HRP20050457A2 - Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders - Google Patents

Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders Download PDF

Info

Publication number
HRP20050457A2
HRP20050457A2 HR20050457A HRP20050457A HRP20050457A2 HR P20050457 A2 HRP20050457 A2 HR P20050457A2 HR 20050457 A HR20050457 A HR 20050457A HR P20050457 A HRP20050457 A HR P20050457A HR P20050457 A2 HRP20050457 A2 HR P20050457A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
benzenesulfonyl
indole
compound
pyrrolidin
ethoxy
Prior art date
Application number
HR20050457A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhao Shu-Hai
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32469485&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20050457(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20050457A2 publication Critical patent/HRP20050457A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Ovaj izum odnosi se na aminoalkoksiindol i s njima povezane pripravke, postupke za njihovu uporabu kao terapeutskih sredstava i na postupke njihova pripravljanja.
Djelovanja neurotransmitera 5-hidroksitriptamina (5-HT) kao glavnog modulacijskog neurotransmitera u mozgu, posredovana su brojnim obiteljima receptora nazvanim 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, i 5-HT7. Na temelju visoke razine mRNA u receptoru za 5-HT6 u mozgu, ustvrdilo se da receptor za 5-HT6 može imati ulogu u patologiji i liječenju poremećaja središnjeg živčanog sustava. Posebno, 5-HT2-selektivni i 5-HT6-selektivni ligandi prepoznati su kao potencijalno korisni u liječenju stanovitih poremećaja CNS-a, kao što je Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, anksioznost, depresija, manična depresija, psihoze, epilepsija, opsesivno-kompulzivni poremećaji, migrena, Alzheimerova bolest (poboljšanje kognitivnih sposobnosti), poremećaji spavanja, poremećaji prehrane kao što su anoreksija, bulimija i pretilost, napadi panike, akatizija, poremećaj nedostatka pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD), poremećaj nedostatka pozornosti (ADD), odvikavanje od ovisnosti o drogama i lijekovima kao što je kokain, etanol, nikotin i benzodiazepini, shizofrenija, i također poremećaji povezani s ozljedom kralježnice i/ili ozljedom glave kao što je hidrocefalus. Za takve spojeve također se očekuje da budu korisni u liječenju određenih gastrointestinalnih (GI) poremećaja kao što je poremećaj funkcije crijeva. (Vidi na primjer. B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, stranice 1403-14120, D. R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, i A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8).
Dok su mnogi modulatori 5-hidroksitriptamina otkriveni, nastavlja se potreba za spojevima koji su korisni za modulaciju 5-HT2, 5-HT6 i ostalih 5-HT receptora.
Jedan predmet ovog izuma je (i) spoj formule I:
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili predlijek, u kojem:
m je od 0 do 3;
n je od 0 do 2;
svaki R1 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil, hidroksi, heteroalkil, nitro, alkoksi, cijano, -NRaRb, -S(O)s-Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N(Ra) -C(=O) -Rb, ili -C (=O) -Ra, gdje je svaki od Ra i Rb nezavisno vodik ili alkil, ili dva od R1 mogu oblikovati alkilen ili alkilen dioksi skupinu;
R2 je moguće supstituirani aril ili moguće supstituirani heteroaril;
R3 je vodik ili alkil;
p je 2 ili 3;
R5, R6, R7 i R8 svaki nezavisno je vodik ili alkil, ili jedan od R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R8 i atomima između njih može oblikovati od 4 do 7 članova, ili R7 i R8 zajedno s dušikom koji dijele mogu oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova.
Daljnji predmeti predloženog izuma su:
(ii) Spoj iz (i), u kojem
m je 0;
n je 0 ili 2;
R1 je vodik;
R2 je moguće supstituirani aril;
R3 je vodik ili alkil;
p je 2 ili 3; i
R5, R6, R7 i R8 svaki nezavisno je vodik ili alkil, ili jedan od R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R3 i atomima između njih mogu oblikovati heterociklički prsten od 4 do 7 članova, ili R7 i R8 zajedno sa zajedničkim dušikom mogu oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova.
(iii) Spoj iz (ii), u kojem je R2 moguće supstituirani fenil; R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R8 i dušikovim atomima između njih mogu oblikovati azetidin-3-il, pirolidin-2-il ili piperidin-4-il; ili R7 i R8 zajedno s njihovim zajedničkim dušikom mogu oblikovati pirolidin-1-il; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 6 članova
(iv) Spoj iz (ii), u kojem je R2 2-halofenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihalofenil, 2,4-dihalofenil, 3,4-dihalofenil, 2,5-dihalofenil, 3,5-dihalofenil, 2-alkoksifenil, 3-alkoksifenil, 4-alkoksifenil, 2,3-dialkoksifenil, 2,4-dialkoksifenil, 3,4-dialkoksifenil, 3,5-dialkoksifenil, ili 2,5-dialkoksifenil.
(v) Spoj iz (iv), u kojem je R2 4-klorofenil, 2,3-diklorofenil, 2-klorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, ili 2-metoksifenil.
(vi) Spoj iz (i), u kojem je spomenuti spoj formule
[image]
pri čemu su m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i).
(vii) Spoj iz (vi), pri čemu je spomenuti spoj formule
[image]
pri čemu su m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i) ;
q je od 0 do 4; i
svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
(viii) Spoj iz (vii), pri čemu je spomenuti spoj formule
[image]
pri čemu su m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i) ;
q je od 0 do 4; i
svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
(ix) Spoj iz (vii), pri čemu je spomenuti spoj formule
[image]
pri čemu su m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i);
q je od 0 do 4; i
svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
(x) Spoj iz (i), pri čemu je spomenuti spoj formule
[image]
pri čemu su m, n, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i).
(xi) Spoj iz (i), pri čemu je spomenuti spoj formule
[image]
pri čemu su m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i) ;
q j e od 0 do 4; i
svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
(xii) Spoj iz (xi), pri čemu je spomenuti spoj formule
[image]
pri čemu su m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i) ;
q j e od 0 do 4; i
svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
(xiii) Spoj iz (xi), pri čemu je spomenuti spoj formule
[image]
u kojoj su m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i RB kako je definirano u (i) ;
q je od 0 do 4; i
svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
(xiv) Spoj iz (i) do (xiii), pri čemu je spomenuti spoj izabran između:
3-Fenilsulfanil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-Benzensulfonil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-(3-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-(4-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indola;
3-(2,3-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-(2-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-(3,4-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-(3-Fluoro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
3-(3-Metoksi-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indola;
3-(2-Metoksi-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indola;
[2-(3-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-dimetil-amina;
{2-[3-(2-Metoksi-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil }-dimetil-amina;
{2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-dimetil-amina;
{2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil} -metil-amina;
[2-(3-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amina;
2-(3-Benzensulfonil-l-metil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amina;
(S)-3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-7-(pirolidin-2-ilmetoksi)-1H-indola;
3-Benzensulfonil-7-(piperidin-4-iloksi)-1H-indola;
[2-(2-Benzensulfonil-1H-indol-4-iloksi)-etil]-metil-amina;
[2-(2-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amina; 3-(2,5-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
2-Benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola;
4-(Azetidin-3-ilmetoksi)-2-benzensulfonil-1H-indola; i
2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etilamina;
1-(2-Fluoro-benzensulfonil)-3,4-dihidro-5-oksa-2-aza-acenaftilen-3-ilamina.
(xv) Proces proizvodnje supstituiranog indola, koji uključuje: (a) reakciju indolnog spoja formule:
[image]
pri čemu:
m je od 0 do 3;
svaki R1 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil, hidroksi, heteroalkil, nitro, alkoksi , cijano, -NRaRb, -S(O)s-Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N (Ra)-C (=O)-Rb, ili -C(=O)-Ra, gdje
svaki od Ra i Rb je nezavisno vodik ili alkil;
R3 je vodik ili alkil; i
p je 2 ili 3;
R5, R6, R7 i R8 svaki nezavisno je vodik ili alkil, ili jedan od R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R8 i atomima između njih mogu oblikovati heterociklički prsten od 4 do 7 članova, ili R7 i R8 zajedno s njihovim zajedničkim dušikom može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova,
s disulfidom formule R2-S-S-R2 pri čemu je R2 moguće supstituirani aril ili moguće supstituirani heteroaril, kako bi se proizveo sulfanilirani indolni spoj formule:
[image]
i
(b) moguću oksidaciju sulfaniliranog indola h kako bi se proizveo supstituirani indol formule:
[image]
pri čemu je n 1 ili 2.
(xvi) Farmaceutski pripravak koji uključuje djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 1 u smjesi s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom.
(xvii) Uporaba jednog ili više spojeva iz bilo kojeg od (i) do (xiv) za proizvodnju lijeka za liječenje ili sprječavanje bolesnog stanja središnjeg živčanog sustava.
(xviii) Uporaba (xvii), pri čemu se bolesno stanje bira između psihoze, shizofrenije, maničnih depresija, neuroloških poremećaja, poremećaja pamćenja, poremećaja nedostatka pozornosti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti.
(xix) Uporaba jednog ili više spojeva iz bilo kojeg od (i) do (xiv) za proizvodnju lijeka za liječenje ili sprječavanje poremećaja gastrointestinalnog trakta.
Izum dalje donosi farmaceutske pripravke i postupke liječenja subjekata koji pate od bolesti središnjeg živčanog sustava i općenito stanja nastalih posredovanjem receptora za 5-hidroksitriptamin, i za liječenje subjekata koji pate od poremećaja gastrointestinalnog trakta. Ovi i drugi predmeti i prednosti izuma razjasnit će se u sljedećem detaljnom opisu.
Ako drugačije nije navedeno, sljedeći pojmovi korišteni u ovoj prijavi, uključujući specifikaciju i zahtjeve imaju definicije dane ispod. Treba primijetiti da, kako se rabi u specifikaciji i pridodanim zahtjevima, singularni oblici uključuju pluralne oblike osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
"Agonist" odnosi se na spoj koji pospješuje aktivnost drugog spoja ili receptorskog mjesta.
"Alkil" znači monovalentnu linearnu ili razgranatu zasićenu ugljikovodičnu skupinu, koja se sastoji samo od ugljikovih i vodikovih atoma, ima jedan do dvanaest ugljikovih atoma. "Niži alkil" odnosi se na alkilnu skupinu od jednog do šest ugljikovih atoma. Primjeri alkilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, n-heksil, oktil, dodecil, i slično.
"Alkilen" znači linearni zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikal od jednog do šest ugljikovih atoma ili razgranati zasićeni ugljikovodični radikal od tri do šest ugljikovih atoma, npr. metilen, etilen, 2,2-dimetiletilen, propilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen, i slično.
"Alkilen dioksi" znači dvovalentni radikal formule -O-R-O- pri čemu je R alkilen kako je ovdje definirano. Alkilen dioksi uključuje metilen dioksi, etilen dioksi, i slično.
"Alkoksi" znači skupinu formule -OR u kojoj je R alkilna skupina kako je ovdje definirano. Primjeri alkoksi skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi, i slično.
"Moguće supstituiran", kada se rabi zajedno s "aril", "fenil", "heteroaril" ili "heterociklil", znači aril, fenil, heteroaril ili heterociklil koji je moguće supstituiran nezavisno s jednim do četiri supstituenta, poželjno jednim ili dva supstituenta izabrana između alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heteroalkila, hidroksialkila, halo, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, amino, acilamino, mono-alkilamino, di-alkilamino, haloalkila, haloalkoksi, heteroalkila, -COR (gdje je R vodik, alkil, fenil ili fenilalkil), -(CR'R") n-COOR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R" su nezavisno vodik ili alkil, i R je vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, fenil ili fenilalkil), ili - (CR' R") n-CONRaRb (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R" su nezavisno vodik ili alkil, i Ra i Rb su, međusobno nezavisno, vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, fenil ili fenilalkil). Ti supstituentl mogu oblikovati 5- do 7-eročlani kondenzirani prstenasti sistem koji sadrži 0 do 3 heteroatoma. Kondenzirani prstenasti sistem zauzvrat se može supstituirati s alkilom, okso, cijano ili alkoksi.
"Heterociklilalkil" znači radikal Ra-Rb- gdje je Ra heterociklilna skupina kako je ovdje definirano i može se supstituirati, i Rb je alkilenska skupina kako je ovdje definirano.
"Heterocikliloksi" znači radikal Ra-O- gdje je Ra heterociklilna skupina kako je ovdje definirano i može biti supstituirana. "Heterocikliloksi" uključuje, na primjer, piperidin-4-il-oksi, piperidin-3-il-oksi, pirolidin-3-il-oksi, i slično.
"Heterociklilalkiloksi" znači radikal Ra-Rb-O- gdje je Ra heterociklilna skupina kako je ovdje definirano i može se supstituirati, i Rb je alkilenska skupina kako je ovdje definirano. "Heterociklilalkiloksi" uključuje, na primjer, pirolidin-1-il-metoksi, pirolidin-2-il-metoksi, pirolidin-3-il-metoksi, pirolidin-1-il-etoksi, pirolidin-2-il-etoksi, pirolidin-3-il-etoksi, pirolidin-1-il-propiloksi, pirolidin-2-il-propiloksi, pirolidin-3-il-propiloksi, pirolidin-1-il-izopropiloksi, pirolidin-2-il-izopropiloksi, pirolidin-3-il-izopropiloksi, piperidin-4-il-metoksi, piperidin-3-il-metoksi, piperidin-2-il-metoksi, piperidin-1-il-metoksi, piperidin-4-il-etoksi, piperidin-3-il-etoksi, piperidin-2-il-etoksi, piperidin-1-il-etoksi, piperidin-4-il-propiloksi, piperidin-3-il-propiloksi, piperidin-2-il-propiloksi, piperidin-1-il-propiloksi, piperidin-4-il-izopropiloksi, piperidin-3-il-izopropiloksi, piperidin-2-il-izopropiloksi, piperidin-1-il-izopropiloksi, piperazin-1-il-metoksi, piperazin-2-il-metoksi, piperazin-1-il-etoksi, piperazin-2-il-etoksi, piperazin-1-il-propiloksi, piperazin-2-il-propiloksi, piperazin-1-il-izopropiloksi, piperazin-2-il-izopropiloksi, azetidin-3-il-metoksi, azetidin-3-il-etoksi, azetidin-1-il-etoksi, aziridin-
2-il-metoksi, aziridin-2-il-etoksi, aziridin-1-il-etoksi, i slično.
