KR100755580B1 - Ｃｎｓ-장애의 치료를 위한 5-ｈｔ6-수용체 리간드로서의아미노알콕시인돌 - Google Patents

Ｃｎｓ-장애의 치료를 위한 5-ｈｔ6-수용체 리간드로서의아미노알콕시인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005029707374-pct00100
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 5-HT6 매개 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이들로 이루어지는 조성물 및 용도에 관한 것이다.

Description

ＣＮＳ-장애의 치료를 위한 5-ＨＴ6-수용체 리간드로서의 아미노알콕시인돌{AMINOALKOXYINDOLES AS 5-HT6-RECEPTOR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF CNS-DISORDERS}
본 발명은 아미노알콕시인돌 및 관련된 조성물, 치료제로서의 사용 방법 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
뇌에서 주된 조절 신경전달물질로서의 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7이라 불리는 다수의 수용체 부류를 통해 매개된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA의 고농도를 기초로 하여, 5-HT6 수용체가 병리학에서 및 중추신경계 장애의 치료에 역할을 담당할 수 있다고 진술되어 왔다. 특히, 5-HT2-선택성 리간드 및 5-HT6 선택성 리간드는 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박장애, 기분장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애, 식욕부진, 대식증 및 비만증과 같은 영양 장애, 공황발작, 정좌불능증, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 주의력결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용의 금단, 정신분 열증, 및 척수 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애와 같은 임의의 CNS 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다고 확인되었다. 또한, 이러한 화합물은 기능적 장 질환과 같은 임의의 위장관(GI) 장애의 치료에 유익할 것이라 기대된다. 예를 들면, 로스(B.L. Roth) 등의 문헌[J.Phamacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120], 시블리(D.R. Sibley) 등의 문헌[Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], 슬레이트(A.J. Sleight) 등의 문헌[Neurotransmission, 1995, 11, 1-5], 및 슬레이트 등의 문헌[Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조하라.
많은 5-하이드록시트립타민 조절자가 공개되어왔지만, 5-HT2, 5-HT6 및 다른 5-HT 수용체를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 필요성은 계속되고 있다.
본 발명의 목적은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물이다:
Figure 112005029707374-pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 0 내지 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 헤테로알킬, 나이트로, 알콕시, 시아노, -NRaRb, -S(O)S-Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N(Ra)-C(=O)-Rb, 또는 -C(=O)-Ra이거나(Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬임), 두 개의 R1이 알킬렌 또는 알킬렌 다이옥시 기를 형성할 수 있고;
R2는 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
p는 2 또는 3이고;
R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6 중 하나는 R7 및 R8 중 하나 및 이들 사이의 원자들과 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R5 및 R6 중 하나는 R3 및 이들 사이의 원자들과 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 다음과 같다:
(ii) (i)에서 치환기의 정의가 다음과 같은 화합물:
m은 0이고;
n은 0 또는 2이고;
R1은 수소이고;
R2는 임의적으로 치환되는 아릴이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
p는 2 또는 3이며;
R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6 중 하나는 R7 및 R8 중 하나 및 이들 사이의 원자들과 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R5 및 R6 중 하나는 R3 및 이들 사이의 원자들과 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
(iii) (ii)에서 치환기의 정의가 다음과 같은 화합물:
R2는 임의적으로 치환되는 페닐이고; R5 및 R6은 R7 및 R8 중 하나 및 이들 사이의 질소 원자들과 함께 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일 또는 피페리딘-4-일을 형성할 수 있거나; 또는 R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 피롤리딘-1-일을 형성할 수 있거나; 또는 R5 및 R6 중 하나는 R3 및 이들 사이의 원자들과 함께 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
(iv) (ii)에서 치환기의 정의가 다음과 같은 화합물:
R2는 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2,3-다이할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 3,4-다이할로페닐, 2,5-다이할로페닐, 3,5-다이할로페닐, 2-알콕시페닐, 3-알콕시페닐, 4-알콕시페닐, 2,3-다이알콕시페닐, 2,4-다이알콕시페닐, 3,4-다이알콕시페닐, 3,5-다이알콕시페닐, 또는 2,5-다이알콕시페닐이다.
(v) (iv)에서 치환기의 정의가 다음과 같은 화합물:
R2는 4-클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 또는 2-메톡시페닐이다.
(vi) (i)에서, 하기 화학식 Ia의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00002
상기 식에서,
m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같다.
(vii) (vi)에서, 하기 화학식 Ia1의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00003
상기 식에서,
m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같고;
q는 0 내지 4이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이다.
(viii) (vii)에서, 하기 화학식 Ia2의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00004
상기 식에서,
m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같고;
q는 0 내지 4이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이다.
(ix) (vii)에서, 하기 화학식 Ia3의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00005
상기 식에서,
m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같고;
q는 0 내지 4이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이다.
(x) (i)에서, 하기 화학식 Ib의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00006
상기 식에서,
m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같다.
(xi) (i)에서, 하기 화학식 Ib1의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00007
상기 식에서,
m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같고;
q는 0 내지 4이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이다.
(xii) (xi)에서, 하기 화학식 Ib2의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00008
상기 식에서,
m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같고;
q는 0 내지 4이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이다.
(xiii) (xi)에서, 하기 화학식 Ib3의 화합물:
Figure 112005029707374-pct00009
상기 식에서,
m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 (i)에 정의된 바와 같고;
q는 0 내지 4이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이다.
(xiv) 상기 (i) 내지 (xiii)에서, 하기의 화합물 중에서 선택되는 화합물:
3-페닐설파닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-벤젠설포닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(3-메톡시-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
3-(2-메톡시-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
[2-(3-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민;
{2-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민;
{2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민;
{2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-아민;
[2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
2-(3-벤젠설포닐-1-메틸-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
(S)-3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-7-(피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌;
3-벤젠설포닐-7-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌;
[2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
[2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
4-(아제티딘-3-일메톡시)-2-벤젠설포닐-1H-인돌;
2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸아민; 및
1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-5-옥사-2a-아자-아세나프틸렌-3-일아민.
(xv) (a) 하기 화학식 f의 인돌 화합물을 화학식이 R2-S-S-R2인 다이설파이드와 접촉시켜 하기 화학식 h의 설파닐화 인돌 화합물을 형성하고;
(b) 임의적으로 상기 설파닐화 인돌 h를 산화시켜 하기 화학식 I의 치환된 인돌을 형성하는 것을 포함하는, 치환된 인돌의 제조 방법:
Figure 112005029707374-pct00010
Figure 112005029707374-pct00011
화학식 I
Figure 112005029707374-pct00012
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 2 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 헤테로알킬, 나이트로, 알콕시, 시아노, -NRaRb, -S(O)S-Ra, -C(=O)-NRaRb, -SO2-NRaRb, -N(Ra)-C(=O)-Rb, 또는 -C(=O)-Ra이며, 이때 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 임의적으로 치환되는 아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5 및 R6 중 하나는 R7 및 R8 중 하나 및 이들 사이의 원자들과 함께 4 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R5 및 R6 중 하나는 R3 및 이들 사이의 원자들과 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
(xvi) 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물에 청구항 1항의 화합물을 유효량 포함하는 약학 조성물.
(xvii) 중추신경계 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상 기 (i) 내지 (xiv) 중 어느 하나의 하나 이상의 화합물의 용도.
(xviii) 상기 질병 상태가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경계질환, 기억장애, 주의력결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅톤병으로부터 선택되는 것인, (xvii)에서의 화합물의 용도.
(xix) 위장관 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 (i) 내지 (xiv) 중 어느 하나의 하나 이상의 화합물의 용도.
본 발명은 일반적으로 중추 신경계 장애 및 5-하이드록시트립타민 수용체가 매개된 질환으로 고생하는 환자 및 위장관 장애로 고생하는 환자의 치료를 위한 약 학 조성물 및 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적들과 이점들은 다음의 상세한 설명에서 보다 명확해질 것이다.
달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본원에서 사용되는 다음의 용어들은 다음과 같은 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 문맥이 완전히 다르게 언급되지 않는 한, 단수형은 복수의 지시 대상물을 포함한다는 것에 주의하여야 한다.
"작용제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 활성을 증대시키는 화합물을 일컫는다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자를 포함하며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지는 일가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기을 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자의 알킬기를 일컫는다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자의 직쇄 포화 2가 탄화수소 라티칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2,2-다이메틸부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.
"알킬렌 다이옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌인, 화학식 -O-R-O- 의 이가 라디칼을 의미한다. 알킬렌 다이옥시에는 메틸렌 다이옥시, 에틸렌 다이옥시 등이 있다.
"알콕시"는 Rz가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기인, 화학식 -ORz 의 잔기를 의미한다. 알콕시 부분의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"임의적으로 치환되는"이 "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 함께 사용될 때에는 독립적으로 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미하며, 상기 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(식에서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(식에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(식에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택된다. 이들 치환기는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7- 원 접합 고리 시스템을 형성할 수 있다. 이러한 접합 고리 시스템도 또한 알킬, 옥소, 시아노 또는 알콕시로 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 라디칼 Ra-Rb-(식에서, Ra는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기이고 임의적으로 치환될 수 있으며, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기이다)를 의미한다 .
"헤테로사이클릴옥시"는 Ra가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기이고 임의적으로 치환될 수 있는 라디칼 Ra-O-를 의미한다. "헤테로사이클릴옥시"의 예로는 피페리딘-4-일-옥시, 피페리딘-3-일-옥시, 피롤리딘-3-일-옥시 등이 있다.
