EA005093B1 - Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина - Google Patents

Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина Download PDF

Info

Publication number
EA005093B1
EA005093B1 EA200200912A EA200200912A EA005093B1 EA 005093 B1 EA005093 B1 EA 005093B1 EA 200200912 A EA200200912 A EA 200200912A EA 200200912 A EA200200912 A EA 200200912A EA 005093 B1 EA005093 B1 EA 005093B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
chloro
methyl
dimethoxybenzyl
oxoindolin
Prior art date
Application number
EA200200912A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200912A1 (ru
Inventor
Луак Фулон
Жорж Гарсия
Клодин Серрадейль-Ле Галь
Жерар Валетт
Original Assignee
Санофи-Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Синтелябо filed Critical Санофи-Синтелябо
Publication of EA200200912A1 publication Critical patent/EA200200912A1/ru
Publication of EA005093B1 publication Critical patent/EA005093B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным индолин-2-она формулы (I), способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Указанные соединения обладают сродством к рецепторам окситоцина.

Description

Объектом настоящего изобретения являются новые производные индолин-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции. Эти новые производные являются сильнодействующими и селективными лигандами рецепторов окситоцина и, следовательно, их можно использовать в качестве активного начала в фармацевтических композициях, в частности в акушерской и гинекологической области. Окситоцин (ОТ) представляет собой экскретируемый нейрогипофизом гормон, имеющий циклическую нонапептидную структуру, подобную структуре аргинин-вазопрессина (АУР). Рецепторы окситоцина в основном находятся в гладкой мышце матки и на миоэпителиальных клетках молочных желез. Следовательно окситоцин играет важную роль при родах, так как он вовлечен в сокращение мышцы матки и в лактацию. Кроме того, рецепторы окситоцина также локализованы в других периферических тканях и в центральной нервной системе. Следовательно, окситоцин оказывает воздействие на сердечно-сосудистую, почечную, эндокринную или поведенческую сферы.
Производные индолин-2-она были раскрыты в некоторых патентных заявках как лиганды рецепторов вазопрессина и возможно рецепторов окситоцина; можно упомянуть патентные заявки νθ 93/15051, ЕР 636608, ЕР 636609, νθ 95/18105, νθ 97/15556 и νθ 98/25901. До сих пор производные индолин-2-она не были раскрыты как сильнодействующие и селективные лиганды рецепторов окситоцина.
Теперь обнаружено, что некоторые производные индолин-2-она являются сильнодействующими и селективными лигандами рецепторов окситоцина.
Таким образом, согласно одному из своих аспектов настоящее изобретение относится к новым производным индолин-2-она в форме
где К0 представляет собой группу, выбранную из
1)
в которой Ζ1 представляет собой атом хлора, брома, йода или фтора или (С1-С4)алкильную, (С1-С4)алкокси или трифторметильную группу;
Ζ2 представляет собой атом водорода, хлора, брома, йода или фтора или (С1-С4) алкильную, (С3-С5)циклоалкильную, (С1-С4)алкокси, (С3-С5)циклоалкокси или полифтор(С1-С4)алкильную группу;
К5 представляет собой Τ1ν, где Τι представляет собой -(СН2)т-, где т может быть равно 0 или 1, а V представляет собой атом водорода или гидроксикарбонильную (или карбоксильную), (С1-С4)алкоксикарбонильную, 1,3-диоксолан-2-ильную или 1,3-диоксан-2-ильную группу, или иначе ν представляет собой группу -ЫКбК7, в которой К6 и К7 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, (С1С4)алкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу или фенилсульфонильную группу, в которой фенильная группа может быть моно-, ди- или тризамещенной заместителем Ζ5; или иначе К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно замещенную (С1-С4)алкильной группой или оксо; или иначе К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пиперазинильную группу, возможно замещенную в положении 4 заместителем Ζ3; или иначе К6 и К7 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролидинильная и пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ4;
или иначе ν представляет собой группу -ЫК8СОК9, в которой К8 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, а К9 представляет собой атом водорода или (С1С4)алкильную, бензильную, пиридильную или фенильную группу, причем указанная фенильная группа может быть моно-, ди- или тризамещенной заместителем Ζ5; или иначе К9 представляет собой группу -ΝΚι0Κιι, в которой Кю и Кп представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, или иначе Кю и Кп образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную, пиперидильную или морфолинильную группу, возможно замещенную (С1-С4)алкильной группой; или иначе К9 представляет собой пирролидин-2-ильную или -3-ильную группу или пиперид-2-ильную, -3-ильную или -4ильную группу, причем указанные пирролидинильные и пиперидильные группы возможно замещены заместителем Ζ7; или иначе К9 представляет собой группу -Т2-К12 или -Т2-СОК12, в которых Т2 представляет собой -(СН2)П-, где η может быть равно 1, 2, 3 и 4, а К12 представляет собой (С1-С4)алкоксигруппу или группу -ΝΚι0Κιι, где Кю и Кп такие, как определено выше;
или иначе ν представляет собой группу -№N^3^4, в которой Кю представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную, (С3-С7) циклоалкильную, монофтор(С1-С4)алкильную или полифтор(С1-С4)алкильную группу, а Я14 представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, фенильную группу, возможно замещенную заместителем Ζ5, группу -Т4-Я15, в которой Т4 представляет собой -(СН2)Ч-, где с.| равно 1, 2, 3 или 4, а Я15 представляет собой гидроксильную группу, (С1-С4)алкоксигруппу, (С1-С4)алкоксикарбонильную группу, (С1-С4) алкоксикарбониламиногруппу, фенильную группу, возможно моно- или дизамещенную заместителем Ζ5, пирид-2-ильную, -3-ильную или -4-ильную группу или группу -ΝΚ16Κ17, в которой К.16 и Р|7 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или (С1С4)алкильную группу, или иначе К.16 и Я17 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно моно- или дизамещенную (С1-С4)алкильной группой, или иначе К.16 и Я17 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пиперазинильную группу, возможно замещенную в положении 4 заместителем Ζ3, или иначе К.16 и Я17 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролидинильная или пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ5, и подразумевается, что когда с.| равно 1, Я15 является иным, чем гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1С4)алкоксикарбониламино или -ΝΚ16Κ17; или иначе К.13 и Я14 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно моно- или дизамещенную (С1-С4) алкильной группой или пиперазинильной группой, возможно замещенной в положении 4 заместителем Ζ3; или иначе Я13 и Я14 образуют с атомом азота, с которым они связаны, азетидинильную, пирролидинильную, пиперидильную или гексагидроазепинильную группу, причем указанные пирролидинильная, пиперидильная и гексагидроазепинильная группы возможно моно- или дизамещены заместителем Ζ8, или иначе V представляет собой группу ОЯ18, в которой Я18 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную групппу, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкильную группу или группу -Тз-К.19, в которой Т3 представляет собой -(СН2)Р-, где р может быть равно 2 или 3, а Я19 выбран из гидроксильной группы, трифенилметоксигруппы или группы -ΝΚ20Κ21 в которой Я20 представляет собой атом водорода или (С1С4)алкильную группу, а Я21 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную, тетрагидрофуранилметильную или тетрагидропиранилметильную группу, или иначе Я20 и Я21 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно моно- или дизамещенную (С1-С4)алкильной группой, или пиперазинильную группу, возможно замещенную в положении 4 заместителем Ζ3, или иначе К.20 и Я21 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролиди нильная и пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ5;
Ζ3 представляет собой (С1-С4)алкильную, пиридильную, фенильную, (С1-С4)алкилкарбонильную или (С1 -С4)алкоксикарбонильную группу;
Ζ4 представляет собой оксо, атом фтора, гидроксил, (С1-С4)алкил, бензил, амино, (С1-С4) алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил или (С1-С4)алкоксикарбониламино;
Ζ5 представляет собой атом хлора, брома, йода или фтора, гидроксильную фуппу, (С1-С4) алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу;
Ζ7 представляет собой атом фтора, гидроксильную группу, гидрокси(С1-С4)алкильную группу, (С1-С4)алкильную группу, (С1-С4)алкоксигруппу или (С1-С4)алкилкарбонильную группу;
Ζ8 представляет собой атом фтора или гидроксильную, (С1-С4)алкильную, (С3-С6)циклоалкильную, бензильную, амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкоксикарбонильную, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С3-С6)циклоалкокси, гидроксикарбонильную, гидрокси(С1-С4)алкильную, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкильную, (С1-С4)алкоксигруппу или группу -ί.ΌΝΚ23Ρ2·|. в которой Я23 и К.24 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, (С1-С4)алкил, монофтор(С1-С4)алкил или полифтор(С1-С4)алкил, или иначе, Я23 и Я24 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролидинильная или пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ3 или дифторметилиденом;
2)
где Ζ6 представляет собой атом хлора или (С1С4)алкильную или (С1-С4)алкоксигруппу;
Я1 представляет собой (С1-С4)алкильную группу, возможно содержащую двойную или тройную связь, (С1-С4)алкоксикарбонильную группу, фенилоксикарбонильную группу или группу Т1-К22, в которой Т1 такой, как определено выше, а Я22 представляет собой гидроксильную или (С1-С4)алкоксигруппу;
Я2 и Р4 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, хлора или фтора, или (С1-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксигруппу;
Я3 представляет собой атом хлора или фтора или гидрокси, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)карбамоил, (С1-С4)алкилкарбониламино, нитро, циано, трифторметил, амино, (С3-С6)циклоалкиламино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, три(С1-С4)алкиламмоний А-, где А- является анионом, пирролидин-1ильную, пиперид-1-ильную, пиперазин-1-иль ную, морфолин-4-ильную или гексагидроазепин-1-ильную группу;
X и Υ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, хлора, брома, йода или фтора или (С1-С4)алкокси или трифторметоксигруппу;
и их фармацевтически приемлемым солям, их сольватам и их гидратам.
Термин «алкил» означает насыщенный, линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал.
Термин «(С1-С4)алкил» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил.
Термин «алкилен» означает насыщенный, линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал.
Термин «алкокси» означает О-алкильный радикал.
Термин «анион А-» означает, например, С1-, Вг-, I-, СНзЗОТ.
Термин «ди(С1-С4)алкиламино» означает радикал амино, замещенный двумя алкильными радикалами, которые могут быть одинаковыми или разными. Таким же образом, для три(С1С4)аммония алкильные радикалы могут быть одинаковыми или разными.
