TWI284124B - Aminoalkoxyindoles - Google Patents

Description

1284124 玖、發明說明： 曰提出申請之美國臨時專利申 題’其揭示内容係併於本文供 本申請案係以2002年12月3日： 請案序號60/430,506之權益為主題 參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於胺基燒氧基㈣及有關聯之組合物，作為治 療劑使用之方法，及其製備方法。 【先前技術】 5-羥色胺（5-HT)在腦部中作為主要調制神經遞質之作用， 係經過多種被稱為5福，5-HT2, 5_HT3, 5-謂，5_肪，5_ht6及$ HT7之受體族群所媒介。以54176受體_八在腦部中之高含 量為基礎，已述及5-HT6受體可在中樞神經系統病症之病= 學與治療上扮演一項角色。特定言之，5_HT2_選擇性與5_]^丁6 選擇性配位體，已被確認為潛在地可用於治療某些CNs病症 ，譬如巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、焦慮、抑鬱、躁狂抑 齊、精神病、癲癇、迷亂性強迫病症、心情病症、偏頭痛 、阿耳滋海默氏疾病（認知記憶之加強）、睡眠病症，進食 病症，譬如食慾缺乏、貪食及肥胖，恐懼發作、靜坐不能 、注意力不足活動過度病症（ADHD)、注意力不足病症（ADD) 戒除藥物 >監用，譬如古柯驗、酒精、於驗及苯并二氮七 圜類，精神分裂症，以及與脊髓損傷及/或頭部傷害有關聯 之病症，譬如水腦。亦預期此種化合物可用於治療某些胃 腸（GI)病症，譬如功能性腸病症。參閱，例如B L· R〇th等人， / 7%% 1994, 2奶，第 1403-14120 頁，D. R· Sibley 等人， 89283 -6- 1284124

Mol· Pharmacol”1993, 43, 320-32Ί，A· L Sleight 等人，Neurotransmission， 1995,11，1-5，及 A· L Sldght 等人，Serotonin ID Research Alert 1997, 2(3)， 115-8 〇 雖然許多5-羥色胺調制劑已被揭示，但仍需要可用於調制 5-HT2、5-HT6及其他5-HT受體之化合物。 【發明内容】 本發明之一項目的為（i)式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中： m為0至3 ; η為0至2 ; 各R1係獨立為氫、_基、燒基、ι|燒基、經基、雜燒 基、硝基、烷氧基、氰基、_NRaRb、-S(0)s-Ra、-C(=〇)-NRaRb 、-SCVNRaRb、-N(Ra)_C(=0)-Rb 或（(二⑺把，其中各 R^Rb 係獨立為氫或烷基，或兩個R1可形成次烷基或次境二 氧基； R2為視情沉绿取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R3為氫或烷基； P為2或3 ; 89283 -7- 1284124 基苯基、3,5-二烷氧基苯基或2,5-二烷氧基苯基。 ⑺該（iv)之化合物，其中R2為4-氯苯基、2,3-二氯苯基、 氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或2-甲氧苯基。 (vi)該（i)之化合物，其中該化合物具有下式

(vii)該（vi)之化合物，其中該化合物具有下式

其中： q為0至4 ;及 各R9係獨立為氫、_基、燒基、鹵燒基或燒氧基。 (viii)該（vii)之化合物，其中該化合物具有下式 89283 1284124

其中= 11^，111，化3，115，116，117及118均如©中之定義； q為0至4 ;及 各R9係獨立為氫、自基、烷基、函烷基或烷氧基 (ix)該（vii)之化合物，其中該化合物具有下式

其中： 111，？，111，113，115，116，117及118均如（〇中之定義； q為0至4 ;及 各R9係獨立為氫、鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基 (X)該（i)之化合物，其中該化合物具有下式

89283 -10- 1284124 其中111，11，？，111，112，113，115，116，：^7及118均如（丨）中之定義。 (xi)該⑴之化合物，其中該化合物具有下式

其中= 111，？，111，113，115，116，117及118均如〇)中之定義； q為0至4 ;及 各R9係獨立為氫、函基、烷基、l|烷基或烷氧基。 (xii)該（xi)之化合物，其中該化合物具有下式

其中： q為0至4 ;及 各R9係獨立為氫、画基、烷基、画烷基或烷氧基。 (xiii)該（xi)之化合物，其中該化合物具有下式 89283 -11 - 1284124

其中= 111，？，111，113，115，116，117及118均如（丨）中之定義； q為0至4 ;及 各R9係獨立為氫、i基、烷基、i烷基或烷氧基。 (xiv)該（i)至（xiii)之化合物，其中該化合物係選自： 3-苯基硫基-7-(2-四鼠ρ比p各-1-基-乙乳基丨嗓， 3-苯績酸基-7-(2-四鼠p比洛-1-基-乙乳基丨嗓， 3-(3-氯-苯績酿基）-7-(2-四氮p比洛-1-基-乙氧基）-111-41嗓， 3-(4-氯-苯續S區基）-7-(2-四鼠ρ比洛-1-基-乙乳基丨嗓， 3-(2,3-二氯-苯磺醯基）-7-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）-1Η-吲哚； 3-(2-氯-苯續酿基）-7-(2-四氮ρ比洛-1-基-乙氧基）-1H丨嗓， 3-(3,4-二氯-苯績驢基）_7-(2-四氮ρ比哈-1-基-乙氧i基丨嗓， 3-(2-氣-苯績S盛基）-7-(2-四鼠^比洛-1-基-乙氧基）-1Η-Ή| p朵， 3-(3-氣-苯續S藍基）-7-(2-四氮ρ比洛-1-基-乙氧基丨嗓， 3-(3-甲氧基-苯續酸基）-7-(2-四氮ρ比洛-1-基-乙乳基）-1Η-ρ5丨嗓， 3-(2-甲氧基-苯績S盛基）-7-(2-四氮ρ比17各-1-基-乙乳基）-111-4嗓， [2-(3-苯續酿基嗓-7-基氧基）_乙基]•二甲基-胺， {2-[3-(2-甲氧基-苯磺醯基）-1Η-啕哚-7-基氧基]-乙基卜二甲基- 胺， 89283 -12 - 1284124 {2-[3-(2-氟-苯績醯基）-1Η-啕嗓-7-基氧基]-乙基}—二甲基-胺； {2-[3-(2-氟-苯續驢基）-1Η·^?卜朵-7-基氧基]-乙基卜甲基_胺； [2-(3_冬石買驢基嗓-7-基氧基）-乙基]-甲基_胺； 2- (3-苯磺醯基-μ甲基-1H-吲哚-7-基氧基）-乙基p甲基_胺； (S)-3-(2-氟-苯績酿基）-7-(四氯比洛-2-基甲氧基引嗓； 3- 苯績酸基-7-(六氫外b淀-4-基氧基）-1Η-吲嗓； [2-(2·苯磺醯基-1H-W哚-4-基氧基）-乙基]-甲基-胺； [2-(2-苯磺醯基-1H-蚓哚_7_基氧基）乙基]甲基_胺； 3- (2,5-二氯·苯績醯基）-7-(2_四氫吡洛_1_基_乙氧基丨嗓； 2-表％酸基-4-(2-四氫p比卩各-1-基-乙氧基卜呆； 4- (一氮四圜各基甲氧基）_2•苯磺醯基_1Ηβ丨噪； 2-0(2-氟·苯磺醯基）_1H_吲哚；基氧基乙胺；及 H2-氟-笨磺醯基）-3,4·二氫i氧-2a-氮-范烯審各基胺。 (xv) —種製造經取代啕哚之方法，其包括： ⑻使下式吲嗓化合物：

