergestellt werden. In diesem Schema ist R3 Alkyl oder eine entfernbare Schutzgruppe und dient ebenso als eine Dirigentengruppe für die Lithiierung.
- In Schritt 1 von Schema B wird die Indolverbindung f mit einem Alkyllithiumreagens oder einer anderen starken Base unter wasserfreien, polaren, aprotischen Bedingungen und Trockeneis/Aceton-Temperatur, um eine entsprechende Indol-Lithium-Verbindung j zu erzeugen, durch Deprotonierung an der 2- oder 3-Stellung behandelt. Wo R4 Wasserstoff ist, kann eine geeignete entfernbare Schutzgruppe verwendet werden, um den Indolstickstoff der Verbindung f zu schützen. Die Indol-Lithium-Verbindung i wird nicht isoliert, sondern direkt in Schritt 2 verwendet.
- In Schritt 2 wird ein Arylsulfonylhalogenid oder Heteroarylsulfonylhalogenid k (X ist bevorzugt Fluor in diesem Schritt) direkt zu der Indol-Lithium-Verbindung zugegeben, um substituiertes Indol I bereitzustellen. Wie in dem Fall von Schema A kann ein Fachmann bei der Durchsicht dieser Offenbarung auf viele Variationen in dem in Schema B gezeigten Syntheseverfahren schließen, und diese Syntheseverfahren können ebenso gemäß der Erfindung verwendet werden.
- Speziellere Einzelheiten für die Herstellung von Verbindungen der Formel I werden in dem Beispielabschnitt beschrieben.
- Die Verbindungen der Erfindung weisen selektive Affinität für 5-HT-Rezeptoren, einschließlich 5-HT6, auf, und sind als solche erwartungsgemäß bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen nützlich, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Gemütskrankheiten, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit, Bulimie und Fettleibigkeit, Panikattacken, Akathisie, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepine, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen wie Hydrozephalus in Verbindung stehen. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie funktionelles Darmsyndrom und Reizdarmsyndrom, verwendet werden.
- Die Pharmakologie der Verbindungen dieser Erfindung wurde durch in der Technik anerkannte Verfahren bestimmt. Die In-vitro-Techniken zur Bestimmung der Affinitäten von Testverbindungen an den 5-HT6-Rezeptor in Radioligandenbindungs- und funktionellen Assays sind in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch aus Isomeren oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen.
- Im allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch jede der akzeptierten Verabreichungsweisen für Mittel, die ähnli chem Nutzen dienen, verabreicht. Geeignete Dosen betragen typischerweise 1 bis 500 mg täglich, bevorzugt 1 bis 100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1 bis 30 mg täglich, in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und -form, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Präferenzen und Erfahrungen des involvierten behandelnden Arztes. Ein Fachmann zur Behandlung solcher Krankheiten wird ohne unnötige Experimente und im Vertrauen auf sein persönliches Wissen und der Offenbarung dieser Anmeldung fähig sein, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Krankheit zu ermitteln.
- Im allgemeinen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich denen, die zur oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen), rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, intraarteriellen, intrathekalen, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im allgemeinen oral unter Verwendung eines täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Grad der Krankheit eingestellt werden kann.
- Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann/können zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen können aus konventionellen Inhaltsstoffen in konventionellen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile bestehen, und die Einheitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend der beabsichtigten täglichen Dosis, die eingesetzt werden soll, enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Formulierungen, enthaltend etwa ein (1) Milli gramm Wirkstoff oder weitgehend etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette sind folglich geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenso als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettendesintegratoren oder ein Einkapselungsmaterial fungieren. In Pulvern ist der Träger im allgemeinen ein fein zerteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein zerteilten Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit dem Träger mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck „Präparat" soll die Formulierung des Wirkstoffes mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, was eine Kapsel, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger, der damit in Verbindung steht, umgeben ist, bereitstellt. Ebenso sind Cachets und Pastillen einbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Formen zur oralen Verabreichung geeignet sein.
- Andere zur oralen Verabreichung geeignete Formen umfassen flüssige Präparate, einschließlich Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige Lösungen, wässerige Suspensionen oder feste Präparate, die kurz vor der Verwendung in flüssige Präparate umgewandelt werden sollen. Emulsionen können in Lösungen, beispielsweise in wässerigen Propylenglycollösungen, hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässerige Lösungen können durch Auflösen des Wirkstoffes in Wasser und Zugeben geeigneter Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässerige Suspensionen können durch Dispergieren des fein zerteilten Wirkstoffes in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden. Feste Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen und können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen enthalten.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder Dauerinfusion) formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinen Infusionen oder Mehrfachdosierungsbehältern mit zusätzlichem Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln, beispielsweise Lösungen in wässerigem Polyethylenglycol. Beispiele von öligen oder nicht wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln umfassen Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat), und können Formulierungsmittel, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgierungs- oder Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung von sterilem Feststoff oder durch Lyophilisierung aus Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden, und werden im allgemeinen ebenso ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie; und Mundwässer, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen, und der Wirkstoff wird beispielsweise durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, kann abkühlen und sich verfestigen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff die Träger, die in der Technik dafür bekannt sind, daß sie geeignet sind.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel, beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray aufgetragen. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosierungsform bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann diese durch den Patienten erreicht werden, der sich eine entsprechende, vorbestimmte Menge der Lösung oder Suspension verabreicht. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise durch eine Dosier-Zerstäuber-Spraypumpe erreicht werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Aerosolverabreichung, insbesondere in die Atemwege und einschließlich intranasalen Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße aufweisen, beispielsweise in der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikroionisierung. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck gesetzten Packung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann günstigerweise ebenso ein oberflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis an Arzneimittel kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform beispielsweise in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatine oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht wird, vorliegen.
