NO326497B1 - Arylsulfonylderivater med 5-HT6 reseptor affinitet, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår (arylsulfonyl-fenyl)-piperazin derivater med formelen

hvor:

Ar er naftyl eller fenyl, eventuelt substituert med halogen eller (C1-C6)-alkoksy;

R<1> er (Ci.Ce)-alkyl;

R2 er hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl;

eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.

Det er vist at disse forbindelser har en meget god affinitet til 5-HT6-reseptoren.

Virkningene av neurotransmitteren 5-hydroksytryptamin (5-HT) som en viktig modulerende neurotransmitter i hjernen, blir mediert gjennom flere reseptor-

familier betegnet 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 og 5-HT7. Basert på et høyt nivå av 5-HT6-reseptor mRNA i hjernen har det vært angitt at 5-HT6-reseptoren kan spille en rolle i patologien og behandlingen av sentralnervesystem-lidelser. Spesielt er 5-HT6 selektive ligander identifisert som potensielt anvendelige ved behandling av visse CNS-lidelser så som Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, angst, depresjon, manisk depresjon, psykoser, epilepsi, tvangstankelidelser, migrene, Alzheimers sykdom (forbedring av kognitiv hukommelse), søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser så som anoreksi og bulimi, panikkanfall, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse (ADHD), oppmerksomhetssvikt-

lidelse (ADD), avvenning fra medikamentmisbruk så som kokain, etanol, nikotin og benzodiazepiner, schizofreni og også lidelser forbundet med spinalt traume og/eller hodeskade så som hydrocefalus. Slike forbindelser er også forventet å være anvendelige ved behandling av visse gastrointestinale (Gl) lidelser så som funksjonell tarmlidelse. ( Se f.eks. B.L Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther,1994, 268, sider 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al, Neurotransmission 1995,11,1-5 og A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997,2 (3), 115-8. Videre er effekten av 5-HT6 antagonist og 5-HT6 antisense aligonukleotider til å redusere matinntak i rotter rapportert (Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, s. 66 og J Psychopharmacol Suppl A64 1997, side 255).

Mange arylsulfonylforbindelser med 5-HT6-affinitet er beskrevet, for eksempel i EP 0 930 302 eller i WO01/98279, men det har overraskende vært funnet at de nye forbindelsene med formel I har større affinitet og derfor ville være egnet og svært ønskelige for behandling eller forebygging av sentralnervesystem lidelsene beskrevet her.

Mål for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter eller solvater per se og som farmasøytisk aktive substanser, fremstilling av dem, medikamenter basert på en forbindelse ifølge oppfinnelsen og deres produksjon, så vel som anvendelse av forbindelser med formel I for fremstilling av medikament for kontroll eller forebygging av sykdommer basert på modulering av 5-HT6-systemet, omfattende Alzheimers sykdom, sentralnervesystem-lidelser, så som for eksempel psykoser, schizofreni, maniske depresjoner, nevrologiske lidelser, Parkinson's sykdom, amyotrofisk lateralsklerose og Huntington's sykdom, gastrointestinal sykdom omfattende funksjonell tarmlidelse eller lidelser som krever en reduksjon av matinntak.

Hvis ikke annet er angitt i kravene er de følgende betegnelser anvendt i denne søknad, definisjonene gitt nedenfor. Det skal bemerkes at som anvendt i beskrivelsen og de følgende krav omfatter entallsformene "en", "et," og "den", "det" flertallsformene hvis ikke sammenhengen klart tilsier noe annet.

"Alkyl" betyr en monovalent lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonrest, bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, som har fra ett til tolv karbonatomer, hvis ikke annet er angitt. Eksempler på alkylrester omfatter, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, n-heksyl.

"(Ci-C6)-alkyr betyr en monovalent lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonrest, bestående utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, som har fra ett til seks karbonatomer, hvis ikke annet er angitt. Eksempler på lavere alkylrester omfatter, metyl, etyl, propyl, isopropyl, sek-butyl, tert-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl.

"Alkoksy" betyr resten -O-R, hvor R er en lavere alkylrest som definert her. Eksempler på alkoksyrester omfatter, metoksy, etoksy, isopropoksy.

"Arylsulfonyl" betyr resten -SO2R, hvor R er en arylrest som definert her. Eksempler på arylsulfonylrester omfatter, benzensulfonyl, 3-klorbenzensulfonyl, naftalen-2-sulfonyl, naftalen-1 -sulfonyl.

"Aryl" betyr fenyl, naft-2-yl, naft-1-yl, fluorfenyl, diklorfenyl.

"Beskyttende gruppe" eller "beskyttelsesgruppe" betyr en gruppe som selektivt blokkerer ett reaktivt sete i en multifunksjonell forbindelse slik at en kjemisk reaksjon kan utføres selektivt ved et annet ubeskyttet reaktivt sete, i betydningen konvensjonelt assosiert med det i syntesekjemi. Visse prosesser ifølge foreliggende oppfinnelse er avhengige av de beskyttende gruppene for å blokkere reaktive nitrogenatomer til stede i reaktantene.