"Heteroalkil" znači alkilni radikal kako je ovdje definirano s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine -ORa, -NRbRc, i -S(O)nRd (gdje je n cijeli broj od 0 do 2), pri čemu se podrazumijeva da je točka vezanja heteroalkilnog radikala preko ugljikovog atoma heteroalkilnog radikala. Ra je vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, karboksamido, ili mono- ili di-alkilkarbamoil; Rb je vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili arilalkil. Rc je vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, karboksamido, mono- ili di-alkilkarbamoil ili alkilsulfonil. Rd je vodik (uz uvjet da je n 0), alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, ili hidroksialkil. Reprezentativni primjeri uključuju, na primjer, 2-hidroksietil, 2,3-hidroksipropil, 2-hidroksi-l-hidroksimetiletil, 2,3-dihidroksipropil, 2-metoksietil, benziloksimetil, 2-metilsulfonll-etil.
"Aminoalkil" znači radikal formule RaRbN-Rc- gdje su Ra i Rb vodik ili alkil kako je ovdje definirano, i Rc je alkilen kako je ovdje definirano.
"Aminoalkoksi" ili "Aminoalkiloksi" znači radikal formule RaRbN-Rc-O- gdje su Ra i Rb vodik ili alkil kako je ovdje definirano, i Rc je alkilen kako je ovdje definirano. "Aminoalkoksi" uključuje, na primjer, aminoetoksi, aminopropiloksi, N-metilaminoetoksi, N-etilaminoetoksi, N-propilaminoetoksi, N-izopropilaminoetoksi, N,N- dimetilaminoetoksi, N-metil-N-etilaminoetoksi, N-metil-N-propilaminoetoksi, N-metil-N-izopropilaminoetoksi, N,N-dietilaminoetoksi, N-etil-N-propilaminoetoksi, N-etil-N-izopropilaminoetoksi, N,N-dipropilaminoetoksi, N,N-diizopropilaminoetoksi, aminopropiloksi, N-metilaminopropiloksi, N-etilaminopropiloksi, N-propilaminopropiloksi, N-izopropilaminopropiloksi, N,N-dimetilaminopropiloksi, N-metil-N-etilaminopropiloksi, N-metil-N-propilaminopropiloksi, N-metil-N-izopropilaminopropiloksi, N,N-dietilaminopropiloksi, N-etil-N-propilaminopropiloksi, N-etil-N-izopropilaminopropiloksi, N,N-dipropilaminopropiloksi, N,N-diizopropilaminopropiloksi, aminoizopropiloksi, N-metilaminoizopropiloksi, N-etilaminoizopropiloksi, N-propilaminoizopropiloksi, N-izopropilaminoizopropiloksi, N,N-dimetilaminoizopropiloksi, N-metil-N-etilaminoizopropiloksi, N-metil-N-propilaminoizopropiloksi, N-metil-N-izopropilaminoizo propiloksi, N,N-dietilaminoizopropiloksi, N-etil-N-propilaminoizopropiloksi, N-etil-N-izopropilaminoizopropiloksi, N,N-dipropilaminoizopropiloksi, N,N-diizopropilaminoizopropiloksi, i slično.
"Antagonist" odnosi se na spoj koji umanjuje ili sprječava aktivnost drugog spoja ili receptorskog mjesta.
"Aril" znači monovalentnu cikličku aromatsku ugljikovodičnu skupinu koja se sastoji od mono-, bi- ili tricikličkog aromatskog prstena. Arilna skupina može biti supstituirana kako je ovdje definirano. Primjeri arilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, moguće supstituirani fenil, naftil, fenantril, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, oksidifenil, bifenil, metilendifenil, aminodifenil, difenilsulfidil, difenilsulfonil, difenilizopropilidenil, benzodioksanil, benzofuranil, benzodioksilil, benzopiranil, benzoksazinil, benzoksazinonil, benzopiperadinil, benzopiperazinil, benzopirolidinil, benzomorfolinil, metilendioksifenil, etilendioksifenil, i slično, uključujući njihove djelomično hidrogenirane derivate.
"Cikloalkil" znači monovalentnu zasićenu karbocikličku skupinu koja se sastoji od mono- ili bicikličkih prstenova. Cikloalkil se može supstituirati s jednim ili više supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno hidroksi, alkil, alkoksi, halo, haloalkil, amino, monoalkilamino, ili dialkilamino, osim ako nije drugačije posebno naznačno. Primjeri cikloalkilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično.
"Bolesno stanje" znači bilo koju bolest, stanje, simptom, ili indikaciju.
Pojmovi "halo" i "halogen", ovdje su međusobno zamjenjivi i odnose se na supstituent fluoro, kloro, bromo, ili jodo.
"Haloalkil" znači alkil kako je ovdje definiran u kojem je jedan ili više vodika zamijenjeno s istim ili različitim halogenom. Reprezentativni haloalkili uključuju -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoroalkil (npr., -CF3), i slično.
"Heteroaril" znači monociklički ili biciklički radikal od 5 do 12 atoma u prstenu koji imaju barem jedan aromatski prsten koji sadrži jedan, dva, ili tri heteroatoma u prstenu izabrana između N, O, ili S, preostali atomi u prstenu su C, pri čemu se podrazumijeva da će točka vezanja heteroarilnog radikala biti na aromatskom prstenu. Heteroaril može biti supstituiran kako je ovdje definirano. Dodatno, supstituirani heteroaril također uključuje cikloalkil i/ili heterociklilnu skupinu koja je kondenzirana na heteroarilnu skupinu. Primjeri heteroarilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, moguće supstituirani imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazinil, tienil, benzotienil, tiofenil, furanil, piranil, piridil, pirolil, pirazolil, pirimidil, kinolinil, izokinolinil, benzofuril, benzotiofenil, benzotiopiranil, benzimidazolil, benzooksazolil, benzooksadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzopiranil, indolil, izoindolil, triazolil, triazinil, kinoksalinil, purinil, kinazolinil, kinolizinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, azepinil, diazepinil, akridinil i slično, uključujući njihove djelomično hidrogenirane derivate.
"Heterociklil" i "heterociklički" znači monovalentnu zasićenu skupinu, koju čine od jedan do tri prstena, uključujući jedan, dva, ili tri ili četiri heteroatoma (izabrana između dušika, kisika ili sumpora). Heterociklilni prsten može biti supstituiran kako je ovdje definirano. Primjeri heterociklilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, moguće supstituirani piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, azepinil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, kinuklidinil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, tiadiazolilidinil, benzotiazolidinil, benzoazolilidinil, dihidrofuril, tetrahidrofuril, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tiamorfolinil, tiamorfolinilsulfoksid, tiamorfolinilsulfon, dihidrokinolinil, dihidrizokinolinil, tetrahidrokinolinil, tetrahidrizokinolinil, i slično.
"Izlazna skupina" znači skupinu u smislu koji je uobičajeno s njom povezan u organskoj kemiji sinteze, tj. atom ili skupinu koji se mogu premjestiti u uvjetima reakcije supstitucije. Primjeri izlaznih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen, alkan- ili arilensulfoniloksi, kao što je metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, tiometil, benzensulfoniloksi, toziloksi, i tieniloksi, dihalofosfinoiloksi, moguće supstituirani benziloksi, izopropiloksi, aciloksi, i slično.
"Modulator" znači molekulu između koje i cilja postoji međudjelovanje. Međudjelovanja uključuju, ali nisu ograničena na, agonist, antagonist, i slično, kako je ovdje definirano.
"Mogući" ili "moguće" znači da se opisani događaj ili okolnost može, ali ne mora zbiti, i da opis uključuje primjere u kojima se događaj ili okolnost zbiva te primjere u kojima se ne zbiva.
"Inertno organsko otapalo" ili "inertno otapalo" znači da je otapalo inertno u uvjetima reakcije opisanima s tim u vezi, uključujući na primjer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, kloroform, metilen-klorid ili diklorometan, dikloroetan, dietil-eter, etil-acetat, aceton, metil-etil keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tert-butanol, dioksan, piridin, i slično. Ako drugačije nije specificirano, otapala upotrijebljena u reakcijama predloženog izuma su inertna otapala.
"Farmaceutski prihvatljiv" znači onaj koji je koristan u pripravljanju farmaceutskog pripravka koji je općenito siguran, netoksičan, i niti biološki niti drugačije nepoželjan i uključuje ono što je prihvatljivo kako za veterinarsku tako i za humanu farmaceutski primjenu.
"Farmaceutski prihvatljive soli" spoja znače soli koje su farmaceutski prihvatljive, kako je ovdje definirano, i koje imaju željeno farmakološko djelovanje roditeljskog spoja.
Takve soli obuhvaćaju:
kiselinske adicijske soli oblikovane s anorganskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina, i slično; ili oblikovane s organskim kiselinama kao što je octena kiselina, benzensulfonska kiselina, benzojeva, kamforsulfonska kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, mliječna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, mukonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, propan-kiselina, salicilna kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, trimetiloctena kiselina, i slično; ili soli oblikovane kada se kiselinski proton prisutan u roditeljskom spoju ili zamijeni s metalnim ionom, npr. ionom alkalijskog metala, ionom zemnoalkalijskog metala, ili aluminijevim ionom; ili spoji s organskom ili anorganskom bazom. Prihvatljive organske baze uključuju dietanolamin, etanolamin, N-metilglukamin, trietanolamin, trometamin, i slično. Prihvatljive anorganske baze uključuju aluminijev hidroksid, kalcijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev karbonat i natrijev hidroksid.
Povoljne farmaceutski prihvatljive soli su soli oblikovane iz octene kiseline, klorovodične kiseline, sulfatne kiseline, metansulfonske kiseline, maleinske kiseline, fosfatne kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, natrija, kalija, kalcija, cinka i magnezija.
Podrazumijevat će se da sve reference na farmaceutski prihvatljive soli uključuju solventne adicijske oblike (solvate) ili kristalne oblike (polimorfne oblike) kako je ovdje definirano, iste kiselinske adicijske soli.
Pojmovi "pred-lijek" i "predlijek", mogu se međusobno zamijeniti, odnose se na bilo koji spoj koji oslobađa aktivni roditeljski lijek prema formuli I in vivo kada se takav predlijek daje sisavcu. Predlijekovi spoja formule I pripravljeni su modificiranjem jedne ili više funkcionalnih skupina prisutnih u spoju formule I tako da se modifikacije mogu cijepati in vivo kako bi se oslobodio roditeljski spoj. Predlijekovi uključuju spojeve formule I u kojima je hidroksi, amino, ili sulfhidrilna skupina u spoju Formule I vezana na bilo koju skupinu koja se može cijepati in vivo kako bi redom ponovo nastala slobodna hidroksilna, amino, ili sulfhidrilna skupina. Primjeri predlijekova uključuju, ali nisu ograničeni na, estere (npr., acetatne, formatne, i benzoatne derivate), karbamate (npr., N,N-dimetilaminokarbonil) hidroksi funkcionalnih skupina u spojevima formule I, N-acilne derivate (npr. N-acetil) N-Mannichove baze, Schiffove baze i enaminone amino funkcionalnih skupina, oksime, acetale, ketale i enol estere ketonskih i aldehidnih funkcionalnih skupina u spojevima formule I, i slično, vidi Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985), i slično.
"Zaštitna skupina" znači skupinu koja selektivno blokira jedno reaktivno mjesto u multifunkcionalnom spoju tako da se kemijska reakcija može izvesti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mjestu u smislu uobičajenom u sintetičkoj kemiji. Stanoviti procesi iz ovog izuma baziraju se na tome da zaštitne skupine blokiraju reaktivne dušikove atome prisutne u reaktantima. Na primjer, pojmovi "amino-zaštitna skupina" i "dušikova zaštitna skupina" ovdje se mogu međusobno zamijeniti i odnose se na one organske skupine kojima je svrha zaštititi dušikov atom od neželjenih reakcija tijekom procedura sinteze. Reprezentativne dušikove zaštitne skupine uključuju, ali nisu ograničene na, trifluoracetil, acetamido, benzil (Bn), benziloksikarbonil(karbobenziloksi, CBZ), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, tert-butoksikarbonil (BOC), i slično. Osoba vična struci znat će kako odabrati skupinu radi jednostavnosti uklanjanja i sposobnosti podnošenja sljedećih reakcija.
"Solvati" znače solvatne adicijske oblike koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine otapala. Neki spojevi su skloni ugraditi fiksni molarni omjer molekula otapala u kristalnom čvrstom stanju, i tako oblikovati solvat. Ako je otapalo voda oblikovani solvat je hidrat, kada je otapalo alkohol, oblikovani solvat je alkoholat. Hidrati su oblikovani kombinacijom jedne ili više molekula vode s jednom od tvari u kojoj voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O, takvom kombinacijom može se oblikovati jedan ili više hidrata.
"Subjekt" znači sisavce i nesisavce. Sisavci znače bilo koji član razreda Mammalia uključujući, ali ne ograničujući na, ljude; nehumane primate kao što su čimpanze i ostali čovjekoliki majmuni i majmunske vrste; životinje na farmi kao što su stoka, konji, ovce, koze, i svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi, i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodavce, kao što su štakori, miševi i zamorci; i slično. Primjeri nesisavaca uključuju, ali nisu ograničeni na ptice, i slično. Pojam "subjekt" ne označava određenu dob ili spol.