m為〇至3 ; 各R係獨立為氫、函基、烷基、自烷基、羥基、雜 、硝基、烷氧基、氰基、-NRaRb、-S(〇VRa… 89283 -13 - 1284124 (XVI) —種醫藥組合物，其包含有效量且與藥學上可、心、 劑混合之根據申請專利範圍第1項之化合物。 可接文載 (XVi!) —或多種任何（1)s(xlv)之化合物於藥劑製造上之、余 ，該藥劑係治療或預防中樞神經系統疾病狀熊。 k (xvm)該（xvii)之用途，其中疾病狀態 八刻 β 、目椅神病、精神 刀衣痖、踩狂抑營、神經病症、記憶病症、立 、 /土思、力不足病 症、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、阿耳滋海默氏疾病 及亨丁頓氏疾病。 (XIX) —或多種任何（i)至（xiv)之化合物於藥劑製造上之用途 ’該藥劑係治療或預防胃腸道之病症。 一般而言，本發明係進一步提供醫藥組合物及方法，以治 療患有中樞神經系統疾病與5_羥色胺受體所媒介症狀之患者 ，及治療患有胃腸道病症之患者。本發明之此等及其他目 的與優點’將在下文詳細說明中被明瞭。 除非另有述及，否則下列使用於本申請案中之術語，包括 本專利說明書與申請專利範圍，係具有下文所予之定義。 必須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之申請 專利範圍中時，單數形式” 一種”、”一個”及，，該，，係包括複 數指示物，除非内文另有清楚指述。 催動劑”係指會加強另一種化合物或受體位置活性之化合 物0 心基π係意謂單價線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由碳 與氫原子組成，具有一至十二個碳原子。”低碳烷基”係指 一至六個碳原子之烷基，較佳為一至四個碳原子。烷基之 89283 -15- 1284124 實例，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基 、第二-丁基、第三-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二基 等。 次:k基’'係意謂一至六個碳原子之線性飽和二價烴基，或 三至六個碳原子之分枝狀飽和二價烴基，例如亞甲基、次 乙基、2,2-二甲基次乙基、次丙基、2-甲基次丙基、次丁基 、2,2-二甲基次丁基、次戊基等。 ’’次烷二氧基”係意謂式_〇_R-〇_二價基團，其中r為如本文 中定義之次烷基。次烷二氧基包括亞甲二氧基、次乙二氧 基等。 π烷氧基”係意謂式-〇RZ部份基團，其中圯為如本文中定義 之:基部份基團。坑氧基部份基團之實例，包括但不限於 甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。 當與”芳基”、"苯基”、"雜芳基”或”雜環基”聯合使用時 ’視丨目況經取代係思★胃方基、苯基、雜芳基或雜環基， 係視情況獨立被一至四個取代基，較佳為一或兩個取代基 取代’取代基選自燒基、環燒基、環燒基燒基、雜燒基、 羥燒基、自基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基 胺基、單-烷胺基、二-烷胺基、画烷基、画烷氧基、雜烷 基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基、_(CR，R”)n-C〇〇R( 其中η為整數〇至5，Rf與R”係獨立為氫或烷基，且R為氫、 烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基），或_ (CR’R’’)n-CONRaRb(其中n為整數〇至5，R’與R，，係獨立為氫或 烷基，且Ra與Rb係互相獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷 89283 -16- 1284124 基、苯基或苯基烷基）。此等取代基可形成含有〇至3個雜原 子之5-至7-員稠合環系統。此稠合環系統依次可視情況被燒 基、_基、氰基或燒氧基取代。 Π雜環基烷基”係意謂基團Ra-Rb-，其中Ra為如本文中定義 之雜環基，並可視情況經取代，而Rb為如本文中定義之次 烷基。 Π雜環基氧基，，係意謂基團Ra-〇-，其中Ra為如本文中定義 之雜環基，並可視情沉經取代。舉例言之，”雜環基氧基，， 包括’、氣卩比淀基-氧基、六鼠p比淀-3-基氧基、四氫咐p各各 基-氧基等。 Π雜環基烷氧基”係意謂基團Ra-Rb-0-，其中Ra為如本文中 定義之雜環基，並可視情況經取代，而Rb為如本文中定義 之次燒基。舉例言之，’’雜環基燒氧基’’包括四氫p比嘻+基_ 甲氧基四氫吡咯-2-基-甲氧基、四氫吡咯各基-甲氧基、四氫 p比洛-1-基-乙氧基、四氫p比哈-2-基-乙氧基、四氫吨p各各基_乙 氧基、四氫P比洛小基-丙氧基、四氳卩比P各-2-基-丙氧基、四氫 峨咯各基-丙氧基、四氫吡咯小基-異丙基氧基、四氫吡咯1 基-井丙基氧基、四氫p比p各-3-基-異丙基氧基、六氫p比淀冰基· 甲氧基、六氫吡啶-3-基-甲氧基、六氫吡啶-2-基-甲氧基、六 氮p比淀-1_基-甲氧基、六氮ϊ?比淀-4-基-乙氧基、六氯p比咬基一 乙氧基、六氣ρ比淀-2-基-乙氧基、六氫π比淀小基·乙氧基、六 氫吡啶冰基-丙氧基、六氫咐啶-3-基-丙氧基、六氫π比咬-2-基-丙氧基、7T氫ρ比淀-1-基-丙氧基、六氫p比症-4-基·異丙基氧基 、六氫吡啶各基-異丙基氧基、六氩吡啶-2-基-異丙基氧基、 89283 -17- 1284124 六氫说淀-1-基-異丙基氧基、六氩叶b呼小基-甲氧基、六氯p比 p井-2-基-甲乳基、六虱p比呼-1-基-乙氧基、六氫p比呼_2_基_乙氧 基、六氫吡畊-1-基-丙氧基、六氫吡畊-2-基-丙氧基、六氯口比 喷-1-基-異丙基乳基、六氫峨呼-2-基-異丙基氧基、一氮四園_ 3-基-甲氧基、一鼠四圜-3-基-乙氧基、一氮四圜小基·乙氧基 、鼠丙淀-2-基-甲氧基、氮丙淀-2-基-乙氧基、氮丙唉小基_乙 氧基等。 π雜燒基π係意謂如本文中定義而具有一、二或三個取代基 之烷基，取代基獨立選自-0Ra、-NRbRc及-S(0)nRd(其中η為整 數0至2)，並瞭解雜烷基之連接點係經過雜烷基之碳原子。 Ra為氫、烷基、環烷基、環烷基-燒基、芳基、芳烷基、垸 氧羰基、芳氧基羰基、羧醯胺基或單-或二-烷基胺甲醯基 。Rb為氫、烷基、環烷基、環烷基-燒基、芳基或芳烷基。RC 為氫、烷基、環烷基、環烷基-燒基、芳基、芳烷基、燒氧 羰基、芳氧基羧基、羧醯胺基、單-或二-烷基胺甲醯基或 烷基磺醯基。Rd為氫（其條件是η為〇)、烷基、環烷基、環垸 基-燒基、务基、芳基、胺基、單-燒胺基、二-垸胺基或 羥烷基。代表性實例包括例如2-羥乙基、2,3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、芊氧基甲基、2-甲磺醯基乙基。 π胺基烷基”係意謂式RaRbN-Rc -基團，其中Ra與為氫或如 本文中定義之烷基，而Rc為如本文中定義之次烷基。 Π胺基烷氧基”或”胺基烷基氧基”係意謂式RaRbN-R(：-a基團 ，其中1^與妒為氫或如本文中定義之烷基，而RC為如本文中 定義之次烷基。舉例言之，”胺基烷氧基”包括胺基乙氧基 89283 -18- 1284124 、胺基丙氧基、N-甲胺基乙氧基、N-乙胺基乙氧基、N-丙 基胺基乙氧基、N-異丙基胺基乙氧基、N，N-二甲胺基乙氧基 、N-甲基-N-乙胺基乙氧基、N-甲基-N-丙基胺基乙氧基、N-甲 基-N-異丙基胺基乙氧基、N，N-二乙胺基乙氧基、N-乙基-N-丙 基胺基乙氧基、N-乙基-N-異丙基胺基乙氧基、N，N-二丙基胺 基乙氧基、N，N-二異丙基胺基乙氧基、胺基丙氧基、N-甲胺 基丙氧基、N-乙胺基丙氧基、N-丙基胺基丙氧基、N-異丙 基胺基丙氧基、N，N-二甲胺基丙氧基、N-甲基-N-乙胺基丙氧 基、N-甲基丙基胺基丙氧基、N-甲基-N-異丙基胺基丙氧基 、N，N-二乙胺基丙氧基、N-乙基-N-丙基胺基丙氧基、N-乙基-N-異丙基胺基丙氧基、N，N-二丙基胺基丙氧基、N，N-二異丙 基胺基丙氧基、胺基異丙基氧基、N-甲胺基異丙基氧基、N-乙胺基異丙基氧基、N-丙基胺基異丙基氧基、N-異丙基胺 基異丙基氧基、N，N-二甲胺基異丙基氧基、N-甲基-N-乙胺基 異丙基氧基、N-甲基-N-丙基胺基異丙基氧基、N-甲基_N-異丙 基胺基異丙基氧基、N，N-二乙胺基異丙基氧基、N-乙基丙 基胺基異丙基氧基、N-乙基-N-異丙基胺基異丙基氧基、n，N-二丙基胺基異丙基氧基、N，N-二異丙基胺基異丙基氧基等。 拮抗劑係指減少或防止另一種化合物或受體位置作用之 化合物。 π芳基π係意謂單價環狀、芳族烴部份基團，包括單—、雙_ 或三環狀芳族環。此芳基可如本文中定義視情況經取代。 芳基部份基團之實例，包括但不限於視情況經取代之苯基 、莕基、菲基、苒基、茚基、雙伍圜基、英基、氧二苯基 89283 -19- 1284124 、聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二 苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯并二氧陸圜基、苯并呋 喃基、苯并二氧基、苯并哌喃基、苯并嘮畊基、苯并唠畊 酮基、苯并六氫吡啶基、苯并六氫吡，井基、苯并四氫吡咯 基、苯并嗎福啉基、亞甲二氧基苯基、次乙二氧基苯基及 其類似基團，包括其部份與完全氫化之衍生物。 ”環烷基”係意謂單價飽和碳環族部份基團，包括單-或雙 環狀環。環烷基可視情況被一或多個取代基取代，其中各 取代基係獨立為#基、垸基、垸氧基m燒基、胺 基、單烷胺基或二烷胺基，除非另有明確指示。環烷基部 份基團之實例，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基等。 "疾病狀態"係意謂任何疾病、症狀、病徵或適應徵。 ”函基"與"画素"兩術語，其可在本文中交換使用，係指 取代基氟基、氯基、溴基或碘基。 "函燒基”係、意謂如本文中定義之燒基，其中—或多個氯已 被相同或不同_素置換，例之#職，包括_CH2a' _CH2CF3 、-C^CC〗3、全氟烷基（例如_CF3)等。 ”雜芳基’’係意謂5至12個環原子之單環狀或雙環狀基團， 具有至y㈣万族ί衣’含有一、二或三個環雜原子，選自N 、0或S纟餘;衣原子為c ,並瞭解雜芳基之連接點係在芳 族環上、？芳基可如本文中定義視情況經取代。此外，經 取代之雜万基亦包括稠合至雜芳基部份基團之環烷基及，或 雜環基。雜芳基部份基 仂I團芡貫例，包括但不限於視情況經 89283 -20- 1284124 /咪峻基〜基、異，圭基”塞吐基、異喧吐基、 ::唑基”塞二唑基”"基”塞吩基、苯并嘍吩基、硫 :基”夫喃基、略喃基、W各基”比唾基、核 土”查淋基、異如林基、苯并吱喃基、苯并硫苯基、苯并 =代喊喃基、苯并咪唆基、笨并料基、苯并力二唾基、 :并嘍唑基1并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異啕 衣基二吐基、二呼基”查嗓淋基、嗜吟基、口奎十林基、 喳畊基、喑哫基、喋啶基、咔唑基、一氮七圜烯基、二氮 七圜烯基、吖哫基及其類似基團，包括其部份與完全氫化 之衍生物。 推環基與雜環族”係意謂單價飽和部份基團，包含一 至三個環，併入一、二或三個雜原子(選自氮、氧或硫）。 雜％基％可如本文中定義視情況經取代。雜環基部份基團 之實例，包括但不限於六氫吡啶基、六氫吡畊基、一氮七 圜晞基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪 唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、四氫嘮唑基、異四氫哼 唑基、嗎福啉基、嘧唑啶基、異嘍唑啶基、嗝啶基、喹啉基 、異喹啉基、苯并咪唑基、嘍二唑啶基、苯并噻唑啶基、 苯并唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四 氫α底喃基、硫基嗎福琳基、硫基嗎福3林基亞戚、硫基嗎福 琳基職、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫唛啉基、四氫 異4琳基等。 脫離基’’係意謂具有習用上與其在合成有機化學中有關聯 意義之基團，意即一種在取代反應條件下可置換之原子或 89283 -21 - 1284124 基團。脫離基之實例，包括但不限於鹵素 '輕基、烷-或次 芳基續醯氧基，譬如甲燒績醯氧基、乙燒績醯氧基、硫基 甲基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基及嘍吩基氧基，二 _基膦酿基氧基、視情況經取代之芊氧基、異丙基氧基、 醯氧基等。 ’’調制劑”係意謂與標的交互作用之分子。交互作用包括但 不限於如本文中定義之催動劑、拮抗劑等。 Π選用”或’，視情況’，係意謂隨後所述之事件或狀況可以但 未必發生，且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情況 ’及其中未發生之情況。 Π惰性有機溶劑”或”惰性溶劑”係意謂該溶劑在伴隨其所 描述之反應條件下為惰性，包括例如苯、甲苯、乙腈、四 氫咬喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯化甲烷或二氯甲境 、二氯乙烷、乙醚、醋酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇 、乙醇、丙醇、異丙醇、第三·丁醇、二氧陸圜、咐啶等。 除非有相反之指定，否則使用於本發明反應中之溶劑為惰 性溶劑。 π藥學上可接受π係意謂其可用於製備醫藥組合物，其大致 上為安全、無毒性且既非在生物上亦非在其他方面是不期 望的，並包括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受者。 化合物之"藥學上可接受之鹽"係意謂如本文中定義之藥學 上可接文，並具有母體化合物所要之藥理學活性之鹽。此 種鹽包括： 與無機酸類形成之酸加成鹽，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸 89283 •22- 1284124 硝酸磷酸等，或與有機酸類形成者，譬如醋酸、苯 石買酸、苯甲酸、樟腦績酸、檸樣酸、乙燒續酸、反丁缔 一酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、茬酚甲 酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙 酸束乙醇酸、甲燒橫酸、己二晞二酸、2-莕續酸、 丙酸、柳酸、號泊酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基醋 酸等；或 當存在於母體化合物中之酸性質子係無論是被金屬離子 置換，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子；或與有機 或無機驗配位時’所形成之鹽。可接受之有機驗，包括 二乙醇胺、乙醇胺、N•甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、丁三 醇胺等。可接文（無機鹼，包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、 氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 車乂佳藥予上可接文之鹽為由酷酸、鹽酸、硫酸、甲燒績酸 、順丁晞二酸、鱗酸 '酒石酸、棒樣酸、禮内、舒、躬、辞 及鎂所形成之鹽。 應明瞭的是，對於藥學上可接受鹽之所有指稱，係包括相 同酸加成鹽之如本文φ令M、、— w t ， +又宁疋我 < 洛劑加成形式（溶劑合物）或 結晶形式（多晶型物）。 ·:體藥物，，與"前藥，，兩術語，其可於本文中交換使用， 係心a在續内釋出根據式1之活性母體藥物之任何化合物 ’：此種两體藥物被投予哺乳動物患者時。式工化合物之前 體藥物係經由將一或多個左 飞夕個存在於式I化合物中之官能基，以 致使改質物可在活體内分裂以釋出母體化合物之方式改質 89283 -23 - 1284124 而製成。前體藥物包括式i化合物，其中在式i化合物中之 羥基、胺基或氫硫基係個別結合至任何可在活體内分裂以 再生該自由態II基、胺基或氫硫基之基團。前體藥物之實 例，包括但不限於式I化合物中羥基官能基之酯類（例如醋 酸酯、曱酸酯及苯曱酸酯衍生物）、胺基甲酸酯類（例如n，n-二甲胺基羰基），胺基官能基之Ν·醯基衍生物（例如N-乙醯 基）、N-Mannich鹼、Schiff氏鹼及烯胺酮類，式I化合物中酮 與醛官能基之肟類、縮醛類、縮酮類及烯醇酯類等，參閱 Bundegaard，H·如體藥物之設計 11 第 1-92 頁，Elesevier，New York-Oxford (1985)等。 ’f保護基n或’’保護用基團”係意謂此基團會選擇性地阻斷 多官能性化合物中之一個反應性位置，以致化學反應可選 擇性地在另一個未經保護之反應性位置上進行，呈在合成 化學中習用上與其有關聯之意義。本發明之某些方法係倚 賴保護基阻斷存在於反應物中之反應性氮及/或氧原子。例 如，”胺基保護基”與，，氮保護基”兩術語可於本文中交換使 用，且係指意欲保護氮原子，以在合成程序期間防止不期 望反應之有機基團。舉例之氮保護基，包括但不限於三氟 乙醯基、乙醯胺基、苄基(Βη)、苄氧羰基(羰苄氧基，卿、 對-甲氧基τ氧職亦硝基τ氧羰基、第三_ 丁氧羰基(B〇c) 等。同樣地，，，羥基保護基"一詞係指意欲保護羥基之氧原 子，以在合成程序期間防止残望反應之有機基團。舉例 之經基保護基，包括但不限於爷基、㈣基、㈤氫^基 、酯類寺。此項技藝之技師將知道如何選擇易於移除且有 89283 -24- 1284124 能力忍受隨後反應之基團。 ’’溶劑合物π係意謂含有無論是化學計量或非化學計量之溶 劑量之溶劑加成形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比之 落劑分子之傾向’呈結晶固體狀態，因此形成溶劑合物。 若落劑為水’則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇 時’所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個 水分子與物質之一結合而形成，其中水係保有其分子狀態 為40 ,此種結合能夠形成一或多種水合物。 患者π係意謂哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物…必呵壮 何哺乳動物種類成員，包括但不限於人類；非人類靈長類 動物’譬如黑猩猩及其他無尾猿與猴子物種；農場動物， g浚牛馬、’專羊、山羊及豬；家畜動物，譬如兔子、狗 及编，實驗室動物，包括齧齒動物，譬如大白鼠、老鼠及 天竺氣等。非哺乳動物之實例包括但不限於鳥等。”患者，， 一詞並未表示特定年齡或性別。 、”治：上有效量”係意謂化合物之量，當投予患者以治療疾 届狀怨時，係足以達成對該疾病狀態之此種治療。，，治療上 有效量”係依化合物、所治療之疾病狀態、被治療疾病之嚴 重性、患者之年齡與相對健康情況、投藥之途徑與形式、 負責醫療或獸醫執業醫師之判斷及其他因素而改變。 :數上二定義者"與，，本文中所定義者"之術語，當指-種 =時，係納入參考該變數之廣寬定義，以及若含有時之 較佳、更佳及最佳定義。 疾届狀怨〈進行治療，，或，，治療作業”包括： 89283 -25- 1284124

狀態徵候之患者中發展。

展，或

暫時或永久退化。 處理、接觸’’及”反應”之術語，當指化學反應時，係 μ p胃在適*坫件下添加或混合兩種或多種試劑，以產生所 才曰不及/或所要之產物。應明瞭的是，產生所指示及/或所 要產物之反應可能未必直接由最初添加之兩種試劑之組合 所以成，思即可以有一或多種中間物，其係在最後會導致 所扣示及/或所要產物形成之混合物中產生。 為又而5 ’使用於本申請案中之命名法係以aut〇n〇mTM4〇 版為基礎’其係為用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein學會 電腦化系統。為方便起見，本文中所揭示吲哚化合物位置 之IUPAC編號，係藉由下式說明：

下式化合物 89283

R -26- 1284124 其中11，11^，及1,以2，1^，：^，於，&7及圮均如本文定義。應明瞭 的是，本發明之範圍不僅涵蓋各種可存在之異構物，且亦 涵蓋各種可被形成之異構物混合物。再者，本發明之範圍 亦涵蓋式I化合物之溶劑合物及鹽。 在式I之某些具體實施例中，p為2，且R7與R8和其共有之 氮一起，可形成四氫吡咯基。於又其他具體實施例中，R5 與R7和介入其間之碳與氮一起，可形成一氮四圜基。在特 殊具體實施例中，R4可在吲哚環之7-位置處，以致式I化合 物係具有式la :

其中11，111，？，111，112，113，115，116，1^及118均如本文定義。在一些具 體實施例中，式I化合物係具有式lal ··

其中m，p，R1，R3，R5，R6，R7及r8再一次均如本文定義，且其中q 為0至4，而各R9係獨互為氫、鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧 基；較佳情況是q為0至2，而各R9係獨立為氫、画基或烷氡 89283 1284124 於又再其他具體實施例中，式i化合物可以式ib表示：