- Wenn erwünscht, können Formulierungen mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden, die zur Verabreichung des Wirkstoffes mit anhaltender oder kontrollierter Freisetzung angepaßt sind. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in transdermalen oder subkutanen Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die anhaltende Freisetzung der Verbindung notwendig ist, und wenn die Patientenzusammenarbeit mit einem Behandlungsregime entscheidend ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einen hauthaftenden festen Träger gebunden. Die Verbindung von Interesse kann ebenso mit einem Penetrationsenhancer, z. B. Azone (1-Dodecylazacycloheptan-2-on), kombiniert werden. Abgabesysteme mit anhaltender Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch Chirurgie oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in eine lipidlösliche Membran, z. B. Silikongummi, oder ein biologisch abbaubares Polymer, z. B. Polymilchsäure, ein.
- Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in Einheitsdosierungsformen vor. In dieser Form wird das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen des Wirkstoffes enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Packung diskrete Mengen an Präparat enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein, oder kann die entsprechende Anzahl jeder dieser in verpackter Form sein.
- Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, sind in den Beispielen 6 bis 12 beschrieben.
- BEISPIELE
- Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, um dem Fachmann die Praxis der vorliegenden Erfindung deutlicher verständlich zu machen. Sie sollten lediglich als illustrativ und repräsentativ dafür betrachtet werden.
- Beispiel 1
- 3-Benzolsulfonyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid
- Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 3-Benzolsulfonyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid und anderen substituierten Indolverbindungen gemäß der Erfindung unter Verwendung des Syntheseverfahrens, das nachstehend in Schema C dargestellt ist.
- Schritt 1
- Kaliumcarbonat (34,9 g, 252 mmol) und Natriumiodid (1,0 g, 6,5 mmol) wurden zu einer Lösung aus 3-Methyl-2-nitrophenol (10 g, 65,3 mmol) zugegeben. Unter Rühren wurde 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidinhydrochlorid (16,65 g, 98 mmol) portionsweise zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 15 Stunden erhitzt, wonach 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidinhydrochlorid (8,5 g, 50 mmol) und Kaliumcarbonat (18 g, 130 mmol) zugegeben wurden. Nach einer weiteren Stunde unter Rückfluß konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wurde nacheinander mit Wasser (1 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen kristallisierten spontan, und der Feststoff wurde durch Flashchromatographie (5 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt, wodurch 1-[2-(3-Methyl-2-nitrophenoxy)-ethyl]-pyrrolidin (10,291 g, 69 %) erhalten wurde. MS: 251 (M + H)+.
- Ebenso wurde die Verbindung Dimethyl-[2-(3-methyl-2-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin (72 %), MS: 225 (M + H)+, in ähnlicher Weise eher unter Verwendung von N-(2-Chlorethyl)-dimethylaminhydrochlorid als ein Elektrophil als 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidinhydrochlorid, hergestellt.
- Schritt 2
- Ein 100-ml-Kolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer und Rückflußkühler, wurde mit 1-[2-(3-Methyl-2-nitrophenoxy)-ethyl]-pyrrolidin (5,8 g, 23 mmol) aus Schritt 1 und 50 ml Dimethylformamid beschickt. Zu dieser Lösung wurden Pyrrolidin (5,0 g, 70 mmol) und Dimethylformamiddimethylacetal (8,3 g, 70 mmol) zugegeben. Unter Rühren wurde die Lösung bei 140 °C für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Erhitzen bei 100 °C unter einem Druck von 500 Millitorr für 5 Stunden konzentriert, wodurch ein roher brauner Feststoff erhalten wurde, der in 50 ml Ethanol gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden 100 mg 5 % Pd auf Aktivkohle und Kaliumformiat (10,73 g, 128 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85 °C für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest wurde durch Flashchromatographie (5 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt, wodurch 4,53 g 7-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol als ein viskoses Öl (74 %), MS: 231 (M + H)+, erhalten wurden.
- Die folgende Verbindung, [2-(1H-Indol-7-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amin (69 %), MS: 205 (M + H)+, wurde in ähnlicher Weise, eher ausgehend von Dimethyl-[2-(3-methyl-2-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin als von 1-[2-(3-Methyl-2-nitrophenoxy)-ethyl]-pyrrolidin, hergestellt.
- Schritt 3
- Zu einer Lösung aus 7-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol (0,610 g, 2,7 mmol) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (0,140 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 3,5 mmol) portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde mit einem magnetischen Rührer bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, woraufhin die anfängliche Gasentwicklung endete. Phenyldisulfid (0,654 g, 3 mmol) wurde in einem Teil zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (2 × 25 ml) und Salzlösung (2 × 25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert, und der resultierende braune Rest wurde durch Flashchromatographie (10:1:0,1, CH2Cl2:MeOH:NH4OH) gereinigt, wodurch 0,653 g 3-Phenylsulfanyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol als ein viskoses braunes Öl (72 %), MS: 339 (M + H)+, erhalten wurden.