"Terapeutski djelotvorna količina" znači količinu spoja koja je, kada se daje subjektu za liječenje bolesnog stanja, dovoljna za učinak takvog liječenja za bolesno stanje. "Terapeutski djelotvorna količina" varirat će ovisno o spoju, bolesnom stanju koje se liječi, ozbiljnosti bolesti koja se liječi, dobi i relativnom zdravlju subjekta, načinu i obliku davanja, procjeni uključenog liječnika ili veterinara te ostalim faktorima.
Pojmovi "oni definirani iznad" i "oni definirani ovdje" kada se referira na varijable obuhvaćaju putem reference široku definiciju varijable kao i njezine povoljne, još povoljnije i najpovoljnije vrijednosti, ako takvih ima.
"Liječenje" bolesnog stanja uključuje:
(i) sprječavanje bolesnog stanja, tj. uzrokovanje da se klinički simptomi bolesnog stanja ne razviju u subjekta koji bi mogao biti izložen bolesnom stanju ili za njega predisponiran, ali još nije iskusio ili pokazao simptome bolesnog stanja.
(ii) inhibiranje bolesnog stanja, tj. zaustavljanje razvoja bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma, ili
(iii) ublažavanje bolesnog stanja, tj. uzrokovanje privremenog ili trajnog povlačenja bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma.
Pojmovi "obrađivanje", "kontaktiranje" i "reagiranje" kada se odnose na kemijsku reakciju znače dodavanje ili miješanje dva ili više reagensa pod prikladnim uvjetima kako bi se proizveo naznačeni i/ili željeni produkt. Trebalo bi uzeti u obzir da reakcija koja proizvodi naznačeni i/ili željeni produkt ne mora nužno rezultirati izravno iz kombinacije dvaju reagensa koji su bili inicijalno dodani, tj. da može biti jedan ili više intermedijara koji su proizvedeni u smjesi koja konačno dovodi do oblikovanja naznačenog i/ili željenog produkta.
Općenito, nomenklatura upotrijebljena u ovoj Prijavi zasnovana je na AUTONOM™ v.4.0, kompjuteriziranom sustavu Beilstein Instituta za generiranje IUPAC-ove sistematske nomenklature. Zbog prikladnosti, IUPAC označavanje brojevima pozicija ovdje opisanih indolnih spojeva prikazano je formulom:
[image]
Spojevi formule
[image]
pri čemu su n, ra, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je ovdje definirano. Podrazumijevat će se da predmet ovog izuma obuhvaća ne samo različite izomere koji mogu postojati već također i različitu smjesu izomera koji mogu biti oblikovani. Nadalje, doseg predloženog izuma također obuhvaća solvate i soli spojeva formule I.
U stanovitim ostvarenjima formule I, p je 2 i R7 i R8 zajedno s njihovim zajedničkim dušikom mogu oblikovati pirolidinilnu skupinu. U još nekim ostvarenjima R5 i R7, zajedno s posredujućim ugljikom i dušikom, mogu oblikovati azetidinilnu skupinu. U specifičnim ostvarenjima, R4 može biti na poziciji 7 indolnog prstena tako da su spojevi formule I formule Ia :
[image]
pri čemu su n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je ovdje definirano. U nekim ostvarenjima spojevi formule I su formule Ia1:
[image]
pri čemu su m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 ponovo kako je ovdje definirano i pri čemu je g od 0 do 4 i svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi; poželjno q je od 0 do 2 i svaki R9 je nezavisno vodik, halo ili alkoksi.
U još nekim ostvarenjima, spojevi formule I mogu se prikazati formulom Ib:
[image]
pri čemu su n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je ovdje definirano. Spojevi formule lb mogu se u specifičnim ostvarenjima prikazati formulom Ibl:
[image]
pri čemu su n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 ponovo kako je ovdje definirano.
Reprezentativni spojevi u skladu s izumom prikazani su u tablici 1 kao klorovodične soli.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Drugi aspekt izuma donosi farmaceutski pripravak koji obuhvaća terapeutski djelovornu količinu bar jednog spoja formule I u smjesi s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, razrjeđivačem, ekscipijensom i/ili pomoćnim sredstvom.
Još jedan aspekt izuma donosi postupak za liječenje bolesnog stanja središnjeg živčanog sustava (CNS) u subjekta, pri čemu taj postupak obuhvaća davanje subjektu terapeutski djelotvorne količine spoja formule I. Bolesno stanje može obuhvaćati, na primjer, psihoze, shizofreniju, manične depresije, neurološke poremećaje, poremećaje pamćenja, poremećaje pomanjkanja pozornosti, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alzheimerovu bolest i Huntingtonovu bolest.
Još jedan aspekt ovog izuma donosi postupak za liječenje poremećaja gastrointestinalnog trakta u subjekta, pri čemu se subjektu daje terapeutski djelotvorna količina Spoja Formule I.
Drugi aspekt ovog izuma donosi postupak za proizvodnju spoja formule I.
Spojevi iz ovog izuma mogu se načiniti raznovrsnim postupcima prikazanim u ilustrativnim shemama reakcija sinteze koje su pokazane i opisane ispod.
Početni materijali i reagensi koji su upotrijebljeni u pripravljanju tih spojeva općenito su ili nabavljivi od tržišnih dobavljača, kao što je Aldrich Chemical Co., ili se pripravljaju postupcima poznatim osobama koje su vične struci, slijedeći procedure izložene u referencama poput Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Svesci 1-15 ; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Svesci 1-5 and Supplementals; i Organic Reactions, Wiley & Son: New York, 1991, Svesci 1-40. Sljedeće sheme reakcija sinteze samo su ilustrativne za neke od postupaka kojima se mogu sintetizirati spojevi iz predloženog izuma, i mogu se načiniti različite modifikacije tih shema reakcija sinteze i te će se ukazati osobama vičnima struci koje su upućene na izlaganje u ovoj Prijavi.
Početni materijali i intermedijari u shemama reakcija sinteze mogu se izolirati i pročistiti ako se želi, primjenom uobičajenih postupaka, koji obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na, filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, kromatografiju, i slično. Takvi materijali mogu se karakterizirati uporabom uobičajenih sredstava, uključujući fizikalne konstante i spektralne podatke.
Ako nije specifično naznačeno suprotno, ovdje opisane reakcije povoljno se izvode pod inertnom atmosferom na atmosferskom tlaku i uz reakcijsku temperaturu u rasponu od oko -78° C do oko 150°C, još povoljnije od oko 0°C do oko 125°C, a najpovoljnije i najprikladnije na približno sobnoj temperaturi (ili temperaturi okoliša), npr. oko 20°C.
U jednom ostvarenju, spojevi formule I pripravljeni su procedurom prikazanom u shemi A, pri čemu je X izlazna skupina i n, m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su kako je ovdje opisano. Procedura iz sheme A je povoljna za pripravljanje indola s -S(O)n-R2 na poziciji 3.
[image]
U koraku 1 sheme A, O-alkilacija fenola izvedena je reakcijom metilnitrofenola c s alkilacijskim sredstvom d. Ovaj korak može, u nekim ostvarenjima, uključiti obradu metilnitrofenola c s K2CO3 ili sličnom bazom u uvjetima polarnog otapala kako bi se stvorio fenolatni anion (nije prikazano), za čim slijedi obrada s alkilacijskim sredstvom d, pri čemu je X halo. Može se upotrijebiti prisutnost jodida kako bi se olakšala ova alkilacija gdje je X kloro. U drugim ostvarenjima, izlazna skupina X alkilacijskog sredstva d može biti hidroksil, i alkilacija fenola c može se postići obradom fenola c s trifenilfosfinom i dietilazodikarboksilatom (DEAD) u prisutnosti alkilacijskog sredstva d.
U koraku 1 mogu se upotrijebiti različiti aminoalkilni, heterociklilalkilni, i heterociklilni spojevi s prikladnim izlaznim skupinama. Na primjer, alkilacija s 1-(2-haloetil)-pirolidinom daje alkilacijsko sredstvo d pri čemu p iznosi 2, R5 i R6 su vodik i R7 i R8 oblikuju peteroćlani pirolidinski prsten. Alkilacijsko sredstvo N-(2-haloetil)-dimetilamin donosi p jednako 2, s R5 i R6 kao vodikom, i R7 i R8 kao metilom. Uporaba 4-halopiperidina kao alkilacijskog sredstva d donosi p od 1, s R5 i R7 kao vodikom, i s R6 i R8 koji zajedno oblikuju šesteročlani piperidinski prsten. U primjerima gdje su jedan ili oba R7 i R8 vodik, kao što je 2-kloroetilamin i 2-kloroetilmetilamin, može se upotrijebiti protektiranje s BOC ili druge prikladne strategije protektiranja kako bi se zaštitio dušik iz spoja d u ovom koraku i daljnjim koracima. Vidi, na primjer, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley S Sons, New York, 1999, koja je ovdje uključena referencom. Osobama vičnim struci brojna druga prikladna alkilacijska sredstva ukazat će se sama po sebi i također se mogu upotrijebiti u koraku 1.
U koraku 2, sinteza indola provodi se: (1) reakcijom O-alkiliranog metilnitrofenola e s dimetilformamid dimetil acetalom (DMFDA) u prisutnosti baze kako bi se oblikovao kondenzacijski produkt (nije prikazan); i (2) redukcijom nitro skupine na kondenzacijskom produktu u odgovarajući amin kako bi se izazvalo zatvaranje prstena i kako bi se dobio indolni spoj f. Kondenzacijsi produkt nije izoliran u koraku Step 2, već je reduciran in situ kako bi se omogućilo zatvaranje prstena radi oblikovanja indola. I kondenzacija i redukcija u ovom koraku mogu se izvesti u uvjetima polarnog otapala. Redukcija in situ može se postići dodavanjem Pt ili Pd katalizatora na aktivirani ugljik u prisutnosti izvora vodika kao što je kalijev format kako bi se dobio produkt kondenzacije.
U koraku 3, indol f pripravljen u koraku 2 sulfaniliran je obradom s disulfidom R2-S-S-R2 g u prisutnosti metalnog hidrida ili slične baze u uvjetima suhog polarnog aprotičnog otapala kako bi se dobio sulfanilirani indolni spoj h. R2 može biti aril ili heteroaril kako je naznačeno iznad, ovisno o određenom ostvarenju koje se želi dobiti. Mnogi arilni disulfidi i heteroarilni disulfid dostupni su primjenom poznatih tehnika sinteze i mogu se upotrijebiti u ovom koraku kako bi se dobio sulfanilirani indolni spoj h.
U koraku 4, sulfanilirani indol h može se oksidirati pomoću perkiseline, OXON, ili sličnog oksidacijskog sredstva kako bi se dobio supstituirani indol I pri čemu n iznosi 1 (sulfinil) ili 2 (sulfonil).
Mnoge varijacije gornje procedure mogu se ukazati osobama vičnima struci nakon uvida u ovo izlaganje. Na primjer, O-alkilacija može se izvesti nakon oblikovanja indolnog prstena kako je prikazano u primjerima ispod.
Također, sinteza indola može se postići dobro poznatim načinima drugačijim od onih upotrijebljenih u koraku 2. Broj, funkcionalnost i/ili položaj supstituentskih skupina R1 može se odabrati kako bi se olakšala O-alkilacija fenolnih hidroksil skupina na odabranim pozicijama kako je potrebno za određena ostvarenja spomenutih spojeva.
Spojevi formule I također se mogu pripraviti procedurom prikazanom u shemi B, pri čemu su m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7 i R8 kako su ovdje opisani. Procedura iz sheme B je povoljna za pripravljanje indolnih spojeva s -S(O)n-R2 na poziciji 2.
[image]
Indolni spoj f kako je primjenjen u koraku 1 sheme B može se pripraviti kako je opisano iznad za shemu A ili drugom tehnikom sinteze. U ovoj shemi, R3 je alkil ili zaštitna skupina koja se može ukloniti, i također služi kao usmjeravajuća skupina za litiaciju.
U koraku 1 sheme B, indolni spoj f obrađen je s alkillitijevim reagensom ili drugom jakom bazom u uvjetima bezvodnog polarnog aprotičnog otapala i temperature suhog leda/acetona kako bi se stvorio odgovarajući indol-litijev spoj, deprotoniranjem na poziciji 2- ili 3-. Gdje je R4 vodik, može se upotrijebiti prikladna zaštitna skupina koja se može ukloniti kako bi se zaštitio indolni dušik iz spoja f. Indol-litijev spoj i nije izoliran već je izravno upotrijebljen u koraku 2. U koraku 2, arilsulfonil halid ili heteroarilsulfonil halid k (u ovom koraku povoljno je da X bude fluoro) izravno je dodan indol-litijevom spoju i kako bi se dobio supstituirani indol I. Kao u slučaju sheme A, mnoge varijacije u proceduri sinteze prikazanoj u shemi B mogu se ukazati osobama vičnima struci nakon uvida u ovo izlaganje, i takve procedure sinteze također se mogu upotrijebiti u skladu s ovim izumom.
Više specifičnih pojedinosti za proizvodnju spojeva formule I opisano je u odjeljku primjera ispod.
Spojevi iz izuma imaju selektivan afinitet prema receptorima za 5-HT te se od njih kao takvih očekuje da budu korisni u liječenju određenih poremećaja CNS-a kao što je Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, anksioznost, depresija, psihoza, epilepsija, opsesivno-kompulzivni poremećaji, migrena, Alzheimerova bolest (poboljšanje kognitivnog pamćenja), poremećaji spavanja, poremećaji u prehrani, kao što su anoreksija i bulimija, napadi panike, akatizija, poremećaj pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD), poremećaj pomanjkanja pozornosti (ADD), odvikavanje od ovisnosti o drogama i lijekovima kao što je kokain, etanol, nikotin i benzodiazepini, shizofrenija, i također poremećaji povezani s ozljedom kralježnice i/ili ozljedom glave kao što je hidrocefalus. Za takve spojeve također se očekuje da budu korisni u liječenju određenih GI (gastrointestinalnih) poremećaja kao što je poremećaj funkcije crijeva ili sindrom iritabilnog crijeva (IBS).