Соли соединений по изобретению получают способами, которые хорошо известны специалисту в данной области. Соли соединений формулы (I) по данному изобретению включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые делают возможным соответствующее выделение или кристаллизацию соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей. В качестве подходящих кислот можно упомянуть пикриновую кислоту, щавелевую кислоту или оптически активную кислоту, например винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, миндальную кислоту или камфорсульфоновую кислоту, и кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат или паратолуолсульфонат, причем предпочтительным является гидрохлорид.
Если соединение по изобретению имеет один или более чем один асимметрический атом углерода, оптические изомеры этого соединения составляют неотъемлемую часть изобретения. Если соединение по изобретению проявляет стереоизомерию, например аксиальноэкваториальную или типа Ζ-Е, изобретение охватывает все стереоизомеры этого соединения.
Данное изобретение охватывает соединения формулы (I) в форме чистых изомеров, а также в форме смеси изомеров в любом соотношении.
Соединения (I) выделяют в форме чистых изомеров общепринятыми способами разделения. Например, можно применять фракционные перекристаллизации соли рацемата с использованием оптически активной кислоты или основания, которые общеизвестны, или общепринятые методы хроматографии на хиральной или нехиральной фазе.
Вышеуказанные соединения формулы (I) также включают соединения, в которых один или более чем один атом водорода, углерода или галогена, в частности йода, хлора или фтора, заменен их радиоактивным изотопом, например тритием или углеродом-14. Такие меченые соединения находят применение в научноисследовательской работе, в метаболических или фармакокинетических исследованиях или в биохимических анализах в качестве рецепторных лигандов.
Функциональные группы, возможно присутствующие в молекуле соединений формулы (I) и в реакционных промежуточных соединениях, могут быть защищены либо постоянно, либо временно защитными группами, которые обеспечивают определенный синтез ожидаемых соединений. Реакции введения защиты и снятия защиты проводят по методикам, хорошо известным специалистам в данной области. Термин «временные защитные группы для аминов или спиртов» подразумевает защитные группы, такие как группы, описанные в Рго1ссНус Сгоирк ίη Отдашс ЗупШеык, Сгеепе Т.№. апб №и1к Р.С.М., №бсу I ЩегкОепсек, 1999, и в РгсИссбпд Сгоирк, Кос1епкк1 Р.Т, 1994, Сеотд ТЫеше Ует1ад.
Например, можно упомянуть следующие временные защитные группы для аминов: бензилы, карбаматы (такие как трет-бутилоксикарбонил, который может отщепляться в кислой среде, или бензилоксикарбонил, который может отщепляться в результате гидрогенолиза); для карбоновых кислот: алкиловые эфиры (такие как метиловый, этиловый или трет-бутиловый эфиры, которые могут гидролизоваться в основной или кислой среде) и бензиловые эфиры, которые могут подвергаться гидрогенолизу; для спиртов или для фенолов: такие как тетрагидропираниловый, метилоксиметиловый, метилэтоксиметиловый, трет-бутиловый и бензиловый эфиры; или для карбонильных производных: такие как линейные или циклические ацетали, подобные, например, 1,з-диоксан-2-илу или 1,здиоксолан-2-илу. Ссылку можно сделать на общеизвестные основные способы, описанные в упомянутом выше источнике информации Рго1:ес41уе Сгоирк.
Специалист в данной области будет стоять перед выбором подходящих защитных групп. Соединения формулы (I) могут содержать группы-предшественники, которые впоследствии преобразуют на одной или более чем одной другой стадии.
Одно семейство соединений по изобретению состоит из производных индолин-2-она в форме чистого энантиомера или смеси энантио-
в которой В0 представляет собой
1)
где ΖΒ Ζ2, Вь В2, В3, В4, В5, Υ и X такие, как определено для (I), и их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов.
В соответствии с другим своим аспектом изобретение относится к соединениям формулы
1% (1а) в которой В1 представляет собой метильную или гидроксильную группу, а К.0. В2, В3, В4, X и Υ являются такими, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров, и их фармацевтически приемлемым солям, их сольватам и их гидратам.
Подсемейство соединений по изобретению состоит из соединений формулы
(1Ь) в которой В0 представляет собой метильную или гидроксильную группу, а В0, В3, В4 и X являются такими, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров, и их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов.
Другое подсемейство соединений по изобретению состоит из соединений формулы
в которой В1 представляет собой метильную или гидроксильную группу, а В0 и В3 являются такими, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров, и их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов.
Еще одно подсемейство соединений по изобретению состоит из соединений формулы
в которой В1 представляет собой метильную или гидроксильную группу, а В0 является таким, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров, и их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов.
Среди этих соединений формул (I), Да), ДЬ), Дс) и Дй) соединения, в которых Во представляет собой группу
в частности группу
в которой В5 является таким, как определено для (I), составляют еще один аспект изобретения.
Среди этих последних соединений соединения, в которых В1 представляет собой метильную группу, составляют еще один аспект изобретения.
Согласно еще одному из своих аспектов данное изобретение относится к соединениям, выбранным из
5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она (пример 1),
5-хлор-3 -(2-хлорфенил)-1- [4-(изопропиламино)-2-метоксибензил]-3-индолин-2-она (пример 56),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}ацетамида (пример 70),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }-3-метилбутанамида (пример 73),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}бензамида (пример 74),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}никотинамида (пример 76),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}-2-метоксиацетамида (пример 77), метил-3-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]анилино}-3-оксопропаноата (пример 78),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }-3-метоксипропанамида (пример 81),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}-Ы-метилацетамида (пример 87),
Ы-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}-Ы-метилметансульфонамида (пример 97),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил Ι-Ν.Ν-диэтилбензамида (пример 102),
4- хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-^№диметилбензамида (пример 109),
5- хлор-3 -[2-хлор-5 -(1 -пиперидилкарбонил) фенил] -1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она (пример 112),
4- хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этилбензамида (пример 114),
5- хлор-3-[2-хлор-5-{[2-(метоксиметил)-1- пирролидинил]карбонил}фенил)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она (пример
119),
5-хлор-3-{2-хлор-5-[(2-метил-1-пиперидил)карбонил]фенил}-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-она (пример 122),
4- хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Жэтил-Жметилбензамида (пример 124), метил-1-{4-хлор-3 -[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил}-2-пиперидинкарбоксилата (пример 131),
5- хлор-3-{2-хлор-5-[(4-гидрокси-1-пиперидил)карбонил]фенил}-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-она (пример 134),
5-хлор-3-{2-хлор-5-[(2-метоксиэтокси)метил]-фенил}-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она (пример 142),
5-хлор-3 -[2-хлор-5 -(4-морфолинилметил) фенил]-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она (пример 148),
5-хлор-3-(2-хлор-5-{[2-(4-морфолинил) этокси]метил}фенил)-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-она (пример 152),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-3 гидроксипиперидина (пример 194),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил] -(К)3-гидроксипиперидина (пример 195),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-4метоксипиперидина (пример 166),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-4этоксипиперидина (пример 167),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил](К,8)-2,6-диметилпиперидина (пример 189),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил] -(К)2-этоксикарбонилпиперидина (пример 175),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил] -(К)2-Ы,М-диметиламинокарбонилпиперидина (пример 169),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил] -(К)2-(Ν-метил-Ж2,2,2-трифторэтиламинокарбонил)пиперидина (пример 170),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил] -(К)2-пирролидинокарбонилпиперидина (пример 168),
1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил] -(8)-
2- метилпиперидина (пример 174),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-
3- метил-2-оксоиндолин-3 -ил βΝ -этил-Ы-(2-фенилэтил)бензамида (пример 185), гидрохлорида 4-хлор-3 -[5 -хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ы-этил-М-(4-пиридилметил)бензамида (пример 188),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ν-этил-Ы-(3-пиридилметил)бензамида (пример 201),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил βΝ -этил-Ы-(2-пиридилметил)бензамида (пример 200),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Ы-этил-М-(2-метоксиэтил)бензамида (пример 184), гидрохлорида 4-хлор-3 -[5 -хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ы-этил-М-(2-диметиламиноэтил)бензамида (пример 177),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Ы-этил-М-(2-морфолиноэтил)бензамида (пример 178), гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]М-этил-Ы-(2-пирролидиноэтил)бензамида (пример 182), гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ы-этил-Ы-(2-пиперидиноэтил)бензамида (пример 183),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Ы-этил-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамида (пример 198), гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ν-этил-Ы -[2-(пирид-4 -ил) этил] бензамида (пример 179),
4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Жэтил-Ж(2,2,2трифторэтил)бензамида (пример 180),
4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Жметил-Ж(2,2,2трифторэтил)бензамида (пример 171),
4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Жэтил-Жизопропилбензамида (пример 187), гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ж(2-диметиламиноэтил)-Ж(2,2,2-трифторэтил) бензамида (пример 202),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Жциклогексилбензамида (пример 192),
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Жэтил-Ж[3-(пирид-4-ил)пропил]бензамида (пример 204), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров, и их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей схеме 1
Схема 1
=Н! (Ш) ственно либо Ко, К1, К2, К3, К4, X и Υ, как они определены для (I), либо группупредшественник для Ко, К1, К2, К3, К4, К5, X и Υ, и подразумевается, что К является иным, чем атом водорода.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что а) соединение формулы
в которой X, Υ, Ко и К1 такие, как определено для (I), подвергают взаимодействию в присутствии основания с галогенидом формулы
*4 где На1 представляет собой атом галогена, а К2, К3 К4 такие, как определено для (I);
б) или иначе, когда К1 представляет собой электрофильную группу, осуществляют превращение соединения формулы
(III) в которой Ко, К2, К3, К4, X и Υ такие, как определено для (I), действуя производным Ρ|-Ζ. где Ζ представляет собой уходящую группу, в при сутствии основания;
в) или иначе, когда К1 представляет собой -ОН, производное изатина формулы
(IV)
в которой К2, К3, К4, X и Υ такие, как определено для (I), подвергают взаимодействию с металлоорганическим производным Ко-М или К0МдНа1, где Ко такой, как определено для (I), М представляет собой атом металла, и На1 представляет собой атом брома или йода;
г) или иначе соединение формулы
На этой схеме Ко, Κι, К2, К3, Кд, К5, X и Υ такие, как определено для (I), а для (ϊρ) К'о, К'1, К'2, К'3, К'4, X' и Υ' представляют собой соответ13
в которой Β'0, Β\, Β'2, Β'3, Β'4, X' и Υ' представляют собой соответственно либо К), Βμ Β2, Β3, К4. X и Υ, как они определены для (I), либо группупредшественник для Β0, Βμ Β2, Β3, Β+ X и Υ, подвергают последующей обработке с превращением любой из групп Β'0, Β'1, Β'2, Β'3, Β'4, X' и Υ' в соответственно Β0, Β1, Β2, Β3, Β4. X и Υ, как они определены для (I), согласно реакциям, хорошо известным специалисту в данной области.