其中 11，111，？，111，112，113，115，116，117及118均如本文定義。式113化 合物可在特殊具體實施例中以式Ibl表示：

義。 根據本發明之代表性化合物係以鹽酸鹽示於表1中。 89283 -28 - 1284124 表1 結構 名稱（Autonom®) 實例 MP、0C 或M+H 1 s^〇 /° CIH ο; 3-苯基硫基-7-(2-四氫 吡咯小基-乙氧基）-1Η- 1 210-213 2 40 r°c,H Ο 3-苯績酿基-7-(2-四氮 吡咯小基-乙氧基）-1Η- 1 265.1- 273.4 3 (pV C1H °^o 3-(3-氯-苯績酿基）-7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧 基）-1Η-啕哚 1 257-260.1 4 φ 〇J 〇, 3-(4-氯-苯橫酿基）-7-(2_ 四氮哈-1 -基-乙氧1 基）-1Η-啕哚 1 406 5 φ / cih 3-(2,3-二氣-苯績 SS 基）_ 7-(2-四氮卩比p各-1-基-乙氧基）-1Η-啕哚 1 260-262.4 89283 -29- 1284124 結構 名稱（Autonom®) 實例 MP，C 或M+H 6 Λ / CIH 3-(2-氯-苯績酿基）-7-(2-四氣卩比1:7各 1 -基-乙氧 基）-1Η-啕哚 1 406 7 Cl 〇%^r° φ, / . ., -CIH 3-(3,4-二氯-苯磺醯基）-7-(2-四氣ρ比洛-1-基-乙氧基）-1Η-啕哚 1 257.8- 262.9 8 Sif-Q 貧 C,H GN 3-(2-氣-苯續酿基）-7-(2-四風p比洛-1 -基-乙氧 基）-1Η-吲哚 1 266.7- 269.7 9 O^s-〇 pi F /° cih 3-(3-氟-苯磺醯基）-7-(2-四氮p比嘻-1-基-乙氧》 基）-1Η-吲哚 1 275-279.1 10 ch3 二 3-(3-甲氧基-苯績酸基 )-7-(2-四氮。比p各-l-基-乙氧基）-1Η-啕哚 1 89-92 89283 -30- 1284124 結楫 名稱（Autonom®) 實例 MP、°C 或M+H 11 Φ °-ch3 /° Η cih 3-(2-甲氧基-苯磺醯基 )-7-(2-四氮p比洛-l-基-乙氧基）-1Η-吲哚 1 212-213.9 12 r h3c、nJ cih ch3 [2-(3-苯磺醯基-1H-啕 哚-7-基氧基）-乙基]-二甲基-胺 1 248.5- 250.1 13 〇、ch3 /° H3CV C,H ch3 {2-[3-(2-甲氧基-苯磺 醯基）-1Η-啕哚-7-基氧 基]•乙基}-二甲基-胺 1 242.9- 245.3 14 h3c^/ c,h ch3 {2-[3-(2-氟-苯磺醯基）-1H-吲哚-7-基氧基]- 乙基卜二甲基-月妄 1 250-253.8 15 φ/ / C,H HN ch3 {2-[3-(2-^ -苯績酷基）-1H-4哚-7-基氧基]-乙基}-甲基-胺 2 281.7- 282.9 89283 -31 - 1284124 結構 名稱（Autonom®) 實例 MP、〇C 或M+H 16 0%-〇 / CH HN ch3 [2-(3-苯磺醯基-1H-吲 嗓-7-基氧基）-乙基]- 甲基-胺 2 270.4- 276.1 17 oS<) C^F r〇 CH3 C，H ch3 0(3-苯磺醯基-1-甲基-1H-啕哚-7-基氧基）-乙基]**甲基胺 3 225.0- 227.3 18 N? J CIH 。?亡 (S)-3-(2-氣-苯績S盛基）_ 7-(四氩吡咯-2-基甲氧 基）-1Η-4| 哚 2 255.6- 263.7 19 (¾ HnO" C,H 3-苯磺酿基-7-(六氫口比 淀-4-基氧》基yiH-17?丨嗓 2 157.5- 164.5 20 ch3 〇/^NH CIH H u [2-(2-苯磺醯基-1H-吲 嗓-4-基氧基）-乙基]- 甲基-胺 4 250.7- 252.1 89283 -32- 1284124 結構 名稱（Autonom®) 實例 MP、〇C 或M+H 21 〇、 CIH lN/CH3 Η [2-(2-苯磺醯基-1H-吲 哚-7-基氧基）-乙基]-甲基-胺 5 331 22 Ck j^° CIH CN 3-(2,5-二氯-苯橫酿基）_ 7-(2-四氮批p各-1-基-乙氧基）-1Η·喇哚 1 440 23 ,〇 p CH H U 2-苯績酿基-4-(2-四氮 吡咯-1-基-乙氧基）_m- 吲嗓 6 371 24 H N CIH άΗ0 H U 4-(一氮四圜-3-基甲氧 基）-2-苯磺醯基-1H- 口弓1 口朵 6 343 25 vQ °\ CIH 乂 nh2 2-[3-(2-氟-苯績酿基）-1H-啕哚-7-基氧基]-乙胺 7 335 89283 -33- 1284124 結構 名稱（Autonom®) ME3c~ 2Γ~ ~~ "1 —-- ---—- AMtM —__ 〇Άνη2 1_ 氟-苯磺醯基）-3,4_ 二氫-5-氧-2a-氮-范晞 萘-3-基胺 7 333 本=明（另一万面係提供一種醫藥組合物，其包含治療上 有效里（至少一種式；[化合物，與藥學上可接受之 釋劑、賦形劑及/或佐劑混合。 u稀 、本發明之又另一方面係提供-種在患者中治療中框神經系 :(CNS)疾病狀態之方法，其包括對該病患投予治療上有效 里、弋化口物疾病狀態可包括例如精神病、精神刻 :躁狂抑發、神經病症、記憶録、注意力不足 1生氏届 ' 肌萎縮性側索硬化、阿耳滋海默氏疾病及亨丁 頓氏疾病。 、、Λ、明之又再另一方面係提供一種在患者中治療胃腸道病 症（万去，其包括對患者投予治療上有效量之式I化合物。 本發明疋另一方面係提供一種製造式丨化合物之方法。 本發明化合物可藉由經描繪在下文顯示與描述之說明性合 成反應圖式中之多種方法製成。 用田於製備此等化合物之起始物質與試劑，通常係為無論是 可仔自市售供應商，譬如Aldrich化學公司，或藉由熟諳此藝 者已2之方法，按照參考資料中所提出之程序製備，譬如 一、知奠内·脱r 錡齋；wiiey & Sons : New York 1991，第 89283 -34- 1284124 1-15卷；凡W武竣允含#必學，Elsevier科學出版社，1989,第1-5 卷及補充本；及才鐵及邊，Wiley & Sons ·· New York 1991，第1-40 卷。下述合成反應圖式僅只是本發明化合物可藉其合成之 一些方法之說明例而已，並可施行此等合成反應圖式之各 種修正，且對於已參考本申請案中所包含揭示内容之熟諳 此藝者而言，將為由然心生。 合成反應圖式之起始物質與中間物可經單離，及若需要可 使用習用技術純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶化作 用、層析等。此種物質可使用習用方式特徵鑒定，包括物 理常數與光譜數據。 除非有相反之指定，否則本文中所述之反應較佳係在惰性 大氣下，於大氣壓力下，在反應溫度範圍為約-78。〇至約15〇 C，更佳為約〇°c至約125°C下，而最佳且合宜地在約室（或環 境）溫度例如約20°C下進行。 於一項具體實施例中，式I化合物係藉由圖式八中所示之 私序製成，其中X為脫離基，且n，m，P，Rl，r2，r3，r4，r5 及R8均如本文中所述。圖式A之程序較佳係用於製備具有_ S(〇)n-R2在3-位置之吲哚。

89283 35- 1284124

囷式A 於圖式A之步驟1中， A ^ 一凡基化作用係經由使甲基硝基 酉分iL人烷基化劑止反應而進。 由、半# w pa 此步驟可在一些具體實施例 中<y及以K2 C03或類似鹼，在 a 、 在杠陵〉谷劑條件下處理甲基硝基 酚£„，以產生酚鹽陰離子（夫 朴丄、 “出），接著以烷基化劑止處理 ’其中X為鹵基。琪化物々左 ^ 予在可用以幫助此垸基化作用， 其中X為氯基。在其他且吾 、〜 杜八他具阮Λ施例中，烷基化劑止之脫離基 X可為每基’而紛L之餘其仆从 、 、, 虼基化作用可經由以三苯膦與偶氮二 幾酸二乙酯（DEAD)，於燒其仆成丨β + 於砭基化劑达存在下，處理酚〔而達成。 具有適當脫離基之各種胺基燒基、雜環基燒基及雜環基化 合物’均可使用於步驟1中。例如，以K2-由基乙基）-四氫口比 洛之燒基化作用，係提供燒基化劑也，其中p42，圮㈣為 氫，及R7與R8係形成五員四氫口比哈環。燒基化劑N_㈣基乙 基）-二甲胺係提供p等於2，其中圮與义6為氫，且汉7與於為甲 基。利用4-画基六氫，比啶作為烷基化劑土係提供？為丨，其中 R5與R7為氫’且其中妒與圮一起形成六員六氫吡啶環。在其 中R7與R8之一或兩者為氫之情況中，譬如2_氯乙基胺與&氯 乙基甲胺，可使用BOC保護或其他適當保護策略，以在此步 驟中及在後續步驟中保護化合物i之氮。參閱，例如亦减合 4 尹之获護羞，第 3 版，T.W· Greene 與 P.G.M. Wuts，John Wiley & Sons

New York，1999，其係併於本文供參考。許多其他適當烷基化 劑i，對於熟諳此藝者而言將由然心生，且亦可使用於步驟 於步驟2中，吲哚合成係以下述方式進行_·(丨）〇_燒基化甲 89283 -36- 1284124 基硝基酚與二甲基甲醯胺二甲基縮醛（DMFDA)，於鹼存在 下之反應，以形成縮合產物（未示出）；與（2)於縮合虞物上之 硝基還原成相應胺，以達成閉環作用，並提供啕嗓化合物£_ 。此縮合產物並未於步驟2中單離，但當場被還原以允許閉 環作用，供吲哚形成。在此步驟中之縮合與還原雨者，可 於極性溶劑條件下進行。此當場還原可於氫來源譬如甲酸 _存在下，藉由添加活性碳上之pt或pd觸媒而達成，以提供 縮合產物。 於步驟3中，係使步驟2中製成之吲哚L，於金屬氫化物或 類似驗存在下，在無水極性非質子性溶劑條件下，經由以 一硫化物R2-S-S-R2匕處理而被硫基化，以提供經硫基化之吲 哚化合物lL。R2可為如上述之芳基或雜芳基，依所要之特定 具心μ犯例而定。許多芳基二硫化物與雜芳基二硫化物係 可使用已知合成技術取得，並可使用於此步驟，以獲得經 硫基化之吲哚化合物1L。 於步驟4中，經硫基化之蚓哚I可使用過酸〇χ〇Ν®或類似 氧化d視情況被氧化，以提供經取代之吲哚jl，其中n為J (亞磺醯基）或2(磺醯基）。 關二上述秸序之許多變型，在調閱此揭示内容時，對於熟 ，此藝者而言將由然心生。例如，〇-烷基化作用可於⑼哚 :形成後進仃’如下文實例中所示。吲哚合成亦可經由步 知2中使用者以外之習知途徑達成。R1取代基之數目、官能 基及/或t置可經選擇以幫助紛性經基在所選定位 烷基化作用，私0a · 知關於主題化合物之特殊具體實施例所 89283 -37- 1284124 而定。 式Η匕口物亦可藉由圖式B中所示之程序製成，其中m，p，Rl， R2, R3, R4,驮R6, R?及R8均如本文中所述。圖式B之程序較佳 係用於製備具有_S(〇)n-R2在2-位置之吲嗓化合物。