Farmakologija spojeva iz ovog izuma određena je procedurama koje su priznate u struci. In vitro tehnike određivanja afiniteta testnih spojeva prema receptoru za 5-HT6 u ispitivanjima vezanja radioaktivnog Uganda i funkcionalnim ispitivanjima opisane su u primjerima ispod.
Ovaj izum uključuje farmaceutske pripravke koji se sastoje od barem jednog spoja iz predloženog izuma, ili njegovog pojedinačnog izomera, racemske ili neracemske smjese izomera ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, zajedno s barem jednim farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, i moguće s drugim terapeutskim i/ili profilaktičkim sastojcima.
Općenito, spojevi iz predloženog izuma davat će se u terapeutski djelotvornoj količini bilo kojim od prihvatljivih načina davanja za sredstva koja služe sličnim namjenama. Prikladni rasponi doziranja su tipično 1-500 mg dnevno, poželjno 1-100 mg dnevno, a najpovoljnije 1-30 mg dnevno, ovisno o brojnim faktorima kao što je ozbiljnost bolesti koju treba liječiti, dobi i relativnom zdravstvenom stanju subjekta, jakosti spoja koji se koristi, načinu i obliku davanja, indikaciji prema kojoj je davanje usmjereno, i o osobnoj sklonosti i iskustvu uključenog liječnika. Prosječan stručnjak za liječenje takvih bolesti moći će, bez pretjeranog eksperimentiranja te oslanjanjem na osobno znanje i podnesak ove prijave, utvrditi terapeutski djelotvornu količinu spojeva iz predloženog izuma za određenu bolest.
Općenito, spojevi iz ovog izuma davat će se kao farmaceutske formulacije uključujući one prikladne za oralno (uključujući davanje na usta i pod jezik), rektalno, nazalno, površinsko, na pluća, vaginalno ili parenteralno davanje (uključujući intramuskularno, intraarterijsko, intratrahealno, subkutano i intravenozno) ili u obliku prikladnom za davanje inhalacijom ili insuflacijom. Povoljan način davanja općenito je oralni primjenom uobičajenog dnevnog režima koji se može podesiti prema stupnju bolesti.
Spoj ili spojevi iz predloženog izuma, zajedno s jednim ili više uobičajenih dodataka, prijenosnika ili razrjedivača, mogu se oblikovati u farmaceutske pripravke i jedinične doze.
Farmaceutski pripravci i jedinični oblici doziranja mogu se sastojati od uobičajenih sastojaka u uobičajenim omjerima, sa ili bez dodatnih aktivnih spojeva ili sastojaka, a jedinični oblici doziranja mogu sadržavati bilo koju odgovarajuću djelotvornu količinu aktivnog sastojka sumjerljivu s dnevnom dozom koja se treba upotrijebiti. Farmaceutski pripravci mogu se upotrijebiti kao krutine, kao što su tablete ili punjene kapsule, polukrutine, prašci, formulacije s neprekidnim otpušatnjem, ili tekućine kao što su otopine, suspenzije, emulzije, eliksiri ili punjene kapsule za oralnu uporabu; ili u obliku supozitorija za rektalno ili vaginalno davanje; ili u obliku sterilnih injekcijskih otopina za parenteralnu primjenu. Formulacije koje sadrže oko jedan (1) miligram aktivnog sastojka ili, šire oko 0.01 do oko sto (100) miligrama, po tableti, prema tome su prikladni reprezentativni jedinični oblici davanja.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati u širokom rasponu oblika doza za oralno davanje. Farmaceutski pripravci i oblici doziranja mogu sadržavati spoj ili spojeve iz predloženog izuma ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivne komponente. Farmaceutski prihvatljivi prijenosnici mogu biti ili kruti ili tekući. Kruti oblici pripravaka uključuju praške, tablete, pilule, kapsule, paketiće, supozitorije i granule koje se mogu dispergirati. Kruti prijenosnik može biti jedna ili više tvari koje također mogu djelovati kao razrjedivači, sredstva za okus, sredstva za poboljšanje topljivosti, lubrikanti, suspenzijska sredstva, veziva, konzervansi, sredstva za razgradnju tableta, ili materijal za kapsuliranje. U prascima, prijenosnik je općenito fino usitnjena krutina koja je smjesa s fino usitnjenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta je općenito u odgovarajućim omjerima pomiješana s prijenosnikom koji ima potreban kapacitet vezanja i komprimirana u željeni oblik i veličinu. Povoljno je da prašci i tablete sadrže od oko jedan (1) do oko sedamdeset (70) posto aktivnog spoja. Prikladni prijenosnici uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatinu, tragacanth, metilcelulozu, natrijevu karboksimetilcelulozu, vosak niskog tališta, kakao-maslac, i slično. Pojam "pripravak" uključuje formulaciju aktivnog spoja s materijalom za kapsuliranje kao prijenosnikom, čime se dobiva kapsula u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez prijenosnika, okružena prijenosnikom, koji je s njom povezan. Slično je i s paketićima i pastilama. Tablete, prašci, kapsule, pilule, cachets i pastile mogu biti kao kruti oblici prikladni za oralno davanje.
Ostali oblici prikladni za oralno davanje obuhvaćaju tekuće oblike pripravaka, uključujući emulzije, sirupe, eliksire, vodene otopine, vodene suspenzije, ili krute oblike pripravaka za koje je predviđeno da se pretvore u tekuće oblike pripravaka neposredno prije uporabe. Emulzije se mogu pripraviti u otopinama, primjerice, u vodenim otopinama propilen glikola ili mogu sadržavati sredstva za emulzičnost, kao što je na primjer, lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija. Vodene otopine mogu se pripraviti otapanjem aktivnog sastojka u vodi i dodavanjem odgovarajućih boja, aroma, stabilizacijskih sredstava i sredstava za zgušnjavanje. Vodene suspenzije mogu se pripraviti dispergiranjem fino usitnjene aktivne tvari u vodi s viskoznim materijalom, kao što su prirodne i sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, i ostala dobro poznata suspenzijska sredstva. Kruti oblici pripravaka uključuju otopine,
suspenzije i emulzije, i mogu sadržavati, uz aktivnu tvar, boje, arome, stabilizatore, pufere, umjetna i prirodna sladila, disperzijska sredstva, sredstva za gustoću, sredstva za poboljšanje topljivosti i slično.
Spojevi iz ovog izuma mogu se formulirati za parenteralno davanje (npr. injekcijom, primjerice bolus injekcijom ili neprekidnom infuzijom) i mogu se nalaziti u jediničnom obliku doziranja u ampulama, prethodno napunjenim štrcaljkama, infuzijama malog volumena ili u spremnicima od više doza s dodanim konzervansom. Pripravci mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, otopine ili emulzije u uljnim ili vodenim vehiklima, primjerice otopine u vodenom polietilen-glikolu. Primjeri uljnih ili nevodenih prijenosnika, razrjedivača, otapala ili vehikla uključuju propilen-glikol, polietilen-glikol, biljna ulja (npr. maslinovo ulje) ili injekcijske organske estere (npr. etil-oleat), i mogu sadržavati formulacijska sredstva kao što su sredstva za konzerviranje, vlaženje, emulzičnost ili suspenzijska, stabilizacijska i/ili disperzijska sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, dobiven aseptičkom izolacijom sterilne krutine ili liofilizacijom iz otopine za konstituciju prije uporabe s odgovarajućim vehiklom, npr. sterilnom, bezpirogenskom vodom.
Spojevi iz ovog izuma mogu se formulirati za površinsko davanje epidermi kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flaster. Masti i kreme mogu, primjerice, biti formulirane s vodenom ili uljnom bazom uz dodatak odgovarajućih sredstava za zgušnjavanje i/ili želiranje. Losioni mogu biti formulirani s vodenom ili uljnom bazom i općenito će sadržavati jedno ili više sredstava za emulzičnost, stabilizacijskih sredstava, disperzijskih sredstava, suspenzijskih sredstava, sredstava za zgušnjavanje, ili sredstava za boju. Formulacije prikladne za površinsko davanje na usta uključuju pastile koje uključuju aktivna sredstva u aromatiziranoj bazi, obično sukrozom i akacijom ili tragacanth; pastile koje uključuju aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatina i glicerin ili sukroza i akacija; i tekućine za ispiranje usta koje uključuju aktivnu tvar u odgovarajućem tekućem prijenosniku.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za davanje kao supozitoriji. Vosak niskog tališta, kao što je smjesa glicerida masnih kiselina ili kakao maslaca prvo se rastali, a aktivni spoj homogeno dispergira, primjerice, miješanjem. Rastaljena homogena smjesa zatim je izlivena u kalupe prikladne veličine, ostavljena da se ohladi, i skrutne.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za vaginalno davanje. Prikladni su pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili raspršivači koji uz aktivni sastojak sadrže takve prijenosnike kakvi su poznati u struci kao prikladni.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za nazalno davanje. Otopine ili suspenzije nanose se izravno u nosnu šupljinu uobičajenim načinima, primjerice, s kapaljkom, pipetom ili raspršivačem. Formulacije mogu postojati u jediničnom ili u obliku s više doza. U potonjem slučaju kapaljke ili pipete, to se može postići davanjem pacijentu , prethodno određenog volumena otopine ili suspenzije. U slučaju raspršivača, to se može postići primjerice pomoću raspršivača s dozatorom.
Spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati za davanje aerosolom, posebno u dišni sustav te uključujući intranazalno davanje. Spoj će općenito imati malu veličinu čestica na primjer reda pet (5) mikrona ili manje. Takva veličina čestica može se dobiti na načine poznate u struci, primjerice mikronizacijom. Aktivni spoj nalazi se u pakiranju pod tlakom s odgovarajućim potisnim plinom kao što je klorfluorugljik (CFC), primjerice, diklordifluormetan, triklorfluormetan, ili diklorotetrafluoretan ili ugljikov dioksid ili drugi odgovarajući plin. Aerosol također može prikladno sadržavati surfaktant kao što je lecitin. Doza lijeka može se kontrolirati pomoću vijka s dozatorom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku suhog praha, primjerice, smjesi praha spoja u odgovarajućoj bazi u prahu kao što je laktoza, škrob, derivati škroba kao što je hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidin (PVP). Prijenosnik u prahu oblikovat će gel u nosnoj šupljini. Pripravak u prahu može se nalaziti u jediničnom obliku doziranja primjerice u kapsulama ili patronama, npr. želatinskim ili "blister" pakiranjima iz kojih se prah može davati pomoću inhalatora.
Kada se želi, formulacije se mogu pripraviti s oblogama otpornim na probavne enzime prilagođenim za neprekidno ili kontrolirano otpuštanje aktivnog sastojka. Na primjer, spojevi iz predloženog izuma mogu se formulirati u oblicima za transdermalno ili subkutano davanje. Takvi oblici su povoljni kada je potrebno neprekidno otpuštanje lijeka i kada je ključna privola pacijenta na režim liječenja. Spojevi u transdermalnim oblicima uglavnom su vezani na krutu potporu koja je adhezivna za kožu. Spojevi od interesa također se mogu kombinirati s sredstvom za poboljšanje prodiranja, npr. Azonom (l-dodecilazacikloheptan-2-on). Sistemi za neprekidno otpuštanje umetnuti su subkutano u subdermalni sloj kirurškim zahvatom ili injekcijom. Subdermalni implanti inkapsuliraju spoj u membranu topljivu u lipidima, npr. silikonsku gumu, ili biorazgradljiv polimer, npr. polimliječnu kiselinu.
Poželjno je da se farmaceutski pripravci nalaze u oblicima jediničnog doziranja. U takvom obliku, pripravak je podijeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doziranja može biti pakiran, pri čemu pakiranje sadrži zasebne količine pripravka, kao što su pakirane tablete, kapsule i prašci u vijalama ili ampulama. Također, jedinični oblik doziranja može biti kapsula, tableta, cachet ili pastila sama za sebe, ili može biti odgovarajući broj bilo čega od navedenog u zapakiranom obliku.
Ostali prikladni farmaceutski prijenosnici i njihove formulacije opisani su u Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, urednik E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. izdanje, Easton, Pennsylvania. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže spoj iz predloženog izuma opisane su u primjerima 6-12.
PRIMJERI
Sljedeći pripravci i primjeri dani su kako bi se osobama vičnima struci omogućilo da jasnije razumiju i primjenjuju ovaj izum. Ne treba ih se smatrati takvima da ograničavaju doseg izuma, nego samo da su za njega ilustrativni i reprezentativni.
Primjer 1
3-Benzensulfonil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid
Ovaj primjer ilustrira postupak proizvodnje 3-benzensulfonil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorida i drugih supstituiranih indolnih spojeva u skladu s izumom pomoću procedure sinteze prikazane ispod u shemi C.