Взаимодействие, описанное в (а), предпочтительно проводят с соединением (1), в котором На1 представляет собой атом хлора или брома, с использованием в качестве основания гидрида металла, такого как гидрид натрия, или алкоксида щелочного металла, такого как третбутоксид калия, в безводном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран.
Во взаимодействии, описанном в (б), термин «уходящая группа* означает, например, атом галогена, такого как хлор, бром или йод, или, альтернативно, сульфоновую эфирную группу, такую как паратолуолсульфонат. Предпочтительно, соединение (III) подвергают взаимодействию с галогенидом Β1-Ηα1, где Β1 является таким, как определено для (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно атом йода, в присутствии основания. Например, это взаимодействие проводят в присутствии такого основания, как алкоксид щелочного металла, например трет-бутоксид калия, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или, альтернативно, в присутствии карбоната, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил.
Преимущественно, при взаимодействии, описанном в (в), соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с магниевым производным Β0Μ§-Ηα1, где Β0 такой, как определено для (I) или Цр), и На1 представляет собой атом брома или предпочтительно атом йода, или, альтернативно, соединение (IV) подвергают взаимодействию с производным Β0Μ, где М предпочтительно представляет собой атом лития. Производное Β,φί получают либо прямым литиированием, например действуя бутиллитием или диизопропиламидом лития в соответствии с Не!етосус1ек, 1993, 35(1), 151-169, либо реакцией обмена с галоген-литием в соответствии с ОгдаиоШЫит Ме11юЕ Регдатоп Ргекк, Ыете Уотк, 1988, или 1. Ат. С1ет. 8ос, 1956,
2217. Эти реакции предпочтительно проводят в безводном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
Превращение соединения Цр), предшественника соединения (I), описанное в (г), проводят по общепринятым методикам.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть получены из другого соединения (I) путем превращения одного из заместителей Β0, Β1, Β2, Β3, Β4, X или Υ в конкретные заместители Β0, Β1 или Β3. Например:
соединения (I), в которых Β3 представляет собой -ИН2, могут быть получены восстановлением соответствующих соединений формулы (I), в которых Β3 представляет собой -ΝΟ2, например под действием хлороводородной кислоты в присутствии олова в спирте, таком как этанол;
соединения (I), в которых Β3 представляет собой (С1-С4)алкиламиногруппу или ди(С1С4)алкиламиногруппу, могут быть получены из соответствующих соединений (I), в которых Β3 представляет собой -ΝΕ, реакцией восстановительного аминирования. Ссылаясь на 1. Огд. С1ет., 1996, 61, 3849-3862, можно проводить реакцию, действуя (С1-С4)алкилальдегидом в присутствии триацетоксиборгидрида натрия, или, альтернативно, ссылаясь на 1. Ат. С1ет. 8ос, 1974, 96(25), 7812, можно проводить реакцию, действуя (С1-С4)алкилкислотой в присутствии боргидрида натрия. Можно также использовать общепринятые реакции Ν-алкилирования, например взаимодействием аминогруппы с (С1-С4)алкилгалогенидом в присутствии диметилформамида и карбоната калия;
соединения (I), в которых Β3 представляет собой (С1-С4)алкоксигруппу, могут быть получены из соответствующих соединений Цр), в которых Β'3 представляет собой -ОН, общепринятой реакцией О-алкилирования, например под действием (С1-С4)алкилгалогенида в присутствии диметилформамида и карбоната цезия или калия;
соединения (I), в которых Β3 представляет собой (С1-С4)алкилкарбониламиногруппу, могут быть получены из соответствующих соединений (I), в которых Β3 представляет собой -ΝΕ, общепринятым ацилированием, например под действием хлорангидрида (С1-С4)алкилкислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан;
соединения (I), в которых Β3 представляет собой циклический амин или морфолин-4-ил, могут быть получены из соответствующих соединений (I), в которых Β3 представляет собой -ΝΉ2, способом, описанным в Те1таЬебгои, 1989, 45(3), 629-636;
соединения формулы (I), в которых Β0 представляет собой группу
могут быть получены из соответствующих соединений формулы (I) путем превращения группы К5 общепринятыми способами, например алкилированием, ацилированием, окислением, восстановлением или аминированием, которые хорошо известными специалисту в данной области. Соединения (III) получают дегалогенированием соединений формулы
в которой К0, К2, К3, Кд, X и Υ такие, как определено для (I), и На1 представляет собой атом хлора, брома или йода, например под действием затрудненного диалкиламида лития, такого как диизопропиламид лития (ЬОЛ), по аналогии со способом, описанным N. Ыетесот е! а1. в 1. Ат. СЬет. §ос, 1990, 5186-5193.
Соединение формулы (I’) получают, например, превращением соответствующего соединения (I), в котором К1 представляет собой -ОН, под действием галогенированного производного, например типа галогенангидрида кислоты. В качестве хлорированного производного можно упомянуть §ОС12.
Соединение (IV) обычно получают путем взаимодействия соединения (1) с производным изатина формулы
(2) где X и Υ такие, как определено для (I), в тех же условиях, что и условия, описанные выше для получения соединения (I) из соединения (II). Производные изатина (2) являются коммерчески доступными соединениями, или их получают способами, описанными в Те1гаЬебгоп Ьейегк, 1998, 39, 7679-7682; Те1гаЬебгоп Ьейега, 1994, 35, 7303-7306; 1. Ог§. СЬет., 1977, 42, 13441348; и Абуапсек ίη Не1егосус11с СЬетШгу, А.К. Ка1п1/ку апб А.к ВоиЙоп, Асабетю Ргекк, №\ν Уогк. 1975, 18, 2-58.
Соединения (II) можно синтезировать различными способами, в частности способами, раскрытыми в патентных заявках ЕР 526348 и АО 95/18105.
Некоторые пути производства соединений (II) показаны на схеме 2.
Схема 2
(УЩ (V)
Термин «нуклеофильный Κι» означает (С1С4)алкоксигруппу.
Соединения (II), в которых Κι представляет собой электрофильную группу, например (С1С4)алкильную группу, могут быть получены из соединений формулы
(V) в которой Ко, X и Υ такие, как определено для (I), путем взаимодействия с производным Κι-Ζ, где Ζ представляет собой уходящую группу, в тех же условиях, что и условия, описанные выше для преобразования соединения (III) в соединение (I).
Соединение (V) обычно синтезируют либо дегидроксилированием соответствующего соединения (II), в котором Κι представляет собой ОН, под действием хлорида олова в кислой среде, согласно способу, описанному в ТейаЬебгоп, 1996, 52(20), 7003-7012, или под действием триэтилсилана, согласно Вюогдашс апб Мебюша1 Ьейеге, 1997, 7(10), 1255-1260;
либо реакцией циклизации в среде сильной кислоты, такой как, например, серная кислота, соединения формулы
(VII) в которой Ко, X и Υ такие, как определено для (I), причем само это соединение (VII) получают реакцией конденсации производного α-гидроксиуксусной кислоты формулы он I но—с—сн-к0 II о (VIII) где К0 является таким, как определено для (I), и аминобензола формулы
(3) где X и Υ являются такими, как определено для (I).
Соединения (3) коммерчески доступны, или их синтезируют стандартными способами.
Соединения формулы (УШ) коммерчески доступны, или их синтезируют способами, хорошо известными специалисту в данной области. В частности, можно сделать ссылку на Б. Меб. СЬет., 1987, 30(8), 1447.
Другие реакции также могут приводить к получению соединений (V). Можно упомянуть реакцию Бруннера (Вгиппег), описанную в ТеБгаЬебгоп, 1986, 42 (15), 4267-4272
реакцию циклизации в присутствии муравьиной кислоты, описанную в Б. СЬет. Бос. Регкш Тгапк., 1986,1, 349-360
следующие реакции циклизации
согласно Б.
435-443;
Ат. СЬет. Бос, 1985, 107(2),
согласно ТеБгаЬебгоп, 1996, 52(20), 70037012.
Соединения (II), в которых Κι представляет собой (С(-С4)алкоксигруппу, получают из соединений формулы
в которой Ко, X и Υ такие, как определено для (I), а На1 представляет собой атом галогена, например атом хлора, действуя соответствующим спиртом К1Н.
Соединение (VI) получают из соответствующего соединения (II), в котором К! представляет собой ОН, путем взаимодействия с тионилхлоридом в присутствии пиридина в ди хлорметане.
Соединения (II), в которых Κι представляет собой ОН, обычно получают из соответствующего изатина формулы
в которой X и Υ такие, как определено для (I), согласно способу, описанному выше для полу чения соединений (I), в которых К! представляет собой ОН, из соединений (IV).
Когда К| не представляет собой гидроксильную группу, соединения (II) могут быть получены по нижеследующей схеме 3
Схема 3 (К! не представляет собой ОН)
На этой схеме 3 К0, Κι, X и Υ являются такими, как определено для (I), Κι не представляет собой гидроксильную группу, а М представляет собой, например, атом лития или МдНа1, где На1 представляет собой атом галогена.
Превращение соединения (X) в соединение (IX) с образованием соединения (II) проводят, в частности, согласно способу, описанному в Б. СЬет. Бос., 1957, 1928.
Бензилгалогениды (1) известны, или их получают известными способами. Например, можно упомянуть Б. У. Ка_)апЬаЬи, Б. Огд. СЬет., 1986, 51, 1704-1712, и публикации, процитированные в ЕР 636609.
В общем, производные галогенометилбензола (1) получают действием Ν-галогеносукцинимидов на соответствующие производные метилбензола и в соответствии с ЕР 229566. Взаимодействие проводят в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, в присутствии дибензоилпероксида. Производное галогенометилбензола могут быть получены также из соответствующего производного гидроксиметилбензола путем взаимодействия с трибромидом фосфора в диэтиловом эфире или путем взаимодействия с тионилхлоридом.