"헤테로사이클릴알킬옥시"는 라디칼 Ra-Rb-O-(식에서, Ra는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기이고 임의적으로 치환될 수 있으며, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기이다)를 의미한다. "헤테로사이클릴알킬옥시"의 예로는 피롤리딘-1-일-메톡시, 피롤리딘-2-일-메톡시, 피롤리딘-3-일-메톡시, 피롤리딘-1-일- 에톡시, 피롤리딘-2-일-에톡시, 피롤리딘-3-일-에톡시, 피롤리딘-1-일-프로필옥시, 피롤리딘-2-일-프로필옥시, 피롤리딘-3-일-프로필옥시, 피롤리딘-1-일-아이소프로필옥시, 피롤리딘-2-일-아이소프로필옥시, 피롤리딘-3-일-아이소프로필옥시, 피페리딘-4-일-메톡시, 피페리딘-3-일-메톡시, 피페리딘-2-일-메톡시, 피페리딘-1-일-메톡시, 피페리딘-4-일-에톡시, 피페리딘-3-일-에톡시, 피페리딘-2-일-에톡시, 피페리딘-1-일-에톡시, 피페리딘-4-일-프로필옥시, 피페리딘-3-일-프로필옥시, 피페리딘-2-일-프로필옥시, 피페리딘-1-일-프로필옥시, 피페리딘-4-일-아이소프로필옥시, 피페리딘-3-일-아이소프로필옥시, 피페리딘-2-일-아이소프로필옥시, 피페리딘-1-일-아이소프로필옥시, 피페라진-1-일-메톡시, 피페라진-2-일-메톡시, 피페라진-1-일-에톡시, 피페라진-2-일-에톡시, 피페라진-1-일-프로필옥시, 피페라진-2-일-프로필옥시, 피페라진-1-일-아이소프로필옥시, 피페라진-2-일-아이소프로필옥시, 아제티딘-3-일-메톡시, 아제티딘-3-일-에톡시, 아제티딘-1-일-에톡시, 아지리딘-2-일-메톡시, 아지리딘-2-일-에톡시, 아지리딘-1-일-에톡시 등이 있다.
"헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(식에서, n은 0 내지 2의 정수임)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 포함하며, 상기 헤테로알킬 라디칼의 연결점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소원자에서 끝난다. Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카복스아미도, 또는 모노- 또 는 다이-알킬카바모일이다. Rb는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. Rc는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카복스아미도, 모노- 또는 다이-알킬카바모일, 또는 알킬설포닐이다. Rd는 수소(n이 0인 경우), 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 또는 하이드록시알킬이다. 이의 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-메틸설포닐-에틸이 있다.
"아미노알킬"은 화학식 RaRbN-Rc-(식에서, Ra 및 Rb는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, Rc는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 라디칼을 의미한다).
"아미노알콕시" 또는 "아미노알킬옥시"는 화학식 RaRbN-Rc-O-(식에서, Ra 및 Rb는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, Rc는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 라디칼을 의미한다. "아미노알콕시"의 예로는 아미노에톡시, 아미노프로필옥시, N-메틸아미노에톡시, N-에틸아미노에톡시, N-프로필아미노에톡시, N-아이소프로필아미노에톡시, N,N-다이메틸아미노에톡시, N-메틸-N-에틸아미노에톡시, N-메틸-N-프로필아미노에톡시, N-메틸-N-아이소프로필아미노에톡시, N,N-다이에틸아미노에톡시, N-에틸-N-프로필아미노에톡시, N-에틸-N-아이소프로필아미노에 톡시, N,N-다이프로필아미노에톡시, N,N-다이아이소프로필아미노에톡시, 아미노프로필옥시, N-메틸아미노프로필옥시, N-에틸아미노프로필옥시, N-프로필아미노프로필옥시, N-아이소프로필아미노프로필옥시, N,N-다이메틸아미노프로필옥시, N-메틸-N-에틸아미노프로필옥시, N-메틸-N-프로필아미노프로필옥시, N-메틸-N-아이소프로필아미노프로필옥시, N,N-다이에틸아미노프로필옥시, N-에틸-N-프로필아미노프로필옥시, N-에틸-N-아이소프로필아미노프로필옥시, N,N-다이프로필아미노프로필옥시, N,N-다이아이소프로필아미노프로필옥시, 아미노아이소프로필옥시, N-메틸아미노아이소프로필옥시, N-에틸아미노아이소프로필옥시, N-프로필아미노아이소프로필옥시, N-아이소프로필아미노아이소프로필옥시, N,N-다이메틸아미노아이소프로필옥시, N-메틸-N-에틸아미노아이소프로필옥시, N-메틸-N-프로필아미노아이소프로필옥시, N-메틸-N-아이소프로필아미노아이소프로필옥시, N,N-다이에틸아미노아이소프로필옥시, N-에틸-N-프로필아미노아이소프로필옥시, N-에틸-N-아이소프로필아미노아이소프로필옥시, N,N-다이프로필아미노아이소프로필옥시, N,N-다이아이소프로필아미노아이소프로필옥시 등이 있다.
"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 활성을 감소시키거나 저해하는 화합물을 일컫는다.
"아릴"은 단일, 이중 또는 삼중고리 방향족성 고리로 이루어지는 일가의 고리형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 임의적으로 치환되는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈에닐, 아줄에닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이들의 부분적으로 및 전체적으로 수소 첨가된 유도체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은 단일 또는 이중 고리로 이루어지는 일가의 포화 탄소 고리 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 달리 명시되지 않는다면, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 증상 또는 징후를 의미한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호 교체되어 사용될 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 치환기를 일컫는다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등이 있다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 고리 원 자가 5 내지 12개인 단일 고리 또는 이중 고리 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 연결점은 방향족 고리 상에 있다. 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 또한, 치환된 헤테로아릴은 헤테로아릴 잔기에 접합되는 사이클로알킬기 및/또는 헤테로사이클릴기를 포함한다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴노옥살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등 및 이들의 부분적으로 및 전체적으로 수소 첨가된 유도체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자들(질소, 산소, 또는 황으로부터 선택됨)을 포함하며, 1 내지 3개의 고리들로 이루어지는 일가의 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤 즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨리닐, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아모르폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 관련된 통상적인 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 하이드록시, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시와 같은 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"조절자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 이러한 상호 작용은 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수도 있고, 이러한 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 실례 및 이들이 발생하지 않는 실례를 포함하는 것을 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 그와 관련하여 설명되는 반응 조건 하에서 용매가 불활성인 것을 의미하며, 이의 예로는 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아 세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등이 있다. 달리 설명되지 않는다면, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적 약제이고 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것과, 사람의 약학적인 사용뿐만 아니라 수의학적으로 허용가능한 것을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하며, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되는 산 첨가 염; 또는
아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프톤산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성되는 산 첨가 염; 또는
모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성되거나; 유기 또는 무기 염기와 배위할 때 형성되는 염이 있다. 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 있다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 있다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이 바람직하다.
약학적으로 허용가능한 염에 관한 모든 언급은 동일한 산 첨가 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함은 물론이다.
용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호 교체되어 사용될 수 있으며, 이러한 전구약물을 포유류 피실험자에게 투여할 때 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)을 변형시켜 이러한 변형물(들)이 생체 내에서 분열되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 중의 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 기가 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 재생하도록 생체 내 조건에서 둘로 나뉠 수 있는 임의의 기와 결합되어 있는, 화학식 I의 화합물들을 포함한다. 전구약물의 예로는, 에스터(예를 들면, 아세트산염, 포름산염, 및 벤조산염 유도체), 화학식 I의 화합물 중의 하이드록시 작용기의 카바메이트(예를 들면, N,N-다이메틸아미노카보닐), N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸) N-마니치(N-Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 엔아미논, 옥심, 아세탈, 케탈 및 화 학식 I의 화합물 중의 케톤 및 알데하이드 작용기의 에놀 에스터 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 번데가드(Bundegaard H.)의 문헌["Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)] 등을 참조하라.
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 다기능 화합물에서 하나의 반응 자리를 선택적으로 막아서 화학 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응 자리에서 선택적으로 수행될 수 있게 하는 기를 의미하며, 합성 화학에서 그와 관련된 통상적인 의미를 갖는다. 본 발명의 임의의 방법들은 반응 물질에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 방해하는 보호기에 관한 것이다. 예를 들면, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호 교체되어 사용되며, 합성 공정 중에 바람직하지 않은 반응으로부터 질소 원자를 보호하기 위한 이러한 유기 기를 일컫는다. 예시적인 질소 보호기로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 유사하게, 용어 "하이드록시 보호기"는 합성 공정 중에 바람직하지 않은 반응으로부터 하이드록실 기의 산소 원자를 보호하기 위한 이러한 유기 기를 일컫는다. 예시적인 하이드록시 보호기로는 벤질, 실릴기, 테트라하이드로피라닐, 에스터 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 당해 업자들은 하기의 반응들을 잘 견딜 수 있게 하고 제거를 용이하게 하기 위한 기의 선택 방법을 공지하고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 포함하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물들은 결정성 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰 비를 끌어들이려는 경향이 있어서 용매화물을 형성한다. 용매가 물이면, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜이면, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자와, 물이 H2O와 같은 분자 상태를 유지하는 하나의 물질이 결합하여 형성되며, 이러한 결합 결과 하나 이상의 수화물이 형성될 수 있다.