[image]
Korak 1
1-[2-(3-Metil-2-nitrofenoksi)-etil]-pirolidin
[image]
Kalijev karbonat (34.9 g, 252 mmol) i natrijev jodid (1.0 g, 6.5 mmol) dodani su otopini 3-metil-2-nitrofenola (10 g, 65.3 mmol). Uz miješanje, otopini je u obrocima dodan l-(2-kloroetil)-pirolidin hidroklorid (16.65 g, 98 mmol). Reakcijska smjesa je refluksirana 15 sati, kada su dodani 1-(2-kloroetil)-pirolidin hidroklorid (8.5 g, 50 mmol) i kalijev karbonat (18 g, 130 mmol). Nakon dodatnog sata refluksa, reakcijska smjesa ostavljena je da se ohladi do sobne temperature i redom isprana s vodom (1 x 100 mL) i lugom (1 x 100 mL). Kombinirane organske frakcije spontano su kristalizirale te je krutina pročišćena flash kroraatografijom (5% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobio 1-[2-(3-Metil-2-nitrofenoksi)-etil]-pirolidin (10.291 g, 69%). MS: 251 (M+H)+
Također pripravljen na sličan način, pomoću N-(2-kloroeti)-dimetilamin hidroklorida kao elektrofila radije nego 1-(2-kloroetil)-pirolidin hidroklorida, je spoj: Dimetil-[2-(3-metil-2-nitro-fenoksi)-etil]-amin (72%), MS: 225 (M+H)+
Korak 2
7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol
[image]
100 mL-ska tikvica opremljena s magnetskim miješalom i kondenzatorom refluksa napunjena je s 1-[2-(3-metil-2-nitrofenoksi)-etil]-pirolidinom (5.8 g. , 23 iranol) iz koraka 1 i 50 mL dimetilformamida. U tu otopinu dodan je pirolidin (5.0 g, 70 mmol) i dimetilformamid dimetilacetal (8.3 g, 70 mmol). Uz miješanje, otopina je refluksirana na 140°C 20 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana zagrijavanje na 100°C pod tlakom od 500 millitorra 5 sati, dajući sirovu smeđu krutinu koja je otopljena u 50 mL etanola. U tu otopinu dodano je 100 mg 5% Pd na drvenom ugljenu i kalijeva formata (10.73 g, 128 mmol). Reakcijska smjesa refluksirana je do 85°C 1 sat i koncentrirana in vacuo. Sirovi talog je pročišćen flash kromatografijom (5% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobilo 4.53 g 7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola kao viskoznog ulja (74%), MS: 231 (M+H)+
Sljedeći spoj pripravljen je na sličan način, počevši s dimetil-[2-(3-metil-2-nitro-fenoksi)-etil]-aminom radije nego s 1-[2-(3-metil-2-nitrofenoksi)-etil]-pirolidinora: [2-(1H-indol-7-iloksi)-etil]-dimetil-amin (69%), MS: 205 (M+H)+
Korak 3
3-Fenilsulfanil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol
[image]
U otopinu 7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola (0.610 g, 2.7 mmol) u 15 mL bezvodnog dimetilformamida u obrocima je dodan natrijev hidrid (0.140 g 60% suspenzije u mineralnom ulju, 3.5 mmol). Otopina je miješana s magnetskim miješalom na sobnoj temperaturi 20 minuta, kada je početno otplinjavanje završilo. U jednom obroku dodan je fenil disulfid (0.654 g, 3 mmol) te je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 8 sati. Reakcijska smjesa razdijeljena je između vode (50 mL) i etil-acetata (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom (2 x 25 mL) i kombinirane organske frakcije isprane s vodom (2 x 25 mL) i lugom (2 x 25 mL). Nakon sušenja preko MgSO4, organska frakcija je koncentrirana in vacuo i rezultirajući smeđi talog pročišćen flash kromatografijom (10:1:0.1, CH2Cl2:MeOH:NH4OH) kako bi se dobilo 0.653 g 3-fenilsulfanil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola kao viskoznog smeđeg ulja (72%) MS: 339 (M+H)+.
Sljedeći spojevi pripravljeni su na sličan način koristeći različite aril disulfide koji su ili tržišno dostupni ili su poznati u literaturi:
3-(3-Kloro-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol, :H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.86 (p, 4H, J = 3.6), 2.68 (m, 4H), 2.97 (t, 2H, J = 5.3), 4.26 (t, 2H, J = 5.4), 6.71 (dd, 1H, J = 6.97, J' = 0.6), 6.92-7.08 (m,5 H), 7.20 (dd, 1H, J = 7.35, J' = 0.8), 7.42 (s, 1H) ;
3-(4-Kloro-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.83 (p, 4H, J = 3.4), 2.66 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J = 5.4), 4.24 (t, 2H, J = 5.4), 6.7 (d, 1H, J = 7.7), 6.93-7.09 (m, 5H), 7.17 (d, IH J = 7.9), 7.83 (s, 1H);
3-(2,3-Dikloro-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.86 (p, 4H, J = 3.3), 2.68 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H, J = 5.5), 4.27 (t, 2H, J = 5.5), 6.59 (dd, IH, J = 6.5, J' = 1.4), 6.73 (d, IH, J = 7.4), 6.80 (t, 1H, J = 7.9), 7.04 (t, 1H, J = 7.9), 7.10 (dd, 1H, J = 7.9, J’ = 1.3), 7.18 (d, 1H, J = 7.9), 7.88 (s, 1H);
3-(2-Kloro-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.88 (p, 4H, J = 3.6), 2.70 (m, 4H), 2.98 (t, 2H, J = 5.4), 4.28 (t, 2H, J = 5.4), 6.65 (dd, 1H, J = 7.5, J' = 1.9), 6.73 (d, 1H, J = 7.7), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J = 7.9), 7.21 (dd, IH, J = 8.1, J' = 0.7), 7.31 (dd, 1H, J = 7.4, J' = 1.9), 7.46 (s, 1H);
3-(3,4-Dikloro-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.83 (q, 4H, J = 3.3), 2.68 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J = 5.4), 4.26 (t, 2H, J = 5.4), 6.72 (d, 1H, J = 7.7), 6.83 (dd, IH, J = 8.5, J' =2.3), 7.03 (t, IH, J = 7.8), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.84 (s, 1H);
3-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.85 (q, 4H, J = 3.3), 2.67 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J = 5.4), 4.25 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H, J = 7.9, J' = 0.6), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 7.7), 7.22 (dd, 1H, J = 7.9, J' = 0.9), 7.40 (s, 1H) ;
3-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-IH-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ:1.86 (q, 4H, J = 3.3), 2.68 (m, 4H), 2.97 (t, 2H, J = 5.3), 4.26 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 7.53), 7.04 (t, IH, J = 7.8), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 7.9), 7.40 (s, 1H);
3-(3-Metoksi-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-IH-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.84 (q, 4 H, J = 3.3), 2.68 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J = 5.5), 3.95 (s, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 5.5), 6.58-6.68 (m, 2H), 6.72 (dd, IH, J = 7.7, J' = 0.8), 6.82 (dd, IH, J = 8.0, J' = 0.9), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.23 (dd, IH, J = 8.0, J' = 0.8), 7.88 (d, IH, J= 1.7); i
3-(2-Metoksi-fenilsulfanil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.85 (q, 4H, J = 3.3), 2.68 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J = 5.5), 3.9 (s, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 5.5), 6.62 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.85-7.01 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.88 (s, 1H).
Sljedeći spojevi pripravljeni su na sličan način počevši s [2-(1H-indol-7-iloksi)-etil]-dimetil-aminom i upotrebljavajući različite aril disulfide koji su ili tržišno dostupni ili su poznati u literaturi:
[2-(3-Benzenesulfanil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-dimetil-amin, :H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.36 (s, 6H), 2.77 (t, 2H, J = 5.3), 4.22 (t, 2H, J = 5.3), 6.71 (dd, 1H, J = 7.5, J' = 0.7), 6.97-7.15 (m, 6H), 7.23 (d, 1H, J = 7.8), 7.36 (d, 1H, J = 2.5);
(2-[3-(2-Metoksi-fenilsulfanil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-dimetil-amin, lH NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.34 (s, 6H), 2.77 (t, 2H, J = 5.3), 3.65 (s, 3H), 4.20 (t, 2H, J = 5.3), 6.57 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 3H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.21 (d, IH, J= 7.4);
{2-[3-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-dimetil-amin, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.34 (s, 6H) , 2.79 (t, 2H, J = 5.4), 4.22 (t, 2H, J = 5.4), 6.72 (m, 2H), 6.81 (dd, IH, J = 7.5, J' = 0.6), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.03 (d, IH, J = 7.4), 7.22 (dd, IH, J = 7.6, J' = 0.9), 7.40 (s, 1H).
Korak 4
3-Benzensulfonil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid
[image]
Otopina 3-fenilsulfanil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola (0.527 g., 1.6 mmol) u 30 mL CH2Cl2 pripravljena je u 50 mL-skoj tikvici okruglog dna opremljenoj s magnetskim miješalom. Otopina je miješana, ohlađena do 0°C te je u obrocima dodana meta-kloroperoksibenzojeva kiselina (1.15 g, 5.2 mmol). Otopina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je miješanje nastavljeno 6 sati. Zatim je dodan trifenil fosfin (1.36 g, 5.2 mmol) te je otopina miješana 48 sati. Reakcijska smjesa je isprana s vodom (1 x 25 mL), 2M vodenom otopinom kalijeva karbonata (1 x 25 mL) i lugon (1 x 25 mL). Kombinirane organske frakcije su isušene preko MgSO4 i koncentrirane in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom (5% MeOH u CH2Cl2) te je rekristalizirao iz 2M etanolnog klorovodika kako bi se dobilo 0.180 g 3-benzensulfonil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorida kao svijetloružičastih kristala. MS: 371 (M+H)+ tt = 265.1-273.4°C.
Sljedeći spojevi pripravljeni su na sličan način počevši s odgovarajućim sulfidom:
3-(3-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid, MS: 405 (M+H)+, tt = 257-260.1°C;
3-(4-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid, MS: 405 (M+H)+;
3-(2,3-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indol hidroklorid, MS: 439 (M+H)+, tt = 260-262. 4°C;
3-(2-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid, MS: 405 (M+H)+;
3-(3,4-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indol hidroklorid, MS: 439; (M+H)+, tt = 257.8-2 62. 9°C;
3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid, MS: 389 (M+H)+ tt = 266. 7-269. 7°C;
3-(3-Fluoro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid, MS: 389 (M+H)+, tt = 275-279.1°C;
3-(3-Metoksi-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid, MS: 401 (M+H)+;
3-(2-Metoksi-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol hidroklorid, MS: 401 (M+H)+, tt = 212-213. 9°C;
[2-(3-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid, MS: 344 (M+H)+, tt = 248 . 5-250 .1°C;
(2-[3-(2-Metoksi-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-dimetil-amin hidroklorid, MS: 375 (M+H)+, tt = 242.9-245. 3°C;
(2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-dimetil-amin, MS: 363 (M+H)+, tt = 250-253.8°C; i
3-(2,5-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indol . MS: 440 (M+H)+.
Primjer 2
[2-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorid
Ovaj primjer ilustrira postupak proizvodnje [2-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-raetil-amin hidroklorida i ostalih supstituiranih indolnih spojeva u skladu s izumom pomoću procedure sinteze prikazane ispod u shemi D.
[image]
Korak 1
tert-Butil ester [2-(lH-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline
[image]
50 mL-ska tikvica opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s 7-hidroksi-1H-indolom (0.450 g, 3.4 mmol), tert-butil esterom (2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (0.945 g, 5.1 mmol) i trifenilfosfinom (1.43 g, 5.4 mmol). U to je dodano 10 mL bezvodnog THF i sistem je pročišćen s N2. Dodan je dietilazodikarboksilat (0.948 g, 5.4 mmol) kao otopina u 5 mL bezvodnog THF. Reakcijska smjesa je miješana 48 sati, kada je otapalo uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo crveno ulje. Talog je pročišćen flash kromatografijom (95:5 heksan:EtOAc do 75:25 heksan:EtOAc preko 35 minuta) kako bi se dobilo 0.458 g tert-butil estera [2-(lH-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao ružičaste krutine: MS: 289 (M-H)-.
Sljedeći spojevi pripravljeni su na sličan način pomoću 7-hidroksi-1H-indola i odgovarajućih alkohola:
tert-Butil ester (S)-2-(1H-indol-7-iloksimetil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.48 (s, 9H), 2.02 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 7.7), 6.99 (t, IH, J = 7.8), 7.16 (t, IH, J = 2.6), 7.25 (d, 1H, J = 7.8); i
tert-Butil ester 4-(lH-indol-7-iloksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline, MS: 315 (M-H)-.
Korak 2
tert-Butil ester [2-(3-benzensulfanil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline
[image]
tert-Butil ester [2-(lH-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline (0.174 g, 0.6 mmol) iz koraka 1 otopljen je u 5 mL bezvodnog dimetilformamida u suhoj 50 mL-skoj tikvici opremljenoj s magnetskim miješalom. Ta otopina obrađena je s natrijevim hidridom (0.026 g 60% suspenzije u mineralnom ulju, 0.66 mmol) i miješana pod N2 20 minuta. Uz miješanje, u jednom obroku dodan je fenil disulfid (0.156 g, 0.72 mmol). Miješanje je nastavljeno 72 sata, kada je reakcijska smjesa isprana s vodom (1 x 45 mL) i lugom (1 x 45 mL). Organska frakcija je isušena preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo i rezultirajući talog pročišćen flash kroraatografijom (95:5 heksan: EtOAc do 75:25 heksan:EtOAc preko 35 minuta) kako bi se dobilo 0.255 g tert-butil estera [2-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao crvenog ulja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 3.69 (t, 2H, J = 5.4), 4.28 (t, 2H, J = 5.5), 6.70 (d, 1H, J = 7.7), 6.73-6.76 (m, 3H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.22 (d, IH, J = 7.8), 7.46 (d, 1H, J = 2.6).
Sljedeći spojevi pripravljeni su na sličan način počevši s odgovarajućim indol eterom (vidi shemu D, korak 1 iznad) i upotrebljavajući različite arilne disulfide, koji su svi ili tržišno dostupni ili su poznati u literaturi:
tert-butil ester (2- [3-(2-fluoro-benzenesulfanil)-1H-indol-7-iloksi]-etil)-metil-karbaminske kiseline, MS: 415 (M-H)-;
tert-butil ester (S)-2-[3-(2-fluoro-benzensulfanil)-1H-indol-7-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline, MS: 443 (M+H)+; i
tert-butil ester 4-(3-benzensulfanil-1H-indol-7-iloksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline, MS: 423 (M-H)-.