На любой стадии этого способа могут образовываться промежуточные соединения типа (Пр), (Шр) или ОУр). в которых по меньшей мере один из заместителей заменен одной из его групп-предшественников. Эти соединения (Пр), (Шр) и (Шр) превращают стандартными реакциями в (II), (III) и (IV) соответственно. Специалист в данной области способен будет адаптировать вышеупомянутые реакции к соединениям (Пр), (Шр) и (Шр).
Соединения по изобретению стали объектом биохимических и фармакологических исследований. Сродство соединений по изобретению к рецепторам окситоцина определяли в ίη νίίτο тесте на связывание с использованием метода, описанного 1. Е1апб§ с1 а1. в Еиг. РЬагтасо1., 1987,147, 192-207. Этот метод представляет собой исследование ίη νίίτο вытеснения меченного радиоактивным йодом аналога окситоцина на рецепторах окситоцина в мембранном препарате рецепторов окситоцина человеческой матки. В этом тесте значения 1С50 (концентрация, которая ингибирует 50% связывания меченного радиоактивным йодом аналога окситоцина с его рецепторами) низкие и варьируются в пределах от 10-10 до 10-6 М.
Были проведены также исследования на сродство соединений по изобретению к рецепторам вазопрессина У1а человека (метод, описанный М. ТЫоЬоптег βί а1. в 1. Βίο1. СЬет., 1994, 269, 3304-3310), к рецепторам У1Ь (метод, описанный Т. διίβίιηοίο е1 а1. в ί. Βίο1. СЬет., 1994, 269, 27088-27092) и к рецепторам У2 (метод, описанный М. ВйпЬаиеге! а1. в №11иге (Ьопб.), 1992, 357, 333-335). Исследованные соединения либо имеют незначительное сродство к рецепторам У1а, У1Ь и У2, либо не имеют сродства к рецепторам У1а, У1Ь и У2. В качестве доказательства, соединение примера 1 демонстрирует 1С50 менее 50 нМ, причем в отношении рецепторов У1а, У1Ь и У2 значения 1С50 составляют более 1 мкМ.
Агонистическую или антагонистическую природу соединений определяют в условиях ίη νίίτο в тесте на измерение внутриклеточного кальция в отношении клеток, экспрессирующих рецепторы окситоцина человека, согласно общей методике, описанной в Ат. 1. РйуЧоЕ 268 (Неай С1гс. РЬузю1., 37), 1995, Н404-Н410.
Когда соединения по изобретению ведут себя как антагонисты, их значение 1С50 составляет преимущественно от 0,5 мкМ до 0,5 нМ. К примеру, правовращающий энантиомер соединения примера 1 является антагонистом со значением 1С50 3,2±1,9 нМ.
Соединения по изобретению, сильнодействующие и селективные лиганды рецепторов окситоцина, особенно благотворны в предупреждении и/или лечении окситоцинзависимых расстройств. Соединения по настоящему изобретению могут либо имитировать, либо ингибировать эффекты окситоцина.
Они особенно благотворны при рубцевании, при аналгезии и анксиолизе (предупреждение боли и тревоги), депрессии, шизофрении, аутизме, обсессивно-компульсивном синдроме, при расстройствах материнского поведения (облегчение узнавания и принятия мать - ребенок) и социального поведения, при нарушениях памяти, для регулировании приема пищи и питья, при зависимости от лекарственных средств, при отнятии ребенка от груди и половой мотивации.
Их можно успешно применять при лечении расстройств мочеполовой сферы, в частности в акушерской и гинекологической областях, в частности в качестве вызывающего расслабление матки или токолитического агента, или для контроля сокращений матки до разрешения беременности в срок, для контроля пренатальной родовой деятельности или для контроля подготовительной родовой деятельности в целях родоразрешения путем кесарева сечения, для решения проблем стерильности или фертильности, для контроля родов (в частности, при использовании в ветеринарии), для контроля эструса, прекращения кормления грудью, отнятия от груди или пересадки и имплантации эмбрионов, для лечения эндометриоза, дисменореи и мочевой напряженности или безотлагательного недержания, доброкачественной гипертрофии простаты и эректильных дисфункций, гипертензии, гипонатриемии, сердечной недостаточности, атеросклероза или ангиогенеза, и для регулирования накопления жира жировой клеткой.
Кроме того, принимая во внимание роль окситоцина в контроле лютеинизирующего гормона (1.1. Еуащ, 1. Епбоспп., 1996, 151, 169174), соединения по изобретению можно применять для предупреждения беременности.
Кроме того, соединения по изобретению, благодаря их противоопухолевому действию, можно применять при окситоцинсекретирующих опухолях, в частности при раке молочной железы или простаты.
Применение соединений по изобретению для предупреждения и/или лечения вышеупомянутых состояний и для изготовления лекарств, предназначенных для лечения этих состояний, составляет неотъемлемую часть данного изобретения.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и подходящие эксципиенты. Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с желаемыми фармацевтической формой и способом введения: пероральными, сублингвальными, подкожными, внутримышечными, внутривенными, местными, внутритрахеальными, интраназальными, трансдермальными, ректальными или интраокулярными. Фармацевтические композиции готовят способами, известными специалисту в данной области.
Для получения желаемого профилактического или терапевтического эффекта каждая стандартная доза содержит от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг активных ингредиентов в комбинации с фармацевтическим носителем. Эту стандартную дозу можно вводить от 1 до 5 раз в сутки так, чтобы суточная дозировка составляла от 0,5 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 2500 мг.
Соединения по изобретению также можно применять в изготовлении композиций для ветеринарного применения для регулирования родов.
Соединения по изобретению можно также применять в изготовлении косметических композиций. Эти препараты можно предоставлять в форме крема для местного применения, и они должны предназначаться для контроля липолиза.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать, в дополнение к продуктам формулы (I) выше или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, например, активные начала, которые можно применять в лечении расстройств или состояний, указанных выше. Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая несколько активных начал в комбинации, одно из которых представляет собой соединение по изобретению. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, антагонист рецепторов окситоцина, вместе с соединением-антагонистом У1а. Этот тип композиции особенно полезен для лечения дисменореи или эндометриоза или для контроля преждевременных родов и для контроля подготовительной родовой деятельности в целях родоразрешения путем кесарева сечения.
Еще одним объектом данного изобретения является, таким образом, продукт, содержащий антагонист рецепторов окситоцина по изобретению и антагонист рецепторов вазопрессина У1а для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении окситоцинзависимых расстройств, в частности для лечения дисменореи или эндометриоза, для контроля преждевременных родов или для контроля подготовительной родовой деятельности в целях родоразрешения путем кесарева сечения.
Следующие ниже разделы «ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ» и «ПРИМЕРЫ» иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали в дейтерированном хлороформе, если не указано иное, при 200 МГц, и химические сдвиги выражены в млн-1. Использованы следующие сокращения: 8 - синглет, т - мультиплет, б - дублет, I - триплет, с.| - квинтет.
Все соединения по изобретению были подвергнуты органическому элементному анализу, который проводили методом сжигания при 1000°С в присутствии кислорода с использованием весов типа 8иретт1сто 84 8аг1огш8 и элементного анализатора типа ЕА 1108. Анализ полученного процентного состава элементов углерод, водород, азот и сера соответствует ожидаемым теоретическим расчетам.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Подготовительный пример 1. Ы-(4-Хлорфенил)-2-оксопропионамид, соединение ΧΙ.1.
26,3 г 4-хлорфениламина в 150 мл дихлорметана и 35 мл триэтиламина при -60°С добавляют к 22 г 2-оксопропионилхлорида (полученного согласно 8уи1йе818, 1975, 163-164 из 2оксопропионовой кислоты и 1,1-дихлорметилового эфира) в 350 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч, а затем при -30°С добавляют 200 мл водного 0,15 н. раствора хлороводородной кислоты и 500 мл дихлорметана. Органическую фазу экстрагируют, промывают 0,25 н. водным раствором хлороводородной кислоты и сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток кристаллизуют из дихлорметана; Т.пл. = 151°С.
Подготовительный пример 2. 2-(2-Хлор-4фторфенил)-И-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропионамид, соединение ΙΧ.1.
0,18 г магния и 2,57 г 2-хлор-4-фтор-1йодбензола перемешивают при нагревании с обратным холодильником в 30 мл диэтилового эфира. Полученную таким образом смесь добавляют при -60°С к 0,99 г соединения XI. 1 в 9 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, а затем добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο1. Проводят экстракцию этилацетатом, органическую фазу сушат над Να28Ο4 и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/дихлорметан 1/1 (об./об.), а затем смесью дихлорметан/метанол 99/1 (об./об.). Выделенное таким образом твердое вещество кристаллизуют из диизопропилового эфира; Т.пл. = 167°С.
Таким же способом получены следующие соединения
Ж(4-хлорфенил)-2-(2,5-диметоксифенил)2-гидроксипропионамид, соединение ΙΧ.2; Т.пл. = 145°С;
Ж(4-хлорфенил)-2-(2-хлор-4-метилфенил)2-гидроксипропионамид, соединение ΙΧ.3; Т.пл. = 116°С;
Ж(4-хлорфенил)-2-(2-хлор-5-метилфенил)2-гидроксипропионамид, соединение ΙΧ.4; Т.пл. = 147°С;
Ж(4-хлорфенил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)2-гидроксипропионамид, соединение ΙΧ.5; Т.пл. = 171°С.
Подготовительный пример 3. (2-Хлорфенил)-Ж(4-хлорфенил)гидроксиацетамид, соединение VII. 1
Смесь 60 г (2-хлорфенил)-гидроксиуксусной кислоты и 41 г 4-хлорфениламина в 300 мл 1,2-дихлорбензола нагревают до 200°С. Установка включает в себя аппарат Дина-Старка, и поэтому во время реакции образующаяся вода удаляется. Отгоняют приблизительно 150 мл растворителя, и целевое соединение кристаллизуют при 20°С. Твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром; Т.пл. = 120°С.
Таким же способом из 4-метоксифениламина получен (2-хлорфенил)-№(4-метоксифенил)гидроксиацетамид, соединение VII.2; Т.пл. = 130°С.
Таким же способом из (2-хлор-4-фторфенил)гидроксиуксусной кислоты (синтезированной согласно I. Мей. СЬет., 1987, 30(8), 1447, из 2-хлор-4-фторбензальдегида и бромоформа) получен (2-хлор-4-фторфенил)<И-(4хлорфенил)гидроксиацетамид, соединение
УП.3; Т.пл. = 136°С.