"Amino-beskyttelsesgruppe" betyr en beskyttelsesgruppe som angir de organiske grupper ment for å beskytte nitrogenatomet mot uønskede reaksjoner under synteseprosedyrer og omfatter, trifluoracetyl, acetamido, benzyl (Bn), benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksy, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, fe/t-butoksykarbonyl (BOC). En fagmann på området vil vite hvorledes han skal velge en gruppe med hensyn til letthet av fjerning og evnen til å motstå de følgende reaksjoner.

"Valgfri" eller "eventuell" betyr at hendelsen eller omstendigheten beskrevet deretter kan, men trenger ikke forekomme og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den ikke gjør det.

"Inert organisk løsningsmiddel" eller "inert løsningsmiddel" betyr at løsningsmidlet er inert under reaksjonsbetingelsene som blir beskrevet i sammenheng med det, omfattende for eksempel benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, kloroform, metylenklorid eller diklormetan, dikloretan, dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, fert-butanol, dioksan, pyridin. Hvis ikke spesifisert til det motsatte, er løsningsmidlene anvendt i reaksjonene ifølge foreliggende oppfinnelse inerte løsningsmidler.

"Farmasøytisk akseptable" betyr de som er anvendelige for fremstilling av et farmasøytisk preparat som generelt er sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter de som er akseptable for veterinær så vel som human farmasøytisk anvendelse.

" Farmasøytisk akseptable salter" av en forbindelse betyr salter som er farmasøytisk akseptable som definert her og som har den ønskede farmakologiske aktivitet til stamforbindelsen. Slike salter omfatter: - syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukoheptonsyre,

glukonsyre, glutaminsyre, glykolsyre, hydroksynaftosyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, malonsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mukonsyre, 2-naftalensulfonsyre, propionsyre, salicylsyre, ravsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, trimetyleddiksyre; eller - salter dannet når et surt proton til stede i stamforbindelsen enten blir erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetall-ion, jordalkalimetall-ion eller et aluminium-ion; eller koordinerer med en organisk eller uorganisk base. Akseptable organiske baser omfatter dietanolamin, etanolamin, N-metylglukamin, trietanolamin, trometamin. Akseptable uorganiske baser omfatter aluminiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat og natriumhydroksyd.

Det skal forstås at alle referanser til farmasøytisk akseptable salter omfatter løsningsmiddel-addisjonsformer (solvater) eller krystallformer (polymorfer) som definert her, av samme syreaddisjonssalt.

"Solvater" betyr løsningsmiddel-addisjonsformer som inneholder enten støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder av løsningsmiddel. Noen forbindelser har en tendens til å felle et fast molart forhold av løsningsmiddel-molekyler i krystallinsk fast tilstand, og danner således et solvat. Hvis løsningsmidlet er vann er det dannede solvatet et hydrat, når løsningsmidlet er alkohol, er det dannede solvatet et alkoholat. Hydrater blir dannet ved kombinasjon av ett eller flere molekyler vann med én av substansene hvor vannet beholder dets molekylære tilstand som H20, idet en slik kombinasjon er i stand til å danne ett eller flere hydrater.

"Individ" betyr pattedyr og ikke-pattedyr. Pattedyr betyr hvilket som helst medlem av pattedyrklassen omfattende, mennesker; ikke-humane primater så som sjimpanser og andre hominoider og apearter; gårdsdyr så som kveg, hester, sauer, geiter og griser; husdyr så som kaniner, hunder og katter; laboratoriedyr omfattende gnagere, så som rotter, mus og marsvin; Eksempler på ikke-pattedyr omfatter, fugler. Betegnelsen "individ" angir ikke spesiell alder eller kjønn.

"Terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse som, når administrert til et individ for behandling av en sykdomstilstand, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling for sykdomstilstanden. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdomstilstanden som behandles, alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles, alderen og den relative helsen til

individet, rute og administreringsform, bedømmelse av behandlende lege eller veterinær og andre faktorer.

"Sykdomstilstand" betyr hvilken som helst sykdom, lidelse, symptom eller indikasjon.

Gjennom hele søknaden blir de følgende forkortelser anvendt med de følgende betydninger:

DMF N,N-dimetylformamid

DMSO Dimetylsulfoksyd

Hal Halogen eller halogenid

evt. Eventuelt

P Beskyttende gruppe

TFA Trifluoreddiksyre

TFAA Trifluoreddiksyreanhydrid

TH F Tetrahydrofuran

Generelt er nomenklaturen anvendt i denne søknaden basert på AUTONOM™ v.4.0, et Beilstein Institute datasystem for dannelse av IUPAC systematisk nomenklatur.

For eksempel er en forbindelse med formel (I) hvor Ar er 3-klorfenyl, R<1> er metyl og R2 er hydrogen, betegnet 1-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin.

Blant forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er visse forbindelser med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, foretrukket: Spesielt foretrukne forbindelser eller individuelle isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av isomerer eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, omfatter forbindelser hvor R<1> er metyl. Spesielt foretrukne forbindelser er de hvor arylgruppen er usubstituert naftyl, for eksempel de følgende forbindelser: 1 -[2-metoksy-5-(naftalen-1 -sulfonyl)-fenyl]-piperazin eller

1-[2-metoksy-5-(naftalen-2-sulfonyl)-fenyl]-piperazin.

Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvor arylgruppen er naftyl, substituert med fluor eller metoksy, for eksempel de følgende forbindelser: 1 -[5-(4-fluor-naftalen-1 -sulfonyl)-2-metoksyfenyl]-piperazin eller

1-[2-metoksy-5-(4-metoksy-naftalen-1-sulfonyl)-fenyl]-piperazin. Foretrukne forbindelser er videre de hvor arylgruppen er usubstituert fenyl, for eksempel den følgende forbindelse:

1-(5-benzensulfonyl-2-metoksy-fenyl)-piperazin.

Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvor arylgruppen er fenyl, substituert med klor, metoksy, fluor eller di-klor, for eksempel de følgende forbindelser: 1-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[2-metoksy-5-(4-metoksy-benzensulfonyl)-fenyl]-piperazin, 1-[5-(3-fluor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin, 1-[5-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[5-(3,5-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, eller

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved metodene beskrevet nedenfor:

ai) omsetning av en forbindelse med formel (b)

hvor P er en beskyttelsesgruppe og R<1> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen

hvor Ar er aryl som definert ovenfor,

aii) avbeskyttelse og

aiii) eventuelt alkylering

for å gi en forbindelse med formel (I)

hvor Ar, R<1> og R<2> er som definert ovenfor, eller bi) omsetning av en forbindelse med formel (b) hvor P er en beskyttelsesgruppe og R<1> er som definert ovenfor med en forbindelse med formelen

bii) og videre omsetning med et Grignard-reagens med formelen

ArMgHal,

hvor Ar er som definert ovenfor og Hal er et halogenid,

biii) avbeskyttelse og

biv) eventuelt alkylering

for å gi en forbindelse med formel (I)

hvor Ar, R<1> og R<2> er som definert ovenfor og om ønsket,

omdannelse av forbindelsene oppnådd til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Utgangsmaterialene og reagensene anvendt for fremstilling av disse forbindelser er generelt enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører, så som Aldrich Chemical Co. eller blir fremstilt ved metoder kjent for fagfolk på området ved å følge prosedyrer angitt i referanser så som Fieser and Fiesefs Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Vol. 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Vol. 1-5 og Supplementer; og Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Vol. 1-40. De følgende syntese-reaksjonsskjemaer er bare illustrerende for noen metoder ved hvilke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres og forskjellige modifikasjoner av disse syntese-reaksjonsskjemaene kan gjøres og vil være indikert for fagfolk på området etter referanse til angivelsen inneholdt i denne beskrivelse.

Utgangsmaterialene og mellomproduktene i syntese-reaksjonsskjemaene kan om ønsket isoleres og renses ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, omfattende, filtrering, destillering, krystallisering, kromatografi. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, omfattende fysiske konstanter og spektraldata.

Hvis ikke annet er angitt finner reaksjonene beskrevet her fortrinnsvis sted ved atmosfærisk trykk over et temperaturområde fra ca. -78°C til ca. 150°C, mer foretrukket fra ca. 0°C til ca. 125°C og mest foretrukket og hensiktsmessig ved ' omtrent rom- (eller omgivelse) temperatur, f.eks. ca. 20°C.

1-(2-metoksy-fenyl)piperazin med den generelle formel (a) kan beskyttes med en syreresistent beskyttelsesgruppe, for eksempel trifluoracetyl, hvilket gir de beskyttede piperazin- eller piperidin-derivater med den generelle formel (b). Hvis forbindelsen med formel (I) hvor R<2> er alkyl er ønsket, kan alkylering av nitrogenet utføres på dette punkt eller under Trinn 5 i dette skjema. I Trinn 2 kan

klorsulfonering av en forbindelse med den generelle formel (b) gi klorsulfonet med formel (c), som, som vist i Trinn 3, etter behandling med et Grignard-reagens med den generelle formel ArMgHal, hvor halogenidet (Hal) fortrinnsvis er et bromid, kan gi den beskyttede forbindelsen med formel (d). I Trinn 4 kan avbeskyttelse med en sterk base så som natriumhydroksyd gi piperazin- eller piperidin-forbindelsen med

den generelle formel (I) hvor R2 er hydrogen. Trinn 3 og 4 kan utføres sekvensielt uten isolering av den beskyttede forbindelsen med formel (d). I Trinn 5, hvis en al kyle rt piperazin- eller piperidin-forbindelse er ønsket, kan alkylering utføres på dette punkt ved metoder velkjent for fagfolk på området, så som ved Eschweiler-Clarke-prosedyre, dvs. behandling av det sekundære amin med formaldehyd og maursyre, eller ved omsetning med et passende alkylhalogenid i nærvær av en base.