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung verschiedener Aryldisulfide, die entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur bekannt sind, hergestellt:
3-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,86 (p, 4H, J = 3,6), 2,68 (m, 4H), 2,97 (t, 2H, J = 5,3), 4,26 (t, 2H, J = 5,4), 6,71 (dd, 1H, J = 6,97, J' = 0,6), 6,92-7,08 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H, J = 7,35, J' = 0,8), 7,42 (s, 1H);
3-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,83 (p, 4H, J = 3,4), 2,66 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J = 5,4), 4,24 (t, 2H, J = 5,4), 6,7 (d, 1H, J = 7,7), 6,93-7,09 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 7,9), 7,83 (s, 1H);
3-(2,3-Dichlor-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,86 (p, 4H, J = 3,3), 2,68 (m, 4H), 2,97 (t, 2H, J = 5,5), 4,27 (t, 2H, J = 5,5), 6,59 (dd, 1H, J = 6,5, J' = 1,4), 6,73 (d, 1H, J = 7,4), 6,80 (t, 1H, J = 7,9), 7,04 (t, 1H, J 7,9), 7,10 (dd, 1H, J = 7,9, J' = 1,3), 7,18 (d, 1H, J = 7,9), 7,88 (s, 1H);
3-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,88 (p, 4H, J = 3,6), 2,70 (m, 4H), 2,98 (t, 2H, J = 5,4), 4,28 (t, 2H, J = 5,4), 6,65 (dd, 1H, J = 7,5, J' = 1,9), 6,73 (d, 1H, J = 7,7), 6,89-7,00 (m, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 7,9), 7,21 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 0,7), 7,31 (dd, 1H, J = 7,4, J' = 1,9), 7,46 (s, 1H);
3-(3,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,83 (q, 4H, J = 3,3), 2,68 (m, 4H), 2,96 (t, 2H, J = 5,4), 4,26 (t, 2H, J = 5,4), 6,72 (d, 1H, J = 7,7), 6,83 (dd, 1H, J = 8,5, J' = 2,3), 7,03 (t, 1H, J = 7,8), 7,10-7,18 (m, 3H), 7,84 (s, 1H);
3-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,85 (q, 4H, J = 3,3), 2,67 (m, 4H), 2,96 (t, 2H, J = 5,4), 4,25 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 7,9, J' = 0,6), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 7,7), 7,22 (dd, 1H, J = 7,9, J' = 0,9), 7,40 (s, 1H);
3-(3-Fluor-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,86 (q, 4H, J = 3,3), 2,68 (m, 4H), 2,97 (t, 2H, J = 5,3), 4,26 (m, 2H), 6,67-6,73 (m, 3H), 6,87 (d, 1H, J = 7,53), 7,04 (t, 1H, J = 7,8), 7,05-7,13 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 7,9), 7,40 (s, 1H);
3-(3-Methoxy-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,84 (q, 4H, J = 3,3), 2,68 (m, 4H), 2,96 (t, 2H, J = 5,5), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H, J = 5,5), 6,58-6,68 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 0,8), 6,82 (dd, 1H, J = 8,0, J' = 0,9), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H, J = 8,0, J' = 0,8), 7,88 (d, 1H, J = 1,7) und
3-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,85 (q, 4H, J = 3,3), 2,68 (m, 4H), 2,96 (t, 2H, J = 5,5), 3,9 (s, 3H), 4,26 (t, 2H, J = 5,5), 6,62 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,85-7,01 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,88 (s, 1H). - Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise, ausgehend von [2-(1H-Indol-7-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amin und unter Verwendung verschiedener Aryldisulfide, die entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur bekannt sind, hergestellt:
[2-(3-Benzolsulfanyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amin, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H, J = 5,3), 4,22 (t, 2H, J = 5,3), 6,71 (dd, 1H, J = 7,5, J' = 0,7), 6,97-7,15 (m, 6H), 7,23 (d, 1H, J = 7,8), 7,36 (d, 1H, J = 2,5);
{2-[3-(2-Methoxy-phenylsulfanyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-amin, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,34 (s, 6H), 2,77 (t, 2H, J = 5,3), 3,65 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3), 6,57 (m, 1H), 6,64-6,69 (m, 3H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 7,4);
{2-[3-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-amin, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,34 (s, 6H), 2,79 (t, 2H, J = 5,4), 4,22 (t, 2H, J = 5,4), 6,72 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 7,5, J' = 0,6), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 7,4), 7,22 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 0,9), 7,40 (s, 1H). - Schritt 4
- Eine Lösung aus 3-Phenylsulfanyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol (0,527 g, 1,6 mmol) in 30 ml CH2Cl2 wurde in einem 50-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, hergestellt. Die Lösung wurde gerührt, auf 0 °C gekühlt, und meta-Chlorperoxybenzoesäure (1,15 g, 5,2 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde für 6 Stunden fortgesetzt. Triphenylphosphin (1,36 g, 5,2 mmol) wurde dann zugegeben, und die Lösung wurde für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (1 × 25 ml), 2M wässeriger Kaliumcarbonatlösung (1 × 25 ml) und Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (5 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt und aus 2M ethanolischem Hydrogenchlorid umkristallisiert, wodurch 0,180 g 3-Benzolsulfonyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid als ein hellrosafarbener Kristall erhalten wurden. MS: 371 (M + H)+, Smp. = 265,1-273,4 °C.
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, ausgehend von dem entsprechenden Sulfid, hergestellt:
3-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 405 (M + H)+, Smp. = 257-260,1 °C;
3-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 405 (M + H)+;
3-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 439 (M + H)+, Smp. = 260-262,4 °C;
3-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 405 (M + H)+;
3-(3,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 439; (M + H)+, Smp. = 257,8-262,9 °C;
3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 389 (M + H)+, Smp. = 266,7-269,7 °C;
3-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 389 (M + H)+, Smp. = 275-279,1 °C;
3-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 401 (M + H)+;
3-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 401 (M + H)+, Smp. = 212-213,9 °C;
[2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-dimethyl-aminhydrochlorid, MS: 344 (M + H)+, Smp. = 248,5-250,1 °C;
(2-[3-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-aminhydrochlorid, MS: 375 (M + H)+, Smp. = 242,9-245,3 °C;
(2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-amin, MS: 363 (M + H)+, Smp. = 250-253,8 °C und
3-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, MS: 440 ((M + H)+. - Beispiel 2
- [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid
- Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid und anderen substituierten Indolverbindungen gemäß der Erfindung unter Verwendung des Syntheseverfahrens, das nachstehend in Schema D dargestellt ist.
- Schritt 1
- Ein 50-ml-Kolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit 7-Hydroxy-1H-indol (0,450 g, 3,4 mmol), (2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (0,945 g, 5,1 mmol) und Triphenylphosphin (1,43 g, 5,4 mmol) beschickt. Dazu wurden 10 ml wasserfreies THF zugegeben, und das System wurde mit N2 gespült. Diethylazodicarboxylat (0,948 g, 5,4 mmol) wurde als eine Lösung in 5 ml wasserfreiem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde. Dieser Rest wurde durch Flashchromatographie (95:5 Hexan:EtOAc zu 75:25 Hexan:EtOAc über 35 Minuten) gereinigt, wodurch 0,458 g [2-(1H-Indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als ein rosafarbener Feststoff erhalten wurden: MS: 289 (M – H)-.