Подготовительный пример 4. 5-Хлор-3-(2хлорфенил)индолин-2-он, соединение Υ.1.
При 10°С готовят раствор 263 мл 95% серной кислоты и 100 мл 20% олеума. Этот раствор перемешивают с 74 г соединения VII. 1 в течение 2 ч при 40°С. Потом реакционную смесь охлаждают, а затем выливают на смесь ледвода. Полученный осадок отфильтровывают, а затем промывают 1000 мл воды. Твердое вещество растворяют в дихлорметане и полученный таким образом раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем сушат над №2^О|. Растворители выпаривают при пониженном давлении, а затем полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром; Т.пл. = 201°С.
Соединение ν.2, приведенное ниже, получено таким же способом: 5-хлор-3-(2-хлор-4фторфенил)индолин-2-он, соединение ν.2
Т.пл. = 221°С.
Подготовительный пример 5. 5-Метокси-3(2-хлорфенил)индолин-2-он, соединение ν.3.
20,1 г 2-(2-хлорфенил)-№-(4-метоксифенил)-2-гидроксиацетамида, соединения VII. 2, добавляют к смеси фосфорной кислоты, полученной из 65 мл 85% фосфорной кислоты и 130 г пентоксида фосфора при температуре 50°С, и затем смесь выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. После охлаждения проводят обработку водным раствором гидрокарбоната натрия до получения рН 5. Проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель частично выпаривают при пониженном давлении и отфильтровывают целевой продукт; Т.пл. = 179°С.
Подготовительный пример 6. 5-Хлор-3-(2хлорфенил)-3-метилиндолин-2-он, соединение П.1.
18,2 г трет-бутоксида калия добавляют к раствору 15 г соединения ν.1 в тетрагидрофуране при -40°С. Реакционную смесь в течение 5 мин перемешивают при 0°С, а затем добавляют раствор 3,7 мл метилйодида в 80 мл тетрагидрофурана при -60°С. Как только температура реакционной смеси достигнет 0°С, добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью этилацетат/циклогексан 1/9 (об./об.). Полученное твердое вещество кристаллизуют из н-пентана; Т.пл. = 185°С.
Таким же способом получают приведенные ниже соединения с П.2 по П.6.
«о
н (II)
Таблица 1.
5-Метокси-3-(2-хлорфенил)-3-метилиндолин-2-он, соединение П.7, получено по такой же методике из 5-метокси-3-(2-хлорфенил)индолин2-она; Т.пл. = 176°С.
Подготовительный пример 7. 5-Хлор-3-(2хлор-4-фторфенил)-3-метилиндолин-2-он, соединение П.6.
Описанное выше соединение II.6 можно получить также следующим образом: 0,3 г соединения IX. 1 и заранее приготовленный раствор 5,3 г пентоксида фосфора в 3 мл 85% водного раствора фосфорной кислоты нагревают до 150°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают на лед, добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и проводят экстракцию этилацетатом. Полученную таким образом органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество кристаллизуют из н-пентана; Т.пл. = 189°С.
5-Хлор-3-(2,5-диметоксифенил)-3-метилиндолин-2-он, соединение П.8
получено таким же способом; Т.пл. = 163°С. Подготовительный пример 8. 5-Хлор-3-[2хлор-4-(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-3 -метилиндол-2-он, соединение П.9
Смесь, состоящую из 0,5 г соединения П.6, 2,5 мл диметилсульфоксида, 3,6 мл №метилпиперазина, 1 г карбоната натрия и 0,1 г йодида меди греют в при 120°С течение 24 ч. После того, как температура снова станет комнатной температурой, соли отфильтровывают через тальк, и осадок промывают диметилсульфоксидом, а затем 60 мл этилацетата. Фильтрат промывают 40 мл воды и органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят дихлорметаном. После переноса твердого остатка в диизопропиловый эфир и последующего фильтрования выделяют целевой продукт; Т.пл. =155°С.
Подготовительный пример 9. 5-Хлор-3-(2хлор-4-фторфенил)-3-гидроксииндолин-2-он, соединение П.10 водный раствор хлорида аммония. Проводят экстракцию этилацетатом, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан/метанол 95/5 (об./об.). Полученное твердое вещество кристаллизуют из нпентана; Т.пл. = 239°С.
Таким же способом из 1-бром-2,5-диметоксибензола получают 5-хлор-3-(2,5-диметоксифенил)-3-гидроксииндолин-2-он, соединение
Подготовительный пример 10. 3,5-Дихлор3-(2,5-диметоксифенил)индолин-2-он, соедине-
0,8 мл тионилхлорида добавляют при температуре ниже 20°С к 3 г соединения II. 11 в присутствии 1,2 мл пиридина в 50 мл дихлорметана и затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении, после чего остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят дихлорметаном. Т.пл. = 157°С.
Таким же способом получены следующие соединения:
3,5-дихлор-3-(2-хлорфенил)индолин-2-он, соединение У!.2
Т.пл. = 190°С.
3,5-Дихлор-3-(2-хлорфенил)индолин-2-он, соединение ΥΓ3
0,44 г 60% дисперсии гидрида натрия в масле добавляют при -40°С к охлажденной суспензии 2 г 5-хлориндолин-2,3-диона в 60 мл тетрагидрофурана, и эту реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. 0,45 г магния и 4,23 г 2-хлор-4-фтор-1-йодбензола в 18 мл диэтилового эфира перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный таким образом раствор медленно добавляют при -60°С к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С и добавляют насыщенный
Т.пл. = 87°С.
Подготовительный пример 11. 5-Хлор-3(2,5-диметоксифенил)-3-метоксииндолин-2-он, соединение П.11
0,4 г соединения VI. 1 в присутствии 25 мл метанола в 50 мл тетрагидрофурана поддерживают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Т.пл. = 180°С.
Таким же способом получают следующие соединения: 5-хлор-3-(2-хлорфенил)-3-метоксииндолин-2-он, соединение П.12
Т.пл. = 179°С; 5-хлор-3-(2-хлор-4фторфенил)-3-метоксииндолин-2-он, соединение П.13
Т.пл. = 82°С.
Подготовительный пример 12. 5-Хлор-1(2,4-диметоксибензил)индолин-2,3-дион, соединение IV. 1.
(IV. 1.): ΙΥ = Н, К = 4-ОСНз; К4 =2-ОСНз; X = 5-С1; Υ = Н
а) 0,25 мл трибромида фосфора добавляют при -50°С к суспензии 1,45 г 2,4-диметоксифенилметанола в 25 мл диэтилового эфира. Полученный таким образом раствор оставляют стоять до достижения температуры 0°С;
б) 2 г трет-бутоксида калия добавляют при -60°С к суспензии 1,з г 5-хлориндолин-2,з-диона в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при 0°С, а затем при -60°С добавляют раствор, приготовленный на стадии а). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/дихлорметан при соотношении, изменяющемся от 8:2 до 2:8 (об./об.). Полученное твердое вещество кристаллизуют из толуола; Т.пл. = 175°С.
Таким же способом получают следующие соединения:
5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)индолин-2,з-дион, соединение ΐν.2, Т.пл. = 1зб°С;
5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)индолин-2,з-дион, соединение νΐ3, Т.пл. = 171°С;
5-фтор-1-(2,4-диметоксибензил)индолин2,з-дион, соединение ΐν.4, Т.пл. = 1бз°С;
1-(2,4-диметоксибензил)индолин-2,з-дион, соединение ΐν.5, Т.пл. = 142°С.
Пример 1. 5-хлор-з-(2-хлорфенил)-1-(2,4диметоксибензил)-з-метилиндолин-2-он
К = 4-ОСНз; К4 = 2-ОСН3; X = 5-С1; Υ = Н
а) 0,48 мл трибромида фосфора при -50°С добавляют к суспензии 2,6 г 2,4-диметоксифенилметанола в 45 мл диэтилового эфира. Полученный таким образом раствор оставляют стоять до достижения температуры 0°С.
б) 1,2 г трет-бутоксида калия добавляют при -40°С з г соединения ΙΙ.1 в растворе в 90 мл тетрагидрофурана, затем реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока температура вновь не достигнет 0°С. Реакционную смесь затем охлаждают до -60°С и добавляют раствор, полученный на стадии (а). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 20°С, добавляют 50 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество кристаллизуют из диизопропилового эфира; Т.пл. = 179°С.
Это соединение в рацемической форме разделяют хроматографией на колонке СЫга1рак® ЛЭ от Эа1се1, причем элюирование проводят смесью 2-метилпентан/этанол 98/2 (об./об.).
Таким образом выделяют правовращающий изомер; Т.пл. = 92°С;
[а]о 2з'5= +з9° (с=1, СНзОН) и его антипод.
Пример 2. 5-Метокси-з-(2-хлорфенил)-1(2,4-диметоксибензил)-з-метилиндолин-2-он
Кз = 4-ОСНз; К4 = 2-ОСНз; X = 5-ОСНз; Υ = Н.
Соединение примера 2 получают по такой же методике из 5-метокси-з-(2-хлорфенил)индолин-2-она, соединения ΙΙ.7; Т.пл. = 1зз°С.
Пример з. 5-Хлор-з-(2-хлорфенил)-1-[4(1,1 -диметилэтокси)-2-метоксибензил]-з -метилиндолин-2-он
Кз = 4-ОС(СНз)з; К = 2-ОСНз; X = 5-С1; Υ = Н.
а) Получение [4-(1,1-диметилэтокси)-2метокси] фенилметанола
Получение метил-[4-( 1,1 -диметилэтокси)2-метоксибензоата согласно I. Огд. СНет., 1986,51, 111-11з
0,25 мл трифторметансульфоновой кислоты добавляют при -70°С к 6,2 г метил-4-гидрокси-2-метоксибензоата (согласно I. Меб. СНет., 1985, 28, 717-727, из коммерческого метил-2,4-дигидроксибензоата) в 60 мл дихлорметана, а затем с помощью погруженной в реакционную смесь трубки добавляют 25 мл 2-метил пропена, предварительно конденсированного при -20°С и дегазированного в результате есте ственного подогрева. После перемешивания в течение 24 ч при температуре между -30 и -70°С к этой реакционной смеси добавляют 0,5 мл триэтиламина. Растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в этилацетат и промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия. Отделенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют, при этом очистку проводят хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя циклогексаном.
2Н ЯМР: 7.75 (ά, 1Н), 6.62-6.53 (т, 2Н),
3.85 (8, 3Н), 3.84 (з, 3Н), 1.40 (δ, 9Н);
согласно I. Сйет. 8ос. Регкт Тгапз., 1991, 3291-3294
15,90 мл 2М раствора МВНд в тетрагидрофуране добавляют к упомянутому выше соединению, полученному на стадии (а), в 25 мл толуола. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 45 мин. При примерно 20°С реакционную смесь выливают на смесь вода/лед, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. После разделения отстаиванием водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворители выпаривают при пониженном давлении.
2Н ЯМР: 7.10 (ά, 1Н), 6.59-6.50 (т, 2Н), 4.61 (ά, 2Н), 3.81 (8, 3Н), 2.20 (ί, 1Н), 1.34 (δ, 9Н).
б) Соединение примера 3 получают по такой же методике, как для соединения примера 1; Т.пл. = 131°С.
Пример 4. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(1метилэтокси)-2-метоксибензил]-3-метилиндолин-2-он
= 4-ОСН(СН3)2; К4 = 2-ОСН3; X = 5-С1; Υ = Н
а) Получение [4-(1-метилэтокси)-2-метокси] фенилметанола.
Получение метил-4-(1-метилэтокси)-2метоксибензоата согласно 8уп1йе818, 1988, 712.
2,86 г карбоната цезия и затем 1,28 мл 2йодпропана добавляют при 0°С к 0,8 г метил-4гидрокси-2-метоксибензоата в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, затем добавляют 50 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом натрия.
Растворители выпаривают при пониженном давлении.
2Н ЯМР: 7.81 (ά, 1Н), 6.47-6.42 (т, 2Н), 4.69-4.51(т, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 1.33 (ά, 6Н).
[4-(1-метилэтокси)-2-метокси]фенилметанол получают согласно способу, описанному выше в примере 3 для превращения метил-4 (1,1-диметилэтокси)-2-метоксибензоата в [4(1,1-диметилэтокси)-2-метокси]фенилметанол.
б) Соединение примера 4 получают согласно методике, описанной в примере 1; Т.пл. = 158°С.
Соединения примеров 5-17, приведенных ниже, получают по методике, описанной в примере 1.
Пример 5. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(2метокси-4-нитробензил)-3-метилиндолин-2-он
К3 = 4-ΝΟ2 ; Я4= 2-ОСН3 ; Х = 5-С1 ; Υ = Η
Т.пл. = 179°С.
Пример 6. 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-(2,5-диметоксифенил)-3-метилиндолин-2он
= 4-ОСНз; = 2-ОСН3; X = 5-С1; Υ = Н Т.пл. = 140°С (0,3 Н2О).
Таблица 4.
Ко
0СН3
Пример 18. 5-Хлор-3-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксииндолин-2-он
р,3 = 4-ОСН3; В, = 2-ОСНз; X = 5-С1; Υ - Н
Это соединение может быть получено из соединения II. 10 по такой же методике, как методика, описанная в примере 1, или же согласно приведенному ниже способу:
0,87 мл 2-хлор-4-фтор-1-иодбензола и 0,09 г магния в 15 мл диэтилового эфира перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют при температуре -40°С 0,75 г соединения IV. 1 в парциальном растворе в 15 мл тетрагидрофурана. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 20°С, а затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Проводят экстракцию этилацетатом, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после этого растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/ дихлорметан 1/1 (об./об.). Полученное твердое вещество кристаллизуют из циклогексана; Т.пл. = 177°С.
Это соединение в рацемической форме разделяют хроматографией на колонке СЫга1рак® АО от Оаюек причем элюирование проводят смесью 2-метилпентан/этанол 9/1 (об./об.).
Таким образом выделяют правовращающий энантиомер: [а]с 20,5= +63° (с=1, СН3ОН) и его антипод.
Пример 19. 5-Хлор-3-(2-хлор-5-метоксиметоксиметилфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)-3гидроксииндолин-2-он
снгосн2осн3
Кэ = 4-ОСНз; Кд = 2-ОСНз; X = 5-С1; Υ = Н
а) Получение 2-хлор-1-йод-5-гидроксиметилбензола согласно Б. Огд. СЬет., 1991, 56, 5964-5965, из соответствующей коммерческой бензойной кислоты.
К 25 г 4-хлор-3-йодбензойной кислоты в растворе в 200 мл тетрагидрофурана при 0°С очень медленно порциями добавляют 5,02 г боргидрида натрия, а затем 14,5 г йода в растворе в 50 мл тетрагидрофурана. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем при 35°С в течение 30 мин. Проводят гидролиз при 10°С раствором 0,5н хлороводородной кислоты и экстракцию этилацетатом. Органическую фазу отделяют отстаиванием и после этого обрабатывают водным раствором бисульфита натрия, а затем водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Целевое соединение получают дистилляцией; Т.кип. = 108°С при 3 Па.
б) Получение 2-хлор-1-йод-5-метоксиметоксиметилбензола согласно БупБЬекЦ, 1985, 74.
1,5 мл моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты и 1,4 г бромида лития добавляют к 24,45 г упомянутого выше соединения в 100 мл диметоксиметана. Эту реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение 4 ч, а затем в течение 2 ч при нагревании с обратным холодильником. Проводят гидролиз при комнатной температуре с использованием разбавленного водного раствора бикарбоната натрия и проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Целе33 вой продукт получают дистилляцией; Т.кип. = 108°С при 1,9 Па.
в) Соединение примера 19 получают по методике, описанной в примере 18; Т.пл. = 142°С.
Пример 20. Метил-4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-гидрокси-2-оксоиндолин-3-
45,2 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, разведенного в 200 мл тетрагидрофурана и охлажденного до -90°С, медленно добавляют к 10,72 г метил-4-хлор-3-йодбензоата (полученного этерификацией соответствующей коммерческой кислоты; Т.пл. = 56°С) в 200 мл тетрагидрофурана, охлажденного до -100°С. Реакционную смесь перемешивают при -95°С в течение 20 мин и после этого добавляют охлажденный до -70°С раствор 10 г соединения ΐν.1 в 600 мл тетрагидрофурана. После того, как температура достигнет комнатной температуры, проводят гидролиз с использованием 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония, растворители частично выпаривают при пониженном давлении, проводят экстракцию этилацетатом, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после этого растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают, а затем сушат при 50°С при пониженном давлении; Т.пл. =236°С.
Пример 21. 3-(5-Амино-2-хлорфенил)-5хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксииндо-
а) Получение 4-хлор-3-бром-Ы,№(тетраметилэтилендисилил)анилина.
Смесь, состоящую из 3,3 г 3-бром-4-хлоранилина, 3,72 г бис-(диметиламинодиметилсилил)этилена, полученного согласно Те1гайебгоп Ьебегк, 1984, 25 (12), 1253-1254, и 0,03 г йодида цинка нагревают при 140°С в токе аргона в течение 5 ч. Целевой продукт дистиллируют; Т.кип. = 105°С при 37 Па.
б) Соединение примера 21 получают по методике, которая описана в примере 20, при этом очистку проводят хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол 99/1 (об./об.); Т.пл. = 133°С.
Соединения приведенных ниже примеров 22-31 получают таким же способом, как и способ, описанный в примере 18.
Таблица 5.
зил)-3 -[-5-(1,3 -диоксолан-2-ил)-2-метоксифенил]-3 -гидроксииндолин-2-он
а) Получение 2-(3-бром-4-метоксифенил)1,3-диоксолана согласно 1. Меб. СНет.. 1990, 33(3), 972.
Смесь, состоящую из 5 г 3-бромпараанизальдегида, 5 мл этиленгликоля, 0,088 г паратолуолсульфоновой кислоты и 125 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин в реакторе, оснащенном аппаратом Дина-Старка. Реакционную смесь вливают при комнатной температуре в 50 мл воды, проводят экстракцию диэтиловым эфиром и органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при чем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 8/2 (об./об.). Целевой продукт получают после дистилляции при пониженном давлении; Т.кип. = 128°С при 5 Па.
б) Соединение примера 32 получают из предыдущего соединения по методике, описанной в примере 18; Т.пл. = 140°С.
Пример 33. 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-{5-[(диметиламино)метил]-2-метоксифенил }-3-гидроксииндолин-2-он
а) 3 -[5-Хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3гидрокси-2-оксоиндолин-3-ил]-4-метоксибензальдегид, полученный снятием защиты с соединения примера 32 в кислой среде согласно I. Сйет. Зое., Сйет. Соттип., 1987,1351.
Смесь, состоящую из 0,55 г соединения примера 32, 5 мл ацетона, 2,5 мл воды и 0,22 мл 1 н хлороводородной кислоты доводят до температуры 30°С в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь нейтрализуют при комнатной температуре водным раствором бикарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, растворители выпа ривают при пониженном давлении и в результате фильтрации остатка после выпаривания, перенесенного в диэтиловый эфир, получают целевое соединение; Т.пл. = 189°С.
б) Восстановительное аминирование согласно I. Огд. СЬет., 1996, 61(11), 3849-3862.
К 0,113 мл упомянутого выше соединения, полученного на стадии (а), в суспензии в 3 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,015 г диметиламина в растворе в 1 мл 1,2-дихлорэтана, а затем 0,72 г триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре проводят гидролиз с использованием 10 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикаге лем, причем элюирование проводят смесью дихлорметан/метанол 95/5 (об./об.). Целевой про дукт получают после кристаллизации из изопропилового эфира; Т.пл. = 162°С (0,4 Н2О).
Пример 34. 5-Хлор-3-(3-хлорпиридин-4ил)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксииндолин-2-он
; В, = -ОН ; А, = Н ; Р3 = 4 -ОСН3 ; X = 5-С1 ; Υ = Η
К, = 2 -ОСН3
К раствору 2,88 мл 1,5 М диизопропиламида лития в циклогексане, разведенному в 7 мл тетрагидрофурана и охлажденному до -75°С, по каплям добавляют раствор 0,414 мл 3-хлорпиридина в 5 мл тетрагидрофурана. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при -75°С, а затем добавляют 1,2 г соединения IV. 1 в 15 мл тетрагидрофурана. Температуре реакционной смеси дают возможность медленно подняться до 0°С, а затем проводят гидролиз с использованием 30 мл водного раствора хлорида аммония. Проводят экстракцию этилацетатом, и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 75/25 (об./об.). Полученное твердое вещество затем кристаллизуют из этилацетата; Т.пл. = 215°С.