Alternativt kan forbindelsen med formel (b) omsettes ved prosedyrer velkjent på området, med en forbindelse med den generelle formel ArS02CI, hvilket gir den beskyttede forbindelsen med formel (d), som etter avbeskyttelse kan gi en forbindelse med formel (I), hvor R2 er hydrogen. Hvis den alkylerte forbindelsen er ønsket, kan alkylering utføres som beskrevet her.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har selektiv 5-HT6-reseptoraffinitet og er som sådanne forventet å være anvendelige for fremstilling av et medikament for behandling av visse CNS-lidelser så som Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, angst, depresjon, manisk depresjon, psykose, epilepsi, tvangstankelidelser, migrene, Alzheimers sykdom (forbedring av kognitiv hukommelse), søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser så som anoreksi og bulimi, panikkanfall, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitets-lidelse (ADHD), oppmerksomhetssvikt-lidelse (ADD), avvenning fra medikamentmisbruk så som kokain, etanol, nikotin og benzodiazepiner, schizofreni og også lidelser forbundet med spinalt traume og/eller hodeskade så som hydrocefalus. Slike forbindelser er også forventet å være anvendelige for fremstilling av et medikament for behandling av visse Gl-(gastrointestinal) lidelser, så som funksjonell tarmlidelse eller for reduksjon av matinntak.

Farmakologien av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved prosedyrer kjent på området. In vitra teknikker for å bestemme affinitetene av testforbindelser ved 5-HT6-reseptoren i radioligand-binding og funksjonelle forsøk er beskrevet i Eksempel 12.

Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater omfattende minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en individuell isomer, racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler.

Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i en terapeutisk effektiv mengde ved hvilken som helst av de aksepterte administreringsmetoder for midler som tjener lignende formål. Egnede doseområder er typisk 1-500 mg daglig, fortrinnsvis 1-100 mg daglig og mest foretrukket 1-30 mg daglig, avhengig av en rekke faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, alderen og den relative helsen til individet, styrken av forbindelsen anvendt, rute og administreringsform, indikasjonen mot hvilken administrering er rettet og preferanser og erfaring til den medisinske fagmann involvert. En fagmann på området behandling av slike sykdommer vil være i stand til, uten unødvendig eksperimentering og på bakgrunn av personlig kunnskap og beskrivelsen i denne søknad, å bestemme en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for en gitt sykdom.

Generelt vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som farmasøytiske preparater omfattende de egnet for oral (omfattende buckal og sub-lingual), rektal, nasal, topisk, pulmonal, vaginal eller parenteral (omfattende intramuskulær, intraarteriell, intratekal, subkutan og intravenøs) administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon. Den foretrukne administreringsmetode er generelt oral ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseregime som kan reguleres i henhold til alvorlighetsgraden av lidelsen.

En forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan, sammen med ett eller flere konvensjonelle adjuvantia, bærere eller fortynningsmidler, være i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser. De farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan utgjøres av konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper og enhetsdoseformene kan inneholde hvilken som helst egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel som er i samsvar med det tilsiktede daglige doseområde som kan anvendes. De farmasøytiske preparater kan anvendes som faste stoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, preparater med forsinket frigjøring eller væsker så som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller fylte kapsler for oral anvendelse; eller i form av suppositorier for rektal eller vaginal administrering; eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral anvendelse. Preparater inneholdende ca. ett (1) milligram aktiv bestanddel eller, bredere, ca. 0,01 til ca. hundre (100) milligram, pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseformer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i en rekke orale administrerings-doseformer. De farmasøytiske preparater og doseformer kan omfatte en forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptable salter derav som den aktive komponent. De farmasøytisk akseptable bærere kan være enten faste eller flytende. Faste preparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett-desintegreringsmidler eller et innkapslende materiale. I pulvere er bæreren generelt et findelt fast stoff som er en blanding av den findelte, aktive komponent. I tabletter blir den aktive komponent generelt blandet med bæreren som har den nødvendige bindingskapasitet i egnede forhold og presset til den ønskede form og størrelse. Pulverene og tablettene inneholder fortrinnsvis fra ca. én (1) til ca. sytti (70) prosent av den aktive forbindelse. Egnede bærere omfatter, magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør. Betegnelsen "preparat" skal omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som bærer, som gir en kapsel hvor den aktive komponent, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer, som er sammen med den. Tilsvarende omfattes pulverkapsler og pastiller. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller kan være i faststoff-former egnet for oral administrering.

Andre former egnet for oral administrering omfatter væskeform-preparater omfattende emulsjoner, siruper, eliksirer, vandige løsninger, vandige suspensjoner eller faste preparater som skal omdannes kort før anvendelse til flytende preparater. Emulsjoner kan fremstilles i løsninger, for eksempel i vandige propylenglykol-løsninger eller kan inneholde emulgeringsmidler, for eksempel så som lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie. Vandige løsninger kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede fargemidler, smaksmidler, stabiliserings- og forskningsmidler. Vandige suspensjoner kan fremstilles ved dispergering av den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler. Faste preparater omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner og kan inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargemidler, smaksmidler, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, forskningsmidler, solubiliseringsmidler.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, lite volum infusjon eller i multidosebeholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter, for eksempel løsninger i vandig polyetylenglykol. Eksempler på oljeaktige eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsningsmidler eller konstituenter omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer (f.eks. olivenolje) og injiserbare organiske estere (f.eks. etyl-oleat) og kan inneholde formuleringsmidler så som konserverings-, fukte-, emulgerings- eller suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt fast stoff eller ved lyofilisering fra løsning for konstituering før anvendelse med en egnet konstituent, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for topisk administrering til epidermis som salver, kremer eller losjoner eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede tykningsmidler og/eller geldannende midler. Losjoner kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholdende ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler. Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter pastiller omfattende aktive midler i en smakstilsatt base, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert base så som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie; og munnvann omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for administrering som suppositorier. En lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør blir først smeltet og den aktive komponent blir dispergert homogent, for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding blir deretter hellet i former med hensiktsmessig størrelse, og får avkjøles og stivne.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for vaginal administrering. Pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spraypreparater inneholdende i tillegg til den aktive bestanddel slike bærere som er kjent på området å være hensiktsmessige.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for nasal administrering. Løsningene eller suspensjonene blir påført direkte til nesehulen ved konvensjonelle metoder, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller spray. Preparatene kan gis i en enkel eller multidoseform. I det sistnevnte tilfelle med en dråpeteller eller pipette, kan dette oppnås ved pasientadministrering av et passende, forutbestemt volum av løsningen eller suspensjonen. I tilfellet av en spray, kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av oppmålende atomiserende spraypumpe.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for aerosoladministrering, spesielt til luftveiene og omfatter intranasal administrering. Forbindelsen vil generelt ha en liten partikkelstørrelse for eksempel i størrelsesorden fem (5) mikron eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved metoder kjent på området, for eksempel ved mikronisering. Den aktive bestanddel blir levert i en pakning under trykk med et egnet drivmiddel så som et klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan eller karbondioksyd eller annen egnet gass. Aerosolen kan hensiktsmessig også inneholde et overflateaktivt middel så som lecitin. Dosen av medikament kan kontrolleres med en oppmålingsventil. Alternativt kan de aktive bestanddelene gis i form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbase så som laktose, stivelse, stivelsederivater så som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidin (PVP). Pulverbæreren vil danne en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan presenteres i enhetsdoseform for eksempel i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin eller blisterpakninger fra hvilke pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.

Når ønsket kan preparatene fremstilles med enterisk belegg tilpasset for administrering med forlenget eller kontrollert frigjøring av den aktive bestanddel. For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres i transdermale eller subkutane medikament-leveringsanordninger. Disse leveringssystemer er fordelaktige når forsinket frigjøring av forbindelsen er nødvendig og når pasientvennlighet ved et behandlingsregime er viktig. Forbindelser i transdermale leveringssystemer er ofte bundet til en hudadhesiv fast bærer. Forbindelsen av interesse kan også kombineres med en penetreringsforbedrer, f.eks. Azon (1-dodecylazacykloheptan-2-on). Leveringssystemer med forsinket frigjøring blir innsatt subkutant i det subdermale lag ved kirurgi eller injeksjon. De subdermale implantater innkapsler forbindelsen i en lipidoppløselig membran, f.eks. silikongummi eller en bionedbrytbar polymer, f.eks. polymelkesyre.

De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i enhetsdoseformer. I slik form blir preparatene underoppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat hvor pakningen inneholder adskilte mengder av preparatet, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller pastill selv eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i pakket form.

Andre egnede farmasøytiske bærere og deres preparater er beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy\%% 5, ed. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. ed., Easton, Pennsylvania. Representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i Eksempler 6-11.

EKSEMPLER

De følgende preparater og eksempler er gitt for å sette fagfolk på området i stand til klarere å forstå og utføre foreliggende oppfinnelse. Eksemplene kan betraktes som en illustrasjon og representasjon derav.

Eksempel 1

1 -[2-metoksy-4-(naftalen-1 -sulf onyl)-fenyl]-piperazin

Trinn 1:

2. 2. 2- trifluor- 1 - f4-( 2- metoksv- fenvl)- piperazin- 1 - vll- etanon

Trifluoreddiksyreanhydrid (23,07 g; 0,11 mol) ble tilsatt dråpevis under nitrogenatmosfære til en isavkjølt løsning av 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin (19,2 g; 0,1 mol) og pyridin (8,85 g; 0,11 mol) i diklormetan (300 ml). Etter 1 time ved omgivelsestemperatur ble en 10 % vandig HCI-løsning tilsatt. Lagene ble separert og den organiske fasen ble vasket med vann (2 X 100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 2,2,2-trifluor-1-[4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin-1-yl]-etanon som en lyserød olje (28 g) som ble anvendt i Trinn 2 uten rensning.

Trinn 2:

4- metoksv- 3- r4-( 2. 2. 2- trifluor- acetvl)- piperazin- 1- vll- benzensulfonvlklorid

En løsning av 2,2,2-trifluor-1-[4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin-1-yl]-etanon

(14 g; 0,48 mol) i diklormetan (20 ml) ble satt til klorsulfonsyre (75 ml) med en slik hastighet at den indre temperatur ikke oversteg -5°C. Etter 10 min. ved denne temperatur ble løsningen hellet langsomt på isvann (500 g), og fellingen ble filtrert og vasket med kaldt vann (2X 200 ml) og kald dietyleter (200 ml). Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 4-metoksy-3-[4-(2,2,2-trifluoracetyl)-piperazin-1-yl]-benzensulfonylklorid som hvitt pulver (7,7 g; 41 %), MS, MH<+ >387, sm. p. 125-127,3 °C.

Trinn 3:

2. 2. 2- trifluor- 1 -( 4- r2- metoksv- 5-( naftalen- 1 - sulfonvl)- fenvll- piperazin- 1 - vl)- etanon

Til en løsning av 4-metoksy-3-[4-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperazin-1-yl]-benzensulfonylklorid (0,19 g; 0,5 mmol) i TH F (0,5 ml) ved 0°C under argonatmosfære ble satt dråpevis en løsning av 1-naftylmagnesiumbromid i THF

(0,5 M, 2 ml; 1 mmol). Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble en mettet løsning av ammoniumklorid tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (under eluering med heksan-etylacetat (7 : 3, volum/volum), hvilket ga 2,2,2-trifluor-1-{4-[2-metoksy-5-(naftalen-1-sulfonyl)-fenyl]-piperazin-1-yl}-etanon (1) som et hvitt, fast stoff (0,110 g; 47 %), MS, MH<+> 479.

Tilsvarende ble ved å følge Trinn 3, men erstatte naftylmagnesiumbromid med de passende arylmagnesiumbromider, de følgende forbindelser fremstilt: 2,2,2-trifluor-1-{4-[2-metoksy-5-(naftalen-2-sulfonyl)-fenyl]-piperazin-1-yl}-etanon (2) som et hvitt, fast stoff, MS, MH+ 479;

1-{4-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (3) som et hvitt, fast stoff, MS, MH<+>463;

1-{4-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (3a);

1-{4-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (4) som et hvitt, fast stoff, MS, MH<+>463;

1-{4-[5-(3,5-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (5) som et hvitt, fast stoff, MS, MH<+>497,498;

1 -{4-[5-(4-metoksy-benzensulfonyl)- 2-metoksy-fenyl]-piperazin-1 -yl}-2,2,2-trifluor-etanon (6) som et hvitt, fast stoff, MS, MH<+> 459; eller

1-{4-[5-(3-fluor-benzensulfonyl)2-metoksyfenyl]piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (7) som et hvitt, fast stoff, MS, MH<+> 447.

1-{4-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (8);

Trinn 4

1 - f2- metoksv- 5-( naftalen- 1 - sulfonyD- fenvll- piperazin

En løsning av 6N NaOH (0,5 ml) ble satt til en suspensjon av 2,2,2-trifluoM-{4-[2-metoksy-5-(naftalen-1 -sulfonyl)-fenyl]-piperazin-1 -yl}-etanon (1)

(0,110 g; 0,23 mmol) i metanol. Etter omrøring ved 80°C i 10 min. ble vann tilsatt (10 mh nn hlanHinnon hie oU-ctra hort maH ot\/lar»otat ( OC\ ml\ non nrnanicko fa con hlo

tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1-[2-metoksy-5-(naftalen-1-sulfonyl)-fenyl]-piperazin (101) som et hvitt, fast stoff (0,060 g ,68 %), MS, MH<+> 383. Hydrokloridsaltet ble fremstilt fra etanol-hydrogenklorid, sm. p. 154-158°C.

Tilsvarende, ved å erstatte 2,2,2-trifluor-1-{4-[2-metoksy-5-(naftalen-1-sulfonyl)-fenyl]-piperazin-1-yl}-etanon (1) med de passende trifluoretanon-forbindelser i Trinn 3, ble de følgende forbindelser fremstilt.

2,2,2-trifluor-1-{4-[2-metoksy-5-(naftalen-2-sulfonyl)-fenyl]-piperazin-1-yl}-etanon (2) ga 1-[2-metoksy-5-(naftalen-2-sulfonyl)-fenyl]-piperazin (102) MS, MH<+ >383, sm. p. 279,9-283,3°C.

1-{4-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (3a) ga 1-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin (103a) MS, Mh<T> 367, sm. p. 263,4-272,1 °C.

1-{4-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (3) ga 1-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin (103) MS, MH+ 367, sm. p. 263,4-272,1 °C.

1-{4-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (4) ga 1-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin (104) MS, Mh<T> 367, sm. p. 265-266,3°C.

1-{4-[5-(3,5-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (5) ga 1-[5-(3,5-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin

(105) MS, Mh<T> 402, sm. p. 245,9-246,2°C.

1 -{4-[5-(4-metoksy-benzensulfonyl)- 2-metoksy-fenyl]-piperazin-1 -yl}-2,2,2-trifluor-etanon (6) ga 1-[5-(4-metoksy-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin

(106) MS, Mh<T> 363, sm. p. 260,1-260,6°C.

1-{4-[5-(3-fluor-benzensulfonyl)2-metoksyfenyl]piperazin-1-yl}2,2,2-trifluor-etanon (7) ga 1-[5-(3-fluor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin (107) MS, MH<+> 351, sm. p. 246,0-250,1 °C.

1-{4-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluor-etanon (8) ga 1 -[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin

(108).