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung von 7-Hydroxy-1H-indol und den entsprechenden Alkoholen hergestellt:
(S)-2-(1H-Indol-7-yloxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 2,02 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 7,7), 6,99 (t, 1H, J = 7,8), 7,16 (t, 1H, J = 2,6), 7,25 (d, 1H, J = 7,8) und
4-(1H-Indol-7-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS: 315 (M – H)-. - Schritt 2
- [2-(1H-Indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (0,174 g, 0,6 mmol) aus Schritt 1 wurde in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid in einem trockenen 50-ml-Kolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, gelöst. Diese Lösung wurde mit Natriumhydrid (0,026 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 0,66 mmol) behandelt und unter N2 für 20 Minuten gerührt. Unter Rühren wurde Phenyldisulfid (0,156 g, 0,72 mmol) in einem Teil zugegeben. Das Rühren wurde für 72 Stunden fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch mit Wasser (1 × 45 ml) und Salzlösung (1 × 45 ml) gewaschen wurde. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rest wurde durch Flashchromatographie (95:5 Hexan:EtOAc zu 75:25 Hexan:EtOAc über 35 Minuten) gereinigt, wodurch 0,255 g [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als ein rotes Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 2,99 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J = 5,4), 4,28 (t, 2H, J = 5,5); 6,70 (d, 1H, J = 7,7) 6,73-6,76 (m, 3H,), 6,96-7,08 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 7,8), 7,46 (d, 1H, J = 2,6).
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, ausgehend von dem entsprechenden Indolether (siehe Schema D, Schritt 1 oben) und unter Verwendung verschiedener Aryldisulfide, die alle entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur bekannt sind, hergestellt: {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfanyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 415 (M – H)-;
(S)-2-[3-(2-Fluor-benzolsulfanyl)-1H-indol-7-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS: 443 (M + H)+ und
4-(3-Benzolsulfanyl-1H-indol-7-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS: 423 (M – H)-. - Schritt 3
- Ein 25-ml-Kolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit einer Lösung aus [2-(3-Benzolsulfanyl-1H-indo1-7-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (0,255 g, 0,6 mmol) in 15 ml Dichlormethan beschickt. Diese Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, und meta-Chlorperoxybenzoesäure wurde portionsweise über 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1M Natriumhydroxidlösung (2 × 45 ml) und Wasser (1 × 45 ml) gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Flashchromatographie (85:15 Hexane:EtOAc zu 65:35 Hexane:EtOAc über 30 Minuten) gereinigt, wodurch 0,207 g [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als weiße Kristalle erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 2,93 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,3), 4,32 (t, 2H, J = 5,3), 6,70 (d, 1H, J = 7,7), 7,13 (t, 1H, J = 8,0), 7,40-7,48 (m, 3H), 7,51 (d, 1H, J = 8,0), 7,85 (d, 1H, J = 3,0), 8,01 (m, 2H).
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, ausgehend von dem entsprechenden Sulfid, hergestellt:
{2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 447 (M – H)-;
(S)-2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-carbonsäuretert-butylester. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,90 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 7,02 (t, 2H, J = 9,6), 7,26 (td, 1H, J = 7,7, J' = 0,9), 7,34-7,54 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,16 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,9) und
4-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 7,91), 7,15 (t, 1H, J = 8,0), 7,48 (m, 4H), 7,88 (d, 1H, J = 3,0), 8,03 (m, 2H). - Schritt 4
- [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-amin (0,207 g, 0,5 mmol) aus Schritt 3 wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2M ethanolische Salzsäure-Lösung (3 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C für 20 Minuten erhitzt, wonach sich ein kristalliner Feststoff bildete. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und 0,165 g [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid wurden als ein weißes Pulver gesammelt. MS: 331 (M + H)+, Smp. = 270,4-276,1 °C.
- Unter Verwendung desselben Entschützungsverfahrens wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
{2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-aminhydrochlorid, MS: 349 (M + H)+, Smp. = 225,0-227,3 °C;
(S)-3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 375 (M + H)+, Smp. = 255,6-263,7 °C und
3-Benzolsulfonyl-7-(piperidin-4-yloxy)-1H-indolhydrochlorid, MS: 357 (M + H)+, Smp. 157,5-164,5 °C. - Beispiel 3
- [2-(3-Benzolsulfonyl-1-methyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid
- Dieses Verfahren veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von [2-(3-Benzolsulfonyl-1-methyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid gemäß der Erfindung unter Verwendung des Syntheseverfahrens, das in dem nachstehenden Schema E dargestellt ist.
- Schritt 1
- Ein trockener 25-ml-Kolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-carbamidsäure-tert-butyl ester (0,116 g, 0,258 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) beschickt. Diese Lösung wurde mit Natriumhydrid (0,011 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 0,284 mmol) behandelt und für 10 Minuten unter N2 gerührt. Methyliodid wurde dann über eine Spritze in einem Teil zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 45 ml Ethylacetat extrahiert und mit Wasser (2 × 45 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (85:15 Hexane:EtOAc zu 70:30 Hexane:EtOAc) gereinigt, wodurch 45 mg {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1-methyl-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als ein klares Öl erhalten wurden: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 2,94 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 7,7), 7,04 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J = 8,0), 7,27 (td, 1H, J = 7,6, J' = 1,13), 7,44 (d, 1H, J = 7,6), 7,49 (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 1,3), 8,15 (td, 1H, J = 7,6, J' = 1,8).
- Schritt 2
- Zu einer Lösung aus {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1-methyl-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (0,045 mg, 0,09 mmol) in 3 ml EtOH wurden 1 ml 2M ethanolisches Hydrogenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C für 20 Minuten erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, wodurch ein klarer Rest erhalten wurde, der aus EtOH umkristallisiert wurde, wodurch 0,028 g [2-(3-Benzolsulfonyl-1-methyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid als ein weißes Pulver erhalten wurden. MS: 363 (M + H)+, Smp. = 225,0-227,3 °C.
- Beispiel 4
- [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indo1-4-yloxyl-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid und anderen substituierten Indolverbindungen gemäß der Erfindung unter Verwendung des Syntheseverfahrens, das in dem nachstehenden Schema F dargestellt ist.
- Schritt 1
- In diesem Schritt wurde (2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, wie in J. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020 beschrieben, hergestellt.
