SK14272002A3 - Deriváty indolín-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Deriváty indolín-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK14272002A3
SK14272002A3 SK1427-2002A SK14272002A SK14272002A3 SK 14272002 A3 SK14272002 A3 SK 14272002A3 SK 14272002 A SK14272002 A SK 14272002A SK 14272002 A3 SK14272002 A3 SK 14272002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chloro
group
methyl
dimethoxybenzyl
oxoindolin
Prior art date
Application number
SK1427-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Loic Foulon
Georges Garcia
Gal Claudine Serradeil-Le
Grard Valette
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK14272002A3 publication Critical patent/SK14272002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predmetom predkladaného vynálezu sú nové deriváty indolin-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú. Tieto nové deriváty sú silnými a selektívnymi ligandmi receptorov oxytocínu a môžu sa tak použiť ako aktívne zlúčeniny vo farmaceutických prípravkoch, najmä v pôrodníckej alebo gynekologickej oblasti. Oxytocín (OT) je hormón, ktorý je vylučovaný neurohypofýzou s cyklickou nonapeptidovou štruktúrou podobnou štruktúre arginínu vazopresínu. Receptory oxytocínu sa v značnej miere nachádzajú v hladkých svaloch maternice a v myoepiteliálnych bunkách prsných žliaz. Oxytocín tak zohráva dôležitú úlohu pri pôrode, keďže sa podieľa na kontrakcii svalov maternice a na laktácii. Ďalej sa receptory oxytocínu nachádzajú aj v ďalších periférnych tkanivách a v centrálnom nervovom systéme; oxytocín tak môže mať účinky v kardiovaskulárnej, renálnej a endokrinnej oblasti alebo môže ovplyvňovať správanie.
Doterajší stav techniky
Deriváty indolin-2-ónu sa opisujú v niektorých patentových prihláškach ako ligandy receptorov vazopresínu a možné receptory oxytocínu; môžu sa uviesť patentové prihlášky WO 93/15051, EP 636 608, EP 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 a WO 98/25901. Do dnešného dátumu sa neopísali žiadne deriváty indolin-2-ónu ako silný a selektívny ligand receptorov oxytocínu.
ÍV bô íT· pi Λ7(E 3 U
Teraz sa zistilo, že určité deriváty indolin-2-ónu sú selektívnymi ligandmi receptorov oxytocínu.
Tak podlá jedného aspektu sa predkladaný vynález týka nových derivátov indolin-2-ónu vo forme čistého enantioméru alebo ako zmesi enantiomérov všeobecného vzorca I:
kde
- Z1 znamená atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu;
o
- Z znamena atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 az 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo polyfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- R5 znamená skupinu TTW, kde T1 znamená skupinu -(CH2)m -, kde m je 0 alebo 1 a W znamená atóm vodíka alebo hydroxykarbonylovú skupinu (alebo karboxylovú skupinu), alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 1,3-dioxolan-2-ylovú skupinu alebo 1,3-dioxan-2-ylovú skupinu;
alebo inak W znamená skupinu -NR6R7, v ktorej R6 a R7 navzájom nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylsulfonylovú skupinu, kde fenylová skupina môže, byť mono-, di- alebo trisubstituovaná skupinou Z5; alebo inak R6 a R7 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxoskupinou; alebo inak R6 a R7 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo inak R6 a R7 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, kde pyrolidinylová skupina a piperidylová skupina' je prípadne substituovaná skupinou Z4;
alebo inak W znamená skupinu -NR8COR9, kde R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová skupina môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná skupinou Z5; alebo inak R9 znamená skupinu -NR10Rn, v ktorej R10 a R11 znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R10 a R11 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R 'znamena. pyrolidin-2-ylovú skupinu alebo pyrolidin-3-ylovú skupinu alebo piperid-2-ylovú skupinu, piperid-3-ylovú skupinu alebo piperid-4-ylovú skupinu, pričom uvedená pyrolidinylová skupina a piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z'; alebo inak R9 znamená skupinu -Tz-R*: alebo skupinu -T2-CORii, kde T2 12 znamená skupinu kde n môže byť 1, 2, 3 a 4, a R znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -NR^R11, kde R10 a R11 majú už uvedený význam;
alebo inak W znamená skupinu -CONR13R14, v ktorej R13 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, monofluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo polyfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R14 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou Z5 a skupinu -T4-R15, kde T4 znamená skupinu -(CH2)q-, kde q je 1, 2, 3 alebo 4, a R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú skupinou Z5, pyrid-2— ylovú skupinu, pyrid-3-ylovú skupinu alebo pyrid-4-yl:ovú skupinu alebo skupinu -NR16R1', v ktorej Rlc a R17 navzájom nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R16 a R17 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R16 a R17 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo inak R16 a R17 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, kde uvedená pyroiidinylová skupina a piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z5, pričom je potrebné vziať do úvahy, že keď q je 1, R15 je iné než hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupina -R16R17; alebo inak R13 a R14 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo inak Ri3 a R14 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, azetidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu alebo hexahydroazepinylovú skupinu, kde uvedená pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina a hexahydroazepinyo lová skupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná skupinou Z ;
alebo inak W znamená skupinu -0R18, v ktorej R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinu -T3-R19, v ktorej T3 znamená skupinu -(CH2)P-, kde p môže byť 2 alebo 3, a R19 sa zvolí zo súboru, ktorý tvorí hydroxylová skupina, trifenylmetoxyskupina alebo skupina -NR20R21, kde R20 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R21 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tetrahydrofuranylmetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu; alebo inak R20 a R21 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo inak R20 a R21 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, kde uvedená pyrolidinylová skupina a piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z5;
- Z3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, fenylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
- Z4 znamená oxoskupinu, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
- Z5 znamená atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- Z7 znamená atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
- Z8 znamená atóm fluóru alebo hydroxyiovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, aminoskupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -CONR23R24, v ktorej R23 a R24 navzájom nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, monofluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo polyfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R23 a R24 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, pričom uvedená pyrolidinylová skupina alebo piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z3, alebo difluórmetylidénovú skupinu;
Ze (ii)
- Z° znamená atóm chlóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahujúcu dvojitú alebo trojitú väzbu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyloxykarbonylovú skupinu alebo skupinu -L-R22, v ktorej T1 má už uvedený význam a R22 znamená hydroxyiovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- R2 a R4 znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- R3 znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru alebo hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, trialkylamónium A' s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kde A' je anión, pyrolidin-l-ylovú skupinu, piperid-l-ylovú skupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, morfolin-4-ylovú skupinu alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu;
- X a Y znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetoxyskupinu;
a ich farmaceutický prijateľné soli, ich solváty a ich hydráty.
Výraz „alkylová skupina, ako sa tu používa, znamená nasýtenú lineárnu alebo rozvetvenú jednomocnú uhľovodíkovú skupinu.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako sa tu používa, znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy, uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina a terc-butylová skupina.
Výraz „alkylénová skupina, ako sa tu používa, znamená nasýtenú lineárnu alebo rozvetvenú dvojmocnú uhľovodíkovú skupinu.
Výraz „alkoxyskupina, ako sa tu používa, znamená O-alkylovú skupinu.
Výraz „anión A’, ako sa tu používa, znamená napríklad Cľ, Br“, ľ alebo CH3SO4’.
Výraz „dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako sa tu používa, znamená, aminoskupinu substituovanú dvoma alkylovými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Rovnako pre trialkylamóniové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Soli zlúčenín podľa vynálezu sa pripravia spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu zahŕňajú soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, a farmaceutický prijateľné soli. Ako príklady vhodných kyselín sa uvádzajú: kyselina pikrová, kyselina štavelová alebo opticky aktívne kyseliny, ako je kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová a tie kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát alebo p-toluénsulfonát, pričom výhodný je hydrochlorid.
Ak zlúčenina podľa vynálezu obsahuje jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka, optické izoméry tejto zlúčeniny tvoria integrálnu súčasť vynálezu. Ak sa zlúčenina podľa vynálezu vyznačuje stereoizomériou, napríklad axiálno-ekvatoriálneho typu alebo Z-E typu, predkladaný vynález zahŕňa všetky stereoizoméry tejto zlúčeniny. ' ’
Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca Ί vo forme čistých izomérov ale aj vo forme zmesi izomérov v akýchkoľvek pomeroch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa izolujú vo forme čistých izomérov zvyčajnými separačnými technikami; môže sa použiť napríklad frakčná rekryštalizácia soli alebo racemátu s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou, ktorých princíp je známy, alebo zvyčajné chromatografické techniky na chirálnej alebo nechirálnej fáze.
Zlúčeniny už uvedeného všeobecného vzorca I zahŕňajú aj tie zlúčeniny, v ktorých je jeden alebo viacero atómov vodíka, uhlíka alebo halogénu, najmä jódu, chlóru alebo fluóru, nahradený svojim rádioaktívnym izotopom, napríklad tríciom alebo uhlíkom-14. Takéto značené zlúčeniny sa používajú vo výskume, metabolických alebo farmakokinetických štúdiách alebo v biochemických skúškach ako receptorový ligand.
Funkčné skupiny, ktoré môžu byť prítomné v molekule zlúčenín všeobecného vzorca I a v reakčných medziproduktoch sa môžu chrániť buď v permanentnej forme alebo dočasnej forme ochrannými skupinami, ktoré zabezpečujú jednoznačnú syntézu očakávaných zlúčenín. Ochrana funkčnej skupiny a odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočnia spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Výraz „dočasná ochranná skupina pre amíny alebo alkoholy znamená ochrannú skupinu, ako sú skupiny, ktoré sa opisujú v Greene T. W. a Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, New York 1999 a Kocienski P. J., Protective Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994.
Ako príklady dočasných skupín pre amíny sa môžu uviesť: benzyly, karbamáty (ako je terc-butoxykarbonylová skupina, ktorá sa môže štiepiť v kyslom prostredí, alebo benzyloxykarbonylová skupina,. ktorá sa môže štiepiť hydrogenolýzou); pre karboxylové kyseliny: alkylestery (ako sú metyl-, etyl- a terc-butylester, ktoré sa môžu hydrolyzovať v alkalickom alebo kyslom prostredí) a benzylestery, ktoré sa môžu hydrogenolyzovať; pre alkoholy aiebo fenoly: tetrahydropyranylová skupina, metyloxymetylová skupina, metyletoxymetylová skupina, terc-butylová skupina a benzylesterová skupina; pre karbonylové deriváty: lineárne alebo cyklické acetály, ako napríklad 1,3-dioxan-2-ylová skupina alebo i, 3-dioxolan-2-ylová skupina; a odkazuje sa na metódy velmi dobre opísané v už uvedených publikáciách.
Odborník je schopný vybrať vhodné ochranné skupiny. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať prekurzorové skupiny ostatných skupín, ktoré sa postupne generujú v jednom alebo viacerých čiastkových stupňoch.
Jedna skupina zlúčenín podľa vynálezu je tvorená derivátmi indolin-2-ónu vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov všeobecného vzorca I:
(i)
Z1
Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, Y a X majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľnými soľami, ich solvátmi a ich hydrátmi.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca la:
v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R°, R2, R3, R4, X a Y majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceutický prijateľných soli, ich solvátov a ich hydrátov.
Čiastková skupina zlúčenín podľa vynálezu je tvorená zlúčeninami všeobecného vzorca lb:
(lb) v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R°, R3, R4 a X majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceutický prijateľnými sólami, ich solvátmi a ich hydrátmi.
Ďalšia čiastková skupina zlúčenín podľa vynálezu je tvorená zlúčeninami všeobecného vzorca Ic:
R°
v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R° a R3 majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceutický prijateľnými sólami, ich solvátmi a ich hydrátmi.
Ďalšia čiastková skupina zlúčenín podlá vynálezu je tvorená zlúčeninami všeobecného vzorca Id:
R°
v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R° má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceutický prijateľnými sólami, ich solvátmi a ich hydrátmi.
Z týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, la, lb, lc a Id, tie zlúčeniny, v ktorých R° znamená skupinu a najmä skupinu
R5
Z1
R5 kde R5 má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Z neskôr uvádzaných zlúčenín tvoria tie zlúčeniny, v ktorých R1 znamená metylovú skupinu, ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Podlá ďalšieho aspektu ,predkladaný vynález sa týka zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorú tvoria:
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindol-2-ón (príklad T);
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(izopropylamino)-2-metoxybenzyl]-3-metylindol-2-ón (príklad 56);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}acetamid (príklad 70);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-3-metylbutánamid (príklad 73);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl[benzamid (príklad 74);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxo14 indolin-3-yl]fenyl}nikotínamid (príklad 76);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-2-metoxyacetamid (príklad 77);
Metyl 3-{4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]anilino}-3-oxopropanoát (príklad 78);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-3-metoxypropánamid (príklad 81);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metylacetamid (príklad 87);
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metylmetánsulfónamid (príklad 97);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N,N-dietylbenzamid (príklad 102);
4- Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N,N-dimetylbenzamid (príklad 109);
5- Chlór-3-[2-chlór-5-(1-piperidylkarbonyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindol-2-ón (príklad 112);
4- Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etylbenzamid (príklad 114);
5- Chlór-3-(2-chlór-5-{[2-(metoxymetyl)-1-pyrolidinyl]-karbonyl]fenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (príklad 119);
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[(2-metyl-1-piperidýl)karbonyl]fenyl}-1 -(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (príklad 122);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-metylbenzamid (príklad 124);
Metyl 1-{4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl15
-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-2-piperidínkarboxylát (príklad 131)
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[ (4-hydroxy-1-piperidyl)karbonyl]fenyl}-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (príklad 134);
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[(2-metoxyetoxy)metyl]fenyl}-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (príklad 142);
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(4-morfolinylmetyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (príklad 148);
5-Chlór-3-(2-chlór-5-{[2-(4-morfolinyl)etoxy]metyl}fenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (príklad 152);
l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-3-hydroxypiperidín (príklad 194);
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl ] benzoyl}-(J?)-3-hydroxypiperidín (príklad 195);
1—{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-4-metoxypiperidín . (príklad 166);
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-4-etoxypiperidín (príklad 167);
l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R,S)-2,6-dimetylpiperidín (príklad 189);
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-(etoxykarbonyl)piperidín (príklad 175) ;
l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l -(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl} — (/?) —2 —(N,N-dimetylaminokarbonyl)piperidín (príklad 169);
l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-[N-metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)-aminokarbonyl]piperidín (príklad 170);
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-(pyrolidínkarbonyl)piperidín (príklad 168);
l-( 4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(S)-2-metylpiperidin (príklad 174);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2—fenyletyl)benzamid (príklad 185);
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)benzamidu (príklad 188);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)benzamid (príklad 201);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-pyridylmetyl)benzamid (príklad 200);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)benzamid (príklad 184);
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[2-(dimetylamino)etyl]-benzamidu (príklad 177);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-morfolinoetyl)benzamid (príklad 178)
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-pyrolidinoetyl)benzamidu (príklad 182);
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-piperidinoetyl)benzamidu (príklad 183);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxo17 indolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)benzamid (príklad 198);
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[2-(pyrid-4-yl)etyl]benzamidu (príklad 179);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin—3-yl]-N-etyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamid (príklad 180);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin—3—yl]-N-metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamid (príklad 171);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-izopropylbenzamid (príklad 187);
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(2,2,2-trifluóretyl) benzamid (príklad 202);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-cyklohexylbenzamid (príklad 192);
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[3-(pyrid-4-yl)propyl]benzamid (príklad 204) ;
vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov, ich solvátov a ich hydrátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podlá nasledovnej schémy 1:
Schéma 1
: ip)
V tejto schéme majú R°, R1, R2, R3, R4, X a Y význam definovaný pre všeobecný vzorec I a Ip, R° , R1 , R2 , R3 , R4 , X a Y predstavujú buď R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, ako sa definuje pre všeobecný vzorec I, alebo prekurzorovú skupinu pre R°, R1, R2, R3,
Rq, X a Y, pričom je potrebné vziať do úvahy, že R1 je iné než atóm vodíka.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca II:
kde X, Y, R° a R1 majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, reaguje v prítomnosti bázy s halogenidom všeobecného vzorca 1:
Hal—CH
(D kde Hal znamená atóm halogénu a R2, R3 a R4 majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I;
b) alebo inak, keď R1 znamená elektrofilnú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca III:
R3 kde R°, R2, RJ, R4, X a Y majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, sa prevedie pôsobením derivátu všeobecného vzorca Rx-Z, kde Z znamená odštepujúcu sa skupinu, v prítomnosti bázy;
c) alebo inak, keď R1 je hydroxylové skupina, sa nechá derivát izatínu všeobecného vzorca IV:
(IV) kde R2, R3, R4, X a Y majú význam definovaný pre všeobecný vzorec I, reagovať s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca R°-M alebo R°MgHal, kde R° má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, M znamená atóm kovu a Hal je atóm brómu alebo atóm j ódu;
d) alebo ešte sa zlúčenina všeobecného vzorca Ip:
(Ip) kde R° , R1 , R2 , R3 , R4 , X a Y predstavujú buď R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, ako sa definuje pre všeobecný vzorec I, alebo prekurzorovú skupinu pre R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, podrobí následnému spracovaniu s cielom premeniť jednu zo skupín P/ , R1 , R2 , R3 , R4 , X a Y na príslušnú skupinu R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, ako sa definuje pre všeobecný vzorec I, reakciou, ktorá je odborníkovi známa.