Korak 3
tert-butil ester [2-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline
[image]
25 mL-ska tikvica opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s otopinom tert-butil estera [2-(3-benzenesulfanil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline (0.255 g, 0.6 mmol) u 15 mL diklorometana. Ta otopina ohlađena je do 0°C te je u obrocima dodavana preko 10 minuta meta-kloroperoksibenzojeva kiselina. Reakcijska smjesa ostavljena je da se ugrije do sobne temperature te je miješanje nastavljeno 2 sata. Reakcijska smjesa je isprana s 1 M otopinom natrijeva hidroksida (2 x 45 mL) i vodom (1 x 45 mL). Organske frakcije su isušene preko MgSO4 i koncentrirane in vacuo. Rezultirajući talog je pročišćen flash kromatografijom (85:15 heksan:EtOAc do 65:35 heksan:EtOAc preko 30 minuta) kako bi se dobilo 0.207 g tert-butil estera [2-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao bijelih kristala. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.45 (s, 9H) , 2.93 (s, 3H), 3.63 (t, 2H, J = 5.3), 4.32 (t, 2H, J = 5.3), 6.70 (d, 1H, J = 7.7), 7.13 (t, 1H, J = 8.0), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, J = 8.0), 7.85 (d, 1H, J = 3.0) , 8.01 (m, 2H) .
Sljedeći spojevi pripravljeni su na sličan način počevši s odgovarajućim sulfidom:
tert-butil ester {2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-metil-karbaminske kiseline, MS: 447 (M-H)-;
tert-butil ester (S)-2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline. lH NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 1.90 (m, 4H), 3.89 (m, 2H),
4.00 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.02 (t, 2H, J = 9.6), 7.26 (td, IH, J = 7.7, J' = 0.9), 7.34-7.54 (m, 2H),
8.01 (m, 1H), 8.16 (td, 1H, J = 7.7, J' = 1.9); i tert-butil ester 4-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 1.77 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J= 7.91), 7.15 (t, 1H, J = 8.0), 7.48 (m, 4H), 7.88 (d, 1H, J = 3.0), 8.03 (m, 2H).
Korak 4
[2-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorid
[image]
[2-(3-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin (0.207 g, 0.5 mmol) iz koraka 3 otopljen je u 4 mL etanola. U tu otopinu dodana je 2 M etanolna otopina klorovodične kiseline (3 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 100°C 20 minuta, kada je nastala kristalna krutina. Otopina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je skupljeno 0.165 g [2-(3-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorida kao bijelog praha. MS: 331 (M+H), tt = 270.4-276.1°C.
Upotrebljavajući istu proceduru deprotektiranja, dobiveni su sljedeći spojevi:
{2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil)-metil-amin hidroklorid, MS: 349 (M+H)+, mp = 225.0-227.3°C;
(S)-3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-7-(pirolidin-2-ilmetoksi)-1H-indol hydrochloride, MS: 375 (M+H)+, tt = 255.6-263. 7°C; i
3-Benzensulfonil-7- (piperidin-4-iloksi) -1H-indol hidroklorid, MS: 357 (M+H)+, tt = 157.5-164.5°C.
Primjer 3
[2-(3-Benzensulfonil-l-metil-lfl-indol-7-iloksi-etil]-metil-amin hidroklorid
Ovaj primjer ilustrira postupak proizvodnje [2-(3-benzensulfonil-l-metil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorida u skladu s izumom upotrebljavajući proceduru sinteze prikazanu ispod u shemi E.
[image]
Korak 1
tert-Butil ester (2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1-metil-1H-indol-7-iloksi]-etil}-metil-karbaminske kiseline
[image]
Suha 25 mL-ska tikvica opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s tert-butil esterom (2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil)-lH-indol-7-iloksi]-etil}-metil-karbaminske kiseline (0.116 g, 0.258 mmol) i dimetilformamidom (5 mL). Ta otopina obrađena je s natrijevim hidridom (0.011 g 60% suspenzije u mineralnom ulju, 0.284 mmol) i ostavljena miješati 10 minuta pod N2. Zatim je štrcaljkom u jednom obroku dodan metil-jodid. nakon 18 sati miješanja na temperaturi okoliša, reakcijska smjesa je ekstrahirana u 45 mL etil acetata i isprana s vodom (2 x 45 mL). Organska frakcija je isušena preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom (85:15 heksan:EtOAc do 70:30 heksan:EtOAc) kako bi se dobilo 45 mg tert-butil estera {2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1-metil-1H-indol-7-iloksi]-etil}-metil-karbaminske kiseline kao bistrog ulja: 2H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 2.94 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 6.67 (d, 1H, J = 7.7), 7.04 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 8.0), 7.27 (td, IH, J = 7.6, J' = 1.13), 7.44 (d, 1H, J = 7.6), 7.49 (m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 1.3), 8.15 (td, 1H, J = 7.6, J' = 1.8).
Korak 2
[2-(3-Benzensulfonil-l-metil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorid
[image]
U otopinu tert-butil estera {2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1-metil-1H-indol-7-iloksi]-etil(-metil-karbaminske kiseline (0.045 mg, 0.09 mmol) u 3 mL EtOH dodan je 1 mL 2M etanolnog klorovodika. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 100°C 20 minuta kada je otapalo uklonjeno in vacuo kako bi se dobio bistri talog koji je rekristalizirao iz EtOH kako bi se dobilo 0.028 g [2-(3-benzensulfonil-l-metil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorida kao bijelog praha. MS: 363 (M+H)+, tt = 225.0-227.3°C.
Primjer 4
[2-(2-benzensulfonil-1H-indol-4-iloksi)-etil-metil-amin hidroklorid
Ovaj primjer ilustrira postupak proizvodnje [2-(2-benzensulfonil-1H-indol-4-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorida i drugih supstituiranih indolnih spojeva u skladu s izumom upotrebljavajući proceduru sinteze prikazanu ispod u shemi F.
[image]
Korak 1
tert-butil ester [2-(lH-indol-4-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline
[image]
U ovom koraku, tert-butil ester (2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline pripravljen je kako je opisano u J. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020.
500 mL-ska tikvica okruglog dna opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s 4-hidroksi-1H-indolom (11.11 g, 83 mmol) i 100 mL bezvodnog THF. U to je dodan tert-butil ester (2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (16.1 g, 91 mmol) te je otopina ohlađena do 0°C. U obrocima je dodan trifenilfosfin (35.04 g, 133 mmol) te je otopina ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Sistem je ispran s N2 te je štrcaljkom dodan dietilazodikarboksilat (23.27 g, 133 mmol). Otopina je ostavljena miješati na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakcijska smjesa zatim je isprana s vodom (1 x 50 mL) i 2 M vodenom otopinom natrijeva hidroksida (2 x 50 mL), isušena preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Talog je otopljen u dietileteru i čvrsti trifenilfosfin oksid istaložen s 5 mL heksana. Kristalni materijal je profiltriran i filtrat koncentriran in vacuo i rezultirajuće ulje pročišćeno flash kromatografijom (čisti heksan-80:20 heksan:EtOAc preko 30 minuta) kako bi se dobilo 18.23 g tert-butil estera [2-(lH-indol-4-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao žućkastog ulja. MS: 288 (M-H)-.
Na sličan način, upotrebljavajući tert-butil ester 3-hidroksimetil-azetidin-1-karboksilne kiseline umjesto tert-butil estera (2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline, pripravljen je tert-butil ester 3-(1H-indol-4-iloksimetil)-azetidin-1-karboksilne kiseline, (25%), (M-H)ˉ = 301.
Korak 2
tert-butil ester 4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[image]
U otopinu tert-butil estera 2-(1H-indol-4-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline (12.82 g, 44.1 mmol) u 100 mL bezvodnog THF na 0°C dodan je di-tert-butildikarbonat (10.59 g, 48.5 mmol) i dimetil-piridin-4-il amin (1.07 g, 8.8 mmol). Otopina je miješana 1 sat na 0°C, ostavljena da se ugrije do sobne temperature i zatim miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata (1 x 45 mL), vodom (1 x 45 mL) i lugom (1 x 45 mL). Organska frakcija je isušena preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo kako bi se dobio sirovi talog koji je pročišćen flash kromatografijom (čisti heksan-90:10 heksan: EtOAc preko 30 minuta), dajući 10.46 g tert-butil estera 4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline kao bistrog ulja. MS: 233 (M+H)+.
Korak 3
tert-butil ester 2-benzensulfonil-4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[image]
Suha tikvica s 2 grla opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s tert-butil esterom 4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline iz koraka 2 i očišćena s N2. Štrcaljkom je dodana svježe destilirana THF (40 mL) te je sistem ohlađen do -78°C u kupelji suhog leda u acetonu. U tu otopinu štrcaljkom je kap po kap preko 5 minuta dodavan sec-butillitij (2.9 mL 1.3 M otopine u heksanu, 3.9 mmol). Otopina je miješana na -78°C pod N2 1 sat. Zatim je štrcaljkom kap po kap preko 5 minuta dodavan benzensulfonil fluorid. Temperatura je održavana na -78°C dok je otopina miješana 1 sat. Otopina je zatim ostavljena da se ugrije do temperature okoliša te je reakcija ugašena dodatkom zasićene otopine amonijeva klorida (45 mL u tri obroka). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj ekstrahiran s etil-acetatom (2 x 30 mL). Kombinirane organske frakcije su isprane sa zasićenim amonijevim kloridom {1 x 45 mL), vodom (1 x 45 mL), lugom (1 x 45 mL), isušene preko MgSO4 i koncentrirane in vacuo. Sirovi talog je pročišćen flash kromatografijom (90:10 heksan:EtOAc-80:20 heksan:EtOAc preko 30 minuta) kako bi se dobilo 0.250 g tert-butil estera 2-benzensulfonil-4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline kao žute pjene. MS: 553 (M+N)+.
Korak 4
[2-(2-benzensulfonil-1H-indol-4-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorid
[image]
tert-Butil ester 2-benzensulfonil-4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline (0.250 g, 0.5 mmol) iz koraka 3 otopljen je u 5 mL EtOH. U tu otopinu dodan je 1 mL 2M etanolne otopine klorovodika. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 100°C 35 minuta. Hlađenjem do temperature okoliša, opažen je sitni bijeli talog. Nakon filtracije i sušenja in vacuo na 60°C, dobiven je [2-(2-benzensulfonil-1H-indol-4-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorid. MS: 330 (M+H)+, tt = 250.7-252.1°C.
Primjer 5
[2-(2-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-aminhidroklorid
Ovaj primjer ilustrira postupak proizvodnje [2-(2-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorida i ostalih supstituiranih indolnih spojeva u skladu s izumom upotrebljavajući proceduru sinteze prikazanu ispod u shemi G.
[image]
Korak 1
tert-butil ester [2- (lH-indol-7-iloksi)-etill-metil-karbaminske kiseline
[image]
U ovom koraku, tert-butil ester (2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline pripravljen je kako je opisano u J. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020 i u primjeru 4.
50 mL-ska tikvica opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s 7-hidroksi-1H-indolom (0.450 g, 3.4 mmol), tert-butil esterom (2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (0.945 g, 5.1 mmol) i trifenil fosfinom (1.43 g, 5.4 mmol). U to je dodano 10 mL bezvodnog THF te je sistem očišćen s N2. Dodan je dietilazodikaboksilat (0.948 g, 5.4 mmol) kao otopina u 5 mL bezvodnog THF. Reakcijska smjesa je miješana 48 sati, kada je otapalo uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo crveno ulje. Taj talog pročišćen je flash kromatografijom (95:5 heksan:EtOAc do 75:25 heksan:EtOAc preko 35 minuta) kako bi se dobilo 0.458 g tert-butil estera [2-(1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao ružičaste krutine. MS: 289 (M-H)-.
Korak 2
tert-Butil ester 7-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino) -etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[image]
U otopinu tert-butil estera [2-(1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline (2.05 g, 7.1 mmol) u 10 mL bezvodnog THF na 0°C dodan je di-tert-butildikarbonat (1.68 g, 7.7 mmol) i dimetil-piridin-4-il amin (0.173 g, 1.4 mmol). Otopina je miješana 1 sat na 0°C, ostavljena da se ugrije do sobne temperature i zatim miješa 1 sat. Reakcijska smjesa je isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata (1 x 45 mL), vodom (1 x 45 mL) i lugom (1 x 45 mL). Organska frakcija je isušena preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo kako bi se dobio sirovi talog koji je pročišćen flash kromatografijom (čisti heksan-90:10 heksan: EtOAc preko 30 minuta), dajući 2.603 g tert-butil estera 7-[2-(tert-butoksikarboni1-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline kao bistrog ulja koje je stajanjem očvrsnulo u bijelu krutinu. tt: 74-76°C.
Korak 3
tert-Butil ester 2-benzenesulfonil-7-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[image]
Suha tikvica s 2 grla opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s tert-butil esterom 7-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline (1.02 g, 2.5 mmol) i očišćena s N2. Štrcaljkom je dodana svježe destilirana THF (40 mL) te je sistem ohlađen do -78°C u kupelji suhog leda u acetonu. U tu otopinu štrcaljkom je kap po kap preko 5 minuta dodavan sec-butillitij (2.3 mL 1.3 M otopine u heksanu, 3.0 mmol). Otopina je miješana na -78°C pod N2 1 sat. Zatim je štrcaljkom kap po kap preko 5 minuta dodavan benzensulfonil fluorid (0.44 g, 2.75 mmol). Temperatura je održavana na -78°C dok je otopina miješana 1 sat. Otopina je zatim ostavljena da se ugrije do temperature okoliša te je reakcija ugašena dodatkom zasićene otopine amonijeva klorida (45 mL u tri obroka). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj ekstrahiran s etil-acetatom (2 x 30 mL). Kombinirane organske frakcije su isprane sa zasićenim amonijevim kloridom (1 x 45 mL), vodom (1 x 45 mL), lugom (1 x 45 mL), isušene preko MgSO4 i koncentrirane in vacuo. Sirovi talog je pročišćen flash kromatografijom (90:10 heksan:EtOAc-80:20 heksan:EtOAc preko 30 minuta) kako bi se dobilo 0.230 g tert-butil estera 2-benzensulfonil-7-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline kao bistrog stakla, tt: 118-120°C.