Eksempel 2

1-[5-(4-metoksy-benzensulfonyl)-2-metoksyfenyl]piperazin

Alternativ fremstilling uten isolering av mellomprodukt:

Til en løsning av 4-metoksy-3-[4-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperazin-1-yl]-benzensulfonylklorid (0,19 g), fremstilt som i Eksempel 1 Trinn 2, i THF (0,5 ml) ved 0°C under argonatmosfære ble satt dråpevis en løsning av 4-metoksyfenylmagnesiumbromid i THF (0,5 M, 2 ml; 1 mmol). Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble en løsning av 6N NaOH (0,5 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble om rørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Vann ble tilsatt (10 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1 -[5-(4-metoksy-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin som et hvitt, fast stoff (0,65 g, 36 %), MS, MH<+> 363.

Tilsvarende, men ved anvendelse av fenyl-magnesiumbromid istedenfor metoksyfenyl-magnesiumbromid, ble 1 -(5-benzensulfonyl-2-metoksy-fenyl)-piperazin, (201) MS, MH<+> 333, sm. p. 270,0-273,0 °C, fremstilt.

Eksempel 3

1 -[5-(4-f luor-naftalen-1 -sulfonyl)-2-metoksyfenyl]-piperazin

Til en løsning av4-metoksy-3-[4-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperazin-1-yl]-benzensulfonylklorid (0,19 g; 0,5 mmol), fremstilt som i Eksempel 1 Trinn 2, i THF (0,5 ml) ved omgivelsestemperatur under argonatmosfære ble dråpevis tilsatt en løsning av 4-fluor-1-naftylmagnesiumbromid i THF (0,25 M, 4 ml; 1 mmol). Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time ble en mettet løsning av ammoniumklorid tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i dioksan (2 ml) og en løsning av 6N NaOH (0,5 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble vann tilsatt (10 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den organiske fasen ble ekstrahert inn i 2N vandig HCI. Det vandige laget ble regulert med 6N NaOH-løsning til pH 14 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1-[5-(4-fluor-naftalen-1-sulfonyl)-2-metoksyfenyl]-piperazin (301) som et hvitt, fast stoff (0,060 g; 30 %). Hydrokloridsaltet ble fremstilt fra etanol-hydrogenklorid, sm. p. 155,0-159,0°C.

Tilsvarende, ved å erstatte 4-fluor-1-naftylmagnesiumbromid med 3,4-diklor-1-fenyl magnesiumbromid, ble 1-[5-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin (302), MS, Mh<T> 401, sm.p. 260,0-263,0 fremstilt.

Eksempel 4

1 -[2-metoksy-5-(4-metoksy-naftalen-1 -sulf onyl)fenyl]piperazin

Til en løsning av 1-[5-(4-fluor-naftalen-1-sulfonyl)-2-metoksyfenyl]-piperazin (0,050 g; 0,12 mmol) fremstilt i eksempel 4 i metanol (2 ml) ble satt en løsning av 6N NaOH (0,5 ml). Etter omrøring ved 80°C i 30 min ble vann tilsatt (10 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den organiske fasen ble ekstrahert inn i 2N vandig HCI. Det vandige laget ble regulert med 6N NaOH-løsning til pH 14 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1-[2-metoksy-5-(4-metoksy-naftalen-1-sulfonyl)-fenyl]-piperazin (401) som et hvitt, fast stoff (0,043 g; 88%). Hydrokloridsaltet ble fremstilt fra etanol-hydrogenklorid, sm. p. 240,243,0°C.

Eksempel 5

Preparat for oral administrering

Bestanddelene blir blandet og dispensert i kapsler inneholdende ca. 100 mg hver;

én kapsel ville approksimere en total daglig dose.

Eksempel 6

Preparat for oral administrering

Bestanddelene samles og granuleres ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metanol. Preparatet blir deretter tørket og formet til tabletter (inneholdende ca. 20 mg aktiv forbindelse) med en passende tablettmaskin.

Eksempel 7

Preparat for oral administrering

Bestanddelene blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering.

Eksempel 8

Parenteralt preparat (IV)

Den aktive bestanddel blir oppløst i en porsjon av vannet for injeksjon. En tilstrekkelig mengde av natriumklorid blir deretter tilsatt med omrøring for å gjøre løsningen isotonisk. Løsningen blir fylt opp til vekt med resten av vannet for injeksjon, filtrert gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakket under sterile betingelser.

Eksempel 9

Suppositorium- preparat

Bestanddelene blir smeltet sammen og blandet på et dampbad og hellet i former inneholdende 2,5 g total vekt.

Eksempel 10

Topisk preparat

Alle bestanddelene, bortsett fra vann, blandes og oppvarmes til ca. 60°C med omrøring. En tilstrekkelig mengde av vann ved ca. 60°C blir deretter tilsatt med kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene og vann blir deretter tilsatt q.s. til ca. 100 g.

Eksempel 11

Nesespraypreparater

Mange vandige suspensjoner inneholdende fra ca. 0,025-0,5 prosent aktiv forbindelse blir fremstilt som nesespraypreparater. Preparatene inneholder eventuelt inaktive bestanddeler så som for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, dekstrose. Saltsyre kan tilsettes for å regulere pH. Nesespraypreparater kan leveres via en nesesprayoppmålingspumpe som typisk leverer ca. 50-100 mikroliter preparat pr. betjening. Et typisk doseringsskjema er 2-4 spraypreparater hver 4-12 timer.