"피실험자"는 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 사람; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 사람이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마이스와 같은 설치류, 및 기니아 피그를 포함하는 실험용 동물 등과 같은 포유류 구성원을 의미하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 포유동물이 아닌 동물의 예로는 새 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "피실험자"는 특정 연령 또는 성을 표시하지 않는다.
"치료학적 유효량"은 질병 상태의 치료를 위하여 피실험자에게 투여되었을 때 이러한 질병 상태의 치료를 실행하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 중함, 피실험자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 투여 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
변수를 언급할 때의 용어 "상기 정의된 것들" 및 "본원에 정의된 것들"은 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 정의뿐만 아니라, 변수의 광범위한 정의를 참고로 포함한다.
질병 상태의 "치료" 또는 "치료법"은:
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태의 임상적 증상이 이러한 질병 상태에 노출될 수 있거나 감염되기 쉬운 피실험자에게 나타나지 않게 하는 것;
(ii) 질병 상태를 저해시키는 것, 즉 질병 상태의 발현 또는 그의 임상적 증상을 억제하는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 누감시키는 것을 포함한다.
화학 반응을 언급할 때의 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 지시된 생성물 및/또는 바람직한 생성물을 생성하기 위하여 적합한 조건 하에서 둘 이상의 반응물을 합하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시된 생성물 및/또는 바람직한 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가된 두 가지 반응물의 조합으로부터 직접적으로 형성될 필요는 없으며, 따라서 궁극적으로 지시된 생성물 및/또는 바람직한 생성물을 형성하는 혼합물에서 생성되는 중간체가 하나 이상 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 명명법은 IUPAC(국제 순수 응용 화학 연합)의 체계적인 명명법의 산출을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 전산화된 시스템인 오토놈(AUTONOM)TM에 기초한 것이다. 편의상, 본원에 기재된 인돌 화합물의 위치에 대한 IUPAC 번호 매기기는 하기의 화학식으로 나타낸다:
Figure 112005029707374-pct00013
화학식 I의 화합물:
화학식 I
Figure 112005029707374-pct00014
상기 식에서, n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 영역은 존재할 수 있는 다양한 이성질체뿐만 아니라 형성될 수 있는 다양한 이성질체 혼합물을 포함함은 물론이다. 또한, 본 발명의 영역은 화학식 I의 화합물의 염 및 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 다른 실시 양태에서, p는 2이고, R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 피롤리디닐 기를 형성할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, R5 및 R7은 사이에 끼여 있는 탄소 및 질소 원자와 함께 아제티디닐 기를 형성할 수 있다. 특정 실시 양태에서, R4는 화학식 I의 화합물이 하기의 화학식 Ia의 화합물이 되도록 인돌 고리의 7-위치에 존재할 수 있다:
화학식 Ia
Figure 112005029707374-pct00015
상기 식에서, n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia1의 화합물이다:
화학식 Ia1
Figure 112005029707374-pct00016
상기 식에서, m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같고, q는 0 내지 4이고, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이고; 바람직하게는 q가 0 내지 2이고, 각각의 R9가 독립적으로 수소, 할로, 또는 알콕시이다.
또 다른 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 화학식 Ib로 나타낼 수 있다:
화학식 Ib
Figure 112005029707374-pct00017
상기 식에서, n, m, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 Ib의 화합물은 특정 실시 양태에서 하기의 화학식 Ib1으로 나타낼 수 있다:
화학식 Ib1
Figure 112005029707374-pct00018
상기 식에서, n, m, p, q, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물이 표 1에 하이드로클로라이드 염으로서 나타나 있다.
Figure 112005029707374-pct00019
Figure 112005029707374-pct00020
Figure 112005029707374-pct00021
Figure 112005029707374-pct00022
Figure 112005029707374-pct00023
Figure 112005029707374-pct00024
본 발명의 또 다른 양태는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제와의 혼합물 중에 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
그러나, 본 발명의 또다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 피실험자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 피실험자의 중추신경계(CNS) 질병 상태의 치료 방법을 제공한다. 이러한 질병 상태는 예를 들면, 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경계질환, 기억장애, 주의력결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅톤병일 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 피실험자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 피실험자의 위장관 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기에 제시되고 기재되어 있는 예시적인 합성 반응식에 서술되어 있는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리히 케미컬사(Aldrich Chemical Co.)와 같이 통상적인 공급업자로부터 입수 가능한 것이거나, 다음과 같은 문헌에 제시된 바와 같은 절차를 따라 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. 하기의 합성 반응식들은 단지 본 발명의 화합물들이 합성될 수 있는 몇 가지 방법들의 실례이며, 이러한 합성 반응식에 대해 다양한 수정이 행해질 수 있고 본원에 포함되어 있는 명세서에 언급되어 있는 당 분야의 숙련된 이들에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체들은 바람직하게는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 통상적인 기술을 사용하여 단리하거나 정제할 수 있다. 이러한 물질들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 그 특성이 기술될 수 있다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 기재된 반응들은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃의 반응 온도 범위, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃에서, 및 가장 바람직하고 편리하게는 실온(주변 온도)에서, 즉 약 20℃에서 대기압의 비활성 분위기 하에 수행된다.
하나의 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 A에 도시된 절차에 의해 제조된다(식에서, X는 이탈기이고, n, m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 바와 같다). 반응식 A의 절차는 3-위치에 -S(O)n-R2를 갖는 인돌의 제조에 바람직하다.
Figure 112005029707374-pct00025
반응식 A의 단계 1에서는, 메틸나이트로페놀 c 를 알킬화제 d 와 반응시켜 페놀 O-알킬화를 수행한다. 다른 실시 양태에서는, 이 단계는 극성 용매 조건 하에서 메틸나이트로페놀 c 를 K2CO3 또는 유사 염기로 처리하여 페놀레이트 음이온을 생성시킨 후(도시되지 않음), X가 할로인 알킬화제 d 로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 존재하는 요오드화물은 X가 클로로일 때 이러한 알킬화를 용이하게 하도록 사용될 수 있다. 다른 실시 양태에서는, 알킬화제 d 의 이탈기 X는 하이드록실일 수 있고, 페놀 c 의 알킬화는 알킬화제 d 의 존재 하에 페놀 c 를 트라이페닐포스파인 및 다이에틸아조다이카복실레이트(DEAD)로 처리하여 수행할 수 있다.
적합한 이탈기가 있는 다양한 아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 및 헤테로시 클릴 화합물들을 단계 1에 사용할 수 있다. 예를 들면, 1-(2-할로에틸)-피롤리딘의 알킬화는 p가 2이고, R5 및 R6이 수소이고, R7 및 R8이 5-원 피롤리딘 고리를 형성하는 알킬화제 d 를 제공한다. 알킬화제 N-(2-할로에틸)-다이메틸아민은 p가 2이고, R5 및 R6이 수소이고, R7 및 R8이 메틸인 알킬화제를 제공한다. 알킬화제 d 로서 4-할로피페리딘을 사용하면 p가 1이고, R5 및 R7이 수소이고, R6 및 R8이 함께 6-원 피페리딘 고리를 형성하는 알킬화제를 제공한다. 예를 들면, 2-클로로에틸아민 및 2-클로로에틸메틸아민과 같이 R7 및 R8 중 하나 또는 모두가 수소인 경우에는, BOC 보호 또는 다른 적합한 보호 전략을 사용하여 이 단계 및 후속 단계에서 화합물 d 의 질소를 보호할 수 있다. 예를 들면, 본원에 참고로 포함되어 있는 다음과 같은 문헌을 참고하라: [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999]. 다수의 다른 적합한 알킬화제 d 가 당 분야의 숙련된 이들에게 제안될 것이며, 단계 1에서 사용될 수도 있다.
단계 2에서, 인돌 합성은 (1) 염기의 존재 하에 상기 O-알킬화된 메틸나이트로페놀 e 를 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(DMFDA)과 반응시켜 축합 생성물을 형성하고(도시되지 않음); 및 (2)상기 축합 생성물 중의 나이트로 기를 상응하는 아민으로 환원시켜 고리 닫힘을 수행하고 인돌 화합물 f 를 형성함으로써 수행된다. 축합 생성물은 단계 2에서는 단리 되지 않지만, 동일 반응계에서 환원되어 인 돌 형성을 위한 고리 닫힘을 수행한다. 이 단계에서의 축합 및 환원은 극성 용매 조건 하에서 수행될 수 있다. 동일 반응계 환원은 축합 생성물을 제공하기 위해 포름산 칼륨과 같은 수소 원의 존재 하에 활성탄 상의 Pt 또는 Pd 촉매를 첨가하여 수행할 수 있다.
단계 3에서는, 단계 2에서 제조된 인돌 f 는 설파닐화된 인돌 화합물 h 를 형성하기 위해 건조 극성 비양성자성 용매 조건 하에 금속 수소화물 또는 유사 염기의 존재 하에 다이설파이드 R2-S-S-R2 g 로 처리하여 설파닐화시킨다. R2는 바람직한 특정 실시 양태에 따라, 상기에 기재된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 공지되어 있는 합성 기술을 사용하여 많은 아릴 다이설파이드 및 헤테로아릴 다이설파이드를 수득할 수 있으며, 설파닐화된 인돌 화합물 h 를 얻기 위해 이 단계에서 사용할 수 있다.
단계 4에서는, 치환된 인돌 I 를 형성하기 위하여 n이 1(설피닐) 또는 2(설포닐)인 과산 옥손(OXONR), 또는 유사한 산화제를 사용하여 설파닐화된 인돌 h 를 임의적으로 산화시킬 수 있다.