- Ein 500-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit 4-Hydroxy-1H-indol (11,11 g, 83 mmol) und 100 ml wasserfreiem THF beschickt. Dazu wurde (2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (16,1 g, 91 mmol) zugegeben, und die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt. Triphenylphosphin (35,04 g, 133 mmol) wurde portionsweise zugegeben, und die Lösung konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das System wurde mit N2 gespült und Diethylazodicarboxylat (23,27 g, 133 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (1 × 50 ml) und 2M wässeriger Natriumhydroxidlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Diethylether gelöst, und festes Triphenylphosphinoxid wurde mit 5 ml Hexanen ausgefällt. Das kristalline Material wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie (reine Hexane – 80:20 Hexane:EtOAc über 30 Minuten) gereinigt, wodurch 18,23 g [2-(1H-Indol-4-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als ein gelbliches Öl erhalten wurden. MS: 288 (M – H)-.
- In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 3-Hydroxymethyl-azetidin-1-carbonsäuretert-butylester anstelle von (2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester 3-(1H-Indol-4-yloxymethyl)-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt (25 %), (M – H)- = 301.
- Schritt 2
- Zu einer Lösung aus [2-(1H-Indol-4-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (12,82 g, 44,1 mmol) in 100 ml wasserfreiem THF bei 0 °C wurden Di-tert-butyldicarbonat (10,59 g, 48,5 mmol) und Dimethyl-pyridin-4-ylamin (1,07 g, 8,8 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde bei 0 °C gerührt, konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und wurde dann für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (1 × 45 ml), Wasser (1 × 45 ml) und Salzlösung (1 × 45 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein roher Rest erhalten wurde, der durch Flashchromatographie (reine Hexane – 90:10 Hexane:EtOAc über 30 Minuten) gereinigt wurde, wodurch 10,46 g 4-[2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als ein klares Öl erhalten wurden. MS: 233 (M + H)+
- Schritt 3
- Ein trockener Zweihalskolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit 4-[2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäure-tert-butylester aus Schritt 2 beschickt und mit N2 gespült. Frisch destilliertes THF (40 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, und das System wurde auf -78 °C in einem Bad aus Trockeneis in Aceton abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde sec-Butyllithium (2,9 ml einer 1,3-M-Lösung in Hexanen, 3,9 mmol) tropfenweise über eine Spritze über 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde bei -78 °C unter N2 für 1 Stunde gerührt. Benzolsulfonylfluorid wurde dann tropfenweise durch eine Spritze über 5 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde bei -78 °C gehalten, während die Lösung für 1 Stunde gerührt wurde. Die Lösung konnte sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (45 ml in drei Teilen) gequencht. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigtem Ammoniumchlorid (1 × 45 ml), Wasser (1 × 45 ml), Salzlösung (1 × 45 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest wurde durch Flashchromatographie (90:10 Hexane:EtOAc – 80:20 Hexane:EtOAc über 30 Minuten) gereinigt, wodurch 0,250 g 2-Benzolsulfonyl-4-[2-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelber Schaum erhalten wurden. MS: 553 (M + H)+.
- Schritt 4
- 2-Benzolsulfonyl-4-[2-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäuretert-butylester (0,250 g, 0,5 mmol) aus Schritt 3 wurde in 5 ml EtOH gelöst. Zu dieser Lösung wurde 1 ml 2M ethanolische Hydrogenchloridlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C für 35 Minuten erhitzt. Während des Abkühlens auf Umgebungstemperatur wurde ein feiner weißer Niederschlag beobachtet. Nach der Filtration und dem Trocknen im Vakuum bei 60 °C wurde [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid erhalten. MS: 330 (M + H)+, Smp. = 250,7-252,1 °C.
- Beispiel 5
- [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid
- Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid und anderen substituierten Indolverbindungen gemäß der Erfindung unter Verwendung des Syntheseverfahrens, das in dem nachstehenden Schema G dargestellt ist.
- Schritt 1
- In diesem Schritt wurde (2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, wie in J. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020 und in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
- Ein 50-ml-Kolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit 7-Hydroxy-1H-indol (0,450 g, 3,4 mmol), (2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (0,945 g, 5,1 mmol) und Triphenylphosphin (1,43 g, 5,4 mmol) beschickt. Dazu wurden 10 ml wasserfreies THF zugegeben, und das System wurde mit N2 gespült. Diethylazodicaboxylat (0,948 g, 5,4 mmol) wurde als eine Lösung in 5 ml wasserfreiem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde, wodurch ein rotes 01 erhalten wurde. Dieser Rest wurde durch Flashchromatographie (95:5 Hexan:EtOAc zu 75:25 Hexan:EtOAc über 35 Minuten) gereinigt, wodurch 0,458 g [2-(1H-Indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als ein lilafarbener Feststoff erhalten wurden. MS: 289 (M – H)-.
- Schritt 2
- Zu einer Lösung aus [2-(1H-Indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (2,05 g, 7,1 mmol) in 10 ml wasserfreiem THF bei 0 °C wurden Di-tert-butyldicarbonat (1,68 g, 7,7 mmol) und Dimethyl-pyridin-4-ylamin (0,173 g, 1,4 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde bei 0 °C gerührt, konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde dann für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (1 × 45 ml), Wasser (1 × 45 ml) und Salzlösung (1 × 45 ml) gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein roher Rest erhalten wurde, der durch Flashchromatographie (reine Hexane – 90:10 Hexane:EtOAc über 30 Minuten) gereinigt wurde, wodurch 2,603 g 7-[2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als ein klares Öl erhalten wurden, das sich beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff verfestigte. Smp.: 74-76 °C.
- Schritt 3
- Ein trockener Zweihalskolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit 7-[2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäure-tert-butyl ester (1,02 g, 2,5 mmol) beschickt und mit N2 gespült. Frisch destilliertes THF (40 ml) wurde über eine Spritze zugegeben, und das System wurde auf -78 °C in einem Bad aus Trockeneis in Aceton abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde sec-Butyllithium (2,3 ml einer 1,3-M-Lösung in Hexanen, 3,0 mmol) über eine Spritze über 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde bei -78 °C unter N2 für 1 Stunde gerührt. Benzolsulfonylfluorid (0,44 g, 2,75 mmol) wurde dann über eine Spritze über 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wurde bei -78 °C gehalten, während die Lösung für 1 Stunde gerührt wurde. Die Lösung konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde durch die Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (45 ml in drei Teilen) gequencht. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigtem Ammoniumchlorid (1 × 45 ml), Wasser (1 × 45 ml), Salzlösung (1 × 45 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest wurde durch Flashchromatographie (90:10 Hexane:EtOAc – 80:20 Hexane:EtOAc über 30 Minuten) gereinigt, wodurch 0,230 g 2-Benzolsulfonyl-7-[2-(tert-butoxycarbonylmethyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als ein Klarglas erhalten wurden. Smp.: 118-120 °C.
- Schritt 4
- 2-Benzolsulfonyl-7-[2-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäuretert-butylester (0,230 g, 0,43 mmol) aus dem obigen Schritt wurde in 5 ml EtOH gelöst. Zu dieser Lösung wurde 1 ml 2M ethanolische Hydrogenchloridlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C für 35 Minuten erwärmt. Während des Abkühlens auf Umgebungstemperatur wurde ein feiner weißer Niederschlag beobachtet. Nach der Filtration und dem Trocknen im Vakuum bei 60 °C wurde [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-aminhydrochlorid als 0,140 g weiße Kristalle erhalten. MS: 329 (M – H)-, Smp. 289,4-291,6 °C.
- Beispiel 6
- 2-Benzolsulfonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol
- Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 2-Benzolsulfonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol und anderen substituierten Indolen unter Verwendung des Syntheseverfahrens des nachstehenden Schemas H.
- Schritt 1
- Ein 250-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit 4-Hydroxy-1H-indol (3,85 g, 28,9 mmol) und 75 ml Acetonitril beschickt. Zu der resultierenden Lösung wurde Kaliumcarbonat (15,95 g, 115,6 mmol) und dann 1-(2-Chlor-ethyl)-pyrrolidinhydrochlorid (5,41 g, 31,8 mmol) zugegeben. Unter schnellem Rühren wurde die Suspension für 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit 200 ml Ethylacetat vereinigt und mit 4 × 45 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Fraktion wurde mit 4 × 45 ml Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (0 % bis 40 % magische Base in CH2Cl2) gereinigt, wodurch 2,209 g 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol erhalten wurden. (M + H)+ = 231.
- Schritt 2
- Unter Verwendung von Di-tert-butyldicarbonat, wie in Schritt 2 von Beispiel 5 oben beschrieben, aber mit 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol anstelle von [2-(1H-Indol-7-yl-oxy)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester wurde 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt: (M + H)+ = 331.
- Ebenso, aber unter Ersatz von 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol durch 3-(1H-Indol-4-yl-oxymethyl)-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester, wurde 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-azetidin-3-ylmethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,46 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,04 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 8,1), 7,48 (d, 1H, J = 3,77), 7,78 (d, 1H, J = 8,1).
- Schritt 3
- Unter Verwendung des Verfahrens von Schritt 3 aus Beispiel 5 oben, aber unter Ersatz von 7-[2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethoxy]-indol-1-carbonsäure-tert-butylester durch 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butylester, wurde 2-Benzolsulfonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt: (M + H)+ = 471.
- Ebenso, aber unter Ersatz von 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester durch 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-azetidin-3-ylmethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester, wurde 2-Benzolsulfonyl-4-(1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-ylmethoxy)-indol-1-carbonsaure-tert-butylester hergestellt: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,46 (s, 9H), 1,56 (s, 9H), 3,05 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,16 (m, 4H), 6,68 (d, 1H, J = 7,9), 7,36 (t, 1H, J = 8,2), 7,53 (m, 5H), 7,96 (d, 1H, J = 8,1).
- Schritt 4
- Die Entschützung des Indolstickstoffs von 2-Benzolsulfonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Schritt 4, Beispiel 5, ergab 2-Benzolsulfonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol, (M + H)+ = 371.
- Ebenso ergab die Entschützung von 2-Benzolsulfonyl-4-(1-tert-butoxycarbonyl-azetidin-3-ylmethoxy)-indol-1-carbonsäure-tert-butylester 4-(Azetidin-3-ylmethoxy)-2-benzolsulfonyl-1H-indol: (M + H)+ = 343.
- Beispiel 7
- 2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethylamin
- Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese von 2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethylamin unter Verwendung des Syntheseverfahrens des nachstehenden Schemas I.
- Schritt 1
- In einem 100-ml-Rundhalskolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer und Kautschukseptum, wurde 7-Hydroxy-1H-indol (1,66 g, 12,48 mmol) in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Der Kolben wurde mit Kaliumcarbonat (6,88 g, 49,9 mmol) beschickt und auf 0 °C abgekühlt. Während des Rührens wurde Bromacetonitril (1,64 g, 13,73 mmol) tropfenweise über zwei Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und das Rühren wurde für drei Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende ölige braune Rest wurde durch Flashchromatographie (95:5 Ethylacetat:Hexane zu 85:15 Ethylacetat:Hexane über 30 Minuten) gereinigt, wodurch (1H-Indol-7-yloxy)-acetonitril als ein kristalliner Feststoff (0,244 g) erhalten wurde. MS: (M – H)- = 171,2.
- Schritt 2
- Zu einer Lösung aus (1H-Indol-7-yloxy)-acetonitril (0,244 g, 1,42 mmol) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (0,062 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 1,56 mmol) portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde mit einem magnetischen Rührer bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Bis-(2-fluorphenyl)disulfid (0,396 g, 1,56 mmol) wurde in einem Teil zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtem peratur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (2 × 25 ml) und Salzlösung (2 × 25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert, und der resultierende dunkelrote Rest wurde durch Flashchromatographie (95:5 Ethylacetat:Hexane zu 85:15 Ethylacetat:Hexane über 30 Minuten) gereinigt, wodurch 0,196 g [3-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-1H-indol-7-yloxy]-acetonitril als ein klares Öl erhalten wurden. MS: (M – H)- = 297,1.