Указанные ниже соединения примеров 35 и 36 получают таким же способом.
Таблица 6.
Ко
осн3
Пример Но Т.пл.; “С; соль, гидрат
35 210
36 215
Подготовительный пример 13. 5-Хлор-3(2-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)индолин-2-он, соединение III. 1 (III. I): (% = —: в, = Н ; Р2 = н ; Н3 = 4-ОСН3 ; Н4 = 2-ОСН3 , X = 5-С1 ; Υ=Η
а) 3,5-Дихлор-3 -(2-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)индолин-2-он, соединение Г.1.
0,98 мл тионилхлорида добавляют при -20°С к раствору 2 г соединения примера 30 и 1,4 мл пиридина в 24 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре и охлаждают до 0°С, а затем добавляют 50 мл воды и 50 мл дихлорметана. Проводят разделение отстаиванием, органическую фазу промывают водным раствором №11СО3 и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток сушат при пониженном давлении в течение 2 ч и выделяют соединение Г.1 в виде смолы, которую непосредственно используют на следующей стадии.
б) Соединение Ш.1.
6,53 мл 1,5 М раствора диизопропиламида лития в циклогексане, повторно разбавленного 15 мл тетрагидрофурана, добавляют при -68°С к раствору полученного выше соединения Г.1 в 24 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при -68°С, а затем медленно добавляют 5 мл метанола. При приблизительно 0°С добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 85/15 (об./об.). Целевой продукт выделяют после кристаллизации из изопропилового эфира; Т.пл. = 151°С (0,2 Н2О).
Соединения III.2 - III. 8, указанные ниже, получают таким же способом.
III.7 128
III.3 л 151
Пример 37. 5-Хлор-3-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин2-он
К3 = 4-ОСНз; = 2-ОСН3; X = 5-С1; Υ = Н
0,34 г трет-бутоксида калия при -40°С добавляют к раствору 1,14 г соединения Ш.4 в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, а затем добавляют 32 мл метилйодида при -40°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после этого растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира; Т.пл. = 166°С.
Соединения примеров 38-44, приведенных ниже, получают таким же способом и возможно очищают хроматографией на диоксиде кремния: Таблица 8.
осн,
43 165
44 А 145
0,2 Н2О
Рацемическое соединение примера 41 подвергают хроматографии на хиральной колонке в условиях примера 1, причем элюирование проводят смесью 2-метилпентан/2-пропанол 90/10 (об./об.). Получают правовращающий энантиомер: Т.пл. = 120°С, [α]ο 20= +112° (с=1, этилацетат), и его антипод.
Пример 45. Этиловый эфир 5-хлор-3-(2хлорфенил)- 1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоиндолин-3-илкарбоновой кислоты
П) = -СООСН2СН3 ; РЦ = Н ;
Кз = 4-ОСНз; = 2-ОСНз; X = 5-С1; Υ = Н
0,082 г трет-бутоксида калия добавляют к 0,26 г соединения III. 1 в 7 мл тетрагидрофурана, охлажденного до -40°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С, а затем медленно добавляют 0,86 мл этилхлорформиата при -65°С. После перемешивания в течение 30 мин при 20°С реакционную смесь гидролизуют 20 мл 5%-ного раствора хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после этого растворители выпаривают при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют после кристаллизации из изопропанола; Т.пл. = 112°С (0,3 Н2О).
Пример 46. Фениловый эфир 5-хлор-3-(2хлорфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоиндолин-3-илкарбоновой кислоты
= 4 -ОСН3 ; = 2 -ОСН, ; X = 5 -С1 ; Υ = Н
Соединение примера 46 получают с использованием фенилхлорформиата согласно той же методике, описанной в примере 45; Т.пл. = 126°С.
Пример 47. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил )-1-(2,4диметоксибензил)-3-гидроксиметилиндолин-2он
Кз =4-ОСН3 ; а4 =2-ОСН3 ; X = 5-С1 ; Υ = Н
0,13 г трет-оксида калия добавляют при -40°С к 0,3 г соединения III. 1 в 5 мл тетрагидрофурана. 0,3 г параформальдегида, который медленно деполимеризуется нагреванием, барботируют в реакционную смесь при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем гидролизуют 5% водным раствором ЫН4С1. Проводят экстракцию этилацетатом, и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью н-пентан/этилацетат 90/10 (об./об.); Т.пл. = 165°С.
Пример 48. 1-(4-Амино-2-метоксибензил)5-хлор-3-(2-хлорфенил)-3-метилиндолин-2-он
= 2 -ОСНз ; X = 5 -С! ; Υ = Н
К 5,19 г соединения примера 5 в 64 мл этанола добавляют 2,83 г олова в виде порошка, а затем 5,6 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют при комнатной температуре через целит, растворитель частично выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, после чего раствор обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после этого растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в диизопропиловый эфир, отфильтровывают и сушат при пониженном давлении; Т.пл. = 232°С.
Пример 49. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(2метокси-4-пирролидин-1-илбензил)-3-метилиндолин-2-он
0,4 г порошка бикарбоната натрия и 0,14 мл 1,4-дибромбутана добавляют к 0,5 г соединения примера 48 в 50 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 10 ч. Реакционную смесь гидролизуют при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу несколько раз промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, а затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 95/5 (об./об.). Полученное масло обрабатывают хлороводородной кислотой в диэтиловом эфире; Т.пл. = 198°С (НС1 · 0,4Н2О).
Соединения примеров 50-52, приведенных ниже, получают таким же способом.
Пример 53. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4диметиламино-2-метоксибензил]-3-метилиндолин-2-он
К. = 2 -ОСН3 ; X = 5 -С1 ; Υ = Н
150 мл метилиодида добавляют к 238 мг соединения примера 48 в 4 мл метанола и 1 мл диметилформамида и к 100 мг карбоната калия и после этого реакционную смесь нагревают до 45°С в течение 24 ч. Добавляют 10 мл воды при комнатной температуре и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу дважды промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 90/10 (об./об.). Полученный остаток кристаллизуют из н-пентана, отфильтро вывают и сушат при пониженном давлении в течение 4 ч; Т.пл. = 135°С.
Пример 54. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(2метокси-4-метиламинобензил)-3-метилиндолин2-он
К, = 2-ОСН3 ; X =5-С1 ; Υ = Н
Соединение примера 54 получают по методике, описанной в примере 53; Т.пл. = 226°С (Н2О).
Пример 55. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(4диизобутиламино-2-метоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
Получают восстановительным аминированием согласно в 1. Огд. СЬет., 1996, 61(11), 3849-3862.
347 мг Триацетоксиборгидрида натрия добавляют при 20°С к 0,25 г соединения примера 48 в 6 мл 1,2-дихлорэтана, 167 мкл уксусной кислоты и 105 мкл изобутиральдегида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют 20 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 97/3 (об./об.). Полученное масло переносят в раствор хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире, проводят фильт рацию и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушат в течение 5 ч при 45°С при пониженном давлении; Т.пл. = 153°С (НС1 · 0,5 Н2О).
Пример 56. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(4изопропиламино-2-метоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
Получают восстановительным аминированием согласно 1. Огд. СЬет., 1996, 61(11), 38493862.
0,26 мл уксусной кислоты, 0,14 мл ацетона и затем 0,56 г триацетоксиборгидрида натрия добавляют к 0,40 г соединения примера 48 в 10 мл 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Целевой продукт получают фильтрацией кристаллизо ванного остатка после выпаривания, перенесенного в н-пентан; Т.пл. = 154°С. Это соединение, в рацемической форме, подвергают разделению хроматографией на колонке с хиральным наполнителем в условиях примера 1. Таким образом выделяют правовращающий энантиомер: Т.пл. = 2137°С; |α| 2 = +34,6° (с=1, СН3ОН), и его антипод.
Пример 57. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4(изопропилметиламино)-2-метоксибензил]-3-метилиндолин-2-он
Соединение примера 56 обрабатывают водным формальдегидом и боргидридом натрия.
Полученное соединение превращают в соль путем обработки раствором хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире. Гидрохлорид затем выделяют после фильтрации и сушки при 45 °С при пониженном давлении; Т. пл. = 156°С (НС1 · 1,5 Н2О).
Пример 58. Йодид {4-[5-хлор-3-(2-хлорфенил)-3-метил-2-оксоиндолин-1-илметил]-3-метоксифенил} изопропилдиметиламмония
0,56 г карбоната цезия и затем 0,27 мл метилйодида добавляют к 0,4 г соединения примера 56 в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 40°С при перемешивании в течение 48 ч. Затем эту реакционную смесь обрабатывают при комнатной температуре 40 мл воды и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, затем 3 раза дихлорметаном. Органические фазы с хлорированными растворителями сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток переносят в диэтиловый эфир, отфильтровывают и сушат при 50°С при пониженном давлении; Т.пл. = 146°С (1Н2О).
Пример 59. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4(циклопропиламино)-2-метоксибензил]-3-метилиндолин-2-он
С1 ; ец = -сн3 ; = н ; к, = 4-νη^]
П4 = 2 -ОСН3 ; X = 5 -С1 ; Υ = Н
Получают из соединения примера 48 согласно Т.Ь., 1995, 36(41), 7399-7402.
0,54 мл уксусной кислоты, 0,4 г молекулярного сита 3 А и 0,207 мл (1-этоксициклопропил)окситриметилсилана добавляют к 0,4 г соединения примера 48 в растворе в 10 мл метанола. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 0,265 г цианборгидрида натрия, после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения проводят гидролиз 20 мл 2 н раствора гидроксида натрия, проводят фильтрацию через целит и этот целит промывают этилацетатом. Органическую фазу промывают 10% водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/дихлорметан 50/50 (об./об.). Целевой продукт выделяют в результате кристаллизации из н-пентана; Т.пл. = 185°С(0,5Н2О).
Пример 60. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4диэтиламино-2-метоксибензил]-3-метилиндолин-2-он
ЕЦ = 4-Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2
Р4 = 2 -ОСН3 ; X =5-С1 ; Υ = Н
Согласно Оогдоп ОпЬЬ1е е! а1., I. Ат.
СЬет. Зое. 1974, 96(25), 7812.
0,45 г боргидрида натрия добавляют к 0,5 г соединения примера 48 в 7 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60°С при перемешивании в течение 4 ч, растворители частично выпаривают, реакционную смесь гидролизуют водным раствором гидрокарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывают раствором хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире; Т.пл. = 198°С(НС1).