상기 절차에 대해 다양한 변형이 본 명세서를 리뷰할 때 당분야의 숙련된 이들에게 제안될 것이다. 예를 들면, o-알킬화는 하기의 실시예에 제시된 바와 같이 인돌 고리의 형성 후에 실행될 수 있다. 또한, 인돌 합성은 단계 2에 사용된 것과 다른 공지된 방법을 거쳐 실행될 수 있다. R1 치환기의 수, 기능 및/또는 위치는 주요 화합물의 특정 실시 양태에 대해 바람직하게 선택된 위치에서 페놀성 하이드 록실 기의 O-알킬화를 용이하게 하도록 선택할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 반응식 B에 도시된 절차에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 본원에 기재된 바와 같다. 반응식 B의 절차는 2-위치에 -S(O)n-R2를 갖는 인돌 화합물의 제조에 바람직하다.
Figure 112005029707374-pct00026
반응식 B의 단계 1에서 사용된 바와 같은 인돌 화합물 f 는 상기 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조하거나, 다른 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 B에서는, R3이 알킬 또는 제거되는 보호기이고, 리튬화를 위한 지향성 기로서 작용한다.
반응식 B의 단계 1에서는, 인돌 화합물 f 를 무수 극성 비양성자성 조건 및 건조 아이스/아세톤 온도 하에서 알킬리튬 시약 또는 다른 강염기로 처리하여 2-위치 또는 3-위치에서 탈양성자화에 의해 상응하는 인돌-리튬 화합물 j 를 생성한다. R4가 수소일 때는, 적합한 제거되는 보호기를 사용하여 화합물 f 의 인돌 질소를 보호할 수 있다. 인돌-리튬 화합물 j 는 단리되지 않지만 단계 2에서 즉시 사용된다.
단계 2에서는, 아릴설포닐 할라이드 또는 헤테로아릴설포닐 할라이드 k( 이 단계에서 X는 바람직하게는 플루오로임)를 인돌-리튬 화합물 j 에 직접 첨가하여 치환된 인돌 I 을 제공한다. 반응식 A의 경우와 마찬가지로, 반응식 B에 도시된 합성 절차에서 다양한 변형이 본 명세서를 리뷰할 때 당분야의 숙련된 이들에게 제안될 수 있고, 이러한 합성 절차들은 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 생성하기 위한 보다 상세한 설명이 실시예 부분에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT6를 포함하여 5-HT 수용체에 대해 선택적 친화성을 가지며, 이러한 특성은 임의의 CNS 장애, 예를 들면 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박장애, 기분장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애, 식욕부진, 대식증 및 비만증과 같은 영양 장애, 공황발작, 정좌불능증, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 주의력결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단, 정신분열증, 및 척수 외상과 관련된 장애 및/또는 뇌수종과 같은 두부 손상의 치료에 유용할 것이라 기대된다. 이러한 화합물은 기능적 장 질환 및 과민성 대장 증후군과 같은 임의의 위장관(GI) 장애의 치료에 유용할 것이라 기대된다.
본 발명 화합물의 약리학은 기술 인식 방법에 의해 결정하였다. 방사성리간드 결합 및 기능적 분석에서 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 측정하기 위한 시험관 내에서의 기술이 하기의 실시예에 기술되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 질병 예방을 위한 성분뿐만 아니라, 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 각각의 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물로 이루어지는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제를 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 치료되는 질병의 중함, 피실험자의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지시되는 대로의 치료, 및 관여하는 의사의 선호 및 경험과 같은 다양한 요인에 따라 매일 1-500mg이 일반적이고, 매일 1-100mg이 바람직하며, 매일 1-30mg이 가장 바람직하다. 이러한 질병을 치료하는 통상의 숙련된 이들은 과도한 실험 없이 본원의 기재된 사항 및 개인적인 지식에 의거하여 소정의 질병에 대하여 본 발명 화합물의 치료학적 유효량을 알아낼 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(볼측 및 설하), 직장, 코, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 고통 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일용량 섭생을 이용하는 경구 투여가 일반적이다.
본 발명의 화합물(들)은 하나 이상의 통상적인 면역보강제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태로 조제될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 원칙을 가지고 또는 이들 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 구성될 수 있으며, 단위 투여량 형태는 사용되는 예정된 일일 투여량 범위에 상응하는 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위해 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고형, 반고형, 분말, 지효성 제형, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르와 같은 유동체, 또는 충전된 캡슐로서 사용되거나; 직장 또는 질 투여를 위해 좌약 형태로 사용되거나; 비경구 사용을 위한 무균 주사 용액 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1밀리그램, 또는 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100밀리그램의 활성 성분을 포함하는 제형이 대표적인 단위 투여 형태로서 적합하다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어질 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고형 또는 유동체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌약, 및 분산 과립이 있다. 고형 담체는 희석제, 향미제, 용해화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 피막 형성 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 나뉘어진 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분배된 고형이다. 정제에서, 일반적으로 활성 성분은 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖는 담체와의 혼합물이며 바람직한 모양 및 크기로 충전된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 포함한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용해 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아 니다. 용어 "제제"는 담체가 있거나 없는 활성 성분을 그와 결합되어 있는 담체로 둘러싸는 캡슐을 제공하는 것을 포함하며, 담체로서 피막 형성 물질이 있는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함하는 유동성 형태의 제제이거나, 유동성 형태의 제제로 사용하기 바로 직전에 변환되도록 의도되는 고형 형태의 제제가 있다. 현탁액은 예컨대, 수성 프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액에서 제조될 수 있거나, 레시틴, 솔비탄 모노올레이트, 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 포함할 수 있다. 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미료, 안정제 및 비후제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 공지되어 있는 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 고형 형태의 제제로는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 있으며, 활성 성분 뿐만 아니라 착색제, 향미료, 안정제, 완충제, 인공 감미료 및 천연 감미료, 분산제, 비후제, 가용제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로(예를 들면, 볼러스(bolus) 주사 또는 지속 주입과 같은 주사에 의해) 제형화 될 수 있고, 앰플, 미리 충전된 주사기, 소량의 주입, 또는 첨가된 보존제가 있는 다중투여 용기와 같은 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 부형제 중의 에멀젼 과 같은 형태, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용액 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유(즉, 올리브유), 및 주사 가능한 유기 에스터(즉, 에틸 올레이트)가 있으며, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 대안으로는, 활성 성분은 예컨대 무균의 발열원이 없는 물과 같은 적합한 부형제로 사용하기 전에 무균성 고형을 무균 격리시키거나, 구성하는 용액을 동결 건조시켜 얻는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션 또는 경피 부착와 같이 표피에 국소 투여하도록 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 연고 및 크림은 적합한 비후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 염기와 함께 제형화 될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기와 함께 제형화 될 수 있으며, 일반적으로는 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 비후제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강내 국소 투여에 적합한 제형으로는 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같이 향기가 있는 염기 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 염기 중에 활성 성분을 포함하는 정제; 및 적합한 수성 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 있다.
본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하도록 제형화시킬 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용해 왁스를 먼저 용해시키고, 활성 성분을 예를 들면 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 용해된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어 넣고, 냉각시킨 후, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여하도록 제형화시킬 수 있다. 활성 성분뿐만 아니라 담체를 포함하는 질좌제, 탬폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이가 적합한 것으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 코에 투여하도록 제형화시킬 수 있다. 용액 또는 현탁액을 예를 들면 점적 기구, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상적인 수단을 사용하여 비강에 직접 사용한다. 이 제형은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적 기구 또는 피펫의 경우, 투여는 적합한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자가 투여함으로써 실행될 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도 및 비강내 투여를 포함하는 분무 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일반적으로 이 화합물은 예컨대 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 예컨대 미분화와 같은 당 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 얻을 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 분사제를 사용하여 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 표면활성제를 포함할 수도 있다. 약제의 복용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다른 방법으로는, 활성 성분은 건조 분말 형태로, 예를 들면 락토스, 녹말, 녹말 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 염기에 있는 화합물의 분말 혼합물 형태로 제공될 수 있다. 분말 담 체는 비강에 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 이로부터 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 수포 팩과 같은 캡슐 또는 카트리지의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 제형은 활성 성분의 지효성 투여 또는 조절 방출 투여에 적합한 장용 피복제로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다 이들 전달 체계는 화합물의 지효성 방출이 필요할 때 및 치료 섭생에 순응하는 환자가 위중할 때에 유리하다. 경피 전달 체계에서의 화합물은 종종 피부 유착 고형 지지물에 부착된다. 또한, 본 화합물은 침투 증진제, 예컨대 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 결합될 수 있다. 지효성 전달 체계는 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 삽입된다. 피하 임플란트는 실리콘 고무와 같은 지용성 막, 또는 폴리아세트산과 같은 생물 분해성 중합체 중의 화합물에 피막을 형성한다.
약학 제제는 단위 투여량 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 다시 나누어진다. 단위 투여량 형태는 포장된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 분리된 양의 제제를 작은 병이나 앰플 속에 포함하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 포장된 형태의 적당량의 이들 중 어느 하나일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 하기의 문헌에 기재되어 있다: [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin 편집, Mack Publishing Company, 19th 간행, Easton, Pennsylvania]. 본 발명의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제형이 하기 실시예 6-12에 기재되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당 분야의 숙련된 이들이 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시하게 하기 위한 것이다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것이 아니라 단지 예시의 목적으로 고려되어야 한다.