Korak 4
[2-(2-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin
[image]
tert-Butil ester 2-benzensulfonil-7-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline (0.230 g, 0.43 mmol) iz gornjeg koraka otopljen je u 5 mL EtOH. U tu otopinu dodan je 1 mL 2M etanolne otopine klorovodika. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 100°C 35 minuta. Hlađenjem do temperature okoliša, opažen je sitni bijeli talog. Nakon filtracije i sušenja in vacuo na 60°C, dobiven je [2-(2-benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amin hidroklorid kao 0.140 g bijelih kristala. MS: 329 (M-H)ˉ, tt = 289.4-291.6°C.
Primjer 6
2-Benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol
Ovaj primjer ilustrira sintezu 2-benzensulfonil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-1H-indola i ostalih supstituiranih indola upotrebljavajući proceduru sinteze sheme H ispod.
[image]
Korak 1
4-(2-Pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol
[image]
250 mL-ska tikvica okruglog dna, opremljena magnetskim miješalom, napunjena je 4-hidroksi-1H-indolom (3.85 g, 28.9 mmol) i s 75 ml acetonitrila. Rezultirajućoj otopini dodan je kalijev karbonat (15.95 g, 115.6 mmoli zatim 1-(2-kloro-etil)-pirolidin hidroklorid (5.41 g, 31.8 mmol). Uz brzo miješanje, suspenziaj je refluksirana 72 sata i onda kombinirana s 200 mL etil acetata, te isprana s 4 x 45 mL vode. Vodena frakcija isprana je s 4 x 45 mL etil acetata, i kombinirane organske frakcije isprane su s 50 mL luga, isušene preko MgSO4 i koncentrirane in vacuo. Talog je pročišćen flash kromatografijom (0% do 40% magične baze u CH2Cl2) čime je dobiveno 2.209 g 4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola. (M+H)+ = 231.
Korak 2
tert-Butil 4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-indol-1-karboksilnekiseline
[image]
Upotrebljavajući di-tert-butildikarbonat kako je opisano u koraku 2 primjera 5 iznad, ali s 4-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -1H-indolom umjesto tert-butil estera [2- (1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline, pripravljen je tert-butil ester 4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-indol-1-karboksilne kiseline: (M+H)+ = 331.
Slično, ali uz zamjenu 4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola s tert-butil esterom 3-(1H-indol-4-iloksimetil)-azetidin-1-karboksilne kiseline, pripravljen je tert-butil ester 4-(l-tert-butoksikarbonil-azetidin-3-ilmetoksi)-indol-1-karboksilne kiseline: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.46 (s, 9 H), 1.47 (s, 9H), 3.04 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 8.1), 7.48 (d, 1H, J = 3.77), 7.78 (d, IH, J= 8.1).
Korak 3
tert-Butil ester 2-benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[image]
Upotrebljavajući proceduru iz koraka 3 primjera 5 iznad, ali uz zamjenu tert-butil estera 7-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etoksi]-indol-1-karboksilne kiseline s tert-butil esterom 4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-indol-1-karboksilne kiseline, pripravljen je tert-butil ester 2-benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-indol-1-karboksilne kiseline: (M+H)+ = 471.
Slično, ali uz zamjenu tert-butil estera 4-(2-pirolidin-l-il-etoksi) -indol-1-karboksilne kiseline s tert-butil esterom 4-(1-tert-butoksikarbonil-azetidin-3-ilmetoksi)-indol-1-karboksilne kiseline, pripravljen je tert-butil ester 2-benzensulfonil-4-(1-tert-butoksikarbonil-azetidin-3-ilmetoksi)-indol-1-karboksilne kiseline: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.46 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.05 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 4.16 (m, 4H), 6.68 (d, 1H, J = 7.9), 7.36 (t, 1H, J = 8.2), 7.53 (m, 5H), 7.96 (d, 1H, J = 8.1).
Korak 4
2-Benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol
[image]
Deprotektiranje indolnog dušika tert-butil estera 2-benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-indol-1-karboksilne kiseline pomoću procedure iz koraka 4, primjera 5, dalo je 2-benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indol, (M+H)+ = 371.
Slično, deprotektiranje tert-butil estera 2-benzensulfonil-4-(1-tert-butoksikarbonil-azetidin-3-ilmetoksi)-indol-1-karboksilne kiseline dalo je 4-(azetidin-3-ilmetoksi)-2-benzensulfonil-1H-indol: (M+H)+ = 343.
Primjer 7
2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etilamin
Ovaj primjer ilustrira sintezu 2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etilamina upotrebljavajući proceduru sinteze iz sheme I ispod.
[image]
Korak 1 (1H-Indol-7-iloksi)-acetonitril
[image]
U 100 mL-skoj tikvici okruglog dna opremljenoj s magnetskim miješalom i gumenim čepom, otopljen je 7-hidroksi-1H-indol (1.66 g, 12.48 mmol) u 50 mL bezvodnog acetonitrila. Tikvica je napunjena s kalijevim karbonatom (6.88 g, 49.9 mmol) i ohlađena do 0°C. Miješajući je kap po kap preko dvije minute dodavan bromoacetonitril (1.64 g, 13.73 mmol). Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je miješanje nastavljeno tri sata. Otopina je isprana s vodom (2 x 30 mL) i lugom (1 x 30 mL), isušena preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Rezultirajući uljni smeđi talog je pročišćen flash kromatografijom (95:5 etil acetatrheksan do 85:15 etil acetat:heksan preko 30 minuta) kako bi se dobio (1H-Indol-7-iloksi)-acetonitril kao kristalna krutina (0.244 g) ms :(M-H)ˉ = 171.2.
Korak 2
3-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-1H-indol-7-iloksi]-acetonitril
[image]
U otopinu (1H-indol-7-iloksi)-acetonitrila (0.244 g, 1.42 mmol) u 15 mL bezvodnog dimetilformamida dodan je natrijev hidrid (0.062 g 60% suspenzije u mineralnom ulju, 1.56 mmol) u obrocima). Otopina je miješana s magnetskim miješalom na sobnoj temperaturi 20 minuta. U jednom obroku dodan je bis-(2- fluorofenil)disulfid (0.396 g, 1.56 mmol) te je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa je razdijeljena između vode (50 mL) i etil-acetata (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran s etil-acetatom (2 x 25 mL) i kombinirane organske frakcije isprane s vodom (2 x 25 mL) i lugom (2 x 25 mL). Nakon sušenja preko MgSO4, organska frakcija je koncentrirana in vacuo i rezultirajući tamnocrveni talog pročišćen flash kromatografijom (kromatografija (95:5 etil-acetat:heksan do 85:15 etil-acetat:heksan preko 30 minuta) kako bi se dobilo 0.196 g [3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-1H-indol-7-iloksi]-acetonitrila kao bistrog ulja. ms: (M-H)ˉ = 297.1
Korak 3
3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-acetonitril
[image]
25 mL-ska tikvica opremljena s magnetskim miješalom napunjena je s otopinom [3-(2-fluoro-fenilsulfanil)-1H-indol-7-iloksi]-acetonitrila (0.196 g, 0.657 iranol) u 25 mL diklorometana. Ta otopina ohlađena je do 0°C te je u obrocima preko 10 minuta dodavana meta-kloroperoksibenzojeva kiselina {0.309 g, 1.38 mraol). Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je miješanje nastavljeno 2 sata. Reakcijska smjesa je isprana s 1 M otopinom kalijeva karbonata (2 x 45 mL) i vodom (1 x 45 mL). Organske frakcije su isušene preko MgSO4 i koncentrirane in vacuo. Rezultirajući talog je pročišćen flash kromatografijom (9:1 heksan:EtOAc do 4:1 heksan:EtOAc preko 30 minuta) kako bi se dobilo 0.125 g [3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-acetonitrila kao bijelih kristala, ms: (M-H)ˉ = 329.1
Korak 4
2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi-etilamin hidroklorid
[image]
Suha 25 mL-ska tikvica opremljena s magnetskim miješalom očišćena je s plinom argonom. U to je štrcaljkom dodana otopina [3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-acetonitrila u 10 mL bezvodnog THF. Tikvica je ohlađena do 0°C te je kap po kap štrcaljkom preko 2 minute dodavana otopina litij aluminij hidrida (1 mL 1M otopine u THF). Reakcija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Nakon 1 sat, reakcijska smjesa je kombinirana s 25 mL dietiletera te je reakcija ugašena s natrij sulfatom dekahidratom (0.371 g, 1.14 iranol). Rezultirajuća suspenzija je miješana 2 sata, profiltrirana kroz sloj dijatoraejske zemlje i koncentrirana in vacuo. Rezultirajući talog je pročišćen flash kromatografijom (čisti CH2Cl2 do 10:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH preko 35 minuta) kako bi se dobilo 0.138 g slobodne baze 2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil) -1H-indol-7-iloksi] -etilamina. Krutina je otopljena u 1 mL etanola, u što je dodano 0.5 mL 2N etanolne HCl. Rezultirajuća otopina koncentrirana je in vacuo i triturirana s 45 mL hladnog etil etera kako bi se dobilo 110 mg 2-[3-(2-fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etilamin hidroklorida kao ružičastog praha (11%). (M-H)ˉ = 333.
Također je kao sporedni produkt redukcije iz koraka 4 izoliran 1-(2-fluoro-benzensulfonil)-3,4-dihidro-5-oksa-2a-aza-acenaftalen-3-ilamin, ms (M+H) = 333.
Primjer 8
Formulacije
Farmaceutski pripravci za davanje različitim putovima formulirani su kako je prikazano u sljedećim Tablicama. "Aktivni sastojak" ili "Aktivni spoj" kako se rabi u Tablicama znači jedan ili više Spojeva Formule I.
[image]
Sastojci su pomiješani i razdijeljeni po 100 mg u svaku kapsulu; jedna kapsula približno odgovara ukupnoj dnevnoj dozi.
[image]
Sastojci su kombinirani i granulirani pomoću otapala kao što je metanol. Formulacija je zatim isušena i oblikovana u tablete (koje sadrže oko 20 mg aktivnog spoja) odgovarajućim strojem za izradu tableta.
[image]
Sastojci su pomiješani kako bi se oblikovala suspenzija za oralno davanje.
[image]
Aktivni sastojak otopljen je u obroku vode za injektiranje. Zatim je dodana dovoljna količina natrijeva klorida uz miješanje kako bi se dobila izotonična otopina. Otopina je napunjena do potrebne težine s ostatkom vode za injektiranje, profiltrirana kroz 0.2 mikronski raembranski filter i pakirana u sterilnim uvjetima.
[image]
Sastojci su zajedno rastaljeni i miješani na parnoj kupelji te izliveni u kalupe koji su sadržavali ukupno 2.5 g.
[image]
Svi sastojci, osim vode, kombinirani su i zagrijavani do oko 60°C uz miješanje. Zatim je dodana dovoljna količina vode na oko 60°C uz snažno miješanje kako bi se sastojci pretvorili u emulziju te je dodana voda q.s. oko 100 g.
Formulacija za nazalnu primjenu raspršivanjem
Nekoliko vodenih suspenzija koje su sadržavale 0.025 -0.5 % aktivnog spoja pripravljene su kao formulacija za nazalnu primjenu raspršivanjem. Formulacije mogu sadržavati neaktivne sastojke kao što je, primjerice, mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza, dekstroza, i slično. Može se dodati klorovodična kiselina kako bi se podesio pH. Formulacije raspršivača za nazalnu primjenu mogu se primjenjivati pumpom s dozatorom kojom se tipično uzima 50-100 mikrolitara formulacije po aktiviranju. Tipičan raspored doziranja je 2-4 raspršenja svakih 4-12 sati.
Primjer 9
Studije vezanja radioaktivnog liganda
Ovaj primjer ilustrira studije vezanja radioaktivnog liganda in vitro Spoja Formule I.
Djelovanje vezanja spojeva iz ovog izuma in vitro određeno je kako slijedi. Dvostruka određivanja afiniteta prema ligandima načinjena su natjecanjem za vezanje [3H]LSD u staničnim membranama dobivenim iz HEK293 stanica u kojima je stabilno ekspresiran rekombinantni humani receptor za 5-HT6.
Sva određivanja načinjena su u puferu za ispitivanje koji je sadržavao 50 mM Tris-HCI, lOmM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 1 mM askorbinske kiseline, pH 7.4 na 37°C, u reakcijskom volumenu od 250 mikrolitara. Cjevčice za ispitivanje koje su sadržavale [3H]LSD(5nM), natjecateljski ligand, i membranu inkubirane su u vodenoj kupelji na tresilici 60 min. na 37°C, filtrirane na Packard GF-B ploče (prethodno namočene s 0.3% PEI) primjenom Packardovog uređaja za istovremeno skupljanje stanica iz 96 jažica i 3 puta isprane u ledeno-hladnom 50 mMTris-HCl. Vezani [3H]LSD određen je kao broj radioaktivnih čestica po minuti pomoću Packardovog TopCount.
Premještanje [3H]LSD s veznih mjesta kvantificirano je podešavanjem koncentracija-vezanje podataka na 4-parametarsku logističku jednadžbu:
[image]
gdje je Hill Hillov nagib, [ligand] je koncentracija natjecateljskog radioliganda i IC5o je koncentracija radioliganda koja proizvodi polu-maksimalno specifično vezanje radioliganda. Otvor (window) specifičnog vezanja je razlika između Bmax i bazalnih parametara.
Primjenom procedura iz ovog Primjera, ispitani su spojevi Formule I i ustanovljeno je da su selektivni antagonisti za 5-HT6. Reprezentativne vrijednosti afiniteta za spojeve iz izuma prikazane su u Tablici 2.