- Schritt 3
- Ein 25-ml-Kolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit einer Lösung aus [3-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-1H-indol-7-yloxy]-acetonitril (0,196 g, 0,657 mmol) in 25 ml Dichlormethan beschickt. Diese Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, und meta-Chlorperoxybenzoesäure (0,309 g, 1,38 mmol) wurde portionsweise über 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1M Kaliumcarbonatlösung (2 × 45 ml) und Wasser (1 × 45 ml) gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Flashchromatographie (9:1 Hexane:EtOAc zu 4:1 Hexane:EtOAc über 30 Minuten) gereinigt, wodurch 0,125 g [3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-acetonitril als weiße Kristalle erhalten wurden. MS: (M – H)- = 329,1
- Schritt 4
- Ein trockener 25-ml-Rundkolben wurde mit einem magnetischen Rührer ausgestattet und mit Argongas gespült. Dazu wurde über eine Spritze eine Lösung aus [3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-acetonitril in 10 ml wasserfreiem THF zugegeben. Der Kolben wurde auf 0 °C abgekühlt, und Lithiumaluminiumhydridlösung (1 ml einer 1M-Lösung in THF) wurde tropfenweise über 2 Minuten über eine Spritze zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml Diethylether vereinigt und mit Natriumsulfatdecahydrat (0,371 g, 1,14 mmol) gequencht. Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden gerührt, durch ein Celitebett filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Flashchromatographie (reines CH2Cl2 bis 10:1:0,1, CH2Cl2:MeOH:NH4OH über 35 Minuten) gereinigt, wodurch 0,138 g der freien Base 2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethylamin erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 1 ml Ethanol gelöst, wozu 0,5 ml 2N ethanolische HCl zugegeben wurden. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und mit 45 ml kaltem Ethylether verrieben, wodurch 110 mg 2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethylaminhydrochlorid als ein lilafarbenes Pulver (11 %) erhalten wurden. (M – H)- = 333.
- Ebenso wurde als ein Nebenprodukt aus der Reaktion von Schritt 4 1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-5-oxa-2a-aza-acenaphthylen-3-ylamin isoliert, MS (M + H) = 333.
- Beispiel 8
- Formulierungen
- Pharmazeutische Präparate zur Abgabe durch verschiedene Wege werden formuliert, wie in den folgenden Tabellen gezeigt. "Wirkstoff" oder „aktive Verbindung", wie in den Tabellen verwendet, bedeutet eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Inhaltsstoff Gew.-% Wirkstoff 20,0 % Lactose 79,5 % Magnesiumstearat 0,5 % - Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Kapseln, jeweils enthaltend etwa 100 mg, dispensiert; eine Kapsel würde eine tägliche Gesamtdosis ausmachen. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Inhaltsstoff Gew.-% Wirkstoff 20,0 % Magnesiumstearat 0,5 % Crosscarmellosenatrium 2,0 % Lactose 76,5 % PVP (Polyvinylpyrrolidin) 1,0 % - Die Inhaltsstoffe wurden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methanol granuliert. Die Formulierung wurde dann getrocknet und zu Tabletten (enthaltend etwa 20 mg aktive Verbindung) mit einer entsprechenden Tablettiermaschine geformt. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Inhaltsstoff Menge aktive Verbindung 1,0 g Fumarsäure 0,5 g Natriumchlorid 2,0 g Methylparaben 0,15 g Propylparaben 0,05 g Kristallzucker 25,5 g Sorbitol (70%ige Lösung) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aroma 0,035 ml Farbstoffe 0,5 mg destilliertes Wasser q. s. auf 100 ml - Die Inhaltsstoffe wurden gemischt, wodurch eine Suspension zur oralen Verabreichung gebildet wurde. Parenterale Formulierung
Inhaltsstoff Gew.-% Wirkstoff 0,25 g Natriumchlorid q. s. zum isotonisch machen Wasser zur Injektion 100 ml - Der Wirkstoff wurde in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge an Natriumchlorid wurde dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wurde mit dem Rest des Wassers zur Injektion auf das Gewicht gebracht, durch einen 0,2-μm-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt. Zäpfchenformulierung
Inhaltsstoff Gew.-% Wirkstoff 1,0 % Polyethylenglycol 1000 74,5 % Polyethylenglycol 4000 24,5 % - Die Inhaltsstoffe wurden zusammen geschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthielten. Topische Formulierung
Inhaltsstoffe Gramm aktive Verbindung 0,2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Mineralöl 5 Petrolatum 10 Methylparaben 0,15 Propylparaben 0,05 BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01 Wasser q. s. 100 - Alle Inhaltsstoffe, außer Wasser, wurden vereinigt und auf etwa 60 °C unter Rühren erwärmt. Eine ausreichende Menge Wasser wurde dann bei etwa 60 °C unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser q. s. etwa 100 g wurde dann zugegeben.
- Nasensprayformulierungen
- Mehrere wässerige Suspensionen, enthaltend etwa 0,025 bis 0,5 Prozent aktive Verbindung, wurden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthielten gegebenenfalls inaktive Inhaltsstoffe, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsaure kann zugegeben werden, um den pH einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe ab gegeben werden, die typischerweise etwa 50 bis 100 Mikroliter der Formulierung pro Auslösung abgibt. Ein typischer Dosierungsplan ist 2 bis 4 Sprühungen alle 4 bis 12 Stunden.
- Beispiel 9
- Radioligandenbindungsstudien
- Dieses Beispiel veranschaulicht In-vitro-Radioligandenbindungsstudien der Verbindung der Formel I.
- Die Bindungsaktivität von Verbindungen dieser Erfindung in vitro wurde folgendermaßen bestimmt. Doppelte Bestimmungen der Ligandenaffinität werden durch Konkurrenz für die Bindung von [3H]LSD in Zellmembranen durchgeführt, die aus HEK293-Zellen stammen, welche rekombinanten menschlichen 5-HT6-Rezeptor stabil exprimieren.
- Alle Bestimmungen wurden in Assaypuffer, der 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH 7,4 enthält, bei 37 °C in einem Reaktionsvolumen von 250 μl durchgeführt. Assayröhrchen, enthaltend [3H]LSD (5 nM), Konkurrenzligand und Membran, wurden in einem Schüttelwasserbad für 60 min bei 37 °C inkubiert, auf Packard-GF-B-Platten (vorgetränkt mit 0,3 % PEI) unter Verwendung eines Packard-96-Loch-Zellharvesters filtriert und dreimal in eiskalter 50-mM-Tris-HCl gewaschen. Gebundenes [3H]LSD wurde als radioaktive Zählungen pro Minute unter Verwendung von Packard Top-Count bestimmt.