실시예 1
3-벤젠설포닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1 H -인돌 하이드로클로라이드
본 실시예는 하기 반응식 C에 도식되어 있는 합성 절차를 사용하여 본 발명에 따른 3-벤젠설포닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드 및 다른 치환된 인돌 화합물의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112005029707374-pct00027
단계 1
1-[2-(3-메틸-2-나이트로페녹시)-에틸]-피롤리딘
Figure 112005029707374-pct00028
탄산칼륨(34.9g, 252밀리몰) 및 요오드화나트륨(1.0g, 6.5밀리몰)을 3-메틸-2-나이트로페놀(10g, 65.3밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 교반하면서, 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이트로클로라이드(16.65g, 98밀리몰)을 상기 용액에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰고, 이때 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드(8.5g, 50밀리몰) 및 탄산칼륨(18g, 130밀리몰)을 첨가하였다. 한시간 동안 추가적으로 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고나서 물(1x100mL) 및 염수(1x100mL)로 연속적으로 세척하였다. 자발적으로 결정화된 합한 유기 상 및 상기 고체를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 1-[2-(3-메틸-2-나이트로페녹시)-에틸]-피롤리딘을 수득하였다(10.291g, 69%). MS: 251 (M+H)+
또한, 유사한 방식으로 친전자체로서 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 N-(2-클로로에틸)-다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다: 다이메틸-[2-(3-메틸-2-나이트로-페녹시)-에틸]-아민 (72%), MS: 225 (M+H)+
단계 2
7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌
Figure 112005029707374-pct00029
자석 교반자와 환류 냉각기가 구비된 100mL 플라스크에 단계 1로부터의 1-[2-(3-메틸-2-나이트로페녹시)-에틸]-피롤리딘(5.8g, 23밀리몰) 및 다이메틸포름아마이드 50mL를 채워 넣었다. 이 용액에 피롤리딘(5.0g, 70밀리몰) 및 다이메틸포름아마이드 다이메틸아세탈(8.3g, 70밀리몰)을 첨가하였다. 교반하면서, 이 용액을 140℃에서 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 500밀리토르 압력 하에서 100℃에서 5시간 동안 가열하여 농축시켜 미정제 갈색 고체를 수득한 후, 이를 에탄올 50mL에 용해시켰다. 이 용액에 차콜(charcoal) 상 5% 팔라듐 100mg 및 포름산 칼륨(10.73g, 128밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 4.53g을 점성이 있는 오일 형태로(74%) 수득하였다. MS: 231 (M+H)+
1-[2-(3-메틸-2-나이트로페녹시)-에틸]-피롤리딘 대신 다이메틸-[2-(3-메틸- 2-나이트로-페녹시)-에틸]-아민으로부터 출발하여 유사한 방식으로 다음의 화합물을 제조하였다: [2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민 (69%), MS: 205 (M+H)+
단계 3
3-페닐설파닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1 H -인돌
Figure 112005029707374-pct00030
무수 다이메틸포름아마이드 15mL 중의 7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌(0.610g, 2.7밀리몰) 용액에 수소화나트륨(Sodium hydride)(미네랄 오일 중 60% 현탁액 0.140g, 3.5밀리몰)을 분할 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 20분 동안 자석 교반자로 교반시켰고, 이때 초기의 탈기가 종결되었다. 페닐 다이설파이드(0.654g, 3밀리몰)를 일부 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에서 분배되었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하고 합한 유기 상을 물(2x25mL) 및 염수(2x25mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 상을 진공에서 농축시키고 생성되는 갈색 잔여물을 플래시 크로마토그래피(10:1:0.1, CH2Cl2:MeOH:NH4OH)로 정제하여 3-페닐설파닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 0.653g을 점성이 있는 갈색 오일로서(72%) 수득하였다. MS: 339 (M+H)+
상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 공개되어있는 다양한 아릴 다이설파이드를 사용하여 유사한 방식으로 다음의 화합물들을 제조하였다:
3-(3-클로로-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00031
3-(4-클로로-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00032
3-(2,3-다이클로로-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00033
3-(2-클로로-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00034
3-(3,4-다이클로로-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00035
3-(2-플루오로-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00036
3-(3-플루오로-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00037
3-(3-메톡시-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00038
및
3-(2-메톡시-페닐설파닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌,
Figure 112005029707374-pct00039
[2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민으로 시작하고 상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 공개되어있는 다양한 아릴 다이설파이드를 사용하여 유사한 방식으로 다음의 화합물들을 제조하였다:
[2-(3-벤젠설파닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민,
Figure 112005029707374-pct00040
{2-[3-(2-메톡시-페닐설파닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민,
Figure 112005029707374-pct00041
{2-[3-(2-플루오로-페닐설파닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민,
Figure 112005029707374-pct00042
단계 4
3-벤젠설포닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1 H -인돌 하이드로클로라이드
Figure 112005029707374-pct00043
자석 교반자가 구비된 50mL 둥근바닥 플라스크에서 CH2Cl2 30mL 중 3-페닐설파닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌(0.527g, 1.6밀리몰)의 용액을 제조하였다. 이 용액을 교반하고, 0℃까지 냉각시키고 메타-클로로퍼옥시벤조산(1.15g, 5.2밀리몰)을 분할 첨가하였다. 이 용액을 실온까지 가온하고 6 시간 동안 교반을 계속하였다. 그리고나서, 트라이페닐 포스파인(1.36g, 5.2밀리몰)을 첨가하고 이 용액을 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(1x25mL), 2M 수성 탄산칼륨 용액(1x25mL) 및 염수(1x25mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하고 2M 에탄올성 염화수소로부터 재결정화하여 3-벤젠설포닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드 0.180g을 밝은 분홍색 결정 형태로 수득하였다. MS: 371 (M+H)+, mp=265.1-273.4℃.
적합한 설파이드로 시작하여 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로 라이드, MS: 405 (M+N)+, mp=257-260.1℃;
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 405 (M+N)+;
3-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 439 (M+N)+, mp=260-262.4℃;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 405 (M+N)+;
3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 439 (M+N)+, mp=257.8-262.9℃;
3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 389 (M+N)+, mp=266.7-269.7℃;
3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 389 (M+N)+, mp=275-279.1℃;
3-(3-메톡시-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 401 (M+N)+;
3-(2-메톡시-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 하이드로클로 라이드, MS: 401 (M+N)+, mp=212-213.9℃;
[2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민 하이드로클로라이드, MS: 344 (M+N)+, mp=248.5-250.1℃;
{2-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민 하이드로클로라이드, MS: 375 (M+N)+, mp=242.9-245.3℃;
{2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민, MS: 363 (M+N)+, mp=250-253.8℃; 및
3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌. MS: 440 (M+N)+.
실시예 2
[2-(3-벤젠설포닐-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드
본 실시예는 하기 반응식 D에 도식되어 있는 합성 절차를 사용하여 본 발명에 따른 [2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 다른 치환된 인돌 화합물의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112005029707374-pct00044
단계 1
[2-(1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00045
자석 교반자가 구비된 50mL 플라스크에 7-하이드록시-1H-인돌(0.450g, 3.4밀리몰), (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(0.945g, 5.1밀리몰) 및 트라이페닐 포스파인(1.43g, 5.4밀리몰)을 채워넣었다. 여기에 무수 THT 10mL를 첨가하고 이 시스템을 N2로 퍼지(purge)하였다. 다이에틸아조다이카복실레이트 (0.948g, 5.4밀리몰)을 무수 THF 5mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하였고, 이때 용매를 진공에서 제거하여 적색 오일을 수득하였다. 이 잔여물을 플래시 크로마토그래피(95:5 헥세인:EtOAc 내지 75:25 헥세인:EtOAc, 35분 이상)로 정제하여 [2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 0.458g을 분홍색 고체로서 수득하였다: MS: 289 (M-H)-.
7-하이드록시-1H-인돌 및 적합한 알콜을 사용하여 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:
(S)-2-(1H-인돌-7-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00046
및
4-(1H-인돌-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터, MS: 315 (M-H)-.
단계 2
[2-(3-벤젠설파닐-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00047
단계 1로부터의 [2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(0.174g, 0.6밀리몰)을 자석 교반자가 구비된 50mL 건조 플라스크에서 무수 다이메틸포름아마이드 5mL에 용해시켰다. 이 용액을 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 0.026g, 0.66밀리몰)으로 처리하고 N2 하에서 20분 동안 교반시켰다. 교반하면서, 페닐 다이설파이드(0.156g, 0.72밀리몰)를 일부 첨가하였다. 교반을 72시간 동안 계속하였고, 이때 반응 혼합물을 물(1x45mL) 및 염수(1x45mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 생성되는 잔여물을 플래시 크로마토그래피(95:5 헥세인:EtOAc 내지 75:25 헥세인:EtOAc, 35분 이상)로 정제하여 [2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 0.255g을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005029707374-pct00048
적합한 인돌 에테르로부터 시작하고(상기 반응식 D, 단계 1 참조) 상업적으 로 입수 가능하거나 문헌에 공지되어 있는 다양한 아릴 다이설파이드를 사용하여 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:
{2-[3-(2-플루오로-벤젠설파닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터, MS: 415 (M-H)-;
(S)-2-[3-(2-플루오로-벤젠설파닐)-1H-인돌-7-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터, MS: 443 (M+H)+; 및
4-(3-벤젠설파닐-1H-인돌-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터, MS: 423 (M-H)-.