Reakcia opísaná v a) sa výhodne uskutoční so zlúčeninou všeobecného vzorca 1, v ktorej Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, pričom sa ako báza použije kovový hydrid, ako je hydrid sodný, alebo alkoxid alkalického kovu, ako je terc-butoxid draselný, v bezvodom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán .
V reakcii opísanej v b) výraz „odštepujúca sa skupina znamená napríklad atóm halogénu, ako je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo alternatívne skupinu sulfónového esteru, ako je p-toluénsulfonát. Zlúčenina všeobecného vzorca III sa nechá výhodne reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R1Hal, kde R1 má význam uvedený pre .všeobecný vzorec I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm jódu, v prítomnosti bázy; reakcia sa uskutoční napríklad v prítomnosti bázy, ako je alkoxid alkalického kovu, napríklad terc-butoxid draselný, v éterovom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo alternatívne v prítomnosti uhličitanu, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo acetonitril.
Pri reakcii opísanej v c), reaguje výhodne zlúčenina všeobecného vzorca IV s derivátom horčíka všeobecného vzorca R°MgHal, kde R° má význam definovaný pre všeobecný vzorec I alebo Ip, a Hal je atóm brómu alebo výhodne atóm jódu, alebo alternatívne zlúčenina všeobecného vzorca IV sa nechá reagovať s derivátom všeobecného vzorca R°M, kde M je výhodne atóm lítia. Tento derivát lítia RcLi sa získa buď priamou lítiáciou, napríklad pôsobením butyllítia alebo lítiumdiizopropylamidu postupom opísaným v Heterocycles, 35 (1), 151-169 (1993), alebo reakciou, pri ktorej dochádza k výmene halogénu za lítium, ako sa opisuje v Organolithium Methods, Pergamon Press, New York, 1988 alebo J. Am. Chem. Soc., 78, 2217 (1956). Reakcia sa výhodne uskutoční v bezvodom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán .
Konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca Ip, prekurzora zlúčeniny všeobecného vzorca I, opísanej v d) sa uskutoční zvyčajnými spôsobmi.
Ďalej sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I získať z inej zlúčeniny všeobecného vzorca I konverziou jednej zo skupín R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, najmä skupín R°, R1 alebo R3. Napríklad:
- zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R3 je aminoskupina, sa môže získať redukciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je nitroskupina, napríklad pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti cínu v alkohole, ako je etanol;
- zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R3 znamená alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, sa môže získať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R3 je aminoskupina, reduktívnou aminačnou reakciou. Reakcia sa môže uskutočniť pôsobením alkylaldehydu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v prítomnosti triacetoxyborohydridu sodného (odkazy sú uvedené v J. Org. Chem., 61, 3849-3862 (1996)) alebo alternatívne sa reakcia môže uskutočniť pôsobením alkylkyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti pôsobením borohydridu sodného (odkazy sú uvedené v J. Am. Chem. Soc., 96 (25), 7812 (1974)). Môžu sa použiť aj zvyčajné N-alkylačné reakcie, napríklad reakciou aminoskupiny s alkylhalogenidom s 1 až 4 atómami uhlíka v prítomnosti dimetylformamidu a uhličitanu draselného;
- zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R3 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, sa môže pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca Ip, kde R3 znamená hydroxyiovú skupinu, konvenčnou O-alkyláciou, napríklad pôsobením alkylhalogenidu s 1 až 4 atómami uhlíka v prítomnosti dimetylformamidu a uhličitanu cézneho alebo draselného;
- zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R3 znamená alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa môžu získať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R3 znamená aminoskupinu zvyčajnou alkyláciou, ako je pôsobenie chloridu alkylkyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán;
- zlúčenina všeobecného vzorca -I, v ktorej R3 znamená cyklický amín alebo morfolin-4-yl, sa môže získať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R3 znamená aminoskupinu, podľa metódy opísanej v Tetrahedron, 45 (3), 629-636 (1989);
- zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R° znamená skupinu
sa môže získať zo zodpovedájúcich zlúčenín všeobecného vzorca I konverziou skupiny R5 podľa zvyčajných techník, napríklad alkyláciou, acyláciou, oxidáciou, redukciou alebo amináciou, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa pripravia dehalogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca I :
v ktorom R°, R2, R3, R4, X a Y majú význam definovaný pre vše24 obecný vzorec I a Hal znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, napríklad pôsobením bráneného lítiumdialkylamidu, ako je lítiumdiizopropylamid (LDA) , analogicky s metódou, ktorá sa opisuje v N. Newcom a kol., J. Am. Chem. Soc., 112, 5186-5193 (1990) .
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa získa napríklad konverziou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej R1 znamená hydroxylovú skupinu, pôsobením halogenovaného derivátu, napríklad derivátu typu halogenidu kyseliny. Ako príklad sa môže uviesť chlórovaný derivát, tionylchlorid.
Zlúčenina všeobecného IV sa vo všeobecnosti získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 1 s derivátom izatínu všeobecného vzorca 2:
v ktorom X a Y majú rovnaký význam, ako sa definuje pre všeobecný vzorec I, použitím rovnakých podmienok, ako sa už opísalo pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca II. Deriváty izatínu všeobecného vzorca 2 sú komerčne dostupnými zlúčeninami alebo sa pripravia podlá metód opísaných v Tetrahedron Lett., 39, 7679-7682 (1998); Tetrahedron Lett., 35, 7303-7306 (1994); J. Org. Chem. 42, 1344-1348 (1977) a A. R. Katritzky a A. J. Boulton, Advanced Heterocyclic Chemistry, Academic Press, New York, 18, 2-58 (1975).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podľa rôznych metód opísaných najmä v patentových prihláškach EP 526 348 a WO 95/18105.
Niektoré cesty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca II sú znázornené v schéme 2:
Schéma 2
elektrofilná R1
Výraz „nukleofilná R1'' znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R1 znamená elektrofilnú skupinu, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca V:
v ktorom R°, X a Y majú význam definovaný pre všeobecný vzorec I, reakciou s derivátom všeobecného vzorca R^Z, kde Z znamená odštepujúcu sa skupinu, použitím rovnakých podmienok, ako sú pod26 mienky, ktoré sa už opísali pre premenu zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Zlúčenina všeobecného vzorca V sa vo všeobecnosti pripraví:
- buď dehydroxyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R1 znamená hydroxylovú skupinu, pôsobením chloridu cínu v kyslom prostredí podľa metódy opísanej v Tetrahedron, 52 (20), 7003-7012 (1996) alebo pôsobením trietylsilánu, ako sa opisuje v Bioorg. Med. Lett., 7 (10), 1255-1260 (1997);
- alebo cyklizačnou reakciou v príklad v prostredí kyseliny vzorca VII:
silne kyslom prostredí, ako nasírovej, zlúčeniny všeobecného
(VII) kde R°, X a Y majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca. I, pričom zlúčenina všeobecného vzorca VII samotná sa získa kondenzačnou reakciou derivátu kyseliny α-hydroxyoctovej všeobecného vzorca VIII:
OH
HO—C—CH—R° II O (VIII) kde R° má význam definovaný pre všeobecný vzorec I, a aminobenzénového derivátu všeobecného vzorca 3:
x
γ NH2 (3) pričom X a Y majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 3 sú komerčne dostupné alebo sa pripravia známym spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú komerčne dostupné alebo sa pripravia metódami, ktoré sú odborníkovi známe.' Ako príklad sa uvádza odkaz na J. Med. Chem., 30 (8), 1447 (1987).
Ďalšie reakcie môžu viesť k zlúčeninám všeobecného vzorca V. Ako príklad sa uvádza:
- Brunnerova reakcia opísaná v Tetrahedron, 42 (15), 4267-4272 (1986) :
- cyklizačná reakcia v prítomnosti kyseliny mravčej opísaná v J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1986, 349-360:
OH
I
CH—R°
NH,
HCOOH
H2SO4, 98 % 5 ’C, 45 min
(V;
- nasledovné cyklizačné reakcie:
Cl
R°
CH—H I
C.
LDA/THF podľa J. Am. Chem. Soc., 107 (2), 435-443 (1985);
(V)
ο
EtOH/HCl
-►
Δ, 15 min
(V) podlá Tetrahedron, 52 (20),
7003-7012 (1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca VI:
v ktorom R°, X a Y majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I a Hal znamená atóm halogénu, ako je napríklad atóm chlóru, pôsobením zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca rJh.
Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa pripraví zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorej R1 je hydroxylová skupina, reakciou s tionylchloridom v prítomnosti pyridínu v dichlórmetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R1 je hydroxylová skupina sa vo všeobecnosti pripravia zo zodpovedajúceho izatínu všeobecného vzorca 2:
(2) v ktorom X a Y majú význam definovaný pre všeobecný vzorec I, podlá už opísanej metódy na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 znamená hydroxylovú skupinu, zo zlúčenín všeobecného vzorca IV.
Ak R1 neznamená hydroxylovú skupinu, zlúčeniny všeobecného vzorca II sa. môžu pripraviť aj podľa nasledovnej schémy 3:
Schéma 3 (Ri Ψ OH) oh o o
V tejto schéme R°, R1, X a Y majú význam definovaný pre všeobecný vzorec I, R1 neznamená hydroxylovú skupinu a M znamená napríklad lítium alebo MgHal, kde Hal je atóm halogénu.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca X na zlúčeninu všeobecného vzorca IX, ktorá poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca II, sa uskutoční najmä podľa metódy opísanej v J. Chem. Soc., 1957, 1928.
Benzylhalogenidy všeobecného vzorca 1 sú známe alebo sa pripravia známymi spôsobmi. Ako príklady .sa uvádzajú J. V. Rajanbabu, J. Org. Chem., 51, 1704-1712 (1986) a publikácie citované v EP 636 609.
Vo všeobecnosti sa halometylbenzénové deriváty všeobecného vzorca 1 môžu pripraviť pôsobením N-halogénsukcínimidov na zodpovedajúce metylbenzénové deriváty a podlá EP 229 566. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je chlorid uhličitý, v prítomnosti dibenzoylperoxidu. Halometylbenzénový derivát sa môže pripraviť aj zo zodpovedajúceho hydroxymetylbenzénového derivátu reakciou s bromidom fosforitým v dietyléteri alebo reakciou s tionylchloridom.
V ktoromkoľvek stupni postupu sa môže medziproduktová zlúčenina všeobecného vzorca líp, IIIp alebo IVp, v ktorom je aspoň jeden zo substituentov nahradený jednou z prekurzorových, skupín, pripraviť prechodne. Tieto zlúčeniny všeobecných vzorcov líp, IIIp a IVp sa zvyčajnými reakciami prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca II, III a IV. Odborník bude schopný prispôsobiť uvedené reakcie na zlúčeniny všeobecného vzorca líp, IIIp a IVp.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú predmetom biochemických a farmakologických štúdií. Afinita zlúčenín podľa vynálezu k receptorom oxytocínusa stanovila in vitro väzbovým testom, pričom sa použila metóda opísaná v J. Elands a kol., Eur. Pharmacol., 147, 192-207 (1987). Táto metóda spočíva v štúdii in vitro vytesnenia rádiojódovaného analógu na receptoroch oxytocínu v membránovom preparáte receptorov oxytocínu ženskej maternice. Hodnoty IC50 (koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % väzby rádiojódovaného analógu oxytocínu k jeho receptorom) sú nízke a líšia sa od 10’10 až 106 v teste uvedenom v ďalšej časti opisu.
Študovala sa aj afinita zlúčenín pódia vynálezu k receptorom ludského vazopresínu Via (metóda ktorá sa opisuje v M. Thibonnier a kol., J. Biol. Chem., 269, 3304-3310 (1994)), receptorom Vib (metóda, ktorá sa opisuje v T. Sugimoto a kol., J. Biol. Chem., 269, 27088-27092 (1994)) a receptorom V2 (metóda, ktorá sa opisuje v M. Birnbaumer a kol., Náture (London), 357, 333-335 (1992)). Skúmané zlúčeniny majú malú alebo žiadnu afinitu k receptorom Via, Vib a V2. Ako indikácia sa zlúčenina pódia príkladu 1 vyznačuje IC50 menšou než 50 nM, zatial čo hodnoty IC50 z hľadiska receptorov Via, Vlb a V2 sú väčšie než 1 μΜ.
Agonistický alebo antagonistický charakter zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví in vitro v teste na meranie vnútrobunkového vápnika pokiaľ ide o bunky exprimujúce receptory ludského oxytocínu podľa všeobecnej techniky, ktorá sa opisuje v Am. J. Physiol., 268 (Heart Circ. Physiol., 37), H404-H410 (1995).
Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu správajú ako antagonisty, ich IC50 je výhodne medzi 0,5 μΜ a 0,5 nM. Ako príklad, pravotočivý enantiomér príkladu 1 je antagonista s IC50 3,2 ±1,9 nM.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými, a selektívnymi receptormi oxytocínu a sú výhodné najmä pri prevencii a/alebo liečbe chorôb závislých od oxytocínu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu buď imitovať alebo inhibovať účinky oxytocínu.
Budú výhodné najmä pri cikatrizácii, analgézii a pri stavoch, úzkosti (prevencia bolesti alebo úzkosti), pri depresii,' schizofrénii, autizme, obsesívnom kompulzívnom syndróme, pri materskom správaní (uľahčenie súladu vo vzťahu matka-dieťa) a spoločenskom správaní, poruchách pamäti, regulácii spotreby potravy a pitia, závislosti od liečiv, odstavení dieťaťa a pri sexuálnej motivácii. Môžu sa výhodne používať pri chorobách urogenitálnej sféry, najmä v pôrodníctve a gynekológii, najmä ako relaxant maternice alebo tokolytické činidlo, alebo na reguláciu kontrakcií maternice v období tehotenstva, na reguláciu cisárskeho pôrodu, na riešenie problémov sterility a neplodnosti, na reguláciu pôrodnosti (najmä na veterinárne použitie), na reguláciu orgazmu, pri poruchách kojenia, odstavení od kojenia, prenosu a implantácii zárodku, liečbe endometriózy, bolestivej menštruácii a urinárnom strese alebo nutkavej inkontinencii, benígnej hypertrofie prostaty a erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, hyponatrémie, srdcovej nedostatočnosti, artérioskleróze alebo angiogenéze a regulácii ukladania tuku.
Ďalej sa vzhľadom na úlohu oxytocínu pri regulácii luteinizačného hormónu (J. J. Evans, J. Endocrin., 151, 169-174 (1996)) môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť na indukovanie antikoncepcie .
Ďalej sa vzhľadom na svoje protinádorové účinky môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť pri liečbe nádorov vylučujúcich oxytocín, najmä pri rakovine prsníka a prostaty.·
Použitie zlúčenín podlá predkladaného vynálezu na prevenciu a/alebo liečbu uvedených stavov a na prípravu liečiv určených na liečbu týchto stavov tvorí integrálnu časť predkladaného vynálezu .
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu sú farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny a vhodné pomocné látky. Uvedené pomocné látky sa vyberú podľa farmaceutických foriem a podľa žiadanej cesty podania: orálnej, sublingválnej, subkutánnej, intramuskulárnej, intravenóznej, topickej, intratracheálnej, intranasálnej, transdermálnej, rektálnej alebo intraokulárnej. Farmaceutické prostriedky sa pripravia technikami, ktoré sú odborníkovi známe.
S cielom získať profylaktický alebo terapeutický účinok môže každá dávka obsahovať 0,5 až 1000 mg, výhodne 1 až 500 mg aktívnej zložky v kombinácii s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou. Jednotková dávka sa môže podávať jedenkrát až päťkrát denne, aby sa dosiahla denná dávka 0,5 až 5000 mg, výhodne 1 až 2500 mg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť aj na prípravu kompozícií na veterinárne použitie určených na reguláciu pôrodnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť aj na prípravu kozmetických kompozícií. Tieto formulácie sa môžu poskytovať vo forme krému na miestne použitie a budú určené aj na reguláciu lipolýzy.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať okrem uvedených produktov všeobecného vzorca .1 alebo ich farmaceutický prijateľných solí napríklad aktívne zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť pri liečbe chorôb alebo už indikovaných stavov. Tak sú ďalším predmetom predkladaného vynálezu farmaceutické kompozície obsahujúce niektoré aktívne zlúčeniny v kombinácii, pričom jedna z nich je zlúčeninou podľa vynálezu. Predkladaný vynález sa týka najmä farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu, antagonistu receptorov oxytocínu, so zlúčeninou, ktorá je antagonistom receptorov vazopresínu Via.. Tento typ kompozície sa použije najmä pri liečbe bolestivej menštruácie alebo endometriózy, pri predčasnom, pôrode alebo na reguláciu cisárskeho pôrodu.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je preto produkt obsahujúci antagonistu receptorov oxytocínu podlá predkladaného vynálezu a antagonistu receptorov vazopresínu Via na súčasné, oddelené alebo postupné použitie pri liečbe chorôb závislých od oxytocínu, najmä pri liečbe bolestivej menštruácie alebc endometriózy a na reguláciu cisárskeho pôrodu.
Ďalej uvedené prípravy a príklady sa uvádzajú iba na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu .
Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie sa zaznamenávali v deuterovanom chloroforme, ak sa neuvádza inak, pri 200 MHz, a chemické posuny sú vyjadrené v ppm. Použité skratky sú nasledovné: s = singlet; m = multiplet; d - dublet; t = triplet; q = kvintet. Všetky zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu tvoria predmet organickej elementárnej analýzy uskutočňovanej spaľovaním pri teplote 1000 °C v prítomnosti kyslíka, pričom sa použili váhy typu Supermicro S4 Sartorius a elementárny analyzátor EA 1108. Zistené percentá uhlíka, vodíka, dusíka a síry použitím elementárnej analýzy sú v súlade s teoretickými výsledkami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
N-(4-Chlórfenyl)-2-oxopropiónamid, zlúčenina XI.1
26,3 g 4-chlórfenylamínu v 150 ml dichlórmetánu a 35 ml trietylamínu sa pridajú pri teplote -60 °C k 22 g 2-oxopropionylchloridu (pripravený podľa Synthesis, 1975, 163-164 z kyseliny
2-oxopropiónovej a 1,l-dichlórdimetyléteru) v 350 ml, dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -60 °C počas 2 hodín a potom sa pridá pri teplote -30 °C 200 ml 0,15 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 500 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa extrahuje, premyje sa 0,25 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa kryštalizuje z dichlórmetánu; t. t. 151 °C.
Príprava 2
2-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-N-(4-chlórfenyl)-2-hydroxypropiónamid, zlúčenina IX.1
0,18 g horčíka a 2,57 g 2-chlór-4-fluór-1-jódbenzénu sa mieša pri teplote varu v 30 ml dietyléteru. Získaná zmes sa pridá pri teplote -60 °C k 0,99 g zlúčeniny XI. 1 v 9 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 ’C počas 2 hodín a potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Nasleduje extrakcia etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 1/1 (objem/objem) cyklohexánu a dichlórmetánu a potom zmesou 99/1 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu. Takto získaná tuhá látka sa kryštalizuje z diizopropyléteru; t. t. 167 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
N- (4-Chlórfenyl) -2- (2,5-dimeto’xyfenyl) -2-hydroxypropiónamid, zlúčenina IX.2; t. t. 145 °C;
N- (4-Chlórfenyl) -2- (2i-chlór-4-metylfenyl) -2-hydroxypropiónamid, zlúčenina IX.3; t. t. 116 °C;
N-(4-Chlórfenyl)-2-(2-chlór-5-metylfenyl)-2-hydroxypropiónamid, zlúčenina IX.4; t. t. 147 °C;
N-(4-Chlórfenyl)-2-(2-chlór-5-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónamid, zlúčenina IX.5; t. t. 171 °C.
Príprava 3 (2-Chlórfenyl)-N-(4-chlórfenyl)hydroxyacetamid, zlúčenina VII.1 , 1
Zmes 60 g kyseliny (2-chlórfenyl)hydroxyoctovej a 41 g 4-chlórfenylamínu v 300 ml 1,2-dichlórbenzénu sa zohrieva na teplotu 200 °C. Celkové usporiadanie obsahuje Dean-Starkovu aparatúru a tak sa vznikajúca voda odstraňuje v priebehu reakcie. Oddestiluje sa približne 150 ml rozpúšťadla a očakávaná zlúčenina kryštalizuje pri teplote 20 °C.. Získaná tuhá látka sa premyje diizopropyléterom; t. t. 120 ’C.
Rovnakým spôsobom sa pripraví 2-(2-chlórfenyl)-N-(4-metoxy36 fenyl)hydroxyacetamid, zlúčenina VII.2, zo 4-metoxyfenylamínu; t. t. 130 ’C.
Rovnakým spôsobom sa pripraví 2-(2-chlór-4-fluórfenyl)-N-(4-chlórfenyl)hydroxyacetamid, zlúčenina VII.3, z kyseliny 2-(2-chlór-4-fluórfenyl)hydroxyoctovej (pripravená podlá J. Med. Chem., 30 ’(8) , 1447 (1987) z 2-chlór-4-fluórbenzaldehydu a bromoformu); t. t. 136 °C.
Príprava 4
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)indolin-2-ón, zlúčenina V.l
Cl (V.l): R° = \ ; X = 5-C1; Y = H
Pri teplote 10 °C sa pripraví roztok 263 ml 95 % kyseliny sírovej a 100 ml 20 % ólea. Tento roztok sa mieša so 74 g zlúčeniny VII. 1 počas 2 hodín pri teplote 40 ’C. Reakčná zmes sa potom ochladí a vyleje sa na zmes ľadu a studenej vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 1000 ml vody. Tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne a takto získaný roztok sa premyje postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaná tuhá látka sa premyje dietyléterom; t. t. 201 ’C. ,
Rovnakým spôsobom sa pripraví aj nasledovná zlúčenina:
5-Chlór-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)indolin-2-ón, zlúčenina V.2 (V.2) : R°
t. t. 221 ’C.
Príprava 5
5-Metoxy-3-(2-chlórfenyl)indolin-2-ón, zlúčenina V.3
20,1 g 2-(2-chlórfenyl)-N- (4-metoxyfenyl)-2-hydroxyacetamidu, zlúčenina VII.2, sa pridá k zmesi kyseliny polyfosforečnej získanej zo 65 ml 85 % kyseliny fosforečnej a 130 g oxidu fosforečného pri teplote 50 °C a potom sa reakčná zmes udržiava pri tejto teplote počas 6 hodín. Po ochladení sa uskutoční spracovanie vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, až kým sa nezíska pH 5. Extrakcia sa uskutoční etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí pri zníženom tlaku a očakávaný produkt sa odfiltruje; t. t. 179 °C.
Príprava 6
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-3-metylindolin-2-ón, zlúčenina II. 1
18,2 g terc-butoxidu draselného sa pridá pri teplote -40 °C k roztoku 15 g zlúčeniny V.l v 240 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 5 minút a potom sa pridá pri teplote -60 °C roztok 3,7 ml metyljodidu v 80 ml tetrahydrofuránu. Akonáhle sa teplota reakčnej zmesi vráti na 0' °C, pridá sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaná tuhá látka sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 1/9 (objem/objem) etylacetátu a cyklohexánu. Získaná tuhé látka sa kryštalizuje z n-pentánu; t. t. 185 °C.
Nasledovné zlúčeniny II. 2 až II.6 sa pripravia rovnakým spôsobom.
Tabulka 1
R°
Zlúčenina R° R1 t. t.; °C
II .2 Cl^ f —CH2—C=CH 219
II.3 Cl^ ť^\ 1 -ch2-ch=ch2 218
II.4 cr f —ch2ch3 198
II. 5 cr I f —ch2ch2ch3 218
II. 6 i k —ch3 189
5-Metoxy-3-(2-chlórfenyl)-3-metylindolin-2-ón, zlúčenina II. 7 sa pripraví rovnakým spôsobom z 5-metoxy-3-(2-chlórfenyl)-indolin-2-ónu; t. t. 176 °C.
Príprava 7
5-Chlór-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-3-metylindolľn-2-ón, zlúčenina II. 6
Cl
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť aj nasledovným spôsobom:
0,3 g zlúčeniny IX.1 a vopred pripravený roztok 5,3 g oxidu fosforečného v 3 ml 85 % vodnej kyseliny fosforečnej sa zohrieva na teplotu 150 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa vyleje na lad, pridá sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Takto získaná organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný tuhý zvyšok sa kryštalizuje z n-pentánu; t. t. 189 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripraví -3-metylindolin-2-ón, zlúčenina II
5-chlór-3-(2,5-dimetoxyfenyl) 8 (II.8) : R°
R1 = -CH3; X = 5-C1; Y = H;
t. t. 163 °C.
Príprava 8
5-Chlór-3-[2-chlór-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-3-metylindolin-2-ón, zlúčenina II.9 (II.9) : R°
R1 = -CH3; X = 5-C1; Y = H
Zmes obsahujúca 0,5 g zlúčeniny II.6, 2,5 ml dimetylsulfoxidu, 3,6 ml N-metylpiperazínu, 1 g uhličitanu sodného a 0,1 g chloridu meďného sa zohrieva na teplotu 120 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa soli odfiltrujú cez mastenec a zrazenina sa premyje dimetylsulfoxidom a potom 60 ml etylacetátu. Filtrát sa premyje 40 ml vody a organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje dichlórmetánom. Očakávaný produkt sa izoluje po prenesení produktu do dietyléteru a následnou filtráciou; t. t. 155 °C.
Príprava 9
5-Chlór-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-3-hydroxyindolin-2-ón, zlúčenina II.10 (II.10): R°
5-C1; Y
0,44 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji sa pridá pri teplote -40 °C k ochladenej suspenzii 2 g 5-chlórindclín-2,3-diónu v 60 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša pri teplote' 0 °C počas 15 minút. Potom sa mieša 0,45 g horčíka a 4,23 g 2-chlór-4-fluór-1-jódbenzénu v 18 ml dietyléteru pri te41 plote varu počas 3 hodín. Takto získaný roztok sa pomaly pridá pri teplote -60 °C k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 20 °C a pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Nasleduje extrakcia etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom zmesou 95/5 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu. Získaná tuhá látka sa kryštalizuje z n-pentánu; t. t. 239 ’C.
Rovnakým spôsobom sa z l-bróm-2,5-dimetoxybenzénu pripraví 5-chlór-3-(2,5-dimetoxyfenyl)-3-hydroxyindolin-2-ón, zlúčenina II.11
R1 = -OH; X = 5-CI; Y = H;
t. t. 221 °C.
Príprava 10
3, 5-Dichlór-3-(2,5-dimetoxyfenyl)indolin-2-ón, zlúčenina VI.1 (VI.1) : R° =
; X = 5-CI; Y = H
0,8 ml tionylchloridu sa pridá pri teplote nižšej než 20 °C k 3 g zlúčeniny II. 11 v prítomnosti 1,2 ml pyridínu v 50 ml dichlórmetánu a potom sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa premyje vodou a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a potom sa zvyšok chromatografuj e na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje dichlórmetánom; t. t. 157 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
3,5-Dichlór-3-(2-chlórfenyl)indolin-2-ón, zlúčenina VI.2
Cl (VI.2): R° = \ ; X = 5-C1; Y = H;
t. t. 190 °C;
3,5-Dichlór-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)indolin-2-ón, zlúčenina VI.3
t. t. 87 °C.
Príprava 11
5-Chlór-3-(2,5-dimetoxyfenyl)-3-metoxyindolin-2-ón, zlúčenina II.11
R1 = -OCH3; X = 5-C1; Y = H
0,4 g zlúčeniny VI. 1 sa udržiava v prítomnosti 25 ml metá nolu a 50 ml tetrahydrofuránu pri teplote varu počas 3 hodín Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku; t. t. 180 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-3-metoxyindolin-2-ón, zlúčenina 11.12
R1 = -OCH3; X = 5-C1; Y = H;
t. t. 179 °C;
5-Chlór-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-3-metoxyindolin-2-ón, zlúčenina 11.13
R1 = -OCH3; X = 5-C1; Y = H;
(11.13): R° =
t. t. 82 °C.
Príprava 12
5-Chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)indolín-2, 3-dión, zlúčenina IV.1 (IV.1.): R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H
a) 0,25 ml bromidu fosforitého sa pridá pri teplote -50 °C k suspenzii 1,45 g 2,4-dimetoxyfenylmetanolu v 25 ml dietyléteru. Teplota takto získaného roztoku sa vráti na teplotu 0 °C.
b) 2 g terc-butoxidu draselného sa pridajú pri teplote -60 °C k suspenzii 1,3 g. 5-chlórindolín-2,3-diónu v 50 ml tetrahydrof.uránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 5 minút a potom sa pridá pri teplote -60 °C roztok pripravený v a). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou cyklohexánu a dichlórmetánu, líšiacou sa od 8/2 do 2/8 (objem/objem). Získaná tuhá látka sa kryštalizuje z toluénu; t. t. 175 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
5-Chlór-l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)indolín-2,3-dión, zlúčenina IV. 2;
t. t. 136 °C;
5,7-Dichlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)indolín-2,3-dión, zlúčenina IV. 3;
t. t. 171 °C;
5-Fluór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)indolín-2,3-dión, zlúčenina IV.4; t. t. 163 °C;
1-(2,4-Dimetoxybenzyl)indolín-2,3-dión, zlúčenina IV.5;
t. t. 142 °C.
Príklad 1
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-metylindolin-2-ón ; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y. = H
a) 0,48 ml bromidu fosforitého sa pridá pri teplote -50 °C k suspenzii 2,6 g 2,4-dimetoxyfenylmetanolu v 45 ml dieryléteru. Teplota takto získaného roztoku sa vráti na teplotu 0 ’C,
b) 1,2 g terc-butoxidu draselného sa pridá pri teplote -40 °C k roztoku 3 g zlúčeniny ll.l v 90 ml tetrahydrofuránu a potom sa reakčná zmes mieša až kým sa teplota zmesi nevráti na 0 ’C. Reakčná zmes sa postupne ochladí na teplotu -60 °C a pridá sa roztok pripravený v a) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 2 hodín, pridá sa 50 ml vody a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaná tuhá látka sa (I) : R =
kryštalizuje z diizopropyléteru; t. t. 179 °C.
Zlúčenina v racemickej forme sa potom rozdelí chromatografiou na kolóne Chiralpak® AD od firmy Dalcel, pričom sa eluuje zmesou 98/2 (objem/objem) 2-metylpentánu a etanolu.
Takto sa izoluje pravotočivý enantiomér: t. t. 92 °C; [a]D 23,5 = +39 ° (c = 1, CH3OH) , a jeho antipód.
Príklad 2
5-Metoxy-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón
Cl (I): R° - ^0 ' Rl 'CH3; ‘ H;
R3 =4-OCH3; F4 = 2-OCH3; X = 5-OCH3; Y = H
Pripraví sa podľa rovnakého postupu, ako sa opisuje v príklade 1 z 5-metoxy-3-(2-chlórfenyl)indol-2-ónu, zlúčenina II. 7; t. t. 133 °C.
Príklad 3
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(1,1-dimetyletoxy)-2-metoxybenzyl]-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
= H;
R4 = 2-OCH3;
5-CI; Y
a) Príprava [4-(1,1-dimetyletoxy)-2-metoxy]fenylmetanolu
Príprava metyl 4-(1,1-dimetyhletoxy)-2-metoxybenzoátu podlá J. Org. Chem., 51, 111-113 (1986)
0,25 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej sa pridá pri te46 plote -70 °C k 6,2 g metyl 4-hydroxy-2-metoxybenzoátu (podľa J. Med. Chem., 28, 717-727 (1985) z komerčného metyl 2,4-dihydroxybenzoátu) v 60 ml dichlórmetánu a potom sa pridá ponorenou rúrkou 25 ml 2-metylpropénu, ktorý sa predtým skondenzoval pri teplote -20 °C a splynil sa opätovným prirodzeným ohrevom. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote medzi -30 °C a -70 0C a k reakčnej zmesi sa pridá 0,5 ml trietylamínu. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prenesie do etylacetátu a premyje sa zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Oddelená organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Očakávaný produkt sa izoluje a prečistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu pričom sa eluuje cyklohexánom.
1H-NMR: 7,75 (d, 1H) , 6,62-6,53 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,84 (s,
3H) , 1,40 (s, 9H) .
Príprava [4-(1,1-dimetyletoxy)-2-metoxy]fenylmetanolu podľa J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 3291-3294
15,90 ml 2 M roztoku borohydridu lítneho v tetrahydrofuráne sa pridá k 2,5 g zlúčeniny získanej v stupni a) v 25 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 45 minút. Pri teplote približne 20 °C sa reakčná zmes vyleje na zmes vody a ľadu a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Po oddelení usadením sa vodná fáza extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja a vysušia sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri znížen.om tlaku.
^-NMR: 7,10 (d, 1H) , 6,59-6,50 (m, 2H) , 4,61 (d, 2H) , 3,81 (s, 3H), 2,20 (t, 1H), 1,34 (s, 9H) .
b) Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1; t. t. 131 °C.
Príklad 4
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(1-metyletoxy)-2-metoxybenzyl]-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = CH3; R2 = H;
R3 =4-0CH (CH3) 2; R4 = 2-OCH3; X
5-CI; Y = H
a) Príprava [4-(1-metoxyetoxy)-2-metoxy]fenylmetanolu
Príprava metyl 4-(1-metyletoxy)-2-metoxybenzoátu podľa Synthesis, 1988, 712
2,86 g uhličitanu cézneho a potom 1,28 ml 2-jódpropánu sa pridá pri teplote 0 °C k 0,8 g metyl 4-hydroxy-2-metoxybenzoátu v 20 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieäa pri teplote 20 °C počas 2 hodín, pridá sa 50 ml vody a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku.
XH-NMR: 7,81 (d, 1H), 6,47-6, 42 (m, 2H) , 4,69-4,51 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).
Príprava [4-(1-metyletoxy)-2-metoxy]fenylmetanolu
Pripraví sa podlá metódy opísanej v príklade 3 pre transformáciu metyl 4-(1,1-dimetyletoxy)-2-metoxybenzoátu na [4-(1,1-dimetyletoxy)-2-metoxy]fenylmetanol.
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1; t. t. 158 °C.
Nasledovné zlúčeniny z príkladov 5 až 17 sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade 1.
Príklad 5
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2-metoxy-4-nitrobenzyl)-3-metylindolin-2-ón
;' R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-NO2; R4 = 2-OCH3; X
5-Cl; Y = H;
t. t. 179 °C.
Príklad 6
5-Chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-(2,5-dimetoxyfenyl)-3-metyl indolin-2-ón
R1 = -CH3; R2 = 2-OCH3; X
H; R3 = 4-OCH3; 5-Cl; Y = H;
t. t. 140 °C (0,3 H2O,) .
Tabulka 2
Príklad R1 ’ t. sol, t.; °C hydrát
7 —CH2—C=CH 135
8 —ch2-ch=ch2 117
9 —ch2ch3 102
10 —ch2ch2ch3 119
Tabulka 3
R°
Príklad R° R4 t. t.; °C
11 Cl -b 2-OCH3 155
12 Cl 3-OCH3 150
H,CO 3 \
13 och3 2-OCH3 121
14 Cl 2-OCH3 vosk
Tabuľka 4
R°
Príklad 18
5-Chlór-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxyindolin-2-ón
Cl
F ; R1 = -OH; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Môže sa pripraviť zo zlúčeniny II.10 rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1 alebo inak nasledovným postupom:
0,87 ml 2-chlór-4-fluór-1-jódbenzénu a 0,09 g horčíka v 15 ml dietyléteru sa mieša pri teplote varu počas 1 hodiny. Potom sa po častiach pri teplote -40 °C pridá 0,75 g zlúčeniny IV.1 v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 20 °C a potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 1/1 (objem/objem) cyklohexánu a dichlórmetánu. Získaná tuhá látka sa kryštalizuje z cyklohexánu; t. t. 177 °C.
Zlúčenina v racemickej forme sa rozdelí chromatografiou na kolóne Chiralpak® AD od firmy Daícel, pričom sa eluuje zmesou 9/1 (objem/objem) 2-metylpentánu a etanolu. Takto sa izoluje pravotočivý enantiomér: [a]D 20,5 = +63 ° (c = 1, CH3QH) ·, a jeho antipód.' .
Príklad 19
5-Chlór-3-(2-chlór-5-metoxymetoxymetylfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxyindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -OH; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
a) Príprava 2-chlór-l-jód-5-hydroxymetylbenzénu podľa J. Org. Chem., 56, 5964-5965 (1991) zo zodpovedajúcej komerčnej kyseliny benzoovej
Pri teplote 0 °C sa ,po častiach pridá 5,02 g borohydridu sodného a potom velmi pomaly roztok 14,6 g jódu v 50 ml tetrahydrofuránu k roztoku 25 g kyseliny 4-chlór-3-jódbenzoovej v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom pri teplote 35 °C počas 30 minút. Pri teplote 10 °C sa uskutoční hydrolýza použitím 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa uskutoční extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa oddelí usadením a spracuje sa vodným hydrogensiričitanom sodným a potom vodou. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Očakávaná zlúčenina sa získa predestilovaním; teplota varu 109 °C pri 3 Pa.
b) Príprava 2-chlór-l-jód-5-metoxymetoxýmetylbe.nzénu podlá Synthesis, 1985, 74
1,5 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a 1,4 g bromidu lítneho sa pridá k roztoku 24,45 g zlúčeniny pripravenej v a) v 100 ml dimetoxymetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 35 °C počas 4 hodín a potom pri teplote varu počas 2 hodín. Uskutoční sa hydrolýza pri teplote miestnosti, pričom sa použije zriedený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného, a potom sa zmes extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Očakávaný produkt sa získa predestilovaním; teplota varu 108 °C pri 1,9 Pa.
c) Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 18; t. t. 142 °C.
Príklad 20
Metyl 4-chlór-3- [5-chlór-l- (2,4-dimetoxybenzyl) -3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
Cl (I) : R =
; R1 = -OH; R2 = H;
R3 =4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-CI; Y = H
COOCH:
45,2 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne zriedeného 200 ml tetrahydrofuránu a ochladeného na teplotu -90 °C sa pomaly pridá k roztoku 10,72 g metyl-4-chlór-3-jódbenzoátu (pripravený esterifikáciou zodpovedajúcej komerčnej kyseliny; t. t. 56 °C) v 200 ml tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -100 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -95 °C počas 20 minút a potom sa pridá roztok 10 g zlúčeniny IV. 1 v 600 ml tetrahydrofuránu ochladený na teplotu -70 °C. Po vrátení teploty roztoku na teplotu miestnosti sa uskutoční hydrolýza, pričom sa použije 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, rozpúšťadlá sa čiastočne odparia pri zníženom tlaku a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa premyje dietyléterom, odfiltruje sa a potom sa suší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku; t. t 236 °C.
Príklad 21
3-(5-Amino-2-chlórfenyl)-5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxyindolin-2-ón
Cl
; R1 = -OH; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
NH2
a) Príprava 4-chlór-3-bróm-N, N-(tetrametyletyléndisilyl)anilínu
Zmes 3,3 g 3-bróm-4-chlóranilínu, 3,72 g bis(dimetylaminodimetylsilyl)etylénu získaného podlá Tetrahedron Lett., 25 (12), 1253-1254 (1984) a 0,03 g jodidu zinočnatého sa zohrieva na teplotu 140 °C počas 5 hodín pod prúdom argónu. Očakávaný produkt sa predestiluje; teplota varu 105 °C pri 37 Pa.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 20. Prečistenie sa uskutoční chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 99/1 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu; t. t. 133 °C.
Nasledovné zlúčeniny z príkladov 22 až 31 sa pripravia rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 18.
Tabulka 5
R°
Príklad 32
5-Chlór-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-metoxyfenyl]-3-hydroxyindolin-2-ón
a) Príprava 2-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-1,3-dioxolánu podľa J. Med. Chem., 33 (3), 972 (1990)
Zmes 5 g 3-bróm-p-anízaldehydu, 5 ml etylénglykolu, 0,088 g kyseliny p-toluénsulfónovej a 125 ml toluénu sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny v reaktore opatrenom Dean-Starkovou aparatúrou. Reakčná 'zmes sa vyleje pri teplote miestnosti do 100 ml vody, extrahuje sa dietyléterom a organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje, zmesou 8/2 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Očakávaný produkt sa získa predestilovaním pri zníženom tlaku; teplota varu 128 °C pri 5 Pa.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej v a) podľa postupu opísaného v príklade 18; t. t. 140 °C.
Príklad 33
5-Chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-{5-[(dimetylamino)metyl]-2-metoxyfenyl}-3-hydroxyindolin-2-ón
CH2N (CH3) 2
a) 3- [5-Chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]-4-metoxybenzaldehyd získaný odstránením ochrannej skupiny zo zlúčeniny z príkladu 32 v kyslom prostredí podlá J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 1351.
Zmes zložená z 0,55 g zlúčeniny z príkladu 32, 5 ml acetónu, 2,5 ml vody a 0,22 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva za miešania na teplotu 30 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom neutralizuje pri teplote miestnosti vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým . síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a požadovaná zlúčenina sa získa filtráciou odpareného zvyšku z dietyléteru; t. t. 189 °C.
b) Reduktívna aminácia podlá J. Org. Chem., 61 (11), 3849-3862 (1996)
Roztok 0,15 g dimetylamínu v 1 ml 1,2-dichlóretánu a potom 0,072 g triacetoxyborohydridu sodného sa pridajú k suspenzii 0,113 g zlúčeniny získanej v a) v 3 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti, potom sa uskutoční hydrolýza použitím 10 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu. Očakávaný produkt sa získa po kryštalizácii z diizopropyléteru; t. t. 162 °C (0,4 H2O).
Príklad 34
5-Chlór-3-(3-chlórpyrid-4-yl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxyindolin-2-ón
Cl (I): R° = ; R1 = -OH; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCHi;
\_/ X = 5-C1; Y = H
Roztok 0,414 ml 3-chlórpyridínu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách k roztoku 2,88 ml 1,5 M lítiumdiizopropylamidu v cyklohexáne zriedeného 7 ml tetrahydrofuránu a ochladeného na teplotu -75 ’C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote -75 °C počas 20 minút a potom sa pridá roztok 1,2 g zlúčeniny IV. 1 v 15 ml tetrahydrofuránu. Teplota reakčnej zmesi sa pomaly zvýši na 0 °C a potom sa uskutoční, hydrolýza použitím 30 ml. vodného roztoku chloridu amónneho. Nasleduje extrakcia etylacetátom a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 75/25 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Získaná tuhá látka sa potom kryštalizuje z etylacetátu; t. t. 215 °C.
Nasledovné zlúčeniny z príkladov 35 a 36 sa pripravia rovnakým spôsobom.
Tabulka 6
R°
Príklad R° t. t.; °C sol, hydrát
35 \l 210
36 f j 215
Príprava 13
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenyl)indolin-2-ón, zlúčenina III.1
Cl (III.1): R° ; R1 = H; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3
X = 5-C1; Y = H
a) 3,5-Dichlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-indolin-2-ón, zlúčenina I .1
0,98 ml tionylchloridu sa pridá pri teplote -20 °C k roztoku 2 g zlúčeniny z príkladu 30 a 1,4 ml pyridínu v 24 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, ochladí sa na teplotu 0 °C a potom sa pridá 50 ml vody a 50 ml dichlórmetánu. Uskutoční sa separácia usadením, organická fáza sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa suší pri zníženom tlaku počas 2 hodín a izoluje sa zlúčenina ľ.l vo forme živice, ktorá sa použije priamo v nasledovnom stupni.
b) Zlúčenina III. 1
6,53 ml 1,5 M roztoku lítiumdiizopropylamidu v cyklohexáne sa zriedi 15 ml tetrahydrofuránu a pridá sa pri teplote -68 °C k roztoku zlúčeniny I'.l v 24 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -68 °C a potom sa pomaly pridá 5 ml metanolu. Pri teplote približne 0 °C sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 85/15 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Očakávaný produkt sa izoluje po kryštalizácii z izopropyléteru; t. t. 151 °C (0,2 H2O).
Nasledovné zlúčeniny III.2 až III.8 sa pripravia rovnakým spôsobom.
Tabuľka 7
R°
Zlúčenina R° t. t.; °C solvát
III. 2 h3cox f 142
III.3 ci^X Cl 175 0,7 H?O
III. 4 í Cl^ F 156
Zlúčenina R° t. t.; °C solvát
III. 5 Cľ^5* ch2och2och3 136
III. 6 ZV cooch3 165
III. 7 nh2 128
III .8 h3c/^ 151
Príklad 37
5-Chlór-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
Cl
R2 = H; R3 = 4-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
0,34 g terc-butoxidu draselného sa pridá pri teplote -40 °C k roztoku 1,14 g zlúčeniny III.4 v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 5 minút a potom sa pridá pri teplote -40 °C 0,32 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a nasleduje extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru; t. t 166 °C.
Nasledovné zlúčeniny z príkladov 38 až 44 sa pripravia rovnakým spôsobom a prípadne sa prečistia chromatografiou na silikagéli .
Tabuľka 8
R°
Príklad R° t. t.; °C sol, (solvát)
38 h3co/ f 139 0,2 H20
39 Cl^A ci 161 0,4 H20
t.; °C (solvát)
155 ,COOC (CH3) 3
Cl
140
165
145
0,2 H2O
Zlúčenina z príkladu 41 v racemickej forme sa chromatografuje na chirálnej kolóne použitím podmienok opísaných v príklade 1, pričom elúcia sa uskutoční zmesou 90/10 2-metylpentánu a 2-propanolu. Získa sa pravotočivý enantiomér: t. t. 120 °C, [a]D 20 = +112° (c = 1, etylacetát), a jeho antipód.
Príklad 45
Etylester kyseliny 5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl) -2-oxoindolín-3-karboxylovej (I) : R°
; R1 = -COOCH2CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
0,082 g terc-butoxidu draselného sa pridá k roztoku 0,26 g zlúčeniny III.1 v 7 ml tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -40 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C a potom sa pomaly pridá pri teplote -65 °C 0,086 ml etylchloroformiátu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 20 °C a potom sa reakčná zmes hydrolyzuje 20 ml 5 % roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Očakávaný produkt sa izoluje po kryštalizácii z izopropanolu; t. t. 112 °C (0,3 H2O).
Príklad 46
Fenylester kyseliny 5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-oxoindolín-3-karboxylovéj
Získa sa opisuje sa s fenylchloroformiátom podía rovnakého postupu, v príklade 45; t. t. 126 °C.
ako
Príklad 47
5-Chlór-3-(2-chlórpropenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxymetylindolin-2-on
Cl
; R1 = -CH2OH; R2 = H; R3 = 4-OCH3;
R4 = 2-OCH3; X = 5-CI; Y = H;
0,13 g terc-butoxidu draselného sa pridá pri teplote -40 °C k 0,3 g zlúčeniny III. 1 v 5 ml tetrahydrofuránu. Potom sa nastrekne do reakčnej zmesi pri teplote 0 °C 0,3 g paraformaldehydu, ktorý pomaly depolymerizuje zohrievaním. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teploté miestnosti a potom sa hydrolyzuje 5 % vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 90/10 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Očakávaný produkt sa izoluje po kryštalizácii zo zmesi n-pentánu a etylacetátu,· t. t. 165 °C.
Príklad 48
1-(4-Amino-2-metoxybenzyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-NH2; R4 = 2-OCH3; X = 5-CI; Y = H;
2,83 g práškového cínu a potom 5,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pridajú k 5,19 g zlúčeniny z príkladu 5 v 64 ml etanolu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje pri teplote miestnosti cez kremelinu, rozpúšťadlo sa čiastočne odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prenesie do· etylacetátu a potom sa roztok spracuje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prenesie do diizopropyléteru, prefiltruje sa a suší sa pri zníženom tlaku; t. t. 232 ’C.
Príklad 49
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[2-metoxy-4-(pyrolidin-1-yl)benzyl]-3-metylindolin-2-ón
0,4 g práškového hydrogénuhličitanu sodného a 0,14 ml 1,4-dibrómbutánu sa pridajú k 0,5 g zlúčeniny z príkladu 48 v 50 ml hexametylfosforamidu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 115 °C počas 10 hodín. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pri teplote miestnosti a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje niekoľkokrát vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Získaný olej sa spracuje s kyselinou chlorovodíkovou a dietyléterom; t. t. 198 °C; (HCl.0,4 H20).
Nasledovné zlúčeniny z príkladov 50 až 52 sa pripravia rovnakým spôsobom.
Tabuľka 9
Príklad R3 t. t.; °C sol
50 -O 147
51 — 197 (HCl)
52 —N\ /° 147
-metylindol-2-on
Cl
Príklad 53
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(dimetylamino)-2-metoxybenzyl]-3; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-N(CH3)2;
R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
K 238 mg zlúčeniny z príkladu 48 v 4 ml metanolu a 1 ml dimetylformamidu sa pridá 150 μΐ metyljodidu a 100 mg uhličitanu draselného a zmes sa zohrieva na teplotu 45 °C počas 24 hodín. Potom sa pri teplote miestnosti pridá 10 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou a vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pričom sa eluuje zmesou 90/10 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z n-pentánu, prefiltruje sa a suší sa pri zníženom tlaku počas 4 hodín; t. t. 135 °C.
Príklad 54
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[2-metoxy-4-(metylamino)benzyl]-3-metylindolin-2-on
Cl ; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-NHCH3;
R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Pripraví sa podlá postupu opísaného v príklade 53; t. t. 226 °C (H2O).
Príklad 55
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(diizobutylamino)-2-metoxybenzyl]-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-N [CH2CH (Cn3) 2] 2/ R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Získa sa reduktívnou diamináciou podlá J. Org. Chem., 61 (11), 3849-3862 (1996).
347 mg triace'toxyborohydridu sodného sa pridá pri teplote 20 °C k roztoku 0,25 g zlúčeniny z príkladu 48 v 6 ml 1,2-dichlóretánu, 167 μΐ kyseliny octovej a 106 μΐ izobutyraldehydu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, potom sa reakčná zmes hydrolyzuje 20 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 97/3 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Získaný olej sa prenesie do roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri, prefiltruje sa a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaná tuhá látka sa suší pri teplote 45 °C pri zníženom tlaku počas 5 hodín; t. t. 153 °C (HCI.0,5 H2O) .
Príklad 56
5-Chlór-3-(2-chlórfenyi)-1-[4-(izopropylamino)-2-metoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-NHCH (CH3) 2; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Získa sa reduktívnou amináciou podlá J. Org. Chem., 61 (11),
3849-3862 (1996).
0,26 ml kyseliny octovej, 0,14 ml acetónu a potom 0,56 g triacetoxyborohydridu sodného sa pridajú pri teplote miestnosti k 0,40 g zlúčeniny z príkladu 48 v 10 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes hydrolyzuje vodným roztokom' hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Očakávaný produkt sa získa filtráciou kryštalizovaného odpareného zvyšku preneseného do n-pentánu; t. t. 154 °C.
Zlúčenina v racemickej forme sa potom rozdelí chromatografiou na chirálnej kolóne použitím rovnakých podmienok, ako sa opisujú v príklade 1; izoluje sa pravotočivý enantiomér: t. t. 137 °C; [cc]D 20 = +34 , 6° (c = 1, CH3OH) , a jeho antipód.
Príklad 57
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(izopropylmeťylamino)-2-metoxybenzyl]-3-metylindolin-2-ón (I) : Rc =
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4 CH3
CH (CH3) 2
R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H
Zlúčenina z príkladu 65 sa spracuje vodným formaldehydom a roztokom borohydridu sodného. Získaná zlúčenina sa prevedie na sol roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Po filtrácii a sušení pri teplote 45 °C pri zníženom tlaku sa izoluje hydrochlorid; t. t. 156 °C (HCI.1,5 H2O) .
Príklad 58 {4-[5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-3-metyl-2-oxoindolin-1-ylmetyl]-3-metoxyfenyl}izopropyldimetylamóniumjodid (I) : R°
= -CH3; R2 =
5-Cl; Y = H
H; R3 —N+(CH3)2 I
CH (CH3; 2
0,56 g uhličitanu cézneho a potom 0,27 ml metyljodidu sa pridajú k 0,4 g zlúčeniny z príkladu 56 v 10 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa potom zohrieva za miešania na teplotu 40 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa spracuje pri teplote miestnosti so 40 ml vody a extrahuje sa dvakrát dietylérerom a trikrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prenesie do dietyléteru, odfiltruje sa a suší sa pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku; t. t. 146 °C (H-0;.
Príklad 59
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(cyklopropylamino)-2-metoxybenzyl]-3-metylindolin-2-ón
Cl (I): R° = : r1 = -ch3'· r2 = H'· R3 = 4 —NH—\J
R4 = 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
Získa sa zo zlúčeniny z príkladu 48 podlá Tetrahedron Lett., 36 (41) , 7399-7402 (1995) .
0,54 ml kyseliny octovej, 0,4 g molekulových sít 3 Ä a 0,207 ml (1-etoxycyklopropyl)oxytrimetylsilánu sa pridajú k roztoku 0,4 g zlúčeniny z príkladu 48 v 10 ml metanolu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, pridá sa 0,265 g kyanoborohydridu sodného a potom sa zmes zohrieva na teplotu varu počas 10 hodín. Po ochladení sa uskutoční hydrolýza 20 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, nasleduje filtrácia cez kremelinu a premytie etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10 % vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a potom sa odparia rozpúšťadlá pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 50/50 (objem/objem) cyklohexánu a dichlórmetánu a potom čistým dichlórmetánom. Očakávaný produkt sa izoluje po kryštalizácii z n-pentánu; t. t. 185 °C (0,5 H20) .
Príklad 60
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(dietylamino)-2-metoxybenzyl]-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = '4-N (CH2CH3) 2; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1;· Y = H;
Získa sa pódia metódy, ktorá sa opisuje kol., J. Am. Chem. Soc., -96 (25), 7812 (1974).
G. W.
Gribble a
0,45 g borohydridu sodného sa pridá k 0,5 g zlúčeniny z príkladu 48 v 7 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 60 C za miešania počas 4 hodín, rozpúšťadlo sa čiastočne odparí, reakčná zmes sa hydrolyzuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zakoncentruj e sa pri zníženom tlaku. Získaný olej sa spracuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri; t. t. 198 °C (HCl).
Príklad 61
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(etylamino)-2-metoxybenzyl]-3-metylindolin-2-on
Cl ; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-NCH2CH3;
R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Pripraví sa rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 60; t. t. 167 °C.
Príklad 62
N-{4-[5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-3-metyl-2-oxoindolin-l-yl]-3-metoxyfenyl}acetamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-NHCOCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1;. Y = H;
0,10 ml acetylchloridu sa pomaly pridá pri teplote 0 °C k 0,5 g zlúčeniny z príkladu 48 v 10 ml dichlórmetánu a 0,5 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pri teplote miestnosti, pridá sa 20 ml dichlórmetánu, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 50/50 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu; t. t. 83 ’C.
Príklad 63
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(4-etoxy-2-metoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón
Cl (I): R° = / \ ; R1 = CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH2CH3;
\_/ R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
a) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(4-hydroxy-2-metoxybenzyl)-3- ’ -metylindolin-2-ón ml kyseliny trifluóroctovej sa pridajú pri teplote 0 °C k roztoku 1,14 g zlúčeniny z príkladu 3 v 20 ml dichlórmetánu a 1 ml metylfenylsulfidu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa hydrolyzuje a nasleduje extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 80/20 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu; t. t. 200 cC.
b) 0,23 g uhličitanu cézneho a potom, pri teplote 0 °C, 0,112 ml .jódetánu sa pridajú k 0,2 g zlúčeniny získanej v a) v 5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri ~eplote 28 °C, reakčná zmes sa hydrolyzuje a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prenesie do n-heptánu a získaná zrazenina sa odfiltruje a suší sa pri teplote C °C pri zníženom tlaku počas 5 hodín; t. t. 124 °C.
Príklad 64
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metoxymetylindolin-2-ón
Cl ; R1 = -CH2OCH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3;
R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
0,1 ml metyl trifluórmetánsulfonátu a potom 0,7 ml 2,6-di-(terc-butyl)pyridínu sa pridajú pri teplote -20 °C k roztoku 70 mg zlúčeniny získanej v príklade 47 v 1 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa udržiava pri teplote +5 °C počas jedného týždňa. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa 5 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Získaná živica sa prenesie do n-pentánu. Získaná tuhá látka sa odfiltruje a potom sa suší počas 5 hodín pri teplote 50 °C; t. t. 125 °C (0,4 H2O) .
Príklad 65
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(hydroxymetyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-hydroxyindolin-2-ón
Zmes 0,307 g zlúčeniny z príkladu 19, 15 ml metanolu a 1 ml 10 N kyseliny chlorovodíkovej sa odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu a vody. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Očakávaný produkt sa izoluje po stužení v cyklohexáne, odfiltruje sa a suší sa pri teplote 30 °C pri zníženom tlaku počas 6 hodín; t. t. 107 °C.
Príklad 66
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(dimetylamino)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-metylindolin-2-ón (D : R°
; R1 = -CH3; R2 R4 = 2-OCH3; X
H; R3 = 4-OCH3; 5-C1; Y = H;
Pripraví sa zo zlúčeniny z príkladu 43 podľa postupu opísaného v príklade 53. Očakávaný produkt sa izoluje po kryštalizácii z diizopropyléteru; t. t. 149 °C (0,7 H2O) .
Príklad 67
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenylformamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Pripraví sa podľa Tetrahedron Lett., 23 (33),
3315 (1982).
0,216 ml kyseliny mravčej sa pridá k 0,44 ml anhydridu kyseliny octovej ochladeného na teplotu 0 °C a potom sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 58 °C počas 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu 10 °C sa pridá 0,8 ml tetrahydrofuránu a potom roztok 0,80 g zlúčeniny z príkladu 43 v 4 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 20 °C a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prenesie do n-pentánu a produkt sa odfiltruje; t. t. 190 °C.
Príklad 68
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(metylamino)fenyl]-1-(2, 4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Pripraví sa podlá Tetrahedron Lett. 23 (33), 3315 (1982).
0,56 ml 2 M roztoku borán-dimetylsulfidu v tetrahydrofuráne sa pridá k roztoku 0,4 g zlúčeniny z príkladu 67 v 1 mi tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu 0 °C. Po 1 hodine pri teplote 58 °C a po ochladení na teplotu 0 °C sa k reakčnej zmesi pridá 0,2 ml 10 N kyseliny chlorovodíkovej a 1 ml metanolu. Zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 1 hodiny a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Tuhý zvyšok sa spracuje 1 ml nasýteného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa niekoľkokrát etylacenátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 85/15 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Očakávaný produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu spracovaním získaného zvyšku dietyléterom obsahujúcim chlorovodík a potom sa odfiltruje; t. t. 121 °C (HC1.0,5 H2O) .
Príklad 69
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[etyl(metyl) amino]fenyl}-l-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-metylindolin-2-ón
N (CH3) CH2CH3
Získa sa zo zlúčeniny z príkladu 68 rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 60; t. t. 145 °C.
Príklad 70
N-l4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}acetamid (I) : R°
H; R3 = 4-OCH3; 5-CI; Y = H;
Získa sa rovnakým postupom, ako zlúčenina z príkladu 62 zo zlúčeniny z príkladu 43; t. t. 117 °C.
Zlúčeniny z príkladov 71 až 80 sa získajú rovnakým postupom.
Tabulka 10
R°
c
Cl
nhcoch2och3
153
0,5 H2O nhcoch2cooch3
Príklad 81
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-3-metoxypropánamid (I) : ,R°
NHCO (CH2) 2OCH3 ; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
0,068 ml kyseliny 3-metoxypropiónovej a 320 mg benzotriazolyl-N-oxytrisdimetylaminofosfónium hexafluórfosforečnanu sa pridajú k roztoku 0,3 g zlúčeniny z príkladu 43 v 10 ml dimetylformamidu. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá 0,23 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas. 16 hodín. Pridá sa 40 ml vody a zmes sa extrahuje 30 ml etylacetátu. Organická fáza sa spracuje 20 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, rozdelí sa usadením, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tla85 ku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom. Očakávaný produkt sa získa po kryštalizácii z n-pentánu; t. t. 168 °C (0,3 H2O) .
Zlúčeniny z nasledovných príkladov 82 až 86 sa získajú rovnakým spôsobom.
Tabulka 11
Príklad R° t. t.; °C
Cl
82 4ý NHCOCH2N (CH3) 2 145 0,3 H:0
Cl \
83 NHCO (CH2) 2N (CH2CH3) 2 92
Príklad 87
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metylacetamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 R4 = 2-OCH3; X
H; R3 = 4-OCK3; 5-CI; Y = H;
Získa sa zo zlúčeniny z príkladu 68 rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 62; t. t. 84 °C.
Zlúčeniny z nasledovných príkladov 88 až 90 sa získajú rovnakým postupom.
Tabuľka 12
R°
Príklad 91
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-2-(dimetylamino)-N-metylacetamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Pripraví sa podlá postupu uvedeného v Synthesis 1980, 547.
0,14 g N,N-dimetylglycínu, 0,40 ml trietylamínu a 0,34 g chloridu N, N-bis[2-oxo-3-oxazolidinyl]fosfordiamidu sa pridajú pri teplote 0 °C k roztoku 0,32 g zlúčeniny z príkladu 68 v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa 20 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje 30 ml etylacetátu. Organická fáza sa opäť premyje 20 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Prečistenie sa uskutoční chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 97/3 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu. Očakávaný produkt sa izolu-, je kryštalizáciou z n-pentánu; t. t. 104 °C.
Príklad 92
1-Acetyl-N-{4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metyl-2-pyrolidínkarboxamid (I) :· R° =
CH'N
I
COCH3
Pripraví sa rovnakým postupom,
R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
ako sa opisuje v príklade 91;
t. t. 74 °C (2 H20).
Príklad 93
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}močovina
H; R3 = 4-OCH3;
5-C1; Y = H;
a) Príprava fenyl 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenylkarbamátu
0,30 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 0,4 g zlúčeniny z príkladu 43 v 20 ml tetrahydrofuránu. Po ochladení na teplotu -5 °C sa pridá k reakčnej zmesi 0,33 ml fenylchlórkarbonátu. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa voda a zmes sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný olej sa použije v nasledovnom stupni.
b) Zlúčenina získaná v a) sa prenesie do 30 ml dichlórmetánu v prítomnosti 1 ml kvapalného amoniaku. Zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlá sa čiastočne odparia a získaný zvyšok sa prenesie do dietyléteru. Získaný, produkt sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom; t. t 254 °C (1,5 H2O) .
Príklad 94
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N',N'-dimetylmočovina (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-CI; Y = H;
NHCON (CHZíska sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 93; t. t. 182 °C (0,4 H20).
Príklad 95
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}metánsulfónamid
nhso2ch3
0,23 ml trietylamínu sa pridá k 0,3 g zlúčeniny z príkladu 43 v 10 ml dichlórmetánu a potom, po ochladení na teplotu -10 °C, sa pridá 56 μΐ metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti a pridá sa 10 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 30 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje dichlórmetánom. Po kryštalizácii z n-pentánu sa získa očakávaný produkt; t. t. 210 °C (0,25 H2O).
Príklad 96
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-(metylsulfonyl)metánsulfónamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 R4 = 2-OCH3; X
H; R3 = 4-OCH3; 5-C1; Y = H;
N (SO2CH3) 2
Získa sa podlá postupu opísaného v príklade 95, pričom sa použijú dva ekvivalenty metánsulfonylchloridu; t. t. 159 °C.
Príklad 97
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metylmetánsulfónamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
Získa sa podlá postupu opísaného v príklade 95 zo zlúčeniny z príkladu 68; t. t. 76 °C.
Príklad 98
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metylfenylsulfónamid
= -CH3; R2 = H; 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; 5-C1; Y = H;
Získa sa rovnakým postupom, ako t. t. 73 °C (0,8 H2O) .
sa opisuje v príklade 97;
Príklad 99
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(4-morfolinyl)fenyl]-1-(2,4-dimetylbenzyl)-3-metylindolin-2-ón
Získa sa rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 52 zo zlúčeniny z príkladu 43; t. t. 168 ’C.
Príklad 100
3-Chlór-3-[2-chlór-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-1-(2,4-dimetylbenzyl)-3-metylindolin-2-ón
X = 5-C1; Y = H;
Získa sa rovnakým postupom, zlúčeniny II.9; t. t. 140 °C.
ako sa opisuje v príklade 1 zo
Príklad 101
Kyselina 4-chlór-3- [5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoová (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 3,46 g racemickej zlúčeniny z príkladu 41 v 300 mi zmesi (objem/objem) metanolu a dioxánu a reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 65 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlá čiastočne odparia pri zníženom tlaku a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí pri teplote 10 °C roztokom 1 N kyseliny chlorovodíkovej a nasleduje extrakcia dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Očakávaný produkt sa získa kryštalizáciou oleja z diizopropyléteru; t. t. 186 °C.
Pravotočivý enantiomér: [a]D 20 = + 101,8° (c = 1, CH3OH) ,
t. t. 114 °C, a jeho antipód sa izolujú chirálnou chromatografiou použitím podmienok uvedených v príklade 1, pričom sa eluuje zmesou 90/10 (objem/objem) 2-metylpentánu a 2-propanolu a 0,1 % kyseliny trifluóroctovej.
Príklad 102
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl] -N,N-dietylbenzamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
CON (CH2CH3;
0,46 g benzotriazolyl-N-oxytrisdimetylaminofosfónium hexafluórfosforečnanu, 0,20 ml dietylamínu a 0,28 ml trietylamínu sa pridajú pri teplote 0 °C k roztoku 0,48 g zlúčeniny z príkladu 101 v 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote 20 °C, potom .sa reakčná zmes hydrolyzuje 70 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa spracuje 70 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Očakávaný produkt sa získa kryštalizáciou z n-pentánu; t. t. 88 °C.
Zlúčenina v racemickej forme sa potom prečistí chromatografiou na kolóne Chiralpak® AD od firmy Daicel, pričom sa eluuje zmesou 90/10 (objem/objem) 2-metylpentánu a 2-propanclu. Takto sa izoluje pravotočivý enantiomér: t. t. 86 °C; [a]D 20 = +100,3° (c = 1, CH3CO2C2H5) , a jeho antipód.
Amídy z tabuľky 13 sa získajú rovnakým spôsobom vo forme racemickej zmesi.
Tabuľka 13
Príklad R5 t. t.; °C
103 0 1 o o 180 3 H20
104 . —CONHCH2COOCH3 98 5 H2O
105 —CONH (CH2) 3OCH3 125 5 H2O
106 —CONH— 99 4 H2O
107 —CONH (CH2) 2N (CH3) 2 111 1,5 H2O
108 —CONHCH2CH (CH3) 2 1999 2 H2O
Príklad R5 t. t.; °C
109 —CON (CH3) 2 184 h2o
110 —conhch3 .181 3 H20
111 —conh2 133 H2O
112 0 1 o o 154 0,5 H20
113 —CO—N^ 100 0,8 H20
114 —conhch2ch3 248 0,5 Hľ0
115 —CONH (CH2) 2—\> 128 0,5 H;0
116 V —CO —N^^ )CH3 96 0,2 H:0
117 °^c —CO—N^X )CH3 72 0,5 HZO
118 ch3 —<J 98
Príklad R5 t. t.; °C
119 —CO—t/ v_ ČH2OCH3 98
120 -co-nO ch2och3 87
121 -co-O čh2oh 122
122 h3c -c°-nO 124 0,3 H?O
123 ' —CO—t/ —CH.3 •115
124 ch3 / -CO—N \ ch2ch3 166
125 ch3 / 3 —CO—N CH3 (CH2) 2—N ch3 102 h2o
126 (CH2)2—ch3 —CO—N \ (CH2)2—ch3 vosk
Príklad R5 t. t.; °C
127 —CO—N^^ 123
128 —CO—N cfoOH 175 0,4 H;O
129 —CO—N^ COOCH OH 3 110
130 —CO—N C ON H 2 138 0,2 H~O
131 -“-O COOCH3 116
132 -”-Q cooch2ch3 114
133 -C0~N\ -cooch2ch3 118
134 -CO—N^ -OH 142 0,3 HľO
Príklad R5 t. t.; °C
135 —C 0—í/ — C H 2 114 0,6 H2O
136 -»-.0 CH3 -< ch3 130 0,5 H?O
137 —CO—N n-ch3 121 0,4 H?O
138 —CO—l·/ A 127 0,5 H;O
139 —CO—N 110
COO C (CH3)3
Zlúčenina z príkladu 119 v racemickej forme sa chromatografuje na chirálnej kolóne použitím podmienok uvedených v príklade 102. Takto sa získa pravotočivý enantiomér: t. t. 86 °C; [ct]D 20 = +129° (c = 1, etylacetát), a jeho antipód.
Zo zlúčeniny z príkladu 134 v racemickej forme sa získa pravotočivý enantiomér: t. t. 174 °C; [a]D 20 = +107 ° (c = 1, etylacetát), a jeho antipód.
Zo zlúčeniny z príkladu 131 v racemickej forme sa získa pravotočivý enantiomér: t. t. 91 °C; [a]D 20 = +129° (c = 1, etylacetát) , a jeho antipód.
Zo zlúčeniny z príkladu 112 v racemickej forme sa získa pravotočivý enantiomér: t. t. 273 °C; [a]D 20 = +88,3° (c = 1, etyl100 acetát), a jeho antipód.
Príklad 140
5-Chlór-3- [2-chlór-5-(hydroxymetyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón
H; R3 = 4-OCH3; 5-C1; Y = H;
16,5 ml roztoku diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL) sa pridá pri teplote -68 °C k roztoku 3,3 g racemickej zlúčeniny z príkladu 41 v 130 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa spracuje pri teplote -30 °C 10 ml metanolu a potom vodným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom. Nasleduje filtrácia cez kremelinu, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Po kryštalizácii zo zmesi cyklohexánu a heptánu sa získa očakávaný produkt; t. t. 97 °C.
Tento produkt sá môže získať aj odstránením ochrannej skupiny zo zlúčeniny z príkladu 40 v kyslom prostredí použitím podmienok uvedených v príklade 65.
Príklad 141
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(metoxymetyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH;; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
CH2OCH3
101
0,08 ml metyljodidu a potom, pri teplote 0 °C, 0,02 g hydridu sodného vo forme 60 % suspenzie v oleji sa pridajú k roztoku 0,2 g zlúčeniny z príkladu 140 v 2 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa hydrolyzuje 5 % vodným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Produkt sa získa po kryštalizácii z n-pentánu; t. t. 122 °C.
Rovnakým spôsobom sa získajú zlúčeniny z nasledovných príkladov 142 až 144 .
Tabulka 14
R°
Príklad R° t. t.; °C
142 Cl 114
\-z CH2O (CH2) 2och3
102
Príklad R° t. t.; °C
Cl
143 CH2O (CH2) 2OCPh3 71
Cl
144 CH2OCH2CH3 119
Príklad 145
5-Chlór-3-{2-chlór-5- [ (dimetylamino)metyl]fenyl}-l-(2, 4-dimetoxybenzyl) -3-metylindolin-2-ón (I) : R°
Cl
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H;
CH,N (CHa) Príprava 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzaldehydu g zlúčeniny z príkladu 140 sa pridá k 0,69 g pyridíniumchlórchrómanu v 10 ml dichlórmetánu. Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote 10 °C sa zmes prefiltruje cez kremelinu, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 90/10 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Očakávaný produkt sa kryštalizuje z n-pentánu; t. t. 134 °C.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa reduktívnou amináciou
103 zlúčeniny získanej v a) podľa postupu uvedeného v príklade 33; t. t. 125 °C (0,6 H2O) .
Rovnakým spôsobom sa získajú zlúčeniny z nasledovných príkladov 146 až 149.
Tabulka 15
Príklad R5 t. t.; °C sol
146 —ch2nhch3 76 H2CO2
147 %x0CH3 L· —ch2—j 102
148 —CH2—l/ \ 145
104
Príklad R5 t. t.; °C sol
149 -“hl 1C6 0,5 H-0 1
Zlúčenina z príkladu 148 v racemickej forme sa chromatografuje na chirálnej kolóne použitím podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami uvedenými v príklade 102. Pravotočivý enantiomér sa prevedie na soľ s kyselinou chlorovodíkovou v dietyléteri; t. t. 139 °C.
Príklad 150
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzyl}-N-metylacetamid
CH2N (CH3) coch3
Získa sa rovnakým postupom, ako zlúčeniny z príkladu 146; t. t. 81 °C zlúčenina z (0,6 H2O) .
pri kl zo
Príklad 151
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[(2-hydroxyetoxy)metyl]fenyl}-1-(2,i-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón
CH2O (CH2) 2oh
105
a) Príprava 5-chlór-3-[2-chlór-5-(1,3-dioxolan-2-yl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ónu ml etylénglykolu a 16 mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa pridajú k roztoku 2,044 g zlúčeniny pripravenej v príklade 145 a) v 22 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 16 hodín v reaktore opatrenom Dean-Starkovou aparatúrou, aby sa odstránila voda vznikajúca pri reakcii. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 30 ml vody a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni.
b) 0,29 M roztok borohydridu zinočnatého v dietyléteri (pripravený podlá metódy opísanej v Chem. Pharm. Bull., 32 (4), 1411-1415 (1984)) a potom 1,2 ml trimetylsilylchloridu sa pridajú pri teplote 6 °C k roztoku 2,20 g zlúčeniny pripravené v a) v 14 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote miestnosti, hydrolyzuje sa 30 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 99/1 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu. Po kryštalizácii z n-pentánu sa získa finálny produkt; t. t. 53 °C.
Tento produkt sa môže získať aj odstránením ochrannej skupiny zo zlúčeniny z príkladu 143 v kyslom prostredí podľa Tetrahedron Letť., 1977, 3473 alebo akoukoľvek ďalšou metódou opísanou v Greene T. W. a Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, New York 1999.
Príklad 152
5-Chlór-3-(2-chlór-5-{[2-(4-morfolinyl)etoxy]metyl}fenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón
106
Cl
; R1 = CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3;
CH2O (CH2) 2—n
Λ-\
O x = 5-C1; Y = H;
a) Príprava 5-chlór-3-[2-chlór-5-({2-[(4-metylfenyl)sulfonyloxy]etoxyjmetyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ónu
0,39 ml trietylamínu a potom 0,27 g p-toluénsulfon.ylchloridu sa pridajú pri teplote 0 °C k roztoku 0,48 g zlúčeniny z príkladu 151 v 1,5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti, hydrolyzuje sa 10 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získa sa očakávaný produkt vo forme pasty, ktorý sa použije v ďalšom stupni.
b) 0,12 g uhličitanu sodného a potom 0,20 ml morfolínu sa pridajú k roztoku 0,75 g zlúčeniny získanej v a) v 2 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách pri teplote 75 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, uskutoční sa hydrolýza 20 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje dôkladne vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 20/80 (objem/objem) cyklohexánu a etylacetátu. Po spracovaní roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri, odparení a kryštalizácii zvyšku z n-pentánu sa získa očakávaný produkt; t. t. 81 °C (HCI.0,7 H2O) .
Enantioméry zlúčeniny uvedenej v názve sa získajú rovnakým spôsobom, ako sa uvádza v príklade 102. Tieto enantioméry sa prevedú na sol pôsobením kyseliny fumarovej v acetóne. Fumaráty sa izolujú po odparení acetónu a kryštalizácii z dietyléteru.
107
Získa sa pravotočivý enantiomér: t. t. 112 °C; [a]D 20 - +76,7 ° (c = 1, CH3OH) , a jeho antipód.
Rovnakým spôsobom sa získajú racemické zlúčeniny z príkladov 153 až 157.
Tabulka 16
Príklad R5 t. t.; °C sol
153 / \ —CH2O(CH2)2—N N — CH3 98 hci.4 :-:2o
154 / \ —CH2O(CH2)2—N δ 61 HC1.H-0
155 / —CH2O (CH2) 2 — N\_ 83 HCI.0,3 H2O
108
Príklad Rs t. t.; °C soľ
156 0 —CH2O (CH2) 2nh—ch2- 95 HCI. H2O
157 —CH2O (CH2) 2N (CH3) 3 111 HCI. 1,5 H2O
Nasledovné zlúčeniny z príkladov 158 až 162 sa pripravia postupom opísaným v príklade 18.
Tabuľka 17
109
Príklad 164
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(4-hydroxy-2-metoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón
Cl (I) : R° ; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OH; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1
110
Táto zlúčenina sa už opísala v príklade 63 a); t. t. 200 °C.
Príklad 165
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]-N,N-dietylbenzamid (I) : R°
; R1 = -OH; R2 R4 = 2-OCH3; X
H; R3 = 4-OCH3; 5-Cl; Y = H
CON (CH2CH3) 2
a) Kyselina 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]benzoová
Táto zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu 20 použitím podmienok opísaných v príklade 101; zlúčenina izolovaná v tuhom stave sa použije v ďalšom stupni; t. t. 200 °C.
b) Spracovaním kyseliny z predošlého stupňa použitím podmienok opísaných v príklade 102 sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 244 °C.
Príklad 166
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxcindolin-3-yl]benzoyl}-4-metoxypiperidín
a) 4-Metoxypiperidín
21,8 ml metyl trifluórmetánsulfonátu sa pri teplote priblíž111 ne -20 °C pomaly pridá k 11 g 1-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidínu pripraveného podlá J. Med. Chem., 41 (25), 4983-4994 (1998) zriedeného 400 ml dichlórmetánu a 22,2 ml 2,6-di-(terc-butyl)pyridínu. Po 16 hodinách sa pri teplote 20 °C uskutoční hydrolýza použitím 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí a vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 60/40 (objem/objem) dichlórmetánu a cyklohexánu. Získaný olej sa použije v nasledovnom stupni na odstránenie ochrannej skupiny v prítomnosti 50 ml 2 M roztoku chlorovodíka v etylacetáte. Po hodinách pri teplote 20 °C sa zmes odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa trituruje dietyléterom, biela tuhá látka sa odfiltruje a suší sa pri zníženom tlaku a teplote približne 50 °C počas hodín. Získa sa hydrochlorid očakávanej zlúčeniny; t. t. 135 °C.
b) Spracovaním pravotočivého enantioméru zlúčeniny z príkladu 101 s amínom opísaným v a) použitím podmienok opísaných v príklade 102 sa po kryštalizácii z diizopropyléteru získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 92 °C (H20) ; [a]D 20 = +93, 3° (c = 1, etylacetát).
Príklad 167
1-(4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-4-etoxypiperidín
a) 4-Etoxypiperidín
Použitím podmienok opísaných v príklade 166 a) , pričom sa
112 použije etyl trifluórmetánsulfonát, sa izoluje hydrochlorid očakávaného amínu; t. t. 148 °C.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 166 b), pričom sa použije amín uvedený v predošlom stupni; t. t. 108 °C (H2O) ; [a]D 20 = + 100, 1 ° (c = 1, etylacetát) .
Príklad 168
1—{ 4-Chlór-3-[5-chlór-ľ(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-(pyrolidínkarbonyl)piperidín
; R1 - -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H
a) (R)-2-(Pyrolidínkarbonyl)-1-( terc-butoxykarbony1)piperidín
Z kyseliny 1-terc-butoxykarbonyl-(R)-2-piperidínkarboxylovej a pyrolidínu sa použitím podmienok analogických s podmienkami uvedenými v príklade 102 po prečistení na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 98/2 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu, získa očakávaný produkt; t. t. 105 °C.
b) Hydrochlorid (R)-2-(pyrolidínkarbonyl)piperidínu
Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny uvedenej v predošlom stupni sa uskutoční použitím rovnakých podmienok, ako sa opisujú v príklade 166 a); t. t. 258 °C.
c) Zlúčenina uvedená v názve sa získa použitím amínu z predošlého stupňa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) ; po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa očakávaný produkt; t. t.
113
114 °C (0,5 H2O) .
Príklad 169
1-(4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}- (R)-2-(N,N-dimetylamínokarbonyl)piperidín (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H
a) N, N-Dimetyl-1-terc-butoxykarbonyl-(R)-2-piperidínkarboxamid
Získa sa podía postupu uvedeného v príklade 168 a); t. t. 76 ’C.
b) Hydrochlorid N,N-dimetyl-(R)-2-piperidínkarboxamidu
Získa sa podlá postupu uvedeného v príklade 168 b); t. t. 194,4 ’C.
c) Zlúčenina uvedená v názve sa získa z amínu uvedeného v predošlom stupni použitím podmienok opísaných v príklade 166 b); po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa požadovaný produkt; t. t. 123 ’C (H20) .
Príklad 170
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl jbenzoyl}- (í?) - 2- [N-metyl-N- (2,2,2-trif luóretyl) -aminokarbonyl)piperidín
114 ; R1 - -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3;
X = 5-C1; Y = H
a) N-Metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)-1-terc-butoxykarbonyl-(R)-2-piperidínkarboxamid
Získa sa tak, ako sa opisuje v príklade 169 a) s hydrochloridom N-metyl-2,2,2-trifluóretylamínu (t. t. 185 °C) pripraveného podlá J. Org. Chem., 24, 1256 (1959); t. t. 93 ’C.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa odstránením ochrannej skupiny z amínu tak, ako sa opisuje v príklade 169 b) a získaný hygroskopický hydrochlorid sa nechá reagovať s pravotočivým enantiomérom zlúčeniny z príkladu 101 použitím podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 102. Očakávaný produkt sa izoluje kryštalizáciou z n-pentánu; t. t. 99 °C; [a]D 2°= + 103,6° (c = 1, etylacetát).
Príklad 171
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamid
Získa sa podlá postupu opísaného v príklade 166 b) s hydro115 chloridom N-metyl-2,2,2-trifluóretylamínu uvedeného v príklade 170 a); t. t. = 89 °C; [a]D 20 = + 83,4 ° (c = 1, etylacetát).
Príklad 172
1—{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-4-d i fluórmetylidénpiperidín (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCK3; X = 5-C1; Y = H
a) Hydrochlorid 4-(difluórmetylidén)piperidínu
Získa sa demetyláciou zodpovedajúcej N-metylzlúčeniny opísanej v Tetrahedron, 36, 3241 (1980) pôsobením a-chlóretylchloroformiátu podlá J. Org. Chem. 49, 2081-2082 (1984); t. t. 211,5 °C.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) s amínom pripraveným v a).·Očakávaný produkt sa izoluje kryštalizáciou z n-pentánu; t. t. 119 °C.
Príklad 173 l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}- (P)-2-etoxykarbonyl-(P)-4-metylpiperidín
116
Získa sa podlá postupu opísaného v príklade 166 b) s etyl (R) -4-metyl-(R)-2-piperidínkarboxylátom opísaným v J. Med. Chem., 37 (23), 3889-3901 (1994). Očakávaný produkt sa izoluje kryštalizáciou z n-pentánu; t. t. 106 °C.
Príklad 17.4 l-(4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-y1]benzoyl)-(S)-2-metylpiperidín
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 166 b) s (S)-2-metylpiperidínom opísaným v Tetrahedron Asymmetry, 8 (8),
1275-1278 (1997); t. t. 102 °C (0,5 H20) .
Príklad 175
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-etoxykarbonylpiperidín (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 R4 = 2-OCH3; X
H; R3 = 4-OCH3; 5-C1; Y = H
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 166 b) s etyl (R)-2-piperidínkarboxylátom opísaným v J. Med. Chem., 42 (22), 4584-4603 (1999); t. t. 113 °C.
117
Príklad 176 l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-terc-butyloxykarbonylpiperidín (I) : R =
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-CI; Y = H
a) terc-Butyl (R)-2-piperidínkarboxylát
Zmes 0,5 g (R)-homoprolínu, 22 ml dioxánu, 2,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a potom približne 20 ml izobutylénu skondenzovaného pri nízkej teplote sa umiestni do autoklávu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín a potom sa médium ochladené na teplotu približne -10 °C vyleje do 150 ml vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa dosucha. Zvyšok sa predestiluje pri zníženom tlaku; teplota varu 46 °C pri 30 Pa.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) s amínom pripraveným v a) . Očakávaný produkt sa kryštalizuje z n-pentánu; t. t. 202,2 °C.
Príklad 177
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-2-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[2-(dimetylamino)etyl]benzamidu
118 (D : R°
\ch2)2—N(CH3)2 ; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H
Získa sa podlá postupu uvedeného v príklade 166 b) s N-etyl-2-(dimetylamino) et.ylamínom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 85, 2256-2266 (1963). Hydrochlorid očakávanej zlúčeniny sa izoluje z dietyléteru; t. t. 171,5 °C (H20) ; [a]D 20 = +99° (c = 1, metanol).
Príklad 178
4-Chlór-3- [5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin—3—yl]-N-etyl-N-(2-morfolinoetyl)benzamid (I) : R°
Získa sa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) s N-etyl-2-morfolinoetylamínom opísaným v Chem. Pharm. Bull., 45, (6), 996-1007 (1997); t. t. 143 °C (0,5 H2O) . ·
Príklad 179
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[2-(pyrid-4-yl)etyl]benzamid
119
Získa sa podlá postupu uvedeného v príklade 166 b) s N-etyl-2-(pyrid-4-yl)etylamínom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 78, 4441 (1956). Hydrochlorid očakávaného produktu sa izoluje z dietyléteru; t. t. 185 °C (1,5 H20).
Príklad 180
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamid (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H Xch2cp3
Získa sa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) s N-etyl-2,2,2-trifluóretylamínom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 113 (4), 1288-1294 (1991); t. t. 80 °C (0,5 H2O) .
Príklad 181
Hydrochlorid 4-chlór-3- [5-chlór-l- (’2,4-dimetoxybenzyl) -3-metyl-2-oxoindolin-3-y1]-N-etyl-N-[2-(pyrid-2-yl)etyl]benzamidu
120 (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-CI; Y = H
Získa sa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) s N-etyl-2-(pyrid-2-yl)etylamínom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 77, 5434 (1955). Hydrochlorid očakávaného produktu sa izoluje z dietyléteru; t. t. 202 °C (H20).
Príklad 182
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-pyrolidinoetyl)benzamidu
I) : R =
\ ; R1 = -CH3;
R3 = 4-OCH3;
X = 5-CI; Y = (CH2)2-N
Získa sa podľa postupu uvedeného v príklade 1 -2-pyrolidinoetylamínom opísaným y J. Med. Chem., (1992). Hydrochlorid získaného produktu sa izolu'
R2 = H;
R4 = 2-OCH3;
= H
b) s N-etyl35 (1), 38-47 je z dietyléteru; t. t. 109 °C (1,5 H20) .
Príklad 183
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-piperidinoetyl)benzamidu
121
Získa sa podía postupu uvedeného v príklade 166 b) s N-etyl-2-piperidinoetylamínom opísaným v Chem. Pharm. Bull., 45 (6), 996-1007 (1997) .
Príklady 184 až 198
Zlúčeniny z nasledovných príkladov 184 až 198 sa pripravia použitím podmienok uvedených v príklade 166 b) s komerčne dostupnými amínmi.
122
Tabuľka 18
Príklady R5 t. t.; °C [a] d20
184 —CO— t/ och3 86, 3
185 co£^ 111,7
186 n o 1 80,5 0,5 H2O
187 —co—r/ 102,8
123
Príklady R5 t. t.; °C [a] d20
188 —co—fZ /=^ 193,7 0,5 H2O 1 HCI + 96, 8 (c = 1, metanol
189 k —CO—N > P h3c 119, 5 H2O
190 -CO—ŕ/ COCH3 112 0,5 H2O
191 —CO—t/ />—NHCO—0— 130 1,5 H2O
192 -CONH— 129, 8 + 114° (c = 1, etylacetát)
193 —CO—t/ Ô 131 í 1
194 —CO—N > M OH 124 2 H2O
124
Príklady R5 t. t.; °C [a] d20
195 —CO—N > M OH 199,4 1,5 H2O
196 / -CO—N \/ \ 109 0,5 H2O
197 —CO—ľ/ b 104 0,5 H2O
198 OH —CO—N\_ 101 0,5 H2O
199 —CO——NH2 188 HCI
Zlúčenina z príkladu 199 sa získa spracovaním zlúčeniny z príkladu 191 roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte; hydrochlorid sa izoluje po odparení rozpúšťadla a prenesením zvyšku do n-pentánu.
Príklad 200
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin— 3—y1]-N-etyl-N-(2-pyridylmetyl)benzamid
125
a) N-Etyl-2-pyridylmetylamín g 2-pyridínkarboxaldehydu sa pridá k zmesi 3,8 g etylénamín hydrochloridu, 60 ml toluénu, 110 ml etanolu a 13,2 ml trietylamínu. Zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 30 sekúnd, pridá sa 25 g molekulových sít 4 Ä a v miešaní sa pokračuje pri teplote 20 °C. Nerozpustný materiál sa odfiltruje, dôkladne sa premyje dichlórmetánom, filtrát sa odparí' dosucha a zvyšok sa prenesie do 50 ml metanolu. K tomuto roztoku sa pridá pri teplote približne 0 °C 1,8 g borohydridu sodného. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote približne 20 °C sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného a potom vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa predestiluje; teplota varu 64 °C pri 189 Pa.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa podlá postupu uvedeného v príklade 166 b) s aminom pripraveným v a); t. t. 89 °C (0,5 H2O) .
Príklad 201
4-Chlór-3-(5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin—3—yl]-N-etyl-N-(3-pyridyImety1)benzamid
126
Cl (I) : R° =
ch2ch3 ; R1 = CH3; R2 = H;
R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3;
CO—N \
= 5-C1; Y = H
a) N-Etyl-3-pyridylmetylamín
Získa sa rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 200 a) z 3-pyridínkarboxaldehydu; teplota varu 77 °C pri 530 Pa.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa podlá postupu uvedeného v príklade 166 b) s amínom, pripraveným v a); t. t. 95,5 °C (0,5 H2O) .
Príklad 202
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamidu
Cl
CO—N
a) N-[2-(Dimetylamino)etyl]trifluóracetamid
11,5 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa pridá pri teplote približne 0 °C k roztoku 6 g 2-(dimetylamino)etylamínu v 150 ml dichlórmetánu a 23,9 ml trietylamínu. Potom sa pridá pri teplote 20 °C 50 ml zriedeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa rozdelí usadením, organická fáza sa vysuší nad
127 síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa predestiluje pri zníženom tlaku; teplota varu 94 °C pri 1975 Pa.
b) N-(2,2,2-Trifluóretyl)-2-(dimetylamino)etylamín
Roztok 5 g amidu pripraveného v a) v 250 ml éteru sa pridá pri teplote približne 0 °C k 2,78 g lítiumalumíniumhydridu v 50 ml dietyléteru. Zmes sa mieša cez noc pri teplote 22 °C, pridá sa 20 ml nasýteného vodného roztoku síranu sodného, zmes sa prefiltruje cez kremelinu, kremelina sa premyje trikrát 100 ml éteru, spojené filtráty sa čiastočne odparia a potom sa zvyšok spracuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Hydrochlorid očakávaného produktu sa odfiltruje; t. t. 232,6 °C.
c) Zlúčenina uvedená v názve sa získa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) s amínom pripraveným v b) a potom prevedením na sol roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri; t. t. 201,5 °C (2 H2O) .
Príklad 203
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-N-etylbenzamidu
\ (CH2)3—N(CH3)2
a) N-[3-(Dimetylamino)propyl]acetamid
Získa sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 202 a) s anhydridom kyseliny octovej a 3-(dimetylamino)propylamínom; teplota varu 91 °C pri 84 Pa.
b) N-Etyl-3-(dimetylamino)propylamín
128
Získa sa použitím podmienok analogických s podmienkami uvedenými v príklade 202 b) v tetrahydrofuráne pri teplote varu; teplota varu 75 °C pri 45 Pa.
c) Zlúčenina uvedená v názve sa získa podlá postupu uvedeného v príklade 166 b) s amínom pripraveným v b) . Hydrochlorid sa izoluje 1 spracovaním s kyselinou chlorovodíkovou v· dietyléteri; t. t. 222 ’C.
Príklad 204
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[3-(pyrid-4-yl)propyl]benzamidu
a) N-Etyl-3-(pyrid-4-yl)propylamín
Analogicky, ako sa opisuje v príklade 200 a) sa získa z 3-(pyrid-4-yl)propiónaldehydu opísaného v J. Organometallic Chem., 599 (2), 298-303 (2000) a etylamín hydrochloridu olej, ktorý sa po prečistení na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 90/10 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu, použije v nasledovnom stupni.
b) Zlúčenina uvedená v názve sa získa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) s amínom pripraveným v, a) . Očakávaný produkt sa izoluje po prečistení na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 97/3 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu, a následným prevedením na hydrochlorid roztokom kyseliny chlorovodíkové v éteri; t. t. 207 °C.
129
Príklad 205
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(2-oxopiperidinometyl)fenylJ-1-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-metylindolin-2-ón
250 mg aldehydu pripraveného postupom podľa príkladu 145 a) sa pridá k roztoku 90 mg hydrochloridu metyl 5-aminopentanoátu v ml toluénu, 2 ml etanolu a 150 μΐ trietylamínu pri teplote približne 0 °C. Po 15 minútach sa pridá 1,9 g molekulových sít
Ä. Po 3 hodinách pri teplote približne 20 °C sa nerozpustný materiál odfiltruje, dôkladne sa premyje dichlórmetánom a rozpúšťadlá z filtrátu sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prenesie do 4,1 ml metanolu a pri teplote 0 °C sa pridá 20,1 mg borohydridu sodného. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote približne 20 ’C, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu a premyje sa 0,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom zriedeným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 98/2 (objem/objem) dichlórmetánu a metanolu. Očakávaný produkt sa kryštalizuje z n-pentánu; t. t. 72 °C.
Príklad 206
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(4-cnlór-2-metoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}piperidín
130
a) Metyl 4-chlór-3-[5-chlór-l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
Pripraví zo zlúčeniny IV. 2 podlá postupu opísaného v príklade 20 po chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 50/50 (objem/objem) cyklohexánu a dichlórmetánu; t. t. 205 ’C.
b) Metyl 4-chlór-3-[3,5-dichlór-l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-2-oxoindolin-3-yl[benzoát
Získa sa podľa postupu uvedeného v a) prípravy 13 zo zlúčeniny opísanej v a).
c) Metyl 4-chlór-3-[5-chlór-l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-3H-2-oxoindolin-3-yl]benzoátu; zlúčenina III.9
Získa sa podľa postupu uvedeného v b) prípravy 13 zo zlúčeniny opísanej v b); t. t. 126 °C.
d) Metyl 4-chlór-3-[5-chlór-l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yljbenzoát
Získa sa podľa postupu opísaného v príkladu 37 zo zlúčeniny III.9; t. t. 158 °C.
e) Kyselina 4-chlór-3-[5-chlór-l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoová
Získa sa podľa postupu opísaného v príklade 101 zo zlúčeniny získanej v d); t. t. 199 °C.
131
f) Zlúčenina uvedená v názve sa získa rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 112 z kyseliny získanej v e); t. t. 86 ’C.
Príklad 207
1—{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-4-hydroxypiperidín
Získa sa rovnakým spôsobom, z kyseliny pripravenej v príklade
Príklad 208 ; R1 = -CH3; R2 = H;
R3 = 4-C1; R4 = 2-OCH3;
X = 5-C1; Y = H ako sa opisuje v príklade 134 206 e); t. t. 129 °C (H2O).
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(4-chlór-2
-metoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-metoxykarbonylpiperidín (I) : R° =
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-C1; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H
Získa sa rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 131 z kyseliny pripravenej v príklade 206 e); t. t. 101 °C.
Príklad 209
Metyl 4-chlór-3-[5,7-dichlór-l-(2, 4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
132
; R1 = -CH3; R2 R4 = 2-OCH3; X = H; R3 = 4-OCH3; = 5-CI; Y = 7-C1
a) Metyl 4-chlór-3-[5,7-dichlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
Získa sa zo zlúčeniny IV. 3 podľa postupu opísaného v príkladu 20; t. t. 225 °C.
b) Metyl 4-chlór-3-[1-(2, 4-dimetoxybenzyl)-3,5,7-trichlór-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
Získa sa podľa postupu uvedeného v a) prípravy 13 z produktu opísaného v a).
c) Metyl 4-chlór-3-[5,7-dichlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3H-2-oxoindolin-3-yl]benzoát; zlúčenina III. 10
Získa sa podlá postupu uvedeného v b) prípravy 13 z produktu opísaného v b); t. t. 173 °C.
d) Zlúčenina uvedená v názve sa získa postupom opísaným v príklade 37 zo zlúčeniny III.10; t. t. 166 °C.
Príklad 210
3-(5-Amino-2-chlórfenyl)-5,7-dichlór-l-(2, 4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-CI; Y = 7-C1
a) 3-(2-Chlór-5-aminofenyl) -5,7-dichlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)133
-3-hydroxyindolin-2-ón
Získa sa zo zlúčeniny IV.3 postupom opísaným v príklade 21; t. t. 124 ’C.
b) 3-(2-Chlór-5-aminofenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3,5,7-trichlórindolin-2-ón
Získa sa podlá postupu uvedeného v a) prípravy 13 z produktu opísaného v a).
c) 3- (2-Chlór-5-aminofenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-2,7-dichlór-3#-indolin-2-ón; zlúčenina III.11
Získa sa podľa postupu uvedeného v b) prípravy 13 z produktu opísaného v b); t. t. 118 °C.
d) Zlúčenina uvedená v názve sa získa podľa postupu opísaného v príklade 37 zo zlúčeniny III.11; t. t., 112· °C.
Príklad 211 l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl} - 4,4-difluórpiperidín
Získa sa podľa postupu uvedeného v príklade 166 b) so 4,4-difluórpiperidínom opísaným v Chem. Pharm. Bull., 41 (11),
1971-1986 (1993); t. t. 98,5 °C (0,5 H2O) .
Príklad 212
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(2-butylamino)-2-metoxybenzyl]134
-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
H; R3 = 4-NHCH (CH3)CH2CH3; 5-C1; Y = H
Získa sa použitím podmienok sanými v príklade 56; t. t. 158 ° analogických
C.
s podmienkami opi
Príklad 213
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(4-izobutylamino-2-metoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón (I) : R°
; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-NHCH2CH (CH3) 2; R4 = 2-OCH3; X = 5-C1; Y = H
Získa sa použitím podmienok analogických s podmienkami,opi sanými v príklade 55; t. t. 136 °C.
Príklad 214
4-Chlór-3-[5-fluór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N,N-dietylbenzamid
CON (CH2CH3) 2 ; R1 = -CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3; X = 5-F; Y = H
a) Metyl 4-chlór-3-[1-(2,4-dimetoxybenzyl)-5-fluór-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
Pripraví sa zo zlúčeniny IV.4 podlá postupu opísaného v pri klade 20; t. t. 188 °C.
135
b) Metyl 4-chlór-3-[3-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-5-fluór-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
Získa sa podlá postupu uvedeného v a) prípravy 13 z produktu opísaného v a).
c) Metyl 4-chlór-3-[1-(2,4-dimetoxybenzyl)-5-fluór-3H-2-oxoindolin-3-yl]benzoát; zlúčenina III.12
Získa sa podlá postupu uvedeného v b) prípravy 13 z produktu opísaného v b); t. t. 138 °C.
d) Kyselina 4-chlór-3-[1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-5-fluór-2-oxoindolin-3-yl]benzoová
Získa sa podľa postupu uvedeného v príklade 37 z produktu opísaného v c) . Získaný metylester očakávanej zlúčeniny sa použije priamo na zmydelnenie použitím podmienok uvedených v príklade 101; t. t. 89 °C.
e) Zlúčenina uvedená v názve v racemickej forme sa získa· použitím podmienok uvedených v príklade 102; t. t. 79 °C.
Príklad 215
4-Chlór-3-[1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N,N-dietylbenzamid
Cl ; P1 = CH3; R2 = H; R3 = 4-OCH3; R4 = 2-OCH3;
X = H; Y = H
a) Metyl 4-chlór-3-[1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-hydroxy-2-oxoindolin-3-yl]benzoát
Získa sa zo zlúčeniny IV. 5 podľa postupu opísaného v príklade 20; t. t. 172 °C.
b) Metyl 4-chlór-3-[3-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-oxo136 indolin-3-yl]benzoát
Získa sa podľa postupu uvedeného v a) prípravy 13 z produktu opísaného v a).
c) Metyl 4-chlór-3-[1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3H-2-oxoindolin-3-yl]benzoát; zlúčenina III.13
Získa sa podlá postupu uvedeného v b) prípravy 13 z produktu opísaného v b); t. t. 122 °C.
d) Kyselina 4-chlór-3-[1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoová
Získa sa z produktu opísaného v c) podľa postupu uvedeného v príklade 37. Získaný metylester očakávanej zlúčeniny sa použije priamo na zmydelnenie použitím podmienok uvedených v príklade 101; t. t. 103 °C.
e) Zlúčenina uvedená v názve v racemickej forme sa získa použitím podmienok uvedených v príklade 102; t. t. 85 °C.
137

Claims (19)

1. Zlúčeniny vo forme čistého enantioméru alebo ako zmes enantiomérov všeobecného vzorca I (I) kde
- Z1 znamená atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu;
- Z2 znamená atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo polyfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
138
- R5 znamená skupinu I^W, kde T1 znamená skupinu -(CH2)m-, kde m je O alebo 1 a W znamená atóm vodíka alebo hydroxykarbonylovú skupinu (alebo karboxylovú skupinu), alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 1,3-dioxolan-2-ylovú skupinu alebo 1,3-dioxan-2-ylovú skupinu;
alebo inak W znamená skupinu -NR6R7, v ktorej R6 a R7 navzájom nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylsulfonylovú skupinu, kde fenylová skupina môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná skupinou Z5; alebo inak Rs a R7 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oxoskupinou; alebo inak R5 a R7 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo inak R6 a R7 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, kde uvedená pyrolidinylová skupina a piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z4;
alebo inak W znamená skupinu -NR8COR9, kde R8 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom uvedená fenylová skupina môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná skupinou Z5; alebo inak R9 znamená skupinu -NR^R11, v ktorej R10 a R11 znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R10 a R11 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R9 znamená pyrolidin-2-ylovú skupinu alebo pyrolidin-3-ylovú skupinu alebo· piperid-2-ylovú skupinu, piperid-3-ylovú skupinu alebo piperid-4-ylovú skupinu, pričom uvedená pyrolidinylová skupina a piperidylová skupina je pripadne substituovaná skupinou Z7; alebo inak R9 znamená skupinu -T2-R12 alebo skupinu -T2-COR12, kde T2
139 znamená skupinu — (CH2)n—, kde n môže byť 1, 2, 3 a 4 a R12 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -NR10R11, kde R10 a R11 majú už uvedený význam;
alebo inak W znamená skupinu -CONR13R14, v ktorej R13 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, monofluoralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo polyfluoralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R14 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou Z5 a skupinu -T4-R15, kde T4 znamená skupinu -(CH2)q-, kde q je 1, 2, 3 alebo 4, a R15 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú skupinou Z5, pyrid-2-ylovú skupinu, pyridyl-3-ylovú skupinu alebo pyridyl-4-ylovú skupinu alebo skupinu -NR16R17, v ktorej R16 a R17 navzájom nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R16 a R17 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R16 a R17 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo, inak R16 a R17 tvoria s' atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, kde uvedená pyrolidinylová skupina a piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z5, pričom je potrebné vziať do úvahy, že keď q je 1, R15 je iné než hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupina -R16R17; alebo inak R13 a R14 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne monoalebo disubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo inak R13 a R14 tvoria s atómom dusíka, na ktorý
140 sa viažu, azetidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu alebo hexahydroazepinylovú skupinu, kde uvedená pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina a hexahydroazepinylová skupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná skupinou Z8;
alebo inak W znamená skupinu -OR18, v ktorej R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinu -T3-R19, v ktorej T3 znamená skupinu -(CH2)p-, kde p môže byť 2 alebo 3 a R19 sa zvolí 2o súboru, ktorý tvorí hydroxylová skupina, trif enylmetoxyskupina alebo skupina -NR20R21, kde R20 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R21 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tetrahydrofuranylmetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu; alebo inak R20 a R21 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, morfolinylovú skupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 skupinou Z3; alebo inak R20 a R21 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, kde uvedená pyrolidinylová skupina a piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z5;;
- Z3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, fenylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
- Z4 znamená oxoskupinu, atóm fluóru, hydroxyiovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonyl141 aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
- Z5 znamená atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- Z7 znamená atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, hydroxyalk'ylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
- Z8 znamená atóm fluóru alebo hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4' atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxykarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -CONR23R24, v ktorej R23 a R24 navzájom nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, monofluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo polyfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo inak R23 a R24 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, pričom uvedená pyrolidinylová skupina alebo piperidylová skupina je prípadne substituovaná skupinou Z3, alebo difluórmetylidénovú skupinu;
142
- Z6 znamená atóm chlóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahujúcu dvojitú alebo trojitú väzbu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyloxykarbonylovú skupinu alebo skupinu T1-R22, v ktorej T1 má už uvedený význam a R22 znamená hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- R2 a R4 znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
- R3 znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru alebo hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinu, kyanoskupinu, tri fluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, trialkylamónium A s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kde A' je anión, pyrolidin-l-ylovú skupinu, piperid-l-ylovú skupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, morfolin-4-ylovú skupinu alebo hexahydroazepin-l-ylovú skupinu;
- X a Y znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo atóm fluóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetoxyskupinu;
a ich farmaceutický prijatelné soli, ich solváty a ich hydráty.