- Die Verdrängung von [3H]LSD von den Bindungsstellen wurde durch Anpassen der Konzentrations-Eindungs-Daten an eine 4-Parameter-logistische-Gleichung quantitativ bestimmt: worin Hill der Hill-Anstieg ist, [Ligand] die Konzentration des konkurrierenden Radioliganden ist und IC50 die Konzentration des Radioliganden ist, die die halbmaximale spezifische Bindung des Radioliganden erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist die Differenz zwischen Bmax und den Basisparametern.
- Unter Verwendung der Verfahrensweisen von diesem Beispiel wurden die Verbindungen der Formel I getestet und als 5-HT6-Antagonisten ermittelt. Repräsentative 5-HT6-Affmitäts werte (pKi) für Verbindungen der Erfindung aus dem obigen Assay werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Verbindung pKi 3-Benzolsulfonyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol 7,7 3-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol 8,3 3-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol 8,4 3-(3,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol 7,7 3-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol 8,2 - Beispiel 10
- Wahrnehmungssteigerung
- Die wahrnehmungssteigernden Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können in einem Wahrnehmungstiermodell überprüft werden: das Modell der Objekterkennungsaufgabe. 4 Monate alte männliche Wistar-Ratten (Charles River, Niederlande) wurden verwendet.
- Verbindungen wurden täglich hergestellt und in physiologischer Salzlösung gelöst und bei drei Dosen getestet. Die Verabreichung erfolgte immer i. p. (Injektionsvolumen 1 ml/kg) 60 Minuten vor T1. Scopolaminhydrobromid wurde 30 Minuten nach der Verbindungsinjektion injiziert. Zwei gleiche Testgruppen bestanden aus 24 Ratten und wurden durch zwei Experimentatoren getestet. Die Testreihenfolge von Dosen wurde zufällig bestimmt. Die Experimente wurden unter Verwendung eines Doppelblindprotokolls durchgeführt. Alle Ratten wurden einmal mit jeder Dosis behandelt. Der entsprechende Wahrnehmungstest wurde durchgeführt, wie von Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behau. Brain Res. 31, 47-59 beschrieben.
Claims (19)
- Verbindunder Formel I: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin: m 0 bis 3 ist; n 0 bis 2 ist; jeder R1 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Heteroalkyl, Nitro, Alkoxy, Cyano, -NRaRb, S(O)Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N(Ra)-C(=O)-Rb oder -C(=O)-Ra ist, wobei sowohl Ra als auch Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder zwei R1 eine Alkylen- oder Alkylendioxygruppe bilden können; R2 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist; R3 Wasserstoff oder Alkyl ist; p 2 oder 3 ist; R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind, oder einer von R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Atomen dazwischen einen heterocyclischen 4- bis 7gliedrigen Ring bilden können, oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff einen heterocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei m 0 ist; n 0 oder 2 ist; R1 Wasserstoff ist; R2 gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; R3 Wasserstoff oder Alkyl ist; p 2 oder 3 ist; und R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder einer von R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Atomen dazwischen einen heterocyclischen 4- bis 7gliedrigen Ring bilden können, oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff einen heterocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Stickstoffatomen dazwischen ein Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-2-yl oder Piperidin-4-yl bilden können; oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff ein Pyrrolidin-1-yl bilden können.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei R2 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Alkoxyphenyl, 3-Alkoxypheny, 4-Alkoxyphenyl, 2,3-Dialkoxyphenyl, 2,4-Dialkoxyphenyl, 3,4-Dialkoxyphenyl, 3,5-Dialkoxyphenyl oder 2,5-Dialkoxyphenyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 4, wobei R2 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl oder 2-Methoxyphenyl ist.
- Verbindung nach Anspruch 1 bis 13, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 3-Phenylsulfanyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-Benzolsulfonyl-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 3-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amin; {2-[3-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-amin; {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-dimethyl-amin; {2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethyl}-methyl-amin; [2-(3-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-amin; [2-(3-Benzolsulfonyl-1-methyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-amin; (S)-3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-7-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-1H-indol; 3-Benzolsulfonyl-7-(piperidin-4-yloxy)-1H-indol; [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yloxy)-ethyl]-methyl-arm; [2-(2-Benzolsulfonyl-1H-indol-7-yloxy)-ethyl]-methyl-amin; 3-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 2-Benzolsulfonyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-indol; 4-(Azetidin-3-ylmethoxy)-2-benzolsulfonyl-1H-indol und 2-[3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol-7-yloxy]-ethylamin; 1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-5-oxa-2a-aza-acenaphthylen-3-ylamin.
- Verfahren zur Herstellung eines substituierten Indols, umfassend: (a) das Kontaktieren einer Indolverbindung der Formel: worin: m 0 bis 3 ist; jeder R1 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Heteroalkyl, Nitro, Alkoxy, Cyano, -NRaRb, S(O)sRa, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N(Ra)-C(=O)-Rb oder -C(=O)-Ra ist, wobei sowohl Ra als auch Rb unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; R3 Wasserstoff oder Alkyl ist und p 2 oder 3 ist; R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder einer von R5 und R6 zusammen mit einem von R7 und R8 und den Atomen dazwischen einen heterocyclischen 4- bis 7gliedrigen Ring bilden können, oder R7 und R8 zusammen mit ihrem gemeinsamen Stickstoff einen heterocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; mit einem Disulfid der Formel R2-S-S-R2, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, unter Erzeugung einer sulfanylierten Indolverbindung der Formel: und (b) gegebenenfalls Oxidieren des sulfanylierten Indols h unter Erzeugung eines substituierten Indols der Formel: worin n 1 oder 2 ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
- Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes des zentralen Nervensystems.
- Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsschwäche, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit.
- Verwendung einer oder mehrerer Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung einer Störung des Magen-Darm-Traktes.
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