[image]
Primjer 7
Poboljšanje kognitivnih sposobnosti
Svojstva spojeva iz izuma da poboljšavaju kognitivne sposobnosti mogu se ispitati na modelu životinjskih kognitivnih sposobnosti: modelu zadatka prepoznavanja predmeta. Upotrijebljeni su mužjaci Wistar štakora (Charles River, Nizozemska), stari 4 mjeseca. Spojevi su pripravljani dnevno i otopljeni u fiziološkoj slanoj otopini i testirani u tri doze. Davanje je uvijek bilo i.p. (injekcijski volumen 1 mL/kg) 60 minuta prije TI. 30 minuta nakon injektiranja spoja injektiran je skopolamin hidrobromid. Od 24 štakora dva eksperimentatora načinila su dvije jednake skupine za testiranje. Redoslijed testiranja doza određen je slučajnim odabirom. Eksperimenti su izvedeni dvostruko slijepim protokolom. Svi štakori jednom su primili svaku dozu. Test prepoznavanja predmeta izveden je kako je opisano u Ennaceur, A., Delacour, J.,1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59.
Dok je predloženi izum opisan s obzirom na svoja specifična ostvarenja, osobe vične struci trebale bi podrazumijevati da se mogu načiniti različite promjene i da se ekvivalenti mogu supstituirati, a da se time ne udaljava od stvarnog duha i raspona izuma.
Dodatno, mogu se izvesti mnoge modifikacije kako bi se posebna situacija, materijal, sastav tvari, postupak, korak ili koraci postupka prilagodili istinskom duhu i dosegu predloženog izuma. Za sve takve modifikacije mišljeno je da budu unutar raspona ovome pridodanih patentnih zahtjeva.

Claims (20)

1. Spoj, naznačen time, da ima formulu I: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili predlijek, u kojem: m je od 0 do 3; n je od 0 do 2; svaki R1 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil, hidroksi, heteroalkil, nitro, alkoksi, cijano, -NRaRb, -S(O)s-Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N (Ra) -C (=O) -Rb, ili -C(=O)-Ra, gdje je svaki od Ra i Rb nezavisno vodik ili alkil, ili dva od R1 mogu oblikovati alkilen ili alkilen dioksi skupinu; R2 je moguće supstituirani aril ili moguće supstituirani heteroaril; R3 je vodik ili alkil; p je 2 ili 3; R5, R6, R7 i R8 svaki nezavisno je vodik ili alkil, ili jedan od R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R8 i atomima između njih može oblikovati od 4 do 7 članova, ili R7 i R8 zajedno s dušikom koji dijele mogu oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da u njemu m je 0; n je 0 ili 2; R1 je vodik; R je moguće supstituirani aril; R3 je vodik ili alkil; p je 2 ili 3; i R5, R6, R7 i R8 svaki nezavisno je vodik ili alkil, ili jedan od R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R3 i atomima između njih mogu oblikovati heterociklički prsten od 4 do 7 članova, ili R7 i R8 zajedno sa zajedničkim dušikom mogu oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da je u njemu R2 moguće supstituirani fenil; R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R8 i dušikovim atomima između njih mogu oblikovati azetidin-3-il, pirolidin-2-il ili piperidin-4-il; ili R7 i R8 zajedno s njihovim zajedničkim dušikom mogu oblikovati pirolidin-1-il; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 6 članova.
4. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da je u njemu R2 2-halofenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihalofenil, 2,4-dihalofenil, 3,4-dihalofenil, 2,5-dihalofenil, 3,5-dihalofenil, 2-alkoksifenil, 3-alkoksifenil, 4-alkoksifenil, 2,3-dialkoksifenil, 2,4-dialkoksifenil, 3,4-dialkoksifenil, 3,5-dialkoksifenil, ili 2,5-dialkoksifenil.
5. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je u njemu R2 4-klorofenil, 2,3-diklorofenil, 2-klorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, ili 2-metoksifenil.
6. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu su m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u (i)zahtjevu 1.
7. Spoj iz zahtjeva 6, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu su m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 kako je definirano u zahtjevu 1; q je od 0 do 4; i svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
8. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu: m, p, Rl, R3, R5, R6, R1 i R8 su takvi kako je definirano u zahtjevu 1; q j e od 0 do 4; i svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
9. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 su takvi kako je definirano u zahtjevu 1; q je od 0 do 4; i svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
10. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu su m, n, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 takvi kako je definirano u zahtjevu 1.
11. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 su takvi kako je definirano u (i); q je od 0 do 4; i svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
12. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu: m, p, R1, R3, R5, R6, R1 i R8 su takvi kako je definirano u zahtjevu 1; q je od 0 do 1; i svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
13. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time, da ima formulu [image] pri čemu: m, p, R1, R3, R5, R6, R7 i R8 su takvi kako je definirano u zahtjevu 1; q je od 0 do 4; i svaki R9 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil ili alkoksi.
14. Spoj iz zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da je spomenuti spoj izabran između: 3-Fenilsulfanil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-Benzensulfonil-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(3-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(4-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(2,3-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(2-Kloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(3,4-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(3-Fluoro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(3-Metoksi-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 3-(2-Metoksi-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; [2-(3-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-dimetil-amina; {2-[3-(2-Metoksi-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-dimetil-amina; {2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-dimetil-amina; (2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etil}-metil-amina; [2-(3-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amina; 2-(3-Benzensulfonil-l-metil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amina; (S)-3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-7-(pirolidin-2-ilmetoksi)-1H-indola; 3-Benzensulfonil-7-(piperidin-4-iloksi)-1H-indola; [2-(2-Benzensulfonil-1H-indol-4-iloksi)-etil]-metil-amina; [2-(2-Benzensulfonil-1H-indol-7-iloksi)-etil]-metil-amina; 3-(2,5-Dikloro-benzensulfonil)-7-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 2-Benzensulfonil-4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-1H-indola; 4-(Azetidin-3-ilmetoksi)-2-benzensulfonil-1H-indola; i 2-[3-(2-Fluoro-benzensulfonil)-1H-indol-7-iloksi]-etilamina; 1-(2-Fluoro-benzensulfonil)-3,4-dihidro-5-oksa-2-aza-acenaftilen-3-ilamina.
15. Proces proizvodnje supstituiranog indola, naznačen time, da uključuje: (a) reakciju indolnog spoja formule: [image] pri čemu: m je od 0 do 3; svaki R1 je nezavisno vodik, halo, alkil, haloalkil, hidroksi, heteroalkil, nitro, alkoksi , cijano, -NRaRb, -S(O)s-Ra, -C(=O) -NRaRb, -SO2-NRaRb, -N (Ra)-C (=O)-Rb, ili -C (=O)-Ra, gdje je svaki od Ra i Rb nezavisno vodik ili alkil; R3 je vodik ili alkil; i p je 2 ili 3; R5, R6, R7 i R8 svaki nezavisno je vodik ili alkil, ili jedan od R5 i R6 zajedno s jednim od R7 i R8 i atomima između njih mogu oblikovati heterociklički prsten od 4 do 7 članova, ili R7 i R8 zajedno s njihovim zajedničkim dušikom može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova; ili jedan od R7 i R8 zajedno s R3 i atomima između njih može oblikovati heterociklički prsten od 5 do 7 članova, s disulfidom formule R2-S-S-R2 pri čemu je R2 moguće supstituirani aril ili moguće supstituirani heteroaril, kako bi se proizveo sulfanilirani indolni spoj formule: [image] (b) moguću oksidaciju sulfaniliranog indola h kako bi se proizveo supstituirani indol formule: [image] pri čemu je n jednak 1 ili 2.
16. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 1 u smjesi s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom.
17. Uporaba jednog ili više spojeva iz bilo kojeg zahtjeva od 1 do 14, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje ili sprječavanje bolesnog stanja središnjeg živčanog sustava.
18. Uporaba iz zahtjeva 17, naznačena time, da se bolesno stanje bira između psihoze, shizofrenije, maničnih depresija, neuroloških poremećaja, poremećaja pamćenja, poremećaja nedostatka pozornosti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, Alzheimerove bolesti i Huntingtonove bolesti.
19. Uporaba jednog ili više spojeva iz bilo kojeg zahtjeva od 1 do 14, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje ili sprječavanje poremećaja gastrointestinalnog trakta.
20. Izum, naznačen time, kako je ovdje prethodno opisan.
HR20050457A 2002-12-03 2005-05-24 Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders HRP20050457A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43050602P 2002-12-03 2002-12-03
PCT/EP2003/013372 WO2004050085A1 (en) 2002-12-03 2003-11-27 Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050457A2 true HRP20050457A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=32469485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050457A HRP20050457A2 (en) 2002-12-03 2005-05-24 Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7084169B2 (hr)
EP (1) EP1569638B1 (hr)
JP (1) JP4339795B2 (hr)
KR (1) KR100755580B1 (hr)
CN (1) CN1713908B (hr)
AR (1) AR042155A1 (hr)
AT (1) ATE372113T1 (hr)
AU (1) AU2003289903B2 (hr)
BR (1) BR0316962A (hr)
CA (1) CA2508315A1 (hr)
DE (1) DE60316180T2 (hr)
ES (1) ES2291722T3 (hr)
HR (1) HRP20050457A2 (hr)
MX (1) MXPA05005790A (hr)
MY (1) MY138466A (hr)
NO (1) NO20052730L (hr)
NZ (1) NZ539950A (hr)
PA (1) PA8589801A1 (hr)
PE (1) PE20040763A1 (hr)
PL (1) PL377464A1 (hr)
RU (1) RU2350602C2 (hr)
TW (1) TWI284124B (hr)
WO (1) WO2004050085A1 (hr)
ZA (1) ZA200504412B (hr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5417142A (en) * 1992-12-18 1995-05-23 Caterpillar Inc. Hydraulic amplifier
EP1956004B1 (en) 2002-03-27 2012-06-13 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
BRPI0412263B1 (pt) 2003-07-22 2019-10-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição
GB0500604D0 (en) * 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
EP1907384A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
EP1931640A2 (en) * 2005-08-15 2008-06-18 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MX2008009022A (es) * 2006-01-13 2008-09-24 Wyeth Corp 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina.
BRPI0709817A2 (pt) * 2006-04-12 2011-07-26 Wyeth Corp composto da fàrmula i; mÉtodo para o tratamento de um distérbio do sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor de 5-ht6 em um paciente que necessita deste; composiÇço farmacÊutica; e processo para a preparaÇço de um composto da fàrmula i
WO2008113818A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Glaxo Group Limited Use of quinoline derivatives in the treatment of pain and irritable bowel syndrome
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CN102558020B (zh) * 2011-12-12 2013-09-18 温州大学 一种3-芳巯基吲哚类化合物的合成方法
CN103288707B (zh) * 2013-05-28 2015-12-23 浙江大学 一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
US10034859B2 (en) 2015-07-15 2018-07-31 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1139760A (en) 1979-03-07 1983-01-18 Makiko Sakai 1,4-dioxaspiro¬4,5| decene compounds
FR2589863B1 (fr) 1985-11-12 1988-07-29 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-4 indole, leur procede de preparation et leur utilisation
US5254595A (en) 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4939138A (en) * 1988-12-29 1990-07-03 Sterling Drug Inc. 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo(1,2,3-DE)-1,4-benzoxazines
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
JP2000516936A (ja) * 1996-08-27 2000-12-19 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ドパミンｄ２作動薬としておよび５―ｈｔ１ａリガンドとしての４―アミノエトキシインドール
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2791344B1 (fr) 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI222450B (en) * 1999-07-28 2004-10-21 Upjohn Co Oxazinocarbazoles for the treatment of CNS diseases
TW593278B (en) 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2004526781A (ja) * 2001-04-20 2004-09-02 ワイス ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルアルコキシ−、−アルキルチオ−および−アルキルアミノベンザゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TWI284124B (en) 2007-07-21
US7084169B2 (en) 2006-08-01
JP2006509777A (ja) 2006-03-23
AR042155A1 (es) 2005-06-08
DE60316180T2 (de) 2008-05-29
AU2003289903B2 (en) 2008-06-26
DE60316180D1 (de) 2007-10-18
CN1713908B (zh) 2010-05-12
BR0316962A (pt) 2005-10-25
EP1569638A1 (en) 2005-09-07
TW200413312A (en) 2004-08-01
PA8589801A1 (es) 2004-11-26
ATE372113T1 (de) 2007-09-15
CN1713908A (zh) 2005-12-28
KR20050084155A (ko) 2005-08-26
US20040132799A1 (en) 2004-07-08
NZ539950A (en) 2007-05-31
NO20052730D0 (no) 2005-06-07
NO20052730L (no) 2005-08-23
RU2005121125A (ru) 2006-02-20
EP1569638B1 (en) 2007-09-05
WO2004050085A1 (en) 2004-06-17
PL377464A1 (pl) 2006-02-06
KR100755580B1 (ko) 2007-09-06
ZA200504412B (en) 2006-04-26
AU2003289903A1 (en) 2004-06-23
JP4339795B2 (ja) 2009-10-07
MY138466A (en) 2009-06-30
MXPA05005790A (es) 2005-10-18
RU2350602C2 (ru) 2009-03-27
PE20040763A1 (es) 2004-11-20
ES2291722T3 (es) 2008-03-01
CA2508315A1 (en) 2004-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050457A2 (en) Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders
US7196088B2 (en) Substituted tetrahydroisoquinolines and uses thereof
WO2002102774A1 (en) 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
WO2003104193A1 (en) 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders
NZ538047A (en) 2,4-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators
NZ537982A (en) 2,7-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators
WO2007006677A1 (en) Benzimidazole derivatives as 5-ht6,5-ht24
EP1910296B1 (en) 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-ht6 modulators
ZA200309258B (en) 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity.
US8318770B2 (en) Tetrahydroquinoline indole derivatives and uses thereof
AU2002345587A1 (en) 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20091026

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn