KR20040023738A - 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 아릴설포닐 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 아릴설포닐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 HT6 수용체 친화성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
Ar은 할로겐 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 나프틸 또는 페닐이고,
R1은 (C1-C6)-알킬이고,
R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
본 발명은 또한 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물, 치료제로서의 이들의용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

5-ＨＴ6 수용체 친화성을 갖는 아릴설포닐 유도체{ARYLSULFONYL DERIVATIVES WITH 5-HT6 RECEPTOR AFFINITY}
뇌에서 주된 조절 신경전달물질로서 작용하는 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 명명된 다수의 수용체 부류를 통해 매개된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA 수준이 높다는 점에 근거하여, 5-HT6 수용체가 중추신경계 질병의 병리학과 치료에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 말해져 왔다. 특히, 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 초조, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박증, 편두통, 알츠하이머 병(인지 기억의 증강), 수면 장애, 식이 장애(예를 들면, 식욕 부진과 식욕 이상 항진), 공황 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder, ADD), 약물(예를 들면, 코카인, 에탄올, 니코틴과 벤조디아제핀) 남용으로 인한 금단 현상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 두부 손상과 연관된 질병, 예를 들면 뇌수종과 같은 중추신경계 질환(CNS disorders)의 치료에 유용한 것으로 확인되어 왔다. 이런 화합물은 또한 기능성 대장 장애와 같은 특정한 내장(GI) 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다(예를 들면 로쓰(B.L. Roth) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-14120], 시블리(D. R. Sibley) 등의 문헌[Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], 슬라이트(A. J. Sleight) 등의 문헌[Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 슬레이트 등의 문헌[Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8] 참고). 또한, 래트에서 음식 섭취를 감소시키는 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과가 보고되어 왔다(문헌[Br. J. Pharmac. 1999, Suppl.126, page 66] 및 [J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 1997, page 255]).
본 발명은 하기 화학식 I의 (아릴설포닐-페닐)-피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ar은 할로겐 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 나프틸 또는 페닐이고,
R1은 (C1-C6)-알킬이고,
R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
이들 화합물이 5-HT6 수용체에 대해 매우 우수한 친화성을 갖고 있음이 보여진다. 따라서, 이들은 이 수용체와 연관된 질병의 치료에 적합하다.
5-HT6 친화성을 갖는 여러 개의 아릴설포닐 화합물이 예를 들면 유럽 특허 공개 제 0 930 302 호 또는 국제 특허 공개 제 WO 01/98279 호에 개시되어 있지만, 놀랍게도 화학식 I의 신규한 화합물이 더 큰 친화성을 갖고 있고, 따라서, 본원에 개시된 중추 신경 질환의 치료나 예방에 적합하고 매우 바람직할 것으로 발견되었다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 그 자체 및 약학 활성 물질로서의 이들 화합물, 그들의 제법, 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 이의 제조뿐만 아니라, 5-HT6 시스템의 조절에 기초한 질병(알츠하이머 병, 중추 신경 장애, 예를 들면, 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경학적 장애, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증 및 헌팅톤 병, 기능성 대장 장애를 포함하는 내장 질환 또는 음식 섭취의 감소를 필요로 하는 장애를 포함한다)의 제어 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명은 또한 모든 약학적으로 허용가능한 전구약물을 개시한다.
달리 언급되지 않은 한, 상세한 설명 및 특허청구범위를 비롯한 본원에서 사용되는 다음의 용어들은 하기 주어진 바와 같은 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형은 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수를 포함한다는 점에 주의해야 한다.
"알킬"은 달리 지시되지 않은 한, 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 1 내지 12의 탄소수를 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.
"(C1-C6)-알킬"은 달리 지시되지 않은 한, 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 탄소수 1 내지 6의 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 라디칼 -O-R을 의미하고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.
"아릴설포닐"은 라디칼 -SO2R을 의미하고, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다. 아릴설포닐 라디칼의 예는 벤젠설포닐, 3-클로로벤젠설포닐, 나프탈렌-2-설포닐, 나프탈렌-1-설포닐 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 페닐, 나프트-2-일, 나프트-1-일, 플루오로페닐, 디클로로페닐 등을 의미한다.
"보호기"는 합성 화학에서 통상적으로 연관된 의미로서, 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 일어날 수 있게 하는 기를 의미한다. 본 발명의 일부 과정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다.
"아미노-보호기"는 합성 과정 동안 바람직하지 않는 반응에 대해 질소 원자를 보호하기 위한 유기 기를 나타내는 보호기로서 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 당 분야의 숙련된 이들은 제거하기 쉽고 후속 반응을 견디는 능력이 있는 기를 선택하는 법을 알 것이다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수는 있지만, 반드시 발생할 필요는 없고, 그러한 기재가 사건이나 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 이와 연관되어 기재된 반응 조건 하에서 불활성임을 의미하고, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 달리 특정되어 있지 않으면, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 달리 문제가 없는, 약학 조성물의 제조에 사용되는 물질을 의미하고, 인간에 대한 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학에서 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 개시된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖고 있는 염을 의미한다. 이런 염에는 아래의 것들이 포함된다:
- 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 함께 형성되는 산 부가 염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 함께 형성된 산 부가 염; 또는
- 모 화합물중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 함께 배위되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메트아민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급이 동일한 산 부가 염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 이해하여야 한다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정 고체 상태에서 고정된 몰 비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 그 내부에서 물이 H2O로서 그 분자 상태를 유지하는 물질중 하나와의 조합에 의해 형성되고, 이런 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"전구약물"은 원하는 약리학적 효과를 생성하기 위해 약리학적으로 활성 형태의 화합물로 투여된 후에 환자에 의해 생체 내에서, 예를 들면 생물학적 유체 또는 효소에 의해서 대사되어야만 하는 화합물의 약리학적으로 불활성인 형태를 의미한다. 전구약물은 흡수되기 전에, 흡수되는 동안, 흡수된 후 또는 특정한 부위에서 대사될 수 있다. 비록 많은 화합물에 대한 물질 대사가 주로 간에서 일어나지만, 거의 모든 다른 조직과 기관, 특히 폐가 다양한 정도로 대사를 수행할 수 있다. 예를 들면 생체이용율을 개선시키기 위해서, 쓴 맛이나 내장 자극성과 같은 불유쾌한 특성들을 차폐하거나 감소시키는 등에 의해 환자의 만족도를 향상시키기 위해서, 혈관내 용도등을 위해 용해도를 변화시키기 위해서, 연장되거나 지속적인 방출 또는 이동을 제공하기 위해서, 제제화를 용이하게 하기 위해서, 화합물을 부위-특이적으로 전달하기 위해서 화합물의 전구약물 형태가 이용될 수 있다. 본원에서 화합물에 대한 언급은 화합물의 전구약물 형태를 포함한다.
"환자"는 포유동물과 비-포유동물을 의미한다. 포유동물이란 인간; 인간이아닌 영장류, 예를 들면 침팬지나 다른 유인원 및 원숭이 종; 사육 동물, 예를 들면 소, 말, 양, 염소와 돼지; 애완 동물, 예를 들면 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험 동물, 예를 들면 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는 포유동물 강의 임의의 부류를 의미한다. 비-포유동물의 예는 새 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 용어 "환자"는 특정한 연령이나 성별을 의미하지 않는다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 환자에게 투여하였을 때 화합물의 양이 그 질병 상태를 치료하기에 충분함을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 심각성, 환자의 연령과 상대적인 건강 상태, 투여 경로와 형태, 담당 의사나 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 증후 또는 증상을 의미한다.
본원에 걸쳐 다음의 약자들은 다음과 같은 의미로서 사용된다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
Hal: 할로겐 또는 할라이드
opt.: 선택적으로
P: 보호기
TFA: 트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라하이드로푸란
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 체계의 명명법을 만들어낸 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 컴퓨터 시스템인 오토놈(상표명, AUTONOM), v.4.0에 근거한다.
예를 들면 Ar이 3-클로로페닐이고, R1이 메틸이고, R2가 수소인 화학식 I의 화합물은 1-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진으로 불린다.
본 발명의 화합물들 중에서 화학식 I의 일부 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 R1이 메틸인 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 아릴 기가 비치환된 나프틸인 화합물이고, 예를 들면 다음의 화합물이다:
1-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진, 또는
1-[2-메톡시-5-(나프탈렌-2-설포닐)-페닐]-피페라진.
또한 바람직한 화합물은 아릴 기가 플루오로나 메톡시에 의해 치환된 나프틸인 화합물이고, 예를 들면 다음의 화합물이다:
1-[5-(4-플루오로-나프탈렌-1-설포닐)-2-메톡시페닐]-피페라진, 또는
1-[2-메톡시-5-(4-메톡시-나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진.
바람직한 화합물은 또한 아릴 기가 비치환된 페닐인 화합물, 예를 들면 다음의 화합물이다: 1-(5-벤젠설포닐-2-메톡시-페닐)-피페라진.
추가의 바람직한 화합물은 아릴 기가 클로로, 메톡시, 플루오로 또는 디-클로로로 치환된 페닐인 화합물, 예를 들면 다음의 화합물이다:
1-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
1-[2-메톡시-5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-페닐]-피페라진,
1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
1-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
1-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진,
1-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
1-[5-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진 또는
4-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진.
본 발명의 화합물은 하기 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
ai) 하기 화학식 b의 화합물을 일반식 Ar-S(O)2-Cl의 화합물과 반응시키고,
aii) 탈보호시키고,
aiii) 선택적으로 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
bi) 하기 화학식 b의 화합물을 일반식 S(O)2-Cl과 반응시키고,
bii) 일반식 ArMgHal(여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이고, Hal은 할라이드이다)의 그리냐르 시약과 추가 반응시키고,
biii) 탈보호시키고,
bvi) 선택적으로 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킨다:
화학식 I
상기 식에서,
P는 보호기이고,
Ar은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이고,
R1및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시판되는 공급자, 예를 들면 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입가능하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시되어 있는 공정을 따라 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 다음의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시이고, 본원 명세서에 함유된 개시 내용을 참고하여 당 분야의 숙련자들이 이들 합성 반응식을 다양하게 변화시킬 수 있을 것이다.
합성 반응식의 출발 물질과 중간체는 필요한 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이런 물질은 물리적 상수와 분광 자료를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성을 나타낼 수 있다.
달리 특정되어 있지 않으면, 본원에 개시된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃의 온도 범위, 가장 바람직하고 편리하게는 실온 근처, 예를 들면 약 20℃에서 대기압에서 수행된다.
일반식 a의 1-(2-메톡시-페닐)피페라진을 산 저항성 보호기, 예를 들면 트리플루오로아세틸을 이용하여 보호하여 일반식 b의 보호된 피페라진 또는 피페리딘 유도체를 제공한다. R2가 알킬인 화학식 I의 화합물을 원하는 경우, 이 시점이나 이 반응식의 단계 5동안 질소의 알킬화가 수행될 수 있다. 단계 2에서, 일반식 b의 화합물의 클로로설폰화는 화학식 c의 클로로설폰을 생성할 수 있고, 화학식 c의 클로로설폰은 단계 3에서 도시된 바와 같이 일반식 ArMgHal(여기서 할라이드(Hal)는 바람직하게는 브롬이다)의 그리냐르 시약으로 처리하여 일반식 d의 보호된 화합물을 생성할 수 있다. 단계 4에서는, 강한 염기, 예를 들면 수산화 나트륨을 이용하여 탈보호하여 R2가 수소인 화학식 I의 피페라진 또는 피페리딘 화합물을 제공할 수 있다. 단계 5에서는, 알킬화된 피페라진 또는 피페리딘 화합물을 원하는 경우, 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법, 예를 들면 에쉬바일러-클라크(Eschweiler-Clarke) 공정(즉, 2차 아민을 포름알데하이드 및 포름산으로 처리)에 의하거나, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 알킬할라이드와 반응시킴으로써 이 시점에서 알킬화를 수행할 수 있다.