143
2. Zlúčeniny podlá nároku 1 vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov všeobecného vzorca I (I) v ktorom
R° znamená
Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, Y a X majú význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, a ich farmaceutický prijatelné soli, ich solváty a ich hydráty.
3. Zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca la
144 v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R°, R2, R3, R4, X a Y majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceutický prijatelné soli, ich solváty a ich hydráty.
4. Zlúčeniny podľa nároku 3 všeobecného vzorca lb:
(lb) v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R°, R3, R4 a X majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceutický prijateľné soli, ich solváty a ich hydráty.
5. Zlúčeniny podľa nároku 4 všeobecného vzorca Ic:
145
R° v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R° a R3 majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo. forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceutický prijatelné soli, ich solváty a ich hydráty.
6. Zlúčeniny podľa nároku 5 všeobecného vzorca Id:
R° v ktorom R1 znamená metylovú alebo hydroxylovú skupinu a R° má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov a ich farmaceuticky prijatelné soli, ich solváty a ich hydráty.
7. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktorých R° znamená skupinu
146 kde Z1, Z2 a R5 majú význam definovaný pre všeobecný vzorec I.
8. Zlúčenina podlá nároku 7, kde R° znamená skupinu kde R5 má význam definovaný pre všeobecný vzorec I.
9. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R1 zna mená metylovou skupinu.
10. Zlúčeniny podlá nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindol-2-ón;
5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-[4-(izopropylamino)-2-metoxybenzyl]-3-metylindol-2-ón;
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}acetamid;
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-3-metylbutánamid;
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}benzamid;
147
Ν-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}nikotínamid;
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-2-metoxyacetamid;
Metyl 3-{4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]ani1ino)-3-oxopropanoát;
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-3-metoxypropánamid;
N-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metylacetamid;
N-{4-Chlór-3- [5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]fenyl}-N-metylmetánsulfónamid;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N,N-dietylbenzamid;
4- Chlór-3- [5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N,N-dimetylbenzamid;
5- Chlór-3-[2-chlór-5-(1-piperidylkarbonyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindol-2-ón;
4- Chlór-3-[5-chlór-l- (2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindôlin-3-yl]-N-etylbenzamid;
5- Chlór-3-(2-chlór-5-{[2-(metoxymetyl)-1-pyrolidinyl]karbonyl} -fenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón;
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[(2-metyl-l-piperidyl)karbonyl]fenyl}-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-metylbenzamid;
Metyl 1-{4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl148
-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-2-piperidínkarboxylát;
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[(4-hydroxy-1-piperidýl)karbonyl]fenyl}-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón;
5-Chlór-3-{2-chlór-5-[(2-metoxyetoxy)metyl]fenyl}-1- (2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón;
5-Chlór-3-[2-chlór-5-(4-morfolinylmetyl)fenyl]-1-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-metylindolin-2-ón;
5-Chlór-3-(2-chlór-5-{[2-(4-morfolinyl)etoxy]metyl}fenyl)-1- (2,4-dimetoxybenzyl)-3-metylindolin-2-ón;
l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-3-hydroxypiperidín;
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2, 4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-3-hydroxypiperidín;
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-4-metoxypiperidín;
l-{ 4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl ] benzoyl }-4-letoxypiperidín;
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R,S)-2,6-dimetylpiperidín;
Í-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-etoxykarbonylpiperidín;
1- [ 4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-(N, N-dimetylaminokarbony1)piperidín;
1 —{ 4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(R)-2-[N-metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)-aminokarbonyl]piperidín;
l-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2, 4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxo149 indolin-3-yl]benzoyl}-(P)-2-pyrolidínkarbonylpiperidín;
1-{4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]benzoyl}-(S)-2-metylpiperidín;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl.]-N-etyl-N-(2-fenyletyl) benzamid;
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)benzamidu;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)benzamid;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-pyridylmetyl)benzamid;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl) -3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)benzamid;
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[2-(dimetylamino)etyl]benzamidu;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-morfolinoetyl)benzamid;
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-pyrolidinoetyl)benzamidu;
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2, 4-dimetoxybenzyl)-3-metyl -2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-piperidinoetyl)benzamidu;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)benzamid;
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl -2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[2-(pyrid-4-yl)etyl]benzamidu;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamid;
150
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-metyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamid;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-izopropylbenzamid;
Hydrochlorid 4-chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(2,2,2-trifluóretyl)benzamid;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-cyklohexylbenzamid;
4-Chlór-3-[5-chlór-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-3-metyl-2-oxoindolin-3-yl]-N-etyl-N-[3-(pyrid-4-yl)propyl]benzamid;
vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov, ich solváty a ich hydráty.
11. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca II:
kde X, Y, R° a R1 majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, reaguje v prítomnosti bázy s halogenidom všeobecného vzorca 1:
kde Hal znamená atóm halogénu a R2, R3 a R4 majú význam uvedený
151 pre všeobecný vzorec I;
b) alebo inak, keď R1 znamená elektrofilnú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca III:
kde R°, R2, R3, R4, X a Y majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, sa prevedie pôsobením derivátu všeobecného vzorca R3-Z, kde Z znamená odštepujúcu sa skupinu, v prítomnosti bázy;
c) alebo inak, keď R1 je hydroxylové skupina, nechá sa derivát izatínu všeobecného vzorca IV:
(IV) kde R2, R3, R4, X a Y majú význam definovaný pre všeobecný vzorec I, reagovať s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca R°-M alebo R°MgHal, kde R° má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, M znamená atóm kovu a Hal je atóm brómu alebo atóm jódu;
d) alebo ešte sa zlúčenina všeobecného vzorca Ip:
152 dp) kde R° , R1 , R2 , R3 , R4 , X a Y predstavujú buď R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, ako sa definuje pre všeobecný vzorec I alebo prekurzorovú skupinu pre R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, podrobí následnému spracovaniu 's cielom premeniť jednu zo skupín R“ , R1 , R2 , R3 , R4 , X a Y na príslušnou skupinu R°, R1, R2, R3, R4, X a Y, ako sa definuje pre všeobecný vzorec I.
12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antagonistu receptorov oxytocínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 v kombinácii s antagonistom receptorov vazopresínu ViA.
14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva určeného na liečbu chorôb závislých od oxytocínu .
15. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 na prípravu relaxantu maternice alebo tokolytického liečiva.
16. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na
153 prípravu liečiv určených na podporu cikatrizácie, na liečbu analgézie, úzkosti, depresie, schizofrénie, autizmu, obsesívneho kompulživného syndrómu, na zlepšenie materského a spoločenského správania, na uľahčenie súladu vo vzťahu matka-dieťa, na liečbu porúch pamäti, na reguláciu spotreby potravy a pitia, závislosti od liečiv, odstavenia dieťaťa a sexuálnej motivácie, na liečbu chorôb urogenitálnej sféry, najmä v pôrodníctve a gynekológii, na reguláciu kontrakcií maternice v období tehotenstva, reguláciu predčasného pôrodu, na liečbu bolestivej menštruácie, na reguláciu cisárskeho pôrodu, na liečbu sterility a neplodnosti, na reguláciu pôrodnosti, reguláciu orgazmu, porúch kojenia, odstavenia od kojenia, pri prenose a implantácii zárodku, liečbe endometriózy, pri urinárnom strese alebo nutkavej inkontinencii, na liečbu benígnej hypertrofie prostaty a erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, hyponatrémie, srdcovej nedostatočnosti, artériosklerózy alebo angiogenézy a na reguláciu ukladania tuku, na liečbu rakoviny prsníka alebo prostaty.
17. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.
18. Produkt, vyznačujúci sa tým; že obsahuje antagonistu receptorov oxytocínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 a antagonistu receptorov vazopresínu VjA na súčasné, oddelené alebo postupné, použitie pri liečbe chorôb závislých od oxytocínu.
19. Produkt podľa nároku 18 na liečbu bolestivej menštruácie alebo endometriózy, na reguláciu predčasného pôrodu alebo na prípravu pôrodu cisárskym rezom.
SK1427-2002A 2000-04-03 2001-04-02 Deriváty indolín-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú SK14272002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0004193A FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2000-04-03 Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2001/000980 WO2001074775A1 (fr) 2000-04-03 2001-04-02 Derives d'indolin-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs de l'ocytocine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14272002A3 true SK14272002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=8848777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1427-2002A SK14272002A3 (sk) 2000-04-03 2001-04-02 Deriváty indolín-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20040059132A1 (sk)
EP (1) EP1272468B1 (sk)
JP (1) JP2003529586A (sk)
KR (1) KR100765028B1 (sk)
CN (1) CN1224614C (sk)
AR (1) AR034547A1 (sk)
AT (1) ATE282593T1 (sk)
AU (2) AU2001246671B2 (sk)
BR (1) BR0109814A (sk)
CA (1) CA2404592A1 (sk)
CZ (1) CZ20023297A3 (sk)
DE (1) DE60107221T2 (sk)
DK (1) DK1272468T3 (sk)
EA (1) EA005093B1 (sk)
EE (1) EE05002B1 (sk)
ES (1) ES2232610T3 (sk)
FR (1) FR2807038B1 (sk)
HK (1) HK1050004A1 (sk)
HU (1) HUP0303109A3 (sk)
IL (1) IL152085A0 (sk)
IS (1) IS2458B (sk)
ME (1) MEP24308A (sk)
MX (1) MXPA02009773A (sk)
NO (1) NO324314B1 (sk)
NZ (1) NZ521617A (sk)
PL (1) PL358222A1 (sk)
PT (1) PT1272468E (sk)
SI (1) SI1272468T1 (sk)
SK (1) SK14272002A3 (sk)
TR (1) TR200202288T2 (sk)
TW (1) TWI225860B (sk)
UA (1) UA73163C2 (sk)
WO (1) WO2001074775A1 (sk)
YU (1) YU80902A (sk)
ZA (1) ZA200207802B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003279137A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Neuropharmacology Services, Llc Treatment of autism and similar disorders
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
FR2875499B1 (fr) 2004-09-20 2006-10-27 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives pyridiniques d'indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
PL1879572T3 (pl) * 2005-05-10 2011-10-31 Ferring Bv Zastosowanie antagonistów oksytocyny i/lub wazopresyny we wspomaganym rozrodzie
CN101336239A (zh) * 2005-12-02 2008-12-31 艾博特股份有限两合公司 经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
WO2007120102A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
WO2008046083A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
US8466188B2 (en) 2006-10-12 2013-06-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
FR2909668B1 (fr) * 2006-12-12 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-alkyloxy-indolin-2-one,leur preparation et leurs applications en therapeutique
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
NZ592275A (en) 2008-10-17 2013-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
BR112012008993A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc métodos sintéticos para compostos espiro-oxindole
NZ601667A (en) 2010-02-26 2014-10-31 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
CN103623268B (zh) * 2013-12-04 2015-07-15 张国显 神经康复再造丸及其制备方法
CN103830666B (zh) * 2014-02-14 2016-02-10 孔祥英 一种治疗高血压的中药足浴组合物
CN104402886B (zh) * 2014-09-18 2017-01-25 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的7‑氮杂靛红类双螺环化合物及其合成方法
CN104230786B (zh) * 2014-09-26 2017-03-22 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的含吲哚结构的化合物及其合成方法
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
JP6857662B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドリン−２−オン誘導体
KR20180101565A (ko) 2016-01-20 2018-09-12 케모센트릭스, 인크. 2-옥신돌 화합물
CN109232290A (zh) * 2018-11-07 2019-01-18 陕西科技大学 一种含氟酰胺及其制备方法
CN109678781B (zh) * 2018-12-20 2022-03-29 苏州麦迪耐斯医药科技有限公司 一种刺猬通路抑制剂
EP3912625A1 (en) 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO1991001306A1 (fr) * 1989-07-25 1991-02-07 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Derive oxoindole
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH10338672A (ja) * 1996-07-16 1998-12-22 Takeda Chem Ind Ltd 排尿調節剤および２環性化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE60107221D1 (de) 2004-12-23
DK1272468T3 (da) 2005-03-29
NO20024749L (no) 2002-12-03
UA73163C2 (en) 2005-06-15
CA2404592A1 (fr) 2001-10-11
CZ20023297A3 (cs) 2003-01-15
CN1224614C (zh) 2005-10-26
IS6566A (is) 2002-09-24
KR100765028B1 (ko) 2007-10-09
PL358222A1 (en) 2004-08-09
TR200202288T2 (tr) 2003-01-21
KR20020089427A (ko) 2002-11-29
FR2807038A1 (fr) 2001-10-05
NO324314B1 (no) 2007-09-24
MEP24308A (en) 2010-06-10
EE05002B1 (et) 2008-04-15
EP1272468B1 (fr) 2004-11-17
CN1427825A (zh) 2003-07-02
AU4667101A (en) 2001-10-15
AU2001246671B2 (en) 2006-03-16
AR034547A1 (es) 2004-03-03
EP1272468A1 (fr) 2003-01-08
JP2003529586A (ja) 2003-10-07
ZA200207802B (en) 2003-09-29
HUP0303109A2 (hu) 2004-01-28
WO2001074775A1 (fr) 2001-10-11
IL152085A0 (en) 2003-05-29
ES2232610T3 (es) 2005-06-01
EA200200912A1 (ru) 2003-06-26
NZ521617A (en) 2003-05-30
DE60107221T2 (de) 2005-11-03
US20040059132A1 (en) 2004-03-25
ATE282593T1 (de) 2004-12-15
EA005093B1 (ru) 2004-10-28
US20070203184A1 (en) 2007-08-30
HUP0303109A3 (en) 2010-04-28
PT1272468E (pt) 2005-03-31
TWI225860B (en) 2005-01-01
BR0109814A (pt) 2003-01-21
EE200200573A (et) 2004-04-15
NO20024749D0 (no) 2002-10-02
SI1272468T1 (en) 2005-04-30
FR2807038B1 (fr) 2002-08-16
YU80902A (sh) 2005-11-28
IS2458B (is) 2008-11-15
MXPA02009773A (es) 2003-06-17
HK1050004A1 (en) 2003-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14272002A3 (sk) Deriváty indolín-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
AU778196B2 (en) Novel 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
RU2294932C2 (ru) Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6
CA2084531A1 (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
US20110190364A1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
JPH0285277A (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
FR2786185A1 (fr) 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer
JP3328936B2 (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体
JP2009503048A (ja) 尿路機能障害を治療するためのｍｃ４ｒ作動薬
TW200302097A (en) Lactams as tachykinin antagonists
US7276508B2 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
TW200413312A (en) Aminoalkoxyindoles
ES2276281T3 (es) Compuestos con actividad en el receptor 5ht2c t sus usos.
JP3883567B2 (ja) Ｎ置換アザビシクロヘプタン誘導体、例えば神経弛緩剤
US6673790B1 (en) Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands
AU2010284264A1 (en) Disubstituted [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-1H-indol-3-yl] -methanones
KR20070011552A (ko) ５-ｈｔ７ 수용체 활성제로서 알킬 옥스인돌의 피리딘유도체
ES2329388T3 (es) Derivados de 3-(((4-fenil)-piperazin-1-il)-alquil)-3-alquil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y los compuestos correspondientes para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central.
WO2009034581A1 (en) Substituted indolyl compounds and their use as 5-ht6 ligands
US20080161323A1 (en) Piperazine Derivatives of Alkyl Oxindoles
JP2004520348A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体
KR20070011551A (ko) 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체