단계 3
[2-(3-벤젠설포닐-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00049
자석 교반자가 구비된 25mL 건조 플라스크에 다이클로로메탄 15mL 중의 [2-(3-벤젠설파닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(0.255g, 0.6밀리몰)의 용액을 채워 넣었다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고 메타-클로로퍼옥시 벤조산을 10분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1M 수산화 나트륨 용액(2x45mL) 및 물(1x45mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성되는 잔여물을 플래시 크로마토그래피(85:15 헥세인:EtOAc 내지 65:35 헥세인:EtOAc, 30분 이상)로 정제하여 [2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 0.207g을 흰색 결정 형태로 수득하였다.
Figure 112005029707374-pct00050
적합한 설파이드로부터 시작하여 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다:
{2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터, MS: 447 (M-H)-;
(S)-2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터.
Figure 112005029707374-pct00051
및
4-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
Figure 112005029707374-pct00052
단계 4
[2-(3-벤젠설포닐-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드
Figure 112005029707374-pct00053
단계 3으로부터의 [2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민(0.207g, 0.5밀리몰)을 에탄올 4mL에 용해시켰다. 이 용액에 2M 에탄올성 염산(3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하였고, 이때 결정성 고체가 형성되었다. 용액을 실온까지 냉각시켜 [2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 0.165g을 백색 분말 형태로 수득하였다. MS:331 (M+H)+, mp=270.4-276.1℃.
동일한 탈보호 절차를 사용하여 다음과 같은 화합물들을 얻었다:
{2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-아민 하이드로클로라이드, MS: 349 (M+N)+, mp=225.0-227.3℃;
(S)-3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-7-(피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 375 (M+N)+, mp=255.6-263.7℃; 및
3-벤젠설포닐-7-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌 하이드로클로라이드, MS: 357 (M+N)+, mp=157.5-164.5℃.
실시예 3
[2-(3-벤젠설포닐-1-메틸-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드
본 실시예는 하기 반응식 E에 도식되어 있는 합성 절차를 사용하여 본 발명에 따른 [2-(3-벤젠설포닐-1-메틸-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112005029707374-pct00054
단계 1
{2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-1 H -인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00055
자석 교반자가 구비된 25mL 건조 플라스크에 {2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(0.116g, 0.258밀리몰) 및 다이메틸포름아마이드(5mL)를 채워 넣었다. 이 용액을 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 0.011g, 0.284밀리몰)으로 처리하고 N2 하에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후, 메틸 아이오다이드를 주사기를 통해 한 분획 첨가하였다. 주변 온도에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 45mL로 추출하고 물(2x45mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(85:15 헥세인:EtOAc 내지 70:30 헥세인:EtOAc)로 정제하여 {2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 45mg을 투명한 오일 형태로 수득하였다:
Figure 112005029707374-pct00056
단계 2
2-(3-벤젠설포닐-1-메틸-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드
Figure 112005029707374-pct00057
3mL EtOH 중의 {2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(0.045mg, 0.09밀리몰)의 용액에 2M 에탄올성 염화수소 1mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하였고, 이때 용매를 진공에서 제거하여 투명한 잔여물을 수득하였고, 이것을 EtOH로부터 재결정시켜 [2-(3-벤젠설포닐-1-메틸-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 0.028g을 백색 분말 형태로 수득하였다. MS: 363 (M+H)+, mp=225.0-227.3℃
실시예 4
[2-(2-벤젠설포닐-1 H -인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드
본 실시예는 하기 반응식 F에 도식되어 있는 합성 절차를 사용하여 본 발명에 따른 [2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 다른 치환된 인돌 화합물의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112005029707374-pct00058
단계 1
[2-(1 H -인돌-4-일옥시]-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00059
이 단계에서, (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터는 문헌[J. Med. Chem. (1999), 42(11), 2007-2020]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
자석 교반자가 구비된 500mL 둥근 바닥 플라스크에 4-하이드록시-1H-인돌 (11.11g, 83밀리몰) 및 무수 THF 100mL을 채워 넣었다. 여기에 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(16.1g, 91밀리몰)을 첨가하고 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트라이페닐포스파인(35.04g, 133밀리몰)을 분할 첨가하고 이 용액을 주변 온도까지 가온하였다. 이 시스템을 N2로 퍼지하고, 다이에틸아조다이카복실레이트(23.27g, 133밀리몰)을 주사기를 통해 첨가하였다. 이 용액을 주변 온도에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(1x50mL) 및 2M 수성 수산화 나트륨 용액(2x50mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 다이에틸 에테르에 용해시키고, 고체 트라이페닐포스파인 옥사이드를 헥세인 5mL를 사용하여 침전시켰다. 결정성 물질을 여과하고 여과액을 진공에서 농축시키고, 결과로 생긴 오일을 플래시 크로마토그래피(순수 헥세인 - 80:20 헥세인:EtOAc, 30분에 걸쳐)로 정제하여 [2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 18.23g을 황색 오일 형태로 수득하였다. MS: 288 (M-H)-.
유사한 방식으로 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신 3-하이드록시메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여, 3-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다(25%), (M-H)- = 301.
단계 2
4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00060
0℃에서 무수 THF 100mL 중의 2-(1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(12.82g, 44.1밀리몰)의 용액에 다이-3급-부틸다이카보네이트(10.59g, 48.5밀리몰) 및 다이메틸-피리딘-4-일 아민(1.07g, 8.8밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 주변 온도까지 가온한 후, 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1x45mL), 물(1x45mL) 및 염수(1x45mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 미정제 잔여물을 수득하였고, 이것을 플래시 크로마토그래피(순수 헥세인 - 90:10 헥세인:EtOAc, 30분 동안)로 정제하여 4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 10.46g을 투명한 오일 형태로 수득하였다. MS: 233 (M+H)+.
단계 3
2-벤젠설포닐-4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00061
자석 교반자가 구비된 2-목 건조 플라스크에 단계 2로부터의 4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 채워 넣고 N2로 퍼지하였다. 새로 증류하여 얻은 THF(40mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 이 시스템을 아세톤 중의 건조 아이스 중탕에서 -78℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 2급-부틸 리튬(헥세인 1.3M 용액 중 2.9mL, 3.9밀리몰)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 N2 하에서 -78℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 벤젠설포닐 플루오라이드를 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반시키는 동안 온도는 -78℃로 유지시켰다. 이 용액을 주변 온도까지 가온시키고, 포화 염화암모늄 용액(45mL, 3 부분)을 첨가하여 급냉시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화암모늄(1x45mL), 물(1x45mL), 염수(1x45mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피(90:10 헥세인:EtOAc - 80:20 헥세인:EtOAc, 30분 동안)로 정제하여 2-벤젠설포닐-4-[2-(3급-부 톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.250g을 황색 포움 형태로 수득하였다. MS: 553 (M+H)+.
단계 4
[2-(2-벤젠설포닐-1 H -인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드
Figure 112005029707374-pct00062
단계 3으로부터의 2-벤젠설포닐-4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.250g, 0.5밀리몰)을 에탄올 5mL에 용해시켰다. 이 용액에 2M 에탄올성 염화수소 용액 1mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 35분 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시켰을 때, 미세한 백색 침전물이 관찰되었다. 여과하고 60℃의 진공에서 건조시킨 후, [2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS:330 (M+H)+, mp=250.7-252.1℃.
실시예 5
[2-(2-벤젠설포닐-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드
본 실시예는 하기 반응식 G에 도식되어 있는 합성 절차를 사용하여 본 발명 에 따른 [2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 다른 치환된 인돌 화합물의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112005029707374-pct00063
단계 1
[2-(1 H -인돌-7-일옥시]-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00064
이 단계에서, (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터는 다음과 같은 문헌[J. Med. Chem. (1999), 42(11), 2007-2020] 및 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
자석 교반자가 구비된 50mL 플라스크에 7-하이드록시-1H-인돌(0.450g, 3.4밀 리몰), (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(0.945g, 5.1밀리몰) 및 트라이페닐 포스파인(1.43g, 5.4밀리몰)을 채워 넣었다. 여기에 무수 THF 10mL를 첨가하고, 이 시스템을 N2로 퍼지하였다. 다이에틸아조다이카복실레이트(0.948g, 5.4밀리몰)을 무수 THF 5mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였고, 이 때 용매를 진공에서 제거시켜 적색 오일을 얻었다. 이 잔여물을 플래시 크로마토그래피(95:5 헥세인:EtOAc 내지 75:25 헥세인:EtOAc, 35분 동안)로 정제하여 [2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 0.458g을 분홍색 고체 형태로 수득하였다. MS: 289 (M-H)-.
단계 2
7-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00065
0℃에서 무수 THF 10mL 중의 [2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(2.05g, 7.1밀리몰)의 용액에 다이-3급-부틸다이카보네이트(1.68g, 7.7밀리몰) 및 다이메틸-피리딘-4-일 아민(0.173g, 1.4밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 주변 온도까지 가온한 후, 1시간 동안 교반 시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1x45mL), 물(1x45mL) 및 염수(1x45mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 미정제 잔여물을 수득하였고, 이것을 플래시 크로마토그래피(순수 헥세인 - 90:10 헥세인:EtOAc, 30분 동안)로 정제하여 7-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 2.603g을 투명한 오일 형태로 수득하였고, 이것은 방치 시 백색 고체로 응고한다. mp:74-76℃.