Eksempel 12

Radioliqand- bindinqs- undersøkelser

Bindingsaktiviteten til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse in vitro ble bestemt som følger.

Duplikatbestemmelser av ligandaffinitet blir utført ved å konkurrere om binding av [3H]LSD i cellemembraner avledet fra HEK293 celler som stabilt uttrykker rekombinant human 5-HT6 reseptor.

Alle bestemmelser er gjort i forsøksbuffer inneholdende 50 mM Tris-HCI, 10 mM MgS04, 0,5 mM EDTA, 1 mM askorbinsyre, pH 7,4 ved 37°C, i et 250 mikroliter reaksjonsvolum. Forsøksrør inneholdende [3H] LSD (5 nM), konkurrerende ligand og membran blir inkubert i et ristende vannbad i 60 min. ved 37°C, filtrert på Packard GF-B-plater (forhåndsbløtet med 0,3 % PEI) ved anvendelse av en Packard 96 brønn cellehøster og vasket 3 ganger i iskald 50 mM Tris-HCI. Bundet [3H] LSD blir bestemt som radioaktiv telling pr. minutt ved anvendelse av Packard TopCount.

Fortrengning av [3H]LSD fra bindingssetene ble kvantifisert ved tilpasning av konsentrasjon-bindingsdata til en 4-parameter logistisk ligning:

hvor Hill er Hill-helning, [ligand] er konsentrasjonen av konkurrerende radioligand og IC50 er konsentrasjonen av radioligand som produserer halvt maksimal spesifikk binding av radioligand. Det spesifikke bindingsvindu er forskjellen mellom Bmax og de basale parametere.

Ved å gå frem som i Eksempel 12, ble forbindelser med formel (I) testet og funnet å være aktive 5-HT6-antagonister. Affiniteten til 5HT6-reseptoren, gitt som pKi, er i området 8,1 til 9,9 for de foretrukne forbindelser.

De følgende data kan gis for de mest foretrukne forbindelser:

Mens foreliggende oppfinnelse er beskrevet med referanse til de spesifikke utførelsesformer derav, vil det forstås av fagfolk på området at forskjellige endringer kan gjøres og ekvivalenter kan anvendes uten å avvike fra ideen og omfanget av foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan mange modifikasjoner gjøres for tilpasning til en spesiell situasjon, materiale, stoffsammensetning, prosess, prosesstrinn eller trinn, av aktuell idé og omfang av foreliggende oppfinnelse. Alle slike modifikasjoner skal være innenfor omfanget av de følgende krav.

Claims (13)

1. Forbindelse med formelen hvor: Ar er naftyl eller fenyl, eventuelt substituert med halogen eller (Ci-C6)-alkoksy;R<1> er (Ci.Ce)-alkyl; R<2> er hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl; eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar er usubstituert naftyl.

3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen er 1 -[2-metoksy-5-(naftalen-1 -sulfonyl)-fenyl]-piperazin eller 1-[2-metoksy-5-(naftalen-2-sulfonyl)-fenyl]-piperazin.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar er naftyl, substituert med fluor eller metoksy.

5. Forbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen er 1 -[5-(4-fluor-naftalen-1 -sulfonyl)-2-metoksyfenyl]-piperazin eller 1-[2-metoksy-5-(4-metoksy-naftalen-1-sulfonyl)-fenyl]-piperazin.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar er usubstituert fenyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor forbindelsen er 1-(5-benzensulfonyl-2-metoksy-fenyl)-piperazin.

8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar er fenyl, substituert med metoksy, fluor eller klor.

9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor forbindelsen er 1-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[2-metoksy-5-(4-metoksy-benzensulfonyl)-fenyl]-piperazin, 1-[5-(3-fluor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[5-(3-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[5-(4-klor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-4-metyl-piperazin, 1-[5-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin, 1-[5-(3,5-diklor-benzensulfonyl)-2-metoksy-fenyl]-piperazin.

10. Medikament omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 1 i blanding med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

11. Medikament ifølge krav 10 for behandling av sykdommer relatert til 5-HT6-reseptor.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter ai) omsetning av en forbindelse med formel (b) hvor P er en beskyttelsesgruppe og R<1> er som definert i krav 1, med en forbindelse med den generelle formel Ar-HOS(0)2-CI, hvor Ar er aryl som definert i krav 1, aii) avbeskyttelse og aiii) eventuelt alkylering for å gi en forbindelse med formel (I) hvor Ar, R<1> og R2 er som definert i krav 1, eller bi) omsetning av en forbindelse med formel (b) hvor P er en beskyttelsesgruppe og R<1> er som definert i krav 1, med en forbindelse med formelen bii) og videre omsetning med et Grignard-reagens med formelen ArMgHal, hvor Ar er som definert i krav 1 og Hal er et halogenid, biii) avbeskyttelse og biv) eventuelt alkylering for å gi en forbindelse med formel (I) hvor Ar, R<1> og R2 er som definert i krav 1 og om ønsket, omdannelse av forbindelsene oppnådd til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 9 for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer relatert til 5-HT6-reseptoren.