다르게는, 일반식 b의 화합물은 당 분야에서 공지된 과정에 의해 일반식 ArSO2Cl의 화합물과 반응하여 일반식 d의 보호된 화합물을 제공할 수 있고, 이는 탈보호화 후에 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 알킬화된 화합물이 바람직한 경우, 본원에 개시된 바와 같이 알킬화를 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 선택적인 5-HT6 수용체 친화성을 갖고, 따라서, 일부 CNS 장애, 예를 들면 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 초조, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박증, 편두통, 알츠하이머 병(인지 기억의 개선), 수면 장애, 식이 장애(예를 들면, 식욕 부진과 식욕 이상 항진), 공황 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴과 벤조디아제핀과 같은 약물 남용으로 인한 금단 현상, 정신분열증, 및 척추 외상 및/또는 두부 손상과 연관된 질병, 예를 들면 뇌수종의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 이런 화합물은 또한 특정한 GI(내장) 장애, 예를 들면 기능성 대장 장애의 치료나 음식 섬취 감소를 위해 사용될 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물의 약리학은 당 분야에서 인정되는 과정에 의해 측정되었다. 방사성리간드 결합 및 기능 분석으로 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 결정하기 위한 생체외 기법은 실시예 12에 개시되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약물에 대해 용인되는 투여 모드에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여 범위는 치료되는 질병의 심각성, 환자의 연령과 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 약효, 투여 경로와 형태, 투여가 지시되는 증후, 및 담당 의료진의 선호도와 경험과 같은 다양한 인자에 따라 전형적으로 1일당 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이다. 이런 질병의 치료 분야의 숙련된 이들은 과다하게 실험하지 않고, 개인의 지식과 본원의 설명에 근거하여, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 적합한 경구(협측 및 설하를 포함한다), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 초내, 피하 및 정맥내를 포함한다) 투여에 적합한 것들이나, 흡인 또는 통기(insufflation)에 의한 투여에 적당한 형태의 약학 제제로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통 정도에 따라 조절될 수 있는 통상적인 일일 투여량 섭생을 이용한 경구이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형으로 만들어진다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물과 함께 또는 추가의 화합물 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있고, 단위 투여형은 사용하고자 의도하는 일일 투여량 범위에 적합한 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 것이다. 약학 조성물은 경구 용도의 고체, 예를 들면 정제 또는 충진된 캡슐, 반고형물, 분말, 지속형 방출 제제, 또는 액체, 예를 들면 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충진된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌약 형태로서; 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 약 1mg의 활성 성분, 또는 보다 넓게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제제가 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 단위 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤세, 좌약 및 분산형 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 고체이고, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 원하는 형태 및 크기로 압축되고 적합한 비율에서 필요한 결합능을 갖고 있는 담체와 혼합된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질이 있어서, 내부에서 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 화합물이 이와 관련 있는 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는 활성 화합물의 제제를 포함한다. 유사하게는, 샤세와 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 샤세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용하기 직전에 액체 투여 제제로 전환되고자 하는 고체 형태 제제를 포함하는 액체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 고무를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 추가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면 천연 또는 합성 검(gum), 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 그리고 다른 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조된다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 추가하여, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 주사, 예를 들면 환괴 주입 또는 연속 주입)를 위해 배합될 수 있고, 추가의 방부제가 있는 앰플, 미리 채워진 주사기, 작은 부피의 주입 형태의 단위 투여 형태 또는 다회 투여용 용기의 형태로서 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클중의 유화액의 형태, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르(예를 들면 에틸 올리에이트)를 포함하고, 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고형물의 무균 단리에 의해 수득되거나, 또는 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들면 멸균의 피로겐이 없는 물을 이용하여 구성하기 위한, 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션과 같이 표피에 투여하거나, 또는 경피용 패치로서 국소 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 추가함으로써 수성 또는 유성 베이스와 함께 배합될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 함께 배합될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제제는 가향 베이스, 일반적으로 슈크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아라비아 고무와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille); 및 적합한 액체 용매중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 저용점 왁스, 예를 들면 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용해시키고, 활성 성분을 예를 들면 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그런 다음, 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제제화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 이런 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이가 적절한 것으로 당 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 편리한 수단, 예를 들면 드로퍼(dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강 공강에 직접 적용된다. 상기 제제는 단일 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 드로퍼나 피펫과 같은 경우, 이는 환자가 미리 결정된 부피의 적절한 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 수득될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들면 계량 원자화 스프레이 펌프를 이용하여 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 비강내 투여를 포함하는 호흡기관으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들면 5마이크론 미만의 크기를 가질 것이다. 이런 입자 크기는 예를 들면 마이크론화를 포함하는 당 분야의 공지된 수단에 의해 수득될 것이다. 활성 성분은 염화불화탄소(CFC), 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은적절한 추진제를 이용하여 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여는 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는 활성 성분은 무수 분말, 예를 들면 적합한 분말 베이스, 예를 들면 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 공간중에 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 흡인기에 의해 분말이 투여되는 블리스터 팩(blister pack) 또는 젤라틴의 카트리지 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 배합물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출 투여를 위해 적합한 장내 피복을 갖도록 만들어질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 이동 장치에서 배합될 수 있다. 이들 이동 시스템은 화합물의 지속성 방출이 필요한 경우와 치료 처방전에 대한 환자의 순응성이 매우 중요한 경우에 유리하다. 경피 이동 시스템의 화합물은 종종 피부-부착성 고형 지지체에 부착된다. 대상 화합물은 또한 투과 개선제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속성 방출 이동 시스템은 외과수술이나 주사에 의해 피하 층으로 피하 주입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예를 들면 실리콘 고무나 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이런 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 다시 분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 패키지는 개별적인 양의 제제를 함유하며, 예를 들면 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이얼(vial)이나 앰플중의 분말이다. 또한 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤세 또는 로젠지 그 자체이거나, 또는 이들중 임의의 수가 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19판, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 실시예 6 내지 11에 개시되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당분야의 숙련된 이들이 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공되어 있다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 단시 이를 예시하고 대표하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
1-[2-메톡시-4-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진
단계 1:2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온
트리플루오로아세트산 무수물(23.07g, 0.11몰)을 질소 대기 하에서 디클로로메탄(300ml)중의 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(19.2g, 0.1몰) 및 피리딘(8.85g, 0.11몰)의 빙냉 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 10%의 수성 HCl 용액을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 물(2x100ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온을 연한 적색 오일(28g)로 농축시키고, 이를 정제하지 않고 단계 2에서 사용하였다.
단계 2:4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐 클로라이드
디클로로메탄(20ml)중의 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온(14g, 0.48몰)의 용액을, 내부 온도가 -5℃를 초과하지 않는 속도로 클로로설폰산(75ml)에 첨가하였다. 이 온도에서 10분 후에, 용액을 빙수(500g)에 서서히 붓고, 침전물을 여과하고, 냉수(2x200ml) 및 냉각 디에틸 에테르(200ml)로 세척하였다. 생성된 고체를디에틸 에테르로부터 재결정시켜 4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐 클로라이드를 백색 분말(7.7g, 41%)로 수득하였다. MS, MH+: 387. 융점: 125-127.3℃.
단계 3:2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온
0℃, 아르곤 대기하에서 THF(0.5ml)중의 4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐 클로라이드(0.19g, 0.5mmol)의 용액에 THF중의 1-나프틸마그네슘 브로마이드(0.5M, 2ml, 1mmol)의 용액을 적가하였다. 이 온도에서 1시간동안 교반한 후, 염화 암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 (7:3, v/v)를 이용하여 용출)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온(1)을 백색 고체 (0.110g, 47%)로서 수득하였다. MS, MH+: 479.
이와 유사하게 단계 3에 따르되, 나프틸마그네슘 브로마이드를 적절한 아릴 마그네슘 브로마이드로 치환하여 하기 화합물을 제조하였다:
2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-메톡시-5-(나프탈렌-2-설포닐)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온(2), 백색 고체, MS, MH+479;
1-{4-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(3), 백색 고체, MS, MH+463;
1-{4-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(3a);
1-{4-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(4), 백색 고체, MS, MH+463;
1-{4-[5-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(5), 백색 고체, MS, MH+497, 498;
1-{4-[5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(6), 백색 고체, MS, MH+459; 또는
1-{4-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(7), 백색 고체, MS, MH+447;
1-{4-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(8).
단계 4:1-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진
6N NaOH(0.5ml)의 용액을 메탄올중의 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온(1)(0.110g, 0.23mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 80℃에서 10분간 교반한 후에 물(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체(0.060g, 68%)로서 1-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진(101)을 수득하였다. MS, MH+383. 에탄올-염화수소로부터 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 융점: 154-158℃.
이와 유사하게 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온(1)을 단계 3의 적절한 트리플루오로에탄온 화합물로 대체하여 하기 화합물을 제조하였다:
2,2,2-트리플루오로-1-{4-[2-메톡시-5-(나프탈렌-2-설포닐)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온(2)은 1-[2-메톡시-5-(나프탈렌-2-설포닐)-페닐]-피페라진(102)을 제공한다. MS, MH+: 383, 융점: 279.9-283.3℃.
1-{4-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(3a)은 1-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진(103a)을 제공한다. MS, MH+: 367, 융점: 263.4-272.1℃.
1-{4-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(3)은 1-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진(103)을 제공한다. MS, MH+: 367, 융점: 263.4-272.1℃.
1-{4-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(4)은 1-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진(104)을 제공한다. MS, MH+: 367, 융점: 265-266.3℃.
1-{4-[5-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(5)은 1-[5-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진(105)을 제공한다. MS, MH+: 402, 융점: 245.9-246.2℃.
1-{4-[5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(6)은 1-[5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진(106)을 제공한다. MS, MH+: 363, 융점: 260.1-260.6℃.
1-{4-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-메톡시페닐]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(7)은 1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진(107)을 제공한다. MS, MH+: 351. 융점: 246.0-250.1℃.
1-{4-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(8)은 1-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진(108)을 제공한다.
실시예 2
1-[5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메톡시페닐]피페라진
중간체를 단리하지 않는 다른 제조 방법:
0℃, 아르곤 대기하에서 THF(0.5ml)중의, 실시예 1의 단계 2에서와 같이 제조된 4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐 클로라이드(0.19g)의 용액에 THF중의 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드의 용액(0.5M, 2ml, 1mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 1시간동안 교반한 후, 6N NaOH의 용액(0.5ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 물(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하여, 백색 고체로서 1-[5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진(0.65g, 36%)을 수득하였다. MS, MH+: 363.
유사한 방식으로, 메톡시페닐-마그네슘 브로마이드를 페닐-마그네슘 브로마이드로 치환하여 1-(5-벤젠설포닐-2-메톡시-페닐)-피페라진(201)을 제조하였다.MS, MH+: 333, 융점 270-273.0℃.
실시예 3
1-[5-(4-플루오로-나프탈렌-1-설포닐)-2-메톡시페닐]-피페라진
아르곤 대기 하에 실온에서 THF(0.5ml)중의, 실시예 1의 단계 2에서 제조된 바와 같은, 4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐 클로라이드(0.19g, 0.5mmol)의 용액에 THF중의 4-플루오로-1-나프틸마그네슘 브로마이드(0.25M, 4ml; 1mmol)의 용액을 적가하였다. 이 온도에서 1시간동안 교반한 후에 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔사를 디옥산(2ml)에 용해시키고, 6N NaOH(0.5ml) 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 물(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 상을 2N 수성 HCl로 추출하였다. 6N NaOH 용액을 이용하여 수성 층을 pH 14로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서 1-[5-(4-플루오로-나프탈렌-1-설포닐)-2-메톡시페닐]-피페라진(301)(0.060g, 30%)을 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 에탄올-염화수소로부터 제조하였다. 융점: 155.0-159.0℃.
이와 유사하게 4-플루오로-1-나프틸마그네슘 브로마이드를 3,4-디클로로-1-페닐 마그네슘 브로마이드로 대체하여 1-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진(302)을 제조하였다. MS, MH+: 401. 융점: 260.0-263.0.
실시예 4
1-[2-메톡시-5-(4-메톡시-나프탈렌-1-설포닐)페닐]피페라진
실시예 4에서 제조된 1-[5-(4-플루오로-나프탈렌-1-설포닐)-2-메톡시페닐]-피페라진(0.050g, 0.12mmol)의 메탄올(2ml)중의 용액에 6N NaOH(0.5ml)의 용액을 첨가하였다. 80℃에서 30분간 교반한 후, 물(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 상을 2N 수성 HCl로 추출하였다. 6N NaOH 용액을 이용하여 수성 층을 pH 14로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축하여, 백색 고체로서 1-[2-메톡시-5-(4-메톡시-나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진(401)(0.043g, 88%)을 수득하였다. 에탄올-염화수소로부터 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 융점: 240-243.0℃.
실시예 5
경구 투여용 조성물
성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배한다: 하나의 캡슐이 대략 총 1일 투여량이 될 것이다.
실시예 6
경구 투여용 조성물
성분들을 혼합하고, 메탄올과 같은 용매를 이용하여 과립화한다. 그런 다음, 배합물을 건조시키고, 적절한 정제화 기계를 이용하여 (약 20mg의 활성 화합물을 함유하는) 정제로 성형한다.
실시예 7
경구 투여용 조성물
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
실시예 8
비경구 투여 제제(IV)
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 그런 다음 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액이 등장성이 되게 한다. 주사용 물 나머지를 이용하여 용액을 구성하고, 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 멸균 조건하에서 포장한다.
실시예 9
좌약 제제
성분들을 함께 용융시키고, 증기 욕에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 포함하는 금형에 붓는다.
실시예 10
국소형 제제
물을 제외한 모든 성분들을 조합하여 교반하면서 약 60℃로 가열한다. 그런 다음, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 약 100g이 되도록 물을 적량 첨가한다.
실시예 11
비강 스프레이 제제
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 개의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제제로서 제조한다. 제제는 예를 들면 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 선택적으로 함유한다. 염산을 추가하여 pH를 조절할 수 있다. 비강 스프레이 제제는 작동할 때마다 전형적으로 약 50-100마이크로리터의 제제를 이동시키는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 이동될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 12
방사성 리간드 결합 연구
생체 외에서 본 발명의 화합물의 결합 활성을 다음과 같이 측정하였다.
재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래된 세포 막에서 [3H]LSD의 결합에 대한 경쟁을 측정함으로써 리간드 친화성을 이중 측정한다.
250마이크로리터의 반응 부피에서 37℃에서 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM의 아스코르브산을 함유하는 분석용 완충액(pH 7.4)에서 모든 측정치들이 얻어진다. 경쟁성 리간드인 [3H] LSD(5nM)을 함유하는 분석용 튜브와 막을 37℃에서 60분동안 진탕 수욕에서 항온처리한 후, 팩카드(Packard) 96웰 세포 수집기를 이용하여 팩카드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 함침)상으로 여과시키고, 50mM 빙냉 트리스-HCl로 3회 세척한다. 팩카드 탑카운트(TopCount)를 이용하여 결합된 [3H]LSD를 분당 방사활성 계수로서 측정한다.
결합 부위로부터 [3H]LSD의 치환은 농도-결합 자료를 하기 수학식 1의 4-변수 논리 식에 대입하여 정량화하였다:
상기 식에서 힐은 힐(Hill) 기울기이고,
[리간드]는 경쟁성 방사성리간드의 농도이고,
IC50은 방사성리간드의 특이 결합의 최대치의 절반을 생성하는 방사성리간드의 농도이다.
특이적 결합 윈도우는 B최대값과 기본 변수사이의 차이다.
실시예 12에서처럼 진행하여 화학식 I의 화합물을 시험하여 이들이 활성 5-HT6 길항물질임을 발견하였다. 5HT6 수용체에 대한 친화성(pKi로 주어져 있음)은 바람직한 화합물의 경우 8.1 내지 9.9의 범위이다.
다음의 자료가 가장 바람직한 화합물에 대해 제공될 수 있다:
본 발명이 특정한 양태를 참고하여 개시되고 있지만, 당 분야의 숙련된 이들은 본 발명의 진의 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 변화시키고 등가물로 치환할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명이 목적하는 진의 및 범위에 맞도록 특정한 상황, 물질, 물질 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 다양하게 변화시킬 수 있다. 모든 이러한 변화들은 여기에 첨부된 특허청구범위의 범위내인 것으로 의도된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Ar은 할로겐 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 선택적으로 치환되는 나프틸 또는 페닐이고,
    R1은 (C1-C6)-알킬이고,
    R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환된 나프틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    1-[2-메톡시-5-(나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진 또는
    1-[2-메톡시-5-(나프탈렌-2-설포닐)-페닐]-피페라진인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 플루오로 또는 메톡시에 의해 치환된 나프틸인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    1-[5-(4-플루오로-나프탈렌-1-설포닐)-2-메톡시페닐]-피페라진 또는
    1-[2-메톡시-5-(4-메톡시-나프탈렌-1-설포닐)-페닐]-피페라진인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    1-(5-벤젠설포닐-2-메톡시-페닐)-피페라진인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 메톡시, 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    1-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
    1-[2-메톡시-5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-페닐]-피페라진,
    1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
    1-[5-(3-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
    1-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진,
    1-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진,
    1-[5-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-피페라진 또는
    4-[5-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-메톡시-페닐]-4-메틸-피페라진인 화합물.
  10. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된, 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    5-HT6 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
  12. ai) 하기 화학식 b의 화합물을 일반식 Ar-S(O)2-Cl의 화합물과 반응시키는 단계,
    aii) 탈보호시키는 단계, 및
    aiii) 선택적으로 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하거나,
    bi) 하기 화학식 b의 화합물을 일반식 S(O)2-Cl과 반응시키는 단계,
    bii) 일반식 ArMgHal(여기서, Ar은 제 1 항에 정의된 바와 같고, Hal은 할라이드이다)의 그리냐르 시약과 추가 반응시키는 단계,
    biii) 탈보호시키는 단계, 및
    bvi) 선택적으로 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 b
    화학식 I
    상기 식에서,
    P는 보호기이고,
    Ar, R1및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제 12 항의 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조되는 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 화합물.
  14. 질병의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  15. 5-HT6 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04009318A (es) 2002-03-27 2005-01-25 Glaxo Group Ltd Derivados de quinolina y su uso como ligados 5-ht6.
AU2003293653B2 (en) * 2002-11-08 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoxazinones and uses thereof
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
DE602005019098D1 (de) * 2004-12-21 2010-03-11 Hoffmann La Roche Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen
EP1695971A1 (en) * 2004-12-30 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CA2759491A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg. Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
PE20120881A1 (es) * 2009-04-30 2012-08-24 AbbVie Deutschland GmbH and Co KG Compuestos de n-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) como moduladores del receptor de serotonina 5-ht6
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
EP3134392B1 (en) 2014-04-19 2019-01-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
JP2018520187A (ja) 2015-07-15 2018-07-26 アクソヴァント サイエンシーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングAxovant Sciences GmbH 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
BR9810991A (pt) * 1997-07-11 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Novos compostos
ES2193607T3 (es) 1998-01-16 2003-11-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzosulfona .
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818914D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20020063A1 (es) * 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht

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