囷式B 吲哚化合物1，當使用於圖式B之步驟1中時，可如上文關 於圖式A所述或藉由其他合成技術製成。在此圖式中，圮為 烷基或可移除之保護基，且亦充作鋰化作用之引導基團。 於圖式B之步驟丨中，係將啕哚化合物L在無水極性非質子 性條件及乾冰/丙酮溫度下，以烷基鋰試劑或其他強鹼處理 ，藉由在2-或3-位置去質子化作用，以產生相應啕哚_鋰化 合物L。在R4為氫之情況下，可使用適當可移除之保護基， 以保護化合物L之吲哚氮。啕哚-鋰化合物h並未經單離，而 是直接使用於步驟2中。 於步驟2中，係將芳基磺醯基_化物或雜芳基磺酿基自化 物lL(於此步驟中，X較佳為氟基）直接添加至吲哚-鐘化合物 ί中’以提供經取代之吲哚L。正如圖式A之情況，在圖式β 中所示之合成程序中之許多變型，對於熟諳此藝者而士， 在調閱此揭示内容時可由然心生，且此種合成程序亦可根 據本發明使用。 89283 -38- 1284124 關於製造式i化合物之更特定細節係描述於實例段落中。 本發明化合物對於5_ΗΤ受體’包括5.，具有選擇性親 和力’且預期其本身可用於治療某些CNS病症，譬如巴金生 氏病、T 丁頓氏疾病、隹膚、如與 y ^ ^ 、’ ’心抑鬱、踩狂抑鬱、精神病、 癲癇迷亂性強追病症、心情病症、偏頭痛、阿耳滋海默 氏疾病(認知記憶之加強）、睡眠病症，進食病症，譬如食 慾缺乏、貪食及肥胖，恐懼發作、靜坐不&、注意力不足 活動過度病症（ADHD)、注音Λ 了 g，产十/Ar_、 /王心力不足病症（ADD)，戒除藥物濫 用，譬如古柯驗、酒精、於驗及苯并二氮七園類，精神分 裂症以及與㈣損傷及/或頭部傷害有關聯之病症，蓉如水 腦。亦預期此種化合物可用於治療某些⑶(胃腸)病症，譬 如功能性腸病症與刺激性腸徵候簇。 本發明化合物之藥理學係藉由技藝上所明瞭之程序測定。 在放射配位體結合與功能性檢測中，關於測定待測化合物 對於5-HT6受體親和力之活體外技術，係描述於下文實例中。 本發明包括醫藥組合物，其包含至少一種本發明之化合物 ，或個別異構物、異構物之外消旋或非消旋混合物或並藥 學上可接受之鹽或溶劑合物’伴隨著至少一種藥學上;接 又〈載劑’及選用之其他治療及/或預防成份。 ^般而言，本發明化合物係以治療上有效量，藉由關於充 ^似利用性之藥劑之任何所接受之投藥模式投藥。適* ❹範圍典型上為每日卜5⑻毫克，較佳為每日M00毫克T 而最佳為每日W毫克，依許多因素而定，譬如欲被治 病之嚴重性’患者之年齡與相對健康情況，所使用化合物 89283 -39- 1284124 之功效技樂又途徑與形式，投藥所釙ρ % #埶n &、 扠臬所針對〈適應徵，所涉 及醫療執業醫師又偏好與一 姑蓺者，盔命％呑^ 叙戒躡治療此種疾病之 技云者供*過度貫驗與依賴個人知,另士士、主、 — uu八知减及本申請案之揭示 内答’ p此夠針對特定疾病 Λ 田、 口療上有效量之本發明化 合物。 。本&明化合物係以醫藥配方投藥，包括適用於 口腔(包括面頰與舌下）、直腸、鼻、局部、肺、陰道或非 經腸(包括肌内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内)投藥，或 呈適合藉由吸入或吹入投藥之形式。投藥之較佳方式一般 為口服’使用合宜矣曰亦|旦 且母曰劑里服法，其可根據疾患程度作調 整0 可將一或多種本發明化合物，伴隨著一或多種習用佐劑、 載劑或稀釋劑，置入醫藥組合物與單位劑量之形式中。此 醫藥組合物與單位劑量形式可以習用比例包含習用成份， 具有或未八有其他活性化合物或成份，且該單位劑量形式 可含有任何適當有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲 日服鈉i範圍相當。此醫藥組合物可被採用作為固體，譬 如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、持續釋出配方，或液 體，譬如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑或填充膠囊，供口 服使用’或呈检劑形式，供直腸或陰道投藥；或呈無菌可 注射落液形式，供非經腸使用。每片劑含有約一（1)毫克活 性成份，或更廣義言之，約〇·〇1至約一百（100)毫克之配方， 因此係為適當代表性單位劑量形式。 本發明化合物可經調配在極多種口服投藥劑量形式中。此 89283 -40- 1284124 I藥組合物與劑量形式可包含_或多種本發明化合物 :藥學亡可接受之鹽，作為活性成份。藥學上可接受之： 劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片亦 五丸劑、膠囊、爲囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體载劑： 一或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶, ^骨劑、懸浮劑、黏合劑、防腐冑、片劑崩解劑或包膠物 員。在粉末中’載劑通常為細分固體，其係為與細分活性 成份之混合物。在片劑中，通常係將活性成份與具有必要 黏結能力之載劑，以適當比例混合並壓實成所要之形狀鱼 大小。粉末與片劑較佳係含有約一⑴至約七十（7〇)百分比^ 活性化合物。適當載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍樹膠 、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等 。製劑’’ 一詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物 質作為載體提供膠囊，其中活性成份具有或未具有載劑， 係被與其結合之載體圍繞。同樣地，係、包括扁囊劑與錠劑 。2劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及錠劑可為適於口服 投藥之固體形式。 其他適於口服投藥之形式包括液體形式製劑，包括乳化液 、糖漿、酏劑、水溶液、含水懸浮液，或固體形式製劑， 其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑。乳化 液可在溶液中製備，例如在丙二醇水溶液中，或可含有乳 化劑’例如卵磷脂、單油酸花楸聚糖酯或阿拉伯膠。水溶 液可經由使活性成份溶解於水中，並添加適當著色劑、墙 89283 -41 - 1284124 味劑、安定劑及增稠劑而製成。含水懸浮液可經由使細分 活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成’譬如天然= 合成膠質、樹脂、曱基纖維素、幾甲基纖維素納及其他習 知懸浮劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，: 除了活性成份以外，可含有著色劑、矯味劑、安定劑、緩 衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。 本發明化合物可經調配以供非經腸投藥（例如藉由注射， 例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑量形式呈現在 安就瓶、預充填注射器、小體積灌注液或在具有外加防腐 劑之多劑量容器中。此等組合物可採取多種形式，譬如懸 ::欣、：液或乳化液，在油性或水性媒劑中，例如在含水 TC乙醇/合液中。油性或非水性載劑、稀釋劑' 溶劑或 劑之實例’包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油） 及可注射有機酯類(例如油酸乙酯），並可含有調配劑，链 如保存、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。或者： 活性成份可呈粉末形式’藉由無菌固體之無菌單離或藉由 …冷;東乾燥獲得’以在使用之前，以適當媒劑賦形， 例如無菌、不含熱原之水。 性或、、:：其二’或作成經皮貼藥。軟膏與乳膏可例如以水 5 土㉟配’並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可 =或油性基料調配，且通常亦含有—或多種乳化劑、 女足封lj、分散劍、縣、、心 局部投藥之配方，=增稠劑或著色劑。適合在口中 ' ^紅劑，其包含活性劑在矯味基料中 89283 -42- 1284124 ，經常是蔗糖與阿p ^ 活性成份在惰性基‘白膠或西黃蓍樹膠’·軟鍵劑，其包含 膠；及漱口水，其勺八，譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯 太”匕3活性成份在適當液體載劑中。

本發明化合物可智咱 T H 凋配成栓劑以供投藥。首先使低熔％艄 ，譬如脂肪酸甘油萨★、 几忧低‘點蠟 + 日〆可.可且脂之混合物溶解，並使活料 成份均勻地分耑，合丨2 π I使居性 入榀η尺 如猎由攪拌。然後，將熔融態均勹^ 合物倒入合宜大小模且 ^ ^ ^ ^ 吴，、中，使其冷卻，及固化。 本發明化合物可噔铜而 t 凋配以供陰道投藥。陰道栓劑、棉塞、 乳T、凝膠、糊劑包 /包未物或噴霧劑，除了活性成份以外 5有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 本y L物可㈣配以供鼻投藥。溶液或懸浮液係藉習 。万式直接塗敷至鼻腔，例如使用滴管、吸量管或噴霧劑 其此：万可以早一或多劑量形式提供。於後述滴管或吸量 eh況巾k可由患者投予適當預定體積溶液或懸浮液 達成在f霧劑〈情況中，其可利用例如計量霧化喷霧栗 達成。 7 本發明化合物可經調配以供氣溶膠投藥，特別是對呼吸遒 ’且包括鼻内投藥。此化合物通常具有小粒子尺寸，例如 五（5)微米或較小之譜。此種粒子大小可藉由此項技藝中已 知 < 方式獲得，例如藉由微粉化。活性成份係被提供於加 壓包裝中，其具有適當推進劑，譬如氯氟化碳（CFC)，例如 一氣二氟甲烷、三氣氟甲烷或二氯四氣乙烷或二氧化碳或 其他適當氣體。氣溶膠可合宜地亦含有界面活性劑，譬如 卵磷脂。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性成份 89283 -43 - 1284124 在明膠之膠囊或藥筒中，或氣泡包裝，粉末可自其利用吸 入器投藥。 可以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉末 混合物，該基料譬如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，譬如羥丙 甲基纖維素與聚乙晞基四氫吨咯（PVP)。此粉末載劑將在鼻 腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現，例如 當需要時，配方可以適合活性成份之持續或受控釋出投藥 之腸溶性塗層製成。例如，本發明化合物可、經調配在經皮 或皮下藥物傳輸裝置巾。當化合物之持續#出為必須時， 及當患者順應治療服用法很重要時，此等傳輸系統是有利 的。在經皮傳輸系統中之化合物，係經常貼附至皮膚黏著 劑固怨載體。吾人感興趣之化合物亦可併用浸透増強劑， 例如氮酮(Az〇ne)(1-十二錢環庚姻卜持續釋出傳輸系統 係藉由手術或注射’以皮下方式插人皮下層。皮下植入物 係將化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如聚珍氧橡膠或 生物可降解之聚合體，例如聚乳酸。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製劑 係被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑量 形式可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小 ^片劑、膠囊及在小破瓶或安瓿瓶中之粉末。此單位劑量 =式研可為膠囊、片劑、爲囊劑或錠劑本身，&其可為適 當數目之任何此等包裝形式。 與其他^適當醫藥載劑及其配彳，係描述於办㈣m冷 乂片務1995，由E. W. Martin編著，Mack出版公司，第版 89283 -44- 1284124 (Easton，Pennsylvania)。 含有本發明化合物之代表性醫藥配方係插述於實例⑽中 【實施方式】 實例 瞭 而 給予下述製備與實例，以使得孰必 1文仔熟印此藝者能夠更明白地 解並實施本發明。其不應被负A 3 I戳w為疋限制本發明之範圍， 僅只是作為其說明例與代表例而已。 fJll 根 鹽 醯基-7-(2-四氡1度土㈣ 此實例係說明使用下文圖式C中所概述之合成程序，製造 據本發明之3_苯《基_7♦四•基乙氧基）_取啊 酸鹽及其他經取代之啕嗓化合物之方法。 6C:

步驟3 硫基化作用

〇

步驟1 甲基-2-硝基苯氧基V乙某V四氤毗吹 89283

1284124 將碳酸鉀（34.9克，252毫莫耳）與碘化鈉g.o克，6.5毫莫耳） 添加至3-甲基-2-硝基酚溶液（10克，65.3毫莫耳）中。將1-(2-氯 乙基）-四氫吡咯鹽酸鹽（16·65克，98毫莫耳）分次添加至溶液 中，並攪拌。使反應混合物回流15小時，此時添加1-(2-氯乙 基）-四氫吡咯鹽酸鹽（8.5克，50毫莫耳）與碳酸鉀（is克，130毫 莫耳）。再回流一小時後，使反應混合物冷卻至室溫，並以 水（1 X 100毫升）及鹽水（1 X 100毫升）相繼洗滌。合併之有機離 份係自發性地結晶，並使固體藉急驟式層析（在CH2C12中之5 % MeOH)純化，而得1-[2-(3_甲基-2-硝基苯氧基）_乙基]_四氫吡 咯（10.291 克，69% )。MS : 251 (M+H)+ 亦以類似方式，使用N-(2-氯乙基）-二甲胺鹽酸鹽作為親電 子劑’而非1-(2-氯乙基）-四氫吡咯鹽酸鹽，製成化合物：二 甲基-[2-(3-甲基-2-硝基-苯氧基）-乙基]_胺（72% ) , MS : 225 (M+H)+ 步驟\ p比咯-1-某·乙氣某V1H-吲唼

1.四氩吡咯

DMFDMA, DMF

2. KOCHO, Pd/C EtOH 於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之1〇〇毫升燒瓶中，添加得 V驟1之1-[2-(3-甲基1硝基苯氧基）_乙基]_四氫吡哈（5 8克， 23毛莫耳）與50毫升二甲基甲醯胺。於此溶液中，添加四氫 f各（5.0克’70毫莫耳）與二甲基甲醯胺二甲基縮醛（83克，7〇 莫耳）使/谷液於140°C下回流20小時，並攪拌。經由在1〇〇 89283 -46- 1284124 C及500毫托壓力下加熱5小時，使反應混合物濃縮，獲得粗 製褐色固體，使其溶於5〇毫升乙醇中。於此溶液中，添加丨⑻ *克5% Pd /炭與甲酸鉀（1〇·73克，128毫莫耳）。使反應混合 物回流至85 C，歷經1小時，並於真空中濃縮。使粗製殘留 物藉急驟式層析（在CH2%中之5% Me〇H)純化，而得4 53克7_ (2-四氫p比洛-1-基-乙氧基）_m—η丨哚，為黏稠油（74% )，ms : 231 (M+H)+ 下列化合物係以類似方式，以二甲基-[2_(3-甲基冬硝基-苯 氧基）-乙基]-胺開始，而非^[2-(3-甲基_2_硝基苯氧基）_乙基 >四 氫晚洛’製成：[2-(1Η-吲哚-7-基氧基）-乙基]-二甲基_胺（69% ) ，MS : 205 (M+H)+ 步驟3 @基硫基四氫吡咯小基-乙氣I V1H-W哚

於7-(2_四氫吡咯小基-乙氧基ΗΗ-吲哚（0.610克，2.7毫莫耳） 在15 4»升操水二甲基甲酿胺中之落液内，分次添加氫化鈉 (〇.140克’在礦油中之60%懸浮液，3.5毫莫耳）。以磁攪掉器 將溶液於室溫下攪拌2〇分鐘，此時最初出氣已停止。以一 份添加二硫化二苯（0.654克，3毫莫耳），並將反應混合物於 皇/皿下攪拌8小時。使反應混合物於水（50毫升）與酷酸乙酉旨 (50 ΐ升）之間作分液處理。以醋酸乙酯（2 χ 25毫升）萃取水層 89283 -47- 1284124 ，並將合併之有機離份以水（2 χ 25毫升）及鹽水（2 x 25毫升）洗 務。在以MgS〇4脫水乾燥後，於真空中濃縮有機離份，並使 所形成之褐色殘留物藉急驟式層析（1〇 : 1 : 〇.1，CH2C12 : Me〇H :NH4〇H)純化，獲得0.653克3·苯基硫基-7-(2-四氫吡咯-1-基_ 乙氧基）-1Η-吲哚，為黏稠褐色油（72% ) ms : 339 (M+H)+ · 下列化合物係以類似方式，使用市購可得或文獻上已知之 各種芳基二硫化物製成： 3-(3_氯苯基硫基）-7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-1Η-吲哚， iHNMRCCDCl^OOMHz) 5 : 1.86 (p，4H，J = 3.6)，2.68 (m，4H)，2.97 (t， 2H，J = 5.3)，4·26 (t，2H，J = 5.4)，6·71 (dd，1H，J = 6.97, J，= 0.6)，6.92-7.08 (m， 5H)，7.20 (dd，1H，J = 7.35, Jf = 0.8)，7.42 (s，1H); 3-(4-氣苯基硫基）-7-(2•四氫p比洛-1-基-乙氧基丨嗓， ^NMRCCDC^^OOMHz) δ ： 1.83 (ρ5 4Η, J = 3.4)5 2.66 (m5 4Η), 2.95 (t, 2H，J = 5.4)，4.24 (t，2H，J = 5.4)，6·7 (d，1H，J = 7.7)，6.93-7.09 (m，5H)，7.17 (d，1H，J = 7.9)，7.83 (s，1H); 3-(2,3-二氯-苯基硫基）-7-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）-lH-吲哚， ^NMRCCDC^^OOMHz) δ ： 1.86 (ρ，4Η，J = 3.3)，2.68 (m，4Η)，2.97 (t， 2H，J = 5.5)，4.27 (t，2H，J = 5.5)，6.59 (dd，1H，J = 6.5, Jf = 1·4)，6·73 (d，1H， J = 7.4)，6.80 (t，1H，J = 7.9)，7.04 (t，1H，J = 7.9)，7.10 (dd，1H，J = 7.9, Γ = 1.3)， 7.18(d，1H，J = 7.9)，7.88 (s，1H); 3-(2-氯苯基硫基）-7-(2•四氫吡咯小基-乙氧基）-lH-啕哚， ^NMRCCDC^^OOMHz) 5 ： 1·88 (p，4H，J = 3.6)，2·70 (m，4H)，2.98 (t， 2H，J = 5.4)，4·28 (t，2H，J = 5·4)，6·65 (dd，1H，J = 7.5, J，= 1.9)，6.73 (d，1H， j = 7·7)，6.89-7.00 (m，2H)，7.04 (t，1H，J = 7.9)，7.21 (dd，1H，J = 8.1，Γ = 0.7)， 89283 -48- 1284124 7.31 (dd，1H，J = 7.4, J’ = 1.9)，7.46 (s，1H); 3-(3,4-二氯-苯基硫基）-7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基丨哚， 1HNMR(CDC13,300MHz) (5 ： 1·83 (q，4H，J = 3.3)，2.68 (m，4H)，2·96 (t， 2H，J = 5.4)，4.26 (t，2H，J = 5·4)，6.72 (d，1H，J = 7.7)，6·83 (dd，1H，J = 8.5，

Jf = 2.3)，7.03(t，1H，J = 7.8)，7.10-7.18(m，3H)，7.84(s，1H); 3-(2-氟苯基硫基）_7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-lH-啕哚，4 NMR(CDC13,300 MHz)5 : 1.85(q，4H，J = 3.3)，2.67 (m，4H)，2.96(t，2H， J = 5.4)，4.25 (m，2H)，6.72 (m，2H)，6.81 (dd，1H，J = 7.9, J，= 0.6)，6.97-7.01 (m，2H)，7.04 (d，1H，J = 7.7)，7.22 (dd，1H，J = 7.9, J’ = 0.9)，7.40 (s，1H); 3-(3-氣苯基硫基）-7-(2-四氮p比洛-l-基_乙氧基丨嗓， iHNMRCCDC^JOOMHz) 5 : 1.86 (q，4H，J = 3.3)，2.68 (m，4H)，2.97 (t， 2H，J = 5.3)，4.26 (m，2H)，6.67-6.73 (m，3H)，6.87 (d，1H，J = 7.53)，7·04 (t，1H， J = 7.8)，7.05-7.13 (m，1H)，7·22 (t，1H，J = 7.9)，7.40 (s，1H); 3-(3-甲氧基-苯基硫基）-7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-iH-吲哚，· ^NMR^DC^^OO MHz) 5 ： 1.84 (q, 4H, J = 3.3), 2.68 (m, 4H), 2.96 (t, 2H，J = 5.5)，3·95 (s，3H)，4.26 (t，2H，J = 5.5)，6.58-6.68 (m，2H)，6.72 (dd，1H， J = 7.7, Γ = 0.8)，6.82 (dd，1H，J = 8·0, J’ = 0.9)，6.98-7.05 (m，2H)，7.23 (dd，1H， J = 8.0, J’ = 〇·8)，7.88 (d，1H，J = 1·7);及 ， 3-(2-甲氧基-苯基硫基）-7-(2-四氫吡咯-μ基·乙氧基）-1H_吲哚， VHNMRCCDCiyOOMHz) 5 : 1.85 (q，4H，J = 3.3)，2.68 (m，4H)，2.96 (t， 2H，J = 5·5)，3.9 (s，3H)，4·26 (t，2H，J = 5.5)，6.62 (m，1H)，6.72 (m，1H)，6·87 (m，1H)，6.85-7.01 (m，3H)，7.20 (m，ih)，7.88 (s，1H)· 下列化合物係以類似方式，以[2_(1H-吲哚；基氧基）_乙基卜 二甲基-胺開始，並使用市購可得或文獻上已知之各種芳基 89283 -49 - 1284124 二硫化物製成： [2-(3-苯硫基-1H-啕哚-7-基氧基）-乙基]-二甲基-胺，1 HNMR (CDC13，300 MHz) 5 : 2.36 (s，6H)，2.77 (t，2H，J = 5.3)，4.22 (t，2H，J = 5.3)， 6.71 (dd，1H，J = 7.5，J’=0.7)，6.97-7.15 (m，6H)，7·23 (d，1H，J = 7·8)，7·36 (d， 1H, J = 2.5)； {2-[3-(2-甲氧基-苯基硫基）-lH-吲哚-7-基氧基]-乙基卜二甲基-胺，1 H NMR (CDC13 300 MHz) 5 : 2.34 (s，6H)，2.77 (t，2H，J = 5·3)，3.65 (s， 3Η)，4·20 (t，2Η，J = 5·3)，6.57 (m，1Η)，6.64-6.69 (m，3Η)，6.99-7.07 (m，2Η)， 7.21 (d，1H，J = 7.4); {2-[3-(2-氣尽基硫基）-1Η*Ή丨嗓-7-基氧i基]-乙基}-二甲基-胺， 1H NMR (CDC13 300 MHz) 5 : 2·34 (s，6H)，2.79 (t，2H，J = 5.4)，4.22 (t，2H， J = 5·4)，6.72 (m，2H)，6.81 (dd，1H，J = 7.5, J，= 0.6)，6.99-7.02 (m，2H)，7.03 (d，1H，J = 7.4)，7.22 (dd，1H，J = 7.6, Γ = 0.9)，7.40 (s，1H). 步騾4 醯基-7-(2-四氫p比咯小基-乙氧基）-iH-啕哚鹽酸鹽

於裝有磁攪拌器之50毫升圓底燒瓶中，製備3-苯基硫基·7、(2、 四氫p比洛小基-乙氧基丨嗓（0.527克，1.6毫莫耳）在30毫升 CH；2 CL中之溶液。揽拌此溶液，冷卻至〇。〇，並分次添加間 氯過氧苯甲酸（1.15克，5.2毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫，速 89283 -50- 1284124 持續攪拌6小時。然後添加三苯膦（1·36克，5.2毫莫耳），並 將落液檀拌48小時。將反應混合物以水（1 X 25毫升）、2M石炭 故鮮水)谷液（1 x 25愛升）及鹽水（1 X 25毫升）洗務。使合併之有 機離份以MgS04脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物藉急 驟式層析（在CH2Cl2中之5% MeOH)純化，嚴自2M甲醇性氯化 氫再結晶，而得0.180克3-苯磺醯基-7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基 )-1Η-吲哚鹽酸鹽，為淡粉紅色結晶。MS : 371 (M+H)+，熔點 =265.1-273.4〇C。 下列化合物係以類似方式，以適當硫化物開始而製成： 3-(3-氯-苯績醯基）-7-(2-四氫外1： p各-1-基-乙氧基ΗΗ-ρ引嗓_酸趟 ，MS: 405 (M+H)+，熔點=257-260.1°C ; 3-(4-氯-苯績龜基）-7-(2-四氫外1：洛-1-基-乙氧基卜朵蹄酸_ ，MS : 405 (M+H)+ ; 3-(2,3_二氯-苯績酿基）-7-(2-四氫卩比洛-1-基-乙氧基）·ι 卜朵gg 酸鹽，MS : 439 (M+H)+，熔點=260-262.4°C ; 3-(2-氟-苯續醯基）-7-(2-四氫p比洛-1-基-乙氧基）_1H、叫卜朵_酸_ ，MS : 405 (M+H)+ ; 3-(3,4-二氯-苯橫酿基）-7-(2-四氫τΌ各-1-基-乙氧基丨嗓_ 酸鹽，MS : 439 ; (M+H)+，熔點=257.8-262.9°C ; 3-(2-敦-苯磺醯基）-7-(2-四氫u比洛-1-基-乙氧基）-1Η-叫卜果職酸_ ，MS: 389 (M+H)+，熔點=266.7-269.7°C ; 3-(3-氟-苯績酿基）-7-(2-四氫ρ比哈_1-基-乙氧基）-1Η、叫卜朵_酸_ ，MS: 389 (M+H)+，熔點= 275-279.1°C ; 3-(3-甲氧基-苯磺醯基）-7-(2-四氫吡咯小基-乙氧基_ 89283 -51 - 1284124 酸鹽，MS : 401 (M+H)+ ; 3-(2-甲氧基-苯續g盛基）-7-(2-四氮p比洛-I*•基-乙氧基嗓鹽 酸鹽，MS: 401(M+H)+，溶點=212-213.9°C ; [2-(3-苯續驗基-1H-W嗓-7-基氧基）-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽， MS: 344(M+H)+，熔點=248.5-250·Γ(：; {2-[3-(2-甲氧基-苯磺醯基）_1H_吲哚_7-基氧基]-乙基}_二甲基_ 胺鹽酸鹽，MS : 375 (Μ+Η)+，熔點=242.9-245.3°C ; 氟-苯磺醯基）-lH-吲哚-7-基氧基]-乙基卜二甲基-胺，Ms ·· 363 (M+H)+，熔點=250-253.8°C ;及 3-(2,5·—氯-苯續醯基四氫峨哈_1_基-乙氧基>1H-吲噪， MS : 440 (M+H)+。 基-1H-令来：乙某v甲基-胺鹽酩睡_ 此實例係使用下文圖式D中所概述之合成程序，說明製造 根據本發明之[2_(3_苯_基_1H•啊_7_基氧基)_乙基]_甲基-胺 鹽酸鹽及其他經取代4丨噪化合物之方法。

89283 52 1284124

圖式D 步驟1 丨嗓一_7-基氣基）_乙基"μ甲某屢甲隻酸第三

於裝有磁攪拌器之50毫升燒瓶中，添加'羥基_1H-吲哚（〇45〇 克，3.4 φ莫耳）、（2-羥基-乙基）_甲基_胺甲基酸第三_丁酯⑼9必 克，5.1毫莫耳）及三苯膦（ι·43克，5.4毫莫耳）。於其中添加1〇 耄升典水THF，並將系統以N2條氣。以在5毫升無水丁证中 之溶液，添加偶氮二羧酸二乙酯（0.948克，5.4毫莫耳）。將 反應混合物攪拌48小時，此時於真空中移除溶劑，而得紅 色油。使此殘留物藉急驟式層析（95 : 5己烷：EtOAc至75 : 25 己烷：EtOAc，歷經35分鐘）純化，獲得0.458克卩…沁吲哚冬 基氧基）-乙基]-甲基-胺甲基酸第三_ 丁酯’為粉紅色固體：MS ：289 (M-H)'. 下列化合物係以類似方式，使用7-經基啕嗓與適當醇 類製成： (S)-2-(lH-吲哚-7-基氧基甲基）-四氫吡咯-1·羧酸第三_丁酯， 1H NMR (CDC13，300 MHz) (5 :1.48 (s，9H)，2.02 (m，4H)，3.41 (m，2H)，4.01 (m，1Η)，4·26 (m，2H)，6·51 (m，1H)，6.69 (d，1H，J = 7.7)，6.99 (t，1H，J = 7.8), 7.16(t，lH，J = 2.6)，7.25(d，lH，J = 7.8);與 89283 -53 - 1284124 4-(1Η，哚-7-基氧基）-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯，Μ§ 315 (M-H)·. 步驟2

使得自步驟1之[2-(1Η蚓哚-7-基氧基）-乙基]_甲基番甲基酸 第二-丁酯（0.174克，0.6毫莫耳）溶於裝有磁攪拌器之乾燥5〇 毫升燒瓶中之5毫升無水二甲基甲醯胺内。將此溶液以氫化 鈉（0.026克’在礦油中之60%懸浮液，〇·66毫莫耳）處理，並 於A下攪;拌20分鐘。以一份添加二硫化二苯（〇·ι56克，0.72毫 莫耳），並攪拌。持續攪拌72小時，此時將反應混合物以水 (1 X 45耄升）及鹽水（1 χ 45毫升）洗滌。使有機離份以MgS04脫 水乾燥，並於真空中濃縮，且使所形成之殘留物藉急驟式 層析（95 : 5己烷：EtOAc至75 : 25己烷：EtOAc，歷經35分鐘） 純化，而得0.255克[2-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基氧基）-乙基]-甲 基-胺甲基酸第三-丁酯，為紅色油。iHNMR(CDCl3, 300 MHz) 5 : 1.47 (s，9H)，2·99 (s5 3H)，3.69 (t，2H，J = 5.4)，4.28 (t，2H，J = 5.5)，6.70 (d， 1H，J = 7.7)，6.73-6.76 (m，3H)，6.96-7.08 (m，3H)，7.22 (d，1H，J = 7.8)，7.46 (d，1H，J = 2.6). 下列化合物係以類似方式，以適當吲哚醚（上文圖式D，步 89283 -54- 1284124 騾1)開始，並使用全部均為市購可得或文獻上已知之各種# 基二硫化物製成： {2-[3-(2-氟-苯硫基）-1Ηβ丨哚-7-基氧基]-乙基卜甲基_胺甲基酸 第三-丁酯，MS ·· 415 (M-Η)·; 酸第三-丁酯，MS ·· 443 (M+H)+ ;及 4-(3-苯硫基-1H-4丨嗓-7-基氧基）-六氫p比淀小幾酸第三_丁酉丨 MS : 423 (M-Η)·。 步驟3 「2-(3-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基氧基V乙基1-甲某屢 丁酉旨