단계 3
2-벤젠설포닐-7-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00066
자석 교반자가 구비된 2-목 건조 플라스크에 7-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.02g, 2.5밀리몰)를 채워 넣고 N2로 퍼지하였다. 새로 증류하여 얻은 THF(40mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 이 시스템을 아세톤 중의 건조 아이스 중탕에서 -78℃냉각시켰다. 이 용액에 2급-부틸 리튬(헥세인 중 1.3M 용액 2.3mL, 3.0밀리몰)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가하 였다. 이 용액을 N2 하에서 -78℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 벤젠설포닐 플루오라이드(0.44g, 2.75밀리몰)를 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반시키는 동안 온도는 -78℃로 유지시켰다. 이 용액을 주변 온도까지 가온시키고, 포화 염화암모늄 용액(45mL, 3 부분)을 첨가하여 급냉시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 암모늄 클로라이드(1x45mL), 물(1x45mL), 염수(1x45mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피(90:10 헥세인:EtOAc - 80:20 헥세인:EtOAc, 30분 동안)로 정제하여 2-벤젠설포닐-7-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 0.230g을 투명한 유리 형태로 수득하였다. mp=118-120℃.
단계 4
[2-(2-벤젠설포닐-1 H -인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민
Figure 112005029707374-pct00067
상기 단계로부터의 2-벤젠설포닐-7-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.230g, 0.43밀리몰)을 에탄올 5mL에 용해시켰다. 이 용액에 2M 에탄올성 염화수소 용액 1mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 35분 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시켰을 때, 미세한 백색 침전물이 관찰되었다. 여과하고 60℃, 진공에서 건조시킨 후, [2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 0.140g을 백색 결정 형태로 수득하였다. MS:329(M-H)-, mp=289.4-291.6℃.
실시예 6
2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1 H -인돌
본 실시예는 하기 반응식 H에 도식되어 있는 합성 절차를 사용하여 2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 및 다른 치환된 인돌의 합성법을 예시한다.
Figure 112005029707374-pct00068
단계 1
4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌
Figure 112005029707374-pct00069
자석 교반자가 구비된 250mL 둥근 바닥 플라스크에 4-하이드록시-1H-인돌(3.85g, 28.9밀리몰) 및 아세토나이트릴 75mL를 채워 넣었다. 생성되는 용액에 탄산칼륨(15.95g, 115.6밀리몰)을 첨가한 후, 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드(5.41g, 31.8밀리몰)을 첨가하였다. 빠르게 교반시키면서, 현탁액을 72 시간 동안 환류시킨 후, 에틸 아세테이트 200mL와 혼합하고, 물(4x45mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(4x45mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 염수 50mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 매직(magic) 염기 0% 내지 40%)로 정제하여 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 2.209g을 수득하였다. (M+H)+=231.
단계 2
4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸
Figure 112005029707374-pct00070
상기 실시예 5의 단계 2에 기재된 바와 같은 다이-3급-부틸다이카보네이트를 사용하지만, [2-(1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌을 사용하여, 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다: (M+H)+=331.
4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌 대신 3-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 유사하게 4-(1-3급-부톡시카보닐-아제티딘-3-일메톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다:
Figure 112005029707374-pct00071
단계 3
2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112005029707374-pct00072
상기 실시예 5의 단계 3의 절차를 사용하지만, 7-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에톡시]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡 시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여, 2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다: (M+H)+=471.
4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 4-(1-3급-부톡시카보닐-아제티딘-3-일메톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 유사하게 2-벤젠설포닐-4-(1-3급-부톡시카보닐-아제티딘-3-일메톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제조하였다:
Figure 112005029707374-pct00073
단계 4
2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌
Figure 112005029707374-pct00074
실시예 5, 단계 4의 절차를 사용하여, 2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 인돌 질소를 탈보호시켜 2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌을 수득하였다: (M+H)+=371.
유사하게, 2-벤젠설포닐-4-(1-3급-부톡시카보닐-아제티딘-3-일메톡시)-인돌- 1-카복실산 3급-부틸 에스터를 탈보호시켜 4-(아제티딘-3-일메톡시)-2-벤젠설포닐-1H-인돌을 수득하였다: (M+H)+=343.
실시예 7
2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸아민
본 실시예는 하기 반응식 I의 합성 절차를 사용하여 2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸아민의 합성법을 예시한다.
Figure 112005029707374-pct00075
단계 1
(1H-인돌-7-일옥시)-아세토나이트릴
Figure 112005029707374-pct00076
자석 교반자 및 고무 격막이 구비된 100mL 둥근 바닥 플라스크에서, 7-하이드록시-1H-인돌(1.66g, 12.48밀리몰)을 무수 아세토나이트릴 50mL에 용해시켰다. 플라스크를 탄산칼륨(6.88g, 49.9밀리몰)으로 충전하고 0℃까지 냉각시켰다. 교반하면서, 브로모아세토나이트릴(1.64g, 13.73밀리몰)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이 용액을 물(2x30mL) 및 염수(1x30mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성되는 오일성 갈색 잔여물을 플래시 크로마토그래피(95:5 에틸 아세테이트:헥세인 내지 85:15 에틸 아세테이트:헥세인, 30분 동안)로 정제하여(1H-인돌-7-일옥시)-아세토나이트릴을 결정성 고체로서 수득하였다(0.244g). MS: (M-N)-=171.2.
단계 2
3-(2-플루오로-페닐설파닐)-1H-인돌-7-일옥시]-아세토나이트릴
Figure 112005029707374-pct00077
무수 다이메틸포름아마이드 15mL 중의 (1H-인돌-7-일옥시)-아세토나이트릴(0.244g, 1.42밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액 0.062g, 1.56밀리몰)를 분할 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 자석 교반자를 사용하여 20분 동안 교반시켰다. 비스-(2-플루오로페닐) 다이설파이드(0.396g, 1.56밀리몰)를 일부 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물이 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에서 분배되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x25mL)를 사용하여 추출하고 합한 유기 상을 물(2x25mL) 및 염수(2x25mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 유기 상을 진공에서 농축시키고 생성되는 암적색 잔여물을 플래시 크로마토그래피(95:5 에틸 아세테이트:헥세인 내지 85:15 에틸 아세테이트:헥세인, 30분 동안)로 정제하여 [3-(2-플루오로-페닐설파닐)-1H-인돌-7-일옥시]-아세토나이트릴 0.196g을 투명한 오일 형태로 수득하였다. MS: (M-N)-=297.1.
단계 3
3-(2-플루오로-페닐설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-아세토나이트릴
Figure 112005029707374-pct00078
자석 교반자가 구비된 25mL 플라스크에 다이클로로메탄 25mL 중의 [3-(2-플루오로-페닐설파닐)-1H-인돌-7-일옥시]-아세토나이트릴(0.196g, 0.657밀리몰)의 용액을 채워 넣었다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고 메타-클로로퍼옥시벤조산(0.309g, 1.38밀리몰)을 10분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1M 탄산칼륨 용액(2x45mL) 및 물(1x45mL) 로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성되는 잔여물을 플래시 크로마토그래피(9:1 헥세인:EtOAc 내지 4:1 헥세인:EtOAc, 30분 동안)로 정제하여 [3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-아세토나이트릴 0.125g을 백색 결정 형태로 수득하였다. MS: (M-N)-=329.1.
단계 4
2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1 H -인돌-7-일옥시]-에틸아민 하이드로클로라이드
Figure 112005029707374-pct00079
25mL 건조 둥근바닥 플라스크에 자석 교반자를 장착하고 아르곤 기체로 깨끗이 씻었다. 여기에 무수 THF 10mL 중의 [3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-아세토나이트릴 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 플라스크를 0℃까지 냉각시키고 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중 1M 용액 1mL)을 2분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에테르 25mL와 혼합하고 나트륨 설페이트 데카하이드레이트(0.371g, 1.14밀리몰)로 급냉시켰다. 생성되는 현탁액을 2시간 동안 교반시키고, 충전 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성되는 잔여물을 플래시 크로마토그래피(순수 CH2Cl2 내지 10:1:0.1, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 35분 동안)로 정제하여 2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸아민 유리 염기 0.138g을 수득하였다. 이 고체를 에탄올 1mL에 용해시키고, 여기에 2N 에탄올성 HCl 0.5mL를 첨가하였다. 생성되는 용액을 진공에서 농축시키고 차가운 에틸 에테르 45mL로 분쇄하여 2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸아민 하이드로클로라이 드 110mg을 보라색 분말 형태로 수득하였다(11%). (M-H)-=333.
또한, 단계 4의 환원으로부터의 부(minor) 생성물로서 1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-5-옥사-2a-아자-아세나프틸렌-3-일아민을 분리하였다. MS (M+H)=333.
실시예 8
제형화
다양한 경로로 전달하기 위한 약학 제제가 하기의 표에 제시된 바와 같이 제형화된다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물 하나 이상을 의미한다.
경구투여용 조성물
Figure 112005029707374-pct00080
이 성분들을 혼합하여 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 조제하며; 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근접한다.
경구투여용 조성물
Figure 112005029707374-pct00081
이 성분들을 혼합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이 제 형을 건조시키고 적합한 타정기를 사용하여 정제로 만들었다(활성 화합물 약 20mg 포함).
경구투여용 조성물
Figure 112005029707374-pct00082
상기 성분들을 혼합하여 경구투여용 현탁액을 형성한다.