於裝有磁挽拌器之25毫升燒瓶中，添力口 [2-(3-苯硫基丨 哚-7-基氧基）-乙基]-甲基-胺甲基酸第三-丁酯（0.255克，〇·6毫 莫耳）在15毫升二氯甲烷中之溶液。使此溶液冷卻至〇它，並 分次添加間-氯過氧苯甲酸，歷經1〇分鐘。使反應混合物溫 熱至室溫，並持續攪拌2小時。將反應混合物以1M氫氧化鈉 溶液（2 X 45毫升）與水（1 χ45毫升）洗滌。使有機離份以MgS04 脫水乾燥，並於真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式 89283 -55- 1284124 層析（85 : 15己烷：EtOAc至65 : 35己烷：EtOAc，歷經30分鐘） 純化，獲得0.207克[2-(3-苯磺醯基-1KMI哚-7-基氧基）-乙基]-甲 基-胺甲基酸第三-丁酯，為白色結晶。1HNMR(CDC13,300 MHz) 5 : 1·45 (s，9H)，2·93 (s，3H)，3.63 (t，2H，J = 5·3)，4·32 (t，2H，J = 5.3)，6.70 (d， 1Η，J = 7.7)，7.13 (t，1Η，J = 8.0)，7.40-7.48 (m，3Η)，7.51 (d，1Η，J = 8.0)，7.85 (d，1H，J = 3_0)，8.01 (m，2H). .下列化合物係以類似方式，以適當硫化物開始而製成： {2-[3-(2-氟-苯磺醯基）-1ΕΜ丨哚-7-基氧基]-乙基卜甲基-胺甲基 酸第三-丁酯，MS : 447 (Μ-Η)-; (S)-2-[3-(2-氟-苯磺醯基）-1Η-啕哚-7-基氧基甲基]-四氫吡咯小 羧酸第三-丁 酯。1 H NMR (CDC13 300 MHz) 5 ·· 1.47 (s，9Η)，1.90 (m，4Η)， 3·89 (m，2H)，4.00 (m，1H)，4.24 (m，2H)，6.71 (m，1H)，7·02 (t，2H，J = 9·6)， 7.26 (td，1H，J = 7.7, J，= 0·9)，7.34-7.54 (m，2H)，8·01 (m，1H)，8·16 (td，1H， J = 7.7，J，=1.9);與 4-(3_苯磺醯基-1H-啕哚-7-基氧基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 ，1H NMR (CDC13 300 MHz) 5 : 1.47 (s，9H)，1.77 (m，2H)，2.00 (m，2H)， 3·28 (m，2H)，3.77 (m，2H)，4.63 (m，1Η)，6.72 (d，1H，J = 7·91)，7·15 (t，1H，J = 8.0)，7.48 (m，4H)，7.88 (d，1H，J = 3.0)，8.03 (m，2H)· 步驟4 「2-(3-笨磺醯基-ΙΗ-啕哚-7-基氧基V乙基1-甲某-胺鹽酸鹽 89283 -56- 1284124

使得自步驟3之[2-(3-苯磺醯基-1H-W哚-7-基氧基）-乙基]-甲基 胺（0.207克，0.5毫莫耳）溶於4毫升乙醇中。於此溶液中，添 加2M含甲醇鹽酸溶液（3毫升）。將反應混合物於10〇ac下加熱 20分鐘，此時形成結晶性固體。使溶液冷卻至室溫，並收 集0.165克[2-(3·苯磺醯基-ΐΗβ丨哚-7-基氧基）-乙基]-甲基-胺鹽酸 鹽，為白色粉末。MS : 331(Μ+Η)+，熔點= 270·4-276.Γ(：。 使用相同去除保護程序，獲得下列化合物： {2-[3-(2-氣-冬石買酸基丨嗓-7-基氧i基]-乙基}-甲基-胺鹽酸 鹽，MS: 349 (M+H)+，溶點=225.0-227.3。(：； (S)-3-(2-氟-苯磺醯基）-7-(四氫吡咯-2-基甲氧基）-iH-吲哚鹽酸 鹽，MS: 375 (M+H)+，溶點=255.6-263.7°C ;及 3-冬〜驢基-7-(ττ鼠p比咬-4-基氧基丨嗓鹽酸鹽，MS : 357(M+H)+，熔點= 157.5-164.5°C。 實例3 1^(3-苯磺醯基小甲基_1H-吲哚-7-基氣某V乙基"μ甲基番骧醢唾 此實例係說明使用下文圖式E中所概述之合成程序，製造 根據本發明之[2-(3-苯績g盛基-1-甲基-1H-4丨嗓-7-基氧基）_乙基]_ 甲基-胺鹽酸鹽之方法。 89283 -57- 1284124

圖式E 步驟1 甲基-1H-^基氣基Ί_乙某 胺甲基酸第二· - 丁醋

於裝有磁攪拌器之乾燥25毫升燒瓶中，添加{2-[3-(2_氟-苯 磺醯基HH-吲哚-7-基氧基]_乙基卜甲基·胺甲基酸第三_丁酯 (〇·116克，0.258 *莫耳）與二甲基甲醯胺（5毫升）。將此溶液 以氫化鈉（0.011克，在礦油中之6〇%懸浮液，〇·284毫莫耳）處 理，並將其在Ν2下攪拌10分鐘。然後，經由注射器，以一 伤添加破化甲垸。於環境溫度下攪拌丨8小時後，將反應混 口物在45耄升醋酸乙酯中萃取，並以水（2 χ 45毫升）洗滌。 使有機離伤以MgS〇4脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物 89283 > 58 - 1284124 藉急驟式層析（85 : 15己烷：EtOAc至70 : 30己烷：EtOAc)純 化，而得45毫克{2-[3-(2-氟-苯磺醯基）小甲基-1H-啕哚-7-基氧基 ]-乙基卜甲基-胺甲基酸第三-丁酯，為透明油：1H NMR (CDC13 ? 300 MHz) 5 ： 1·45 (s，9H)，2.94 (s，3H)，3.71 (m，2H)，4·09 (s，3H)， 4,19 (m，2H)，6·67 (d，1H，J = 7·7)，7.04 (m，1H)，7·08 (t，1H，J = 8.0)，7.27 (td， 1H，J = 7·6, Γ = 1.13)，7.44 (d，1H，J = 7.6)，7.49 (m，1H)，7.74 (d，1H，J = 1.3)， 8.15(td，lH，J = 7.6，Jf=l_8). 步驟2 2-(3-笨磺醯基小甲基-1H-吲哚-7-基氣基V乙基1-甲基-胺鹽酸鹽

於{2-[3-(2-乳-苯磺醯基）-1-曱基_1H-吲哚-7-基氧基]-乙基卜曱基 -胺甲基酸第三-丁酯（0.045毫克，〇.〇9毫莫耳）在3毫升EtOH中 之溶液内，添加1毫升2M含乙醇氣化氫。將反應混合物於100 °C下加熱20分鐘，此時在真空中移除溶劑，獲得透明殘留物 ，使其自EtOH再結晶，而得〇·〇28克[2-(3-苯磺醯基小甲基-1H-吲哚-7-基氧基）-乙基]-甲基-胺鹽酸鹽，為白色粉末。MS : 363 (M+H)+，熔點=225.0-227.3°C。 實例4 [2-(2-笨績酸基-1H-M丨嗓-4-基氧某乙基1-甲基-胺鹽酸鹽 89283 -59- 1284124 此實例係說明使用下文圖式F中所概述之合成程序，製造 根據本發明之[2-(2-苯磺醯基-1H-吲哚-4-基氧基>乙基]-甲基-胺 鹽酸鹽及其他經取代之吲嗓化合物之方法。

圖式F 步騾1 「2-aH^h朵-4-基氧基乙基1-甲基-胺甲基酸第三-丁酉旨

於此步驟中，（2-羥基-乙基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯係按 /· MM· CTz·· (1999)，42(11)，2007-2020 中所述製成。 於裝有磁攪拌器之500毫升圓底燒瓶中，添加4-羥基-1H-吲 哚（11.11克，83毫莫耳）與100毫升無水THF。於其中添加（2-羥 89283 -60- 1284124 基-乙基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯（161克，91毫莫耳），並使 落液冷卻至o°c。分次添加三苯膦（35 04克，133毫莫耳），並 使落液溫熱至環境溫度。將系統以K滌氣，並經由注射器 添加偶氮二羧酸二乙酯（23·27克，133毫莫耳）。將溶液於環 境溫度下攪拌72小時。然後，將反應混合物以水（1 χ 5〇毫升） 與2Μ氫氧化鈉水溶液（2\5〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使殘留物溶於乙醚中，並以5毫升己燒使 固骨豆氧化二苯膦沉殿。過濾結晶性物質，並於真空中濃縮 滤液’且使所形成之油藉急驟式層析（純己貌: 己燒：

EtOAc ’歷經30分鐘）純化，獲得18·23克[2_(1H-吲哚冰基氧基 乙基]-甲基"·胺甲基酸第三-丁酯，為帶黃色油。MS : 288㈤-印-以類似方式，使用3_羥甲基·一氮四圜小羧酸第三-丁醋替 代〇羥基-乙基）_甲基-胺甲基酸第三_丁酯，製成3_(1Η_吲哚_4· 基氧基甲基）一氮四圜小羧酸第三_丁酯，（25% )，⑽七)_= 3〇1. (第三羰基-甲基-胺基V乙氧基1-吲哚小勒^酸第三·丁酿

於2-(1Η^|哚-4·基氧基）-乙基]-甲基-胺甲基酸第三_丁酯（12.82 克，44.1毫莫耳）在10〇毫升無水THF中之溶液内，在〇。〇下， 89283 -61- 1284124 添加二碳酸二-第三-丁酯（10.59克，48·5毫莫耳）與二甲基_吡 啶4基胺（1.07克，8.8毫莫耳）。將溶液於〇°C下攪拌1小時， 使其溫熱至環境溫度，然後攪拌1小時。將反應混合物以飽 和碳酸氫鈉水溶液（1 X 45毫升）、水（1 x 45毫升）及鹽水（1 X 45 毫升）洗滌。使有機離份以M§s〇4脫水乾燥，並於真空中濃 % ’而得粗製殘留物’使其精急驟式層析（純己燒-90 : 10己 烷：EtOAc，歷經30分鐘）純化，獲得1〇·46克4-[2-(第三-丁氧 羰基-甲基-胺基）-乙氧基啕哚-1-羧酸第三-丁酯，為透明油。 MS ： 233 (M+H)+. 步驟3 L苯磺醯基冰「2彳第三-丁氧羰某-甲基-胺基）-乙氧基1-吲哚小 獲酸第三-丁酯

於裝有磁攪拌器之乾燥2-頸燒瓶中，添加得自步騾2之 (第二-丁氧羧基-甲基邊基 >乙氧基]•啕哚羧酸第三-丁酯， 並以A滌氣。經由注射器添加剛蒸餾之THF (4〇毫升），並使 系統在丙嗣中之乾冰浴液内冷卻至_78。〇。於此溶液中，逐 滴經由、/王射器，在5分鐘内添加第二_ 丁基鋰（2·9毫升，在己 烷中4 1.3Μ溶液，3·9毫莫耳）。將溶液於-78。〇及ν2下攪拌i 89283 •62- 1284124 於5分鐘内， ’逐滴添加氟化苯磺醮 ，同時將溶液攬拌丨小時。接著，使 並藉由添加飽和氯化銨溶液（45毫升 。分離液層，並以醋酸乙酯χ 3〇毫 小時。然後經由注射器，於5分鐘内 。使溫度保持在-78°C下，同時將溶、> 溶液溫熱至環境溫度，並藉由添加 以三份）使反應淬滅。分離液層， 升）萃取水層。將合併之有機離份以飽和氯化銨（1 χ45毫升） 、水（1 Χ45毫升）、鹽水（1 Χ45毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥 ，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析（9〇 : 1〇己 k · EtOAc-80 · 20己燒· EtOAc，歷經30分鐘）純化，而得ο』％ 克厶苯磺醯基斗(2-(第三-丁氧羰基-甲基-胺基）_乙氧基]•吲哚丄 羧酸第三-丁酯，為黃色泡沫物。MS : 553 (M+N)+. 步驟4 本蹲酿基-ΐΗ-ΐ^卜朵-4-基氧基）-乙基1-曱基-胺鹽酸鹽

°Ύ 使得自步.驟3之2-苯磺醯基4-[2_(第三-丁氧羰基-甲基-胺基）-乙氧基]*Ή丨啤-1-叛酸第三-丁醋克，愛莫耳）)谷於5毫升 Et〇H中。於此溶液中，添加1毫升2Μ含乙醇氯化氫溶液。 將反應混合物於100°C下加熱35分鐘。於冷卻至環境溫度後 ，發現微細白色沉澱物。在過滤，及真空中60°C下乾燥後， 獲得P-(2-苯磺醯基U哚冬基氧基）-乙基甲基-胺鹽酸鹽。 89283 -63- 1284124 MS: 330 (Μ+Η)+，熔點= 250.7-252.1°C。 實例5 「2-(2-笨石黃醒基丨口来-7-基氧基）-乙基1-甲基-月安鹽酸鹽 此實例係說明使用下文圖式G中所概述之合成程序，製造 根據本發明之[2-(2-苯磺醯基-1Η-吲哚-7-基氧基）-乙基]-甲基-胺 鹽酸鹽及其他經取代之吲噪化合物之方法。

.OH

9^ OH

步驟1 烷基化作用 Ph3P, DEAD

步驟3 磺醢化作用

第二杨S〇2F

圖式G 步驟1 「2-(1Η-吲哚-7-基氧基）-乙基1-甲基-胺甲基酸第三-丁酯

於此步驟中，（2-羥基-乙基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯係按 /· C/z⑽.（1999)，42(11)，2007-2020 及實例 4 中所述製成。 於裝有磁攪拌器之50毫升燒瓶中，添加7-羥基-1Η-啕哚（0.450 克，3.4毫莫耳）、（2-輕基-乙基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯（0.945 89283 -64 - 1284124 克，5·1毫莫耳）及三苯膦（ι·43克，5.4毫莫耳）。於其中添加1〇 毫升無水THF，並將系統以A滌氣。以在5毫升無水THF中 之溶液’添加偶氮二瘦酸二乙g旨（0.948克，5.4毫莫耳）。將 反應混合物攪拌48小時，此時於真空中移除溶劑，而得紅 色油。使此殘留物藉急驟式層析（95 : 5己境：EtOAc至75 : 25 己烷：EtOAc，歷經35分鐘）純化，獲得0.458克[2-(lHeh朵-7- 基氧基）-乙基]-甲基_胺甲基酸第三-丁酯，為粉紅色固體。MS :289 (Μ·Η)' 步驟2 2-丄2-(第三-丁氧羰基-甲基-胺基乙氣基1_蜊哚μ-激唆第三-丁酿

於[2-(1Η-吲哚-7-基氧基）-乙基]-甲基-胺甲基酸第三·丁酯（2 〇5 克’ 7.1毫莫耳）在1〇毫升無水THF中之溶液内，在〇它下，添 加二碳酸二-第三-丁酯（1.68克，7_7毫莫耳）與二甲基比淀冬 基胺（0.173克，1.4毫莫耳）。將溶液於〇°C下攪拌1小時，使其 zna熱至環境溫度，然後攪拌1小時。將反應混合物以飽和碳 酸氫鈉水溶液（lx 45毫升）、水（lx 45毫升）及鹽水（1χ 45毫升） 洗滌。使有機離份以MgS〇4脫水乾燥，並於真空中濃縮，而 得粗製殘留物，使其藉急驟式層析（純己烷-9〇: 1〇己烷：Et〇Ac ，歷經30分鐘）純化，獲得2.603克7_[2-(第三-丁氧羰基-甲基_ 89283 -65- 1284124 其係在靜 胺基）-乙氧基]-吲哚_丨_羧酸第三_丁酯’為透明油 置時固化成白色固體。熔點：74_76°C。 3

—基乳羰基基乙氣某卜?丨 三-丁酯

於裝有磁擾拌器之乾燥2_頸燒瓶中，添加7识第三_丁氧幾 基-甲基-胺基>乙氧基]羧酸第三刊⑽克，25毫莫 )並以N2 ^氣。.經由〉王射器添加剛蒸餾之THF (40毫升） ’並使系統在丙酮中之乾冰浴液内冷卻至_78。(：。於此溶液 中’經由注射器’在5分鐘内’ S滴添加第二-丁基鋰(2.3毫 升，在己燒中之UM溶液，3.〇毫莫耳）。將溶液於.耽及化 下撥掉1小時。然後’經由注射器，W分鐘内，逐滴添加 既化苯辦.44克’ 2.75毫莫耳卜將溫度保持在孩下，同 時將溶液揽拌1小時。使溶液溫熱至環境溫度，並藉由添加 飽和氯化按溶液(45毫升’以三份）使反應淬滅。分離液層， 並以醋酸乙酯（2 X 30亳井）蓋術u & 毛开）卒取水層。合併之有機離份以飽 和氯化铵㈣毫升）、水（lx45毫升）、鹽水（ΐχ45毫升則 ，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急 驟式層析（9G: 1G己垸m 2〇己燒：職，歷經30 89283 -66- 1284124 分鐘）純化，而得0.230克2_苯磺醯基_7_[2_(第三_丁氧羰基-甲基 胺基）乙氧基]3丨。木奴第二_丁酯，為透明玻璃。溶點： 118-120。。。 步驟4 凹-苯磺醢吲哚；某氧某vr」％上甲基-胺

使得自上述步驟之2-苯磺醯基-7-[2-(第三_丁氧羰基_甲基-胺 基）-乙氧基]-吲哚-1-叛酸第三-丁酯（0.230克，〇·43毫莫耳）溶於 5 *升EtOH中。於此溶液中，添加丨毫升2Μ含乙醇氯化氫溶 液。將反應混合物於lOOt下加熱35分鐘。於冷卻至環境溫 度後’發現微細白色沉澱物。在過濾及6(rc真空下乾燥後， 獲得[2-(2·苯磺醯基-1H-吲哚-7-基氧基）-乙基]-甲基-胺鹽酸鹽， 為0.140克白色結晶。MS: 329 (M-H)-，溶點= 289.4-291.6°C。 實例6 醯基-4-(2-四氤吡咯小基-乙氧基viH-㈣哚 此實例係說明使用下文圖式Η之合成程序，合成2-苯磺醯 基4 (2-四氣π比洛小基_乙氧基）-1士4卜朵及其他經取代之^卜朵。 89283 -67- 1284124

步邾3 磺碰化作用 第 二-BuLi， <Q^so2f

步驟1 4-(2-四氮p比洛-1-基·乙氧基V1H-P?丨嗓

於裝有磁攪拌器之250毫升圓底燒瓶中，恭加4_輕基·ιη^丨 嗓（3.85克’ 28.9毫莫耳）與75毫升乙腈。於所形成之溶液中 ，添加碳酸鉀（15.95克，115.6毫莫耳），然後是1-(2-氯_乙基）· 四氫说洛鹽酸鹽（5·41克，31.8毫莫耳）。使此懸浮液回流％ 小時，並迅速攪拌，接著與200毫升醋酸乙酯合併，且以4 χ 45 毫升水洗滌。以4x45毫升醋酸乙酯洗滌含水離份，並將合 併之有機離份以50毫升鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析（在（:¾%中之〇%至4〇 %魔術驗）純化，而得2.209克4-(2-四氫p比洛-1-基-乙氧其 89283 -68 - 1284124 啕哚。（M+H)+ = 231. 步騾2 ?比?各-1-基-乙氧基）-4卜果-1-瘦酸第三-丁酿 Ο〜。

使用二碳酸二-第三-丁酯，按上文實例5步驟2中所述，但 以4-(2•四氩吡咯-1-基-乙氧基）-iH_啕哚代替[2-(ih-吲哚-7-基氧 基）-乙基]-甲基-胺甲基酸第三-丁酯，製成4-(2-四氫p比哈-l-基- 乙氧基）-吲哚-1-羧酸第三-丁酯：（M+H)+= 331. 以類似方式，但以3-(1Η-蜊哚-4-基氧基甲基）-一氮四圜-1-羧 弟二"丁 @旨置換4-(2-四氯7比洛-1-基-乙氧基）-111-1丨嗓，製成4_ (1-第三-丁氧羰基一氮四圜_3_基甲氧基哚小羧酸第三-丁 % 酯：1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 1.46 (s，9Η)，1.47 (s，9Η)，3.04 (m，1Η)， 3.89 (m，2H)，4.09 (m，2Η)，4·20 (m，2H)，6.66 (m，2H)，7·20 (t，1H，J = 8.1)， 7.48 (d，1H，J = 3.77)，7·78 (d，1H，J = 8.1). 步騾3 2-苯續醯基-4-(2-四氫p比哈-1-基-乙氧基卜朵-1-複酸第三-丁酉旨

89283 -69- 1284124 使用上文仔自貫例5步驟3之程序 但以4-(2-四氮p比洛-1-基-

哚小羧酸第三-丁酯，製成苯磺醯基斗(1_第三-丁氧羰基一 氮四圜-3_基甲氧基）_吲哚+羧酸第三_丁酯：1hnmr(cdc13, 300 MHz)5 ：1.46 (s5 9H)5 1.56 (s, 9H)3 3.05 (m? 1H)5 3.82 (s5 2H)5 4.16 (m5 4H)5 6.68 (d，1H，J = 7.9)，7·36 (t，1H，J = 8.2)，7.53 (m，5H)，7.96 (d，1H，J = 8.1). 步驟4 ^1务石買Si基」4-(2_四新说呔]_基_乙氧基哚

使用實例5步驟4之程序，使2_苯磺醯基斗(2-四氫吡咯小基-乙氧基嗓+羧酸第三-丁酯之吲哚氮去除保護，產生2-苯 績酿基冰(2·四氫吡咯小基-乙氧基）-1Η-啕哚（M+H)+= 371. 以類似方式，使2-苯磺醯基_4·(1·第三-丁氧羰基-一氮四圜-3_ 基甲氧基）-4丨嗓小幾酸第三-丁醋去除保護，提供4-(一氮四圜 各基甲氧基）-2-苯磺醯基-1H-啕哚：M+H)+= 343. 實例7 89283 -70- 1284124 苯磺醯基ΜΗ-㈣唤-7-基氣基]^胺 貝例係說明使用下文圖式I之合成程序，合成2_[3_(2_氟_ 苯磺醯基引哚基氧基乙胺。

0H

N 步驟2 硫基化作用

步埘3 ^7-CPBA

囷式I 步驟1

於裝有磁攪拌器與橡膠隔片之100毫升圓底燒瓶中，使7_經 基-1Η-吲哚（1·66克，12·48毫莫耳）溶於5〇毫升無水乙腈中。於 燒瓶中添加碳酸鉀（6.88克，49.9毫莫耳），並冷卻至〇。〇。於 兩分鐘内，逐滴添加溴基乙腈（1·64克，13 73毫莫耳），同時 89283 -71 - 1284124 授掉。使反應混合物溫熱至環境溫度，並持續撥拌三小時 。將溶液以水（2x30毫升）及鹽水（lx30毫升）洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之油狀褐色殘留物 藉急驟式層析（95 : 5醋酸乙酯：己燒至85 : 15醋酸乙醋：己 烷’歷經30分鐘）純化，獲得（1H-啕哚-7-基氧基）_乙腊，為結 晶性固體（0.244 克）ms : (M-H)_= 171.2. 步驟2 氟苯基硫基V1H-吲哚-7-基氣某卜__

於（1Η-4丨嗓-7-基氧基）-乙腈（0.244克，1.42毫莫耳）在15毫升 無水二甲基甲醯胺中之溶液内，分次添加氫化鈉（〇 〇62克， 在礦油中之60%懸浮液，1.56毫莫耳）。以磁攪拌器將溶液於 室溫下攪拌20分鐘。以一份添加雙-(2-氟苯基）二硫化物（0.396 克，1.56毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。使 反應混合物於水（50毫升）與醋酸乙酯（50毫升）之間作分液處 理。以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取水層，並將合併之有機離 份以水（2 X 25毫升）及鹽水（2 X 25毫升）洗滌。在以MgS04脫水 乾燥後，於真空中濃縮有機離份，並使所形成之深紅色殘 留物藉急驟式層析（95 ·· 5醋酸乙酯：己烷至85 : 15醋酸乙酯 :己烷，歷經30分鐘）純化，而得0.196克[3-(2-氟苯基硫基）-1Η-啕哚-7-基氧基]-乙腈，為透明油。ms : (Μ-Η)—= 297·1 89283 -72- 1284124 吲嗓-7-某氧基1-乙月奢

步驟3 氧化作用

m-CPBA 於裝有磁攪拌器之25毫升燒瓶中，添加[3-(2-氟苯基硫基）-1H巧噪1基氧基]_乙腈（0.196克，0.657毫莫耳）在25毫升二氯 甲^中之溶液内。使此溶液冷卻至〇°c，並於1〇分鐘内，分 次添加間-氯過氧苯甲酸（0.309克，1.38毫莫耳）。使反應混合 物溫熱至室溫，並持續攪拌2小時。將反應混合物以1M碳酸 卸落液（2 X 45毫升）與水（1 X 45毫升）洗滌。使有機離份以 MgS〇4脫水乾燥，並於真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急 驟式層析（9 : 1己烷：EtOAc至4 : 1己烷：EtOAc，歷經30分 鐘）純化，獲得〇·125克[3-(2-氟-苯磺醯基）-1Η-β哚-7-基氧基]_乙 腈’為白色結晶。ms : (Μ-Η)-= 329.1 步驟4

磺醯基V1H-吲哚-7-某氮某1-Λ胺鹽簠A

將乾燥25毫升圓底燒瓶加裝磁攪;拌器，在以氬氣條氣。於 89283 -73- 1284124 其中，經由注射器，添加[3-(2-氟-苯磺醯基哚基氧基 ]-乙腈在10毫升無水THF中之溶液。使燒瓶冷卻至0°C ’並經 由注射器，於2分鐘内，逐滴添加氫化鋰鋁溶液（1毫升，在 THF中之1M溶液）。使反應物溫熱至室溫。1小時後，將反 應混合物與25毫升乙酸合併，並以硫酸鋼十水合物（〇·371克 ’ 1.14愛莫耳）使反應伞滅。將所形成之懸浮液揽掉2小時’ 經過矽藻土床過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物 藉急驟式層析純化（純CH2C12至10 : 1 ·· 0.1，CH2C12 : MeOH : NH4〇H，歷經35分鐘），而得0.138克自由態鹼2-[3-(2-氟·苯續 醯基）-1Η-吲哚-7-基氧基]-乙胺。使固體溶於1毫升乙醇中，於 其中添加0.5毫升2N含乙醇HC1。使所形成之溶液在真空中濃 縮，並以45毫升冷乙醚研製，而得11〇毫克2_[3_(2_氟_苯磺醯 基）-1Η-Μ丨嗓-7-基氧基]-乙胺鹽酸鹽，為紫色粉末（11% )。 (Μ-Η)·= 333. 亦以較少產物自步驟4之還原而單離者， 严 ^ 你局卜Ο氣苯碏 醯基）-3,4·二氫-5-氧-2a-氮-荒晞萘各基胺，咖(μ+η)、3幻/、 實例8 配方 下列表中所示 活性化合物，, 進行調 係意謂 藉由各種途徑傳輸之醫藥製劑，係如 配。當使用於表中時，”活性成份"或， 一或多種式I化合物。 坚L口服投藥之組会物 89283 -74- 1284124

成份 ~ ~~' " "^ 重量/重量％ 活性成份 ---- 20.0% 硬脂酸鎂 --——一- —----- 0.5% 交聯羧甲基纖維去$ —----- 2.0% 乳糖 '--—__ 76.5% PVP (聚乙缔基四氫吩p各） 1.0% 賴成份合併’並使用溶劑譬如曱醇粒化。然後使配方乾 燥，並以適當片劑機塑& u % ^成片劑（含有約2〇毫克活性化合物）。 供口服投藥之組 成份 量 活性化合物 1.0克 反丁烯二酸 0·5克 ----S 氯化鈉 2.0克 對羥基苯甲酸甲酯 0·15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 89283 、75- 1284124 25.5 克 12.85 克 1.0克 0-035毫升 〇·5毫克 足量至100毫升 粒化糖__ 花楸醇（70%溶液） -