비경구 제형
Figure 112005029707374-pct00083
상기 활성 성분들을 주입용 물 일부에 용해시킨다. 이후에, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 만든다. 이 용액을 주입용 물의 나머지 부분으로 가중시키고, 0.2마이크론 격막 필터를 통해 여과시키고, 무균 조건 하에서 포장한다.
좌약 제형
Figure 112005029707374-pct00084
상기 성분들을 함께 용해시키고 증기욕에서 혼합하고, 총중량 2.5g을 포함하는 주형에 붓는다.
국소 제형
Figure 112005029707374-pct00085
물을 제외한 모든 성분을 합하고 교반하면서 약 60℃까지 가열한다. 성분들을 유화시키기 위하여 약 60℃에서 강하게 교반하면서 충분량의 물을 첨가하고, 약 100g 까지 충분량의 물을 첨가한다.
코분무용 제형
코분무용 제형으로서 약 0.025-0.5% 활성 화합물을 포함하는 몇 가지 수성 현탁액을 제조한다. 이 제형은 예를 들면 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 불활성 성분을 선택적으로 함유한다. pH를 조정하기 위하여 염산을 첨가할 수 있다. 코분무용 제형은 전형적으로 작동 작용 당 약 50-100마이크로리터의 제형을 전달하는 코분무 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여량은 4-12 시간마다 2-4회 분무한다.
실시예 9
방사성리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관 내에서의 방사성리간드 결합 연구결과를 예시한다.
시험관 내에서 본 발명의 화합물의 결합 활성을 다음과 같이 측정하였다. 재조합형 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 표현하는 HEK293 세포들로부터 유도되는 세포막 내의 [3H]LSD의 결합과 경쟁시킴으로써 리간드 친화도를 중복 측정하였다.
모든 측정은 pH 7.4, 37℃, 250마이크로리터 반응 부피 안에서 50 mM 트리스-HCl(Tris-HCl), 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 1mM 아스코르브산을 포함하는 분석 완충 용액 내에서 수행하였다. [3H]LSD(5nM), 경쟁 리간드, 및 막을 포함하는 분석 튜브를 37℃에서 60분 동안 진탕 수욕에서 배양하고, 패커드(Packard) 96개 웰 세포 수확기를 사용하여 패커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 담금) 상에서 여과하고, 얼음처럼 차가운 50 mM Tris-HCl에서 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD를 패커드 탑카운트(Packard Topcount)를 사용하여 분 당 방사활성 카운트(radiocative count)로서 측정하였다.
결합 자리로부터 [3H]LSD의 이동은 4-매개변수 기호 논리 방정식에 농도-결합 데이터를 대입하여 정량화하였다:
Figure 112005029707374-pct00086
여기서, Hill은 Hill 기울기이고, [리간드]는 경쟁하는 방사성리간드의 농도 이고, IC50은 방사성리간드의 최대 특정 결합의 절반을 나타내는 방사성리간드의 농도이다. 특정 결합 영역은 Bmax와 초기값 매개변수의 차이이다.
본 실시예의 절차를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 실험하고 5-HT6 길항제에 대해 선택적임을 발견하였다. 상기 분석으로부터 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 5-HT6 친화도 값(pKi)이 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112005029707374-pct00087
실시예 10
인지 향상
본 발명 화합물의 인지-향상 특성은 동물 인지 모델, 즉 사물 인지 작업 모델에 있을 수 있다. 4개월 된 수컷 위스타(Wistar) 래트(Charles River, The Netherlands)를 사용하였다. 화합물을 날마다 제조하여 생리학적 염수에 용해시키고 3가지 복용량에서 실험하였다. 투여는 항상 T1 전에 60분 동안 복강내(i.p.)로 하였다(주사 부피 1 mL/kg). 화합물을 주사한 지 30분 후에, 스코폴아민(Scopolamine) 하이드로브로마이드를 주사하였다. 24 마리의 래트로 두 가지 동일한 시험군을 만들었다. 투여 실험 순서는 무작위로 결정하였다. 이중 맹검 프로토콜을 사용하여 실험을 수행하였다. 모든 래트를 각각의 투여 조건으로 일회 치료하였다. 문헌 [Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, 래트의 기억력의 신경생물학적 연구를 위한 새로운 1회 시도 테스트: Behavioral data. Behav. Brain Res.31, 47-59]에 기재된 바와 같이 사물 인지 실험을 수행하였다.
본 발명이 특정 실시 양태를 참고로 서술되었으나, 본 발명의 진정한 정신과 영역에서 벗어나지 않게 다양하게 변형될 수 있고 이에 상응하는 것들로 대체될 수 있음을 당 분야의 숙련된 이들은 이해할 것이다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계(들)을 본 발명의 목적하는 정신과 영역에 적합하도록 많은 수정이 행해질 수 있다. 또한, 이러한 수정들은 모두 하기에 첨부된 청구의 범위 영역 내에서 해석되어진다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006078362297-pct00088
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    n은 0 내지 2이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 할로, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시 또는 할로-C1-C12-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R3는 수소 또는 C1-C12-알킬이고;
    p는 2 또는 3이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬이거나; 또는 R5 및 R6 중 하나는 R7 및 R8 중 하나 및 이들 사이의 원자들과 함께 하나의 질소 원자를 포함하는 4 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 하나의 질소 원자를 포함하는 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R5 및 R6 중 하나는 R3 및 이들 사이의 원자들과 함께 하나의 질소 원자를 포함하는 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m은 0이고;
    n은 0 또는 2인
    화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6은 R7 및 R8 중 하나 및 이들 사이의 질소 원자들과 함께 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일 또는 피페리딘-4-일을 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 피롤리딘-1-일을 형성하거나; 또는 R5 및 R6 중 하나가 R3 및 이들 사이의 원자들과 함께 하나의 질소 원자를 포함하는 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2,3-다이할로페닐, 2,4-다이할로페닐, 3,4-다이할로페닐, 2,5-다이할로페닐, 3,5-다이할로페닐, 2-(C1-C12-알콕시)-페닐, 3-(C1-C12-알콕시)-페닐, 4-(C1-C12-알콕시)-페닐, 2,3-다이-(C1-C12-알콕시)-페닐, 2,4-다이-(C1-C12-알콕시)-페닐, 3,4-다이-(C1-C12-알콕시)-페닐, 3,5-다이-(C1-C12-알콕시)-페닐 또는 2,5-다이-(C1-C12-알콕시)-페닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 4-클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 2-메톡시페닐인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia인 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112006078362297-pct00089
    상기 식에서,
    m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia1인 화합물:
    화학식 Ia1
    Figure 112006078362297-pct00090
    상기 식에서,
    m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    q는 0 내지 4이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia2인 화합물:
    화학식 Ia2
    Figure 112006078362297-pct00091
    상기 식에서,
    m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    q는 0 내지 4이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이다.
  9. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia3인 화합물:
    화학식 Ia3
    Figure 112006078362297-pct00092
    상기 식에서,
    m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    q는 0 내지 4이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib인 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112006078362297-pct00093
    상기 식에서,
    m, n, p, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib1인 화합물:
    화학식 Ib1
    Figure 112006078362297-pct00094
    상기 식에서,
    m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    q는 0 내지 4이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib2인 화합물:
    화학식 Ib2
    Figure 112006078362297-pct00095
    상기 식에서,
    m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    q는 0 내지 4이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이다.
  13. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib3인 화합물:
    화학식 Ib3
    Figure 112006078362297-pct00096
    상기 식에서,
    m, p, R1, R3, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    q는 0 내지 4이며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시이다.
  14. 제 1 항에 있어서,
    3-페닐설파닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-벤젠설포닐-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(3-메톡시-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    3-(2-메톡시-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    [2-(3-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민;
    {2-[3-(2-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민;
    {2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민;
    {2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸}-메틸-아민;
    [2-(3-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
    2-(3-벤젠설포닐-1-메틸-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
    (S)-3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-7-(피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌;
    3-벤젠설포닐-7-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌;
    [2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
    [2-(2-벤젠설포닐-1H-인돌-7-일옥시)-에틸]-메틸-아민;
    3-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    2-벤젠설포닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인돌;
    4-(아제티딘-3-일메톡시)-2-벤젠설포닐-1H-인돌;
    2-[3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-7-일옥시]-에틸아민; 및
    1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-5-옥사-2a-아자-아세나프틸렌-3-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. (a) 하기 화학식 f의 인돌 화합물을 화학식이 R2-S-S-R2인 다이설파이드와 접촉시켜 하기 화학식 h의 설파닐화 인돌 화합물을 형성하고;
    (b) 임의적으로, 화학식 h의 설파닐화 인돌 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I의 치환된 인돌을 형성하는 것을 포함하는, 치환된 인돌의 제조 방법:
    화학식 f
    Figure 112006078362297-pct00097
    화학식 h
    Figure 112006078362297-pct00098
    화학식 I
    Figure 112006078362297-pct00099
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 2 또는 3이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 할로, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시 또는 할로-C1-C12-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R3은 수소 또는 C1-C12-알킬이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬이거나; 또는 R5 및 R6 중 하나는 R7 및 R8 중 하나 및 이들 사이의 원자들과 함께 하나의 질소 원자를 포함하는 4 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R8은 이들의 공유 질소와 함께 하나의 질소 원자를 포함하는 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R5 및 R6 중 하나는 R3 및 이들 사이의 원자들과 함께 하나의 질소 원자를 포함하는 5 내지 7 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
  16. 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경계질환, 기억장애, 주의력결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된 중추신경계 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한, 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 위장관 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 삭제
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