Veegum K (Vanderbilt 公司 —--* __ 矯味劑__ _著色劑_ 蒸麵水 非經腸配方 —成份 重量/重量％ __至性成份 0.25 克 ^-__ j化鈉 ^ 足量以造成等滲 Lj^射用水 ^--- 100毫升 使活性成份溶於一部份注射用水中 。然後，添加足量氯化 ，並稅拌’以使彳于溶液等渗。以其餘部份之注射用水補 足溶液重量，經過0.2微米膜濾器過滤，並於無菌條件下包 裝。 趁L劑配方 J份 ---— '———— 重量/重量％ 性成份 1.0% 乙二醇 1000 74.5% 乙二醇 4000 24.5% 使諸成份溶解在一起，並於蒸氣浴上混合，且倒入含有2.5 89283 -76- 1284124 克總重量之模具中。 局部配方 成份 克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦油 5 石蠟油 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA (丁基化羥基甲苯醚） 0.01 水 足量至100 將所有成份合併，惟水除外，並加熱至約6〇°c，及揽拌。 然後，添加約60°C下之足量水，並激烈攪拌以使諸成份乳化 ’接著添加水，足量至約1〇〇克。 鼻喷霧配方 將數種含有約0.025-0.5百分比活性化合物之含水懸浮液製 成鼻1霧配方。此等配方視情況含有不活性成份，例如微 晶性纖維素、叛甲基纖維素鈉、右旋糖等。可添加鹽酸以 調整pH值。鼻噴霧配方可經由鼻喷霧計量泵傳輸，其每次 引動典型上傳輸約5〇·1〇〇微升之配方。典型服藥時間表為每 4-12小時2-4次喷霧。 實例9 89283 -77- 1284124 放射配位體結合研究 此實例係說明式I化合物之活體外放射配位體結合研究。 本發明化合物之活體外結合活性係按下述測定。配位體親 和力之重複測定，係在衍生自安定地表現重組人類5-HT6受 體之HEK293細胞之細胞膜中，藉由競爭對於[3H]LSD之結合 以施行。 所有測定均在檢測緩衝液中施行，其含有50 mM Tris_HCl， 1〇111]\/11^304,0.5111^1£0丁八，11111^抗壞血酸，卩117.4，在37°(：下， 於250微升反應體積中。使含有[3 H] LSD (5 nM)、競爭配位體 及細胞膜之檢測管，在振盪水浴中，於37°C下培養60分鐘， 於Packard GF-B板（以0.3% PEI預先浸泡）上，使用Packard 96井細 胞採集器過濾，並在冰冷50 mM Tris-HCl中洗滌3次。經結合 之[3 H] LSD係使用Packard TopCount，以每分鐘之放射性計數測 pH] LSD自結合位置之置換，係經由將濃度結合數據吻合 至4-參數計算等式而被定量： B最大值-基底 結合=基底+ 1 + l〇- Hill(log[配位體]-logIC5 〇

、 J 其中Hill為Hill斜率，[配位體]為競爭放射配位體之濃度， 而IC5〇為放射配位體產生放射配位體之半最高專一性結合之 濃度。專一性結合限幅為在B最大值與基底參數間之差異。 使用此實例之程序，測試式I化合物，並發現選擇性5-HT6 拮抗劑。本發明化合物得自上述檢測之代表性5-HT6親和力 值（pKi)係示於表2中。 89283 -78- 1284124 表2 一 --—_ -------------- 化合物 nKi 3-苯績酸基-7_(2-四氫^:咯小基-乙氧基丨嗓 L/XX.1 7 7 3-(3-氯-苯磺酿基）-7-(2-四氫1^比咯小基-乙氧基）_ΐΗ-β卜朵 8.3 M2-氯-苯磺醯基）-7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基嗓 8 4 3-(3,4-二氯-苯殘g藍基）-7-(2-四氣ρ比p各小基-乙氧基）_扭_ 吲嗓 7.7 3-(2,5-二氯-苯磺醯基）-7-(2-四氫吡咯小基_乙氧基）_1H_ 令朵 —-__ — 8.2 實例10 認知力提itr 本發明化合物之認知力提高性質，可在動物認知力模式： 目的認知工作模式中進行。使用4個月大之雄性Wis如大白鼠 (查理士河（Charles River)，Netherlands)。每日製備化合物，並溶 於生理食鹽水中’且在三份劑量下測試。投藥總是以腹膜 腔内、’予(注射體積i毫升/公斤），於?1之前6〇分鐘。在化 合物注射後3G分鐘，注射氫澳酸東貧菪驗。製備兩組各24 隻大白氣之相等測試組’並由兩位實驗者進行測試。劑量 之測試順序係隨機衫。實驗係使用雙盲擬案進行。所有 大白鼠均以各劑量條件處理-次。目的認知試驗係按 Ε—，Α·，Delacour，j.，i，一糧在大白鼠中記憶之神經生物學 研究《新穎-次嘗試試驗丨：行為數據驗 中所述進行。 ， 雖然本發明已參考並牿 U殊具體貫施例力口以描述 藝者應明瞭的是，可在去 一…、卩曰此 在未偏離本發明之真實精神盘範圍下 89283 -79- 1284124 施行各種改變，且可替代使用等效事物。此外 多修正，以使特定狀況、物質、物質組合物、 多個處理步驟適應本發明之目的精神與範圍。 正係意欲在隨文所附申請專利範圍之範疇内。 ，可施行許 方法、一或 所有此種修 89283 80-

Claims (1)

1. Q33339號專利申請案 中專利範圍替換本(95[^^ 一一一一—一 請專利範圍月8日修㉖ 一種式I化合物

   或其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中： m為0至3 ; η為〇至2 ; 各R1係獨立為氫、鹵基、（VC6烷基、鹵烷基、等· 基、雜Ci_C6抗基、硝基、Ci-C6fe乳基' 氯基、-NRa F 、_S(0)s_Ra、_C(=0)-NRaRb、-S02_NRaRb、_N(Ra)-C(=0)-E 或_C(=〇)-Ra，其中各Ra與Rb係獨立為氫或^-匕烷基，J 兩個R1可形成次烷基或次烷二氧基； R2為視情況經取代之芳基； R3為氫或（VC6烷基； p為2或3 ; R5、R6、R7及R8各獨立為氫或Cl_C6烷基，或R5與 一和R7與R8之一及其間之原予—起，可形成4至|員寻 環，或尺7與圮和其共有之氮—起，可形成5至7員雜岁 ;狀與Μ之-和R3及其間之原予—起，可至 89283-951020.doc 1284124 員雜環。 2.根據申;清專利範圍第1項之化合物，其中 m為〇 ; n為〇或2 ; R1為氣； 厌為氫或Ci-C6燒基； R2為視情況經取代之芳基 Ρ為2或3 ;及 R5、R6、R7及R8各獨立為氣咬 基，或^與^之一和 R與R8之一及其間之原子一 之了形成4至7員雜環，或R' 14 II和其共有之氮一起，可 J A成至7貝雜J哀；或R5與R< 3. 之一和R3及其間之原子一起，可形成5至7員雜環。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中r2為視情況經取 代之苯基；R5與R6和R7與R8之一及其間之氮原子一起，可 开J成一氮四圜-3-基、四氫说洛_2_基或六氫峨淀冰基；或R7 與R8和其共有之氮一起，可形成四氫？比洛_1_基；或R5與R6 之一和R3及其間之原子一起，可形成6員雜環。 4·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R2為2-自苯基、 3-鹵苯基、4-鹵苯基、2,3-二鹵苯基、2,4-二鹵苯基、3,4· 二鹵苯基、2,5- —由苯基、3,5- —自苯基、2-燒氧基苯基、 3_烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、2,3_二烷氧基苯基、2,4_二 烷氧基苯基、3,4-二烷氧基苯基、3,5-二烷氧基苯基或2,5-二烷氧基苯基。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為4-氯苯基、 2,3-二氯苯基、氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或2-甲氧苯 89283-951020.doc -2- 1284124 基。 據申叫專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物具有下式

   ’中之定義。 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物具有下式

   其中： ’ P’ R ’ R ’ R5，R6，R7及R8均如申請專利範圍第i項中之定 義； q為〇至4 ;及 各圮係獨立為氫、鹵基、Κ6烷基、鹵Ci-C6烷基或 烷氧基。 8·根據申请專利範圍第7項之化合物，其中該化合物具有下式 89283-951020.doc 1284124

   m’ P’ R ’ R ’ R，R，r7及R8均如申請專利範圍第i項中之 義； q為〇至4 ;及 各R係獨JL為氮、產基、甘 j. _ L囷丞Ll-C6烷基、齒（VC6烷基或CVC6 烷氧基。 9. 根據申4專利範圍第7項之化合物，其中該化合物具有下式

   Ia3 其中： ^^’^，^^，^，:^’:^及圮均如申請專利範圍第丨項中之定 義； q為〇至4 ;及 各R係獨立為氫、鹵基、Ci-C6烷基、鹵Ci_c6烷基或Ci_C6 烷氧基。 1〇·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下式 89283-951020.doc 1284124

   甘— ，n，P，R1，R2，R3，r5，r6，R7及R8均如申請專利範圍 項中之定義。 11 ·根據由& 甲叫專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有下式 中 其

   lb α. 9) (R ，1)’11，113，115，1^，1^及圮均如申請專利範圍第1項中之定 義；、 q為〇至4 ;及 係獨互為氫、鹵基、Ci-C6烷基、鹵CVC6烷基或c广c 烷氧基。 6 12·根據申請專利範圍第11項之化合物，其中該化合物具有下式 89283-951020.doc 1284124 其中 R3 F

   (R9)0 Ib2 «^，^，”，^，^及圮均如申請專利範圍第丨項中之〜 義； & q為〇至4;及 各R9係獨立為氫、卣基、Cl_C6烷基、由Ci_C6烷基或 烷氧基。 13.根據申請專利範圍第U項之化合物，其中該化合物具有

   -(R9)c Ib3 下式 其中： 11^，111，113，115，116，117及118均如申請專利範圍第1項中之定 義； & q為0至4;及 各R9係獨jl為氫、鹵基、CVC6烷基、鹵Cl_C6烷基或 烷氧基。 14·根據申請專利範圍第1頃之化合物，其中該化合物係選 89283-951020.doc 1284124 3_+基硫基-7-(2-四氣卩比洛-1_基-乙氧基）-111-17¾丨p朵； 3-苯績酿基-7-(2-四氮p比洛-1-基-乙氧基p朵； 3_(3_氯-苯續酸基）-7-(2-四氮p比洛-1-基-乙氧基p朵； 3-(4-氯-苯續酿基）-7-(2-四氯p比洛_1·基·乙氧基丨嗓； 3-(2,3-二氯-苯磺醯基）-7-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-1Η-啕哚； 3_(2_氯-苯橫酸基）-7-(2-四氯ρ比洛-1-基-乙氧基丨嗓； 3_(3,4_二氯-苯磺醯基）-7-(2_四氫吡咯-1-基-乙氧基>1H-喇哚； 3_(2_氣-苯績酸基）-7-(2-四氮峨洛·1_基·乙氧基）-1Η-ρ5丨嗓； 3-(3-氣-苯績酸基）-7-(2-四氣p比洛-1-基-乙氧基）-1Η-ρ5丨p朵； 3-(3-甲氧^基-苯續酸基）-7_(2-四氯？比哈_1_基-乙氧基丨嗓； 3-(2•甲乳基·苯績酸基）-7-(2-四氮ρ比洛_1_基·乙氧基）-111-4丨嗓； [2-(3-苯磺醯基-1H-啕哚-7-基氧基）-乙基]-二甲基-胺； {2-[3-(2-甲氧基·苯磺醯基）·1Η-吲哚_7_基氧基]乙基}•二甲基-胺； {2_[3-(2·氣-苯績酸基）-1Η-4丨嗓-7-基氧基]-乙基}-二甲基-胺； {2-[3-(2-氣-苯績酸基）_1Η-Μ丨嗓-7-基氧基]-乙基}-甲基胺； [2-(3-苯續酿基-1Η·β|嗓-7-基氧^基）_乙基]-甲基-胺， 2- (3•苯磺醯基_1_曱基-1H_吲哚-7_基氧基）-乙基]-甲基-胺； (S)-3_(2-氟-苯磺醯基）-7-(四氫吡咯-2-基甲氧基）_1H-喇哚； 3- 苯磺醯基-7-(六氫吡啶-4-基氧基）_1H_蜊哚； [2-(2-苯磺醯基-1H-啕哚-4-基氧基）·乙基]-甲基-胺； [2-(2-苯磺醯基-1H-吲哚-7-基氧基）_乙基]-甲基-胺； 3-(2,5-二氯-苯磺醯基）-7-(2-四氫吡咯小基-乙氧基）-1Η-啕哚； 2-木績酸基·4·(2-四氯ρ比哈-1-基-乙氧基）-1Η-ρ5|嗓； 89283-951020.doc 1284124 4_(一氮四圜-3-基甲氧基）-2-苯磺醯基-1H-吲哚； 2H>(2-氟-苯磺醯基）-出_吲哚；基氧基]-乙胺；及 氟-笨磺醯基）_3,4_二氫_5•氧-2a_氮-荒晞莕_3_基胺。 15· 一種製造經取代吲哚之方法，其包括： (a)使下式啕哚化合物：

   其中： m為ο至3 ; 各R1係獨立為氫、鹵基、Ci_c6烷基、鹵Ci_c6烷基、羥 、雜基、硝基、Ci-C6垸氧基、氰基、擺中、_s(〇)r 、-C(=〇)-NRaRb、4〇2 视^、， 中各Ra與Rb係獨立為氫或Ci_C6烷基； R3為氫或（VC6烷基；且： P為2或3 ; R、R6、R7及R8各獨立為氫或Ci_C6燒基，或RS與R6之一 R與R及其間之原子_起，可形成4至7員雜環，或 與R8和其共有之氮_ ’· 之 了形成5至7員雜環；或R5與 之一和^及其間之原子-起，可形成5至7員雜環， 與式r:-s-R2二硫化物接觸，其中心視情況經取代 方基，以產生下式細访|外、, 基化 < 吲哚化合物： 89283-951020.doc 1284124

   h;及 (b)使經硫基化之吲哚k視情況氧化，以產生下式經取 代之峋哚： (R1)m ?2

   其中η為1或2。 16. —種用於治療或預防中樞神經系統疾病狀態之醫藥組合 物，其包含有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物， 與藥學上可接受之載劑混合。 Π· —種根據申請專利範圍第1至π項中任一項之一或多種化 合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防中樞 神經系統疾病狀態。 Α根據申請專利範圍第17項之用途，其中疾病狀態係選自精 神病、精神分裂症、躁狂抑鬱、神經病症、記憶病症、注 意力不足病症、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、阿耳滋 海默氏疾病及f丁頓氏疾病。 19· 一種根據申請專利範圍第1至13項中任一項之一或多種化合物 於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於胃腸道病症之預防治療。 89283-951020.doc