Пример 61. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4этиламино-2-метоксибензил]-3-метилиндолин2-он
«3 =4-1ЧН(СНгСН,}
К4 = 2 -ОСНЭ ; х = 5 ·α . у - н
Соединение примера 61 получают по такой же методике, как методика, описанная в примере 60; Т.пл. = 167°С.
Пример 62. №{4-[5-Хлор-3-(2-хлорфенил)3-метил-2-оксоиндолин-1 -ил]-3-метоксифенил} ацетамид
Кг = н ; 1% = 4-МН(СОСН3) ;
Й4 = 2 -ОСН3 ; X = 5 -С1 ; Υ = Н.
0,10 мл ацетилхлорида при 0°С медленно добавляют к 0,5 г соединения примера 48 в 10 мл дихлорметана и 0,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь гидролизуют при комнатной температуре, добавляют 20 мл дихлорметана, органическую фазу сушат над №28О4 и раство рители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 50/50 (об./об.); Т.пл. = 83°С.
Пример 63. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(4этокси-2-метоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
Кз = 4-ОСН2СНз ; = 2 -ОСН3 ;
X = 5 —С1 ; Υ = Н.
а) 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)- 1-(4-гидрокси2-метоксибензил)-3-метилиндолин-2-он.
мл трифторуксусной кислоты добавляют при 0°С к 1,14 г соединения примера 3 в 20 мл дихлорметана и 1 мл метилфенилсульфида. По сле перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 80/20 (об./об.); Т.пл. = 200°С.
б) 0,23 г карбоната цезия и затем при 0°С 0,112 мл йодэтана добавляют к 0,2 г соединения, полученного на стадии (а) в 5 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при 28°С реакционную смесь гидролизуют и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в нпентан и полученный осадок отфильтровывают и сушат в течение 5 ч при 50°С при пониженном давлении; Т.пл. = 124°С.
Пример 64. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(2,4диметоксибензил)-3-метоксиметилиндолин-2-он с'\ (I) : ^0-—^ у ;Н,=-СН2ОСН3 :(^ = 4:^ = 4-0043
Η4 = 2 -ОС43 ; X - 5 -С1 ; Υ = Н.
К раствору 70 мг соединения, полученного по примеру 47, в 1 мл дихлорметана добавляют при -20°С 0,1 мл метилтрифторметансульфоната и затем 0,07 мл 2,6-ди(трет-бутил)пиридина и эту реакционную смесь выдерживают при +5°С в течение одной недели. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют 5 мл 0,1 н хлороводородной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 95/5 (об./об.).
Полученную смолу переносят в н-пентан. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение 5 ч при 50°С; Т.пл. = 125°С (0,4 Н2О).
Пример 65. 5-Хлор-3-(2-хлор-5-гидроксиметилфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксииндолин-2-он
Смесь 0,307 г соединения примера 19, 15 мл метанола и 1 мл 10 н хлороводородной кислоты нагревают при 50°С в течение 2 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток переносят в дихлор метан и воду. Органическую фазу дважды промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют после затвердевания в циклогексане, фильтрования и сушки при 30°С при пониженном давлении в течение 6 ч; Т.пл. = 107°С.
Пример 66. 5-Хлор-3-[2-хлор-5-(диметиламино)фенил]- 1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метилиндолин-2-он
Получают из соединения примера 43 по методике, описанной в примере 53. Целевой продукт выделяют после кристаллизации из изопропилового эфира; Т.пл. = 149°С (0,7 Н2О).
Пример 67. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенилформамид.
Согласно Т.Ь., 1982, 23(33), 3315. λ (I) . = : В, =-СН3 ; к, = Н ; ка = 4-0СН3 ; н4 = 2-ОСН3
ΝΗΟΗΟ
X = 5-С1; Υ = И
0,216 мл муравьиной кислоты добавляют к 0,44 мл уксусного ангидрида, охлажденного до 0°С, и затем эту реакционную смесь нагревают при 58°С в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения до 10°С добавляют 0,8 мл тетрагидрофурана, а затем 0,80 г соединения примера 43 в растворе в 4 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч при 20°С растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в н-пентан и отфильтровывают; Т.пл. = 190°С.
Пример 68. 5-Хлор-3-[2-хлор-5-(метиламино)фенил] -1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
Получают согласно Т.Ь. 1982, 23(33), 3315.
0,56 мл 2 М раствора борандиметилсульфида в тетрагидрофуране добавляют к охлажденному до 0°С раствору 0,4 г соединения примера 67 в 1 мл тетрагидрофурана. После выдерживания в течение 1 ч при 58°С и последующего охлаждения до 0°С к этой реакционной смеси добавляют 0,2 мл 10 н хлороводородной кислоты и 1 мл метанола. Смесь нагревают в течение 1 ч при 60°С и охлаждают и растворители выпаривают при пониженном давлении. Твердый остаток обрабатывают 1 мл насыщенного раствора карбоната калия и несколько раз проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом на трия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Проводят очистку хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 85/15 (об./об.). Целевой продукт выделяют в форме гидрохлорида путем обработки полученного остатка диэтиловым эфиром, содержащим хлороводород, и затем проводят фильтрацию; Т.пл. = 121°С (0,5 Н2О · 1 НС1).
Пример 69. 5-Хлор-3-{2-хлор-5-[этил(метил)амино] фенил}-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -
Получают из соединения примера 68 по такой же методике, как в примере 60; Т.пл. = 145°С.
Пример 70. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил}ацетамид
, А, = -СН3 ; А, - Н ; К3 = 4 -ОСНЭ ; р, = 2-ОСН3 инсосн,
Х = 5-С1;У = Н
Это соединение получают по той же методике, по которой получают соединение примера 62, из соединения примера 43; Т.пл. = 117°С.
Соединения следующих ниже примеров 71-80 получают таким же способом.
ΐ Примеры ί Ко Т.пл.; °С
! 71 I ΝΗΟΟΟΗ,ΟΗ, 238 0,5 НгО
! 72 I МНСОСН(СН3)2 258 0,5 НгО
73 ΝΗΟΟΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3)2 203 0,3 Н2О
Пример 81. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил}-3-метоксипропанамид
С1 (I) : ко
; К, = -СН3 ; Кг = Н , Р% = 4-ОСН3 ; К4 = 2-ОСН3 ынссхсн^осн.
Х = &-С1;У»Н
0,068 мл 3-метоксипропионовой кислоты и 320 мг гексафторфосфата бензотриазолил-Νокситрисдиметиламинофосфония добавляют к 0,3 г соединения примера 43 в 10 мл диметилформамида. После охлаждения до 0°С добавляют 0,23 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют 40 мл воды и проводят экстракцию с использованием 30 мл этилацетата. Органическую фазу обрабатывают 20 мл водного раствора бикарбоната натрия, эту фазу отделяют отстаиванием и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят дихлорметаном. Целевой продукт получают после кристаллизации из н-пентана; Т.пл. =168°С (0,3 Н2О).
Соединения следующих ниже примеров 82-86 получают таким же способом.
Таблица 12.
Таблица 11.
86 νη н V 0 1 сосн. 143 1 Н2О
Пример 87. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил}-№метилацетамид
Получают из соединения примера 68 по той же методике, которая описана в примере 62; Т.пл. = 84°С.
Соединения следующих ниже примеров 88-90 получают таким же способом.
«о
осн.
Пример 91. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-{2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }-2(диметиламино)-№метилацетамид
По методике, описанной
547.
в 8уп1Ье818 1980,
0,14 г Ν,Ν-диметилглицина, 0,40 мл триэтиламина и 0,34 г хлорида М^бис|2-оксо-3оксазолидинил]фосфордиамида добавляют при 0°С к 0,32 г соединения примера 68 в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, добавляют 20 мл водного раствора бикарбоната натрия и проводят экстракцию с использованием 30 мл этилацетата. Органическую фазу снова промывают 20 мл водного раствора бикарбоната натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Проводят очистку хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью дихлорметан/метанол 97/3 (об/об). Целевой продукт выделяют кристаллизацией из н-пентана; Т.пл. = 104°С.
Пример 92. 1-Ацетил-№{4-хлор-3-[5-хлор1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}-№метилпирролидинкарбоксамид
Получают по той же методике, которая описана в примере 91; Т.пл. = 74°С (2 Н2О).
Пример 93. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил} мочевина
а) Образование фенил 4-хлор-3-[5-хлор-1(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин3-ил] фенилкарбамата.
0,30 мл 30% раствора гидроксида натрия добавляют к 0,4 г соединения примера 43 в 20 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до -5°С к этой реакционной смеси добавляют 0,33 мл фенилкарбоната. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре добавляют 30 мл воды и проводят экстракцию с использованием 50 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло используют на следующей стадии.
б) Получение соединения примера 93.
Соединение, полученное на стадии (а), переносят в 30 мл дихлорметана в присутствии 1 мл жидкого аммиака. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре рас творитель частично выпаривают и остаток переносят в диэтиловый эфир. Продукт отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром; Т.пл. = 254°С (1,5 Н2О).
Пример 94. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил}-Ы',№-диметилмочевина
Получают по той же методике, которая описана в примере 93; Т.пл. = 182°С(0,4Н2О).
Пример 95. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил}метансульфонамид
МН5О,СН3 Х = 5-С1;У=Н
0,23 мл триэтиламина добавляют к 0,3 г соединения примера 43 в 10 мл дихлорметана, а затем, после охлаждения до -10°С, добавляют 56 мкл метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре добавляют 10 мл водного раствора карбоната натрия и 30 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят дихлорметаном. Целевой продукт получают после кристаллизации из н-пентана; Т.пл. = 210°С (0,25 Н2О).
Пример 96. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3ил]фенил}-Ы-(метилсульфонил)метансульфо намид
Получают согласно способу примера 95 с использованием двух эквивалентов метансульфонилхлорида; Т.пл. = 159°С.
Пример 97. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил}-Ы-метилметансульфониламид
Получают по методике примера 95 из соединения примера 68; Т.пл. = 76°С (0,8 Н2О).
Пример 98. №{4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил}-Ы-метилфенилсульфонамид
Получают по той же методике, которая описана в примере 97; Т.пл. =73°С (0,8 Н2О).
Пример 99. 5-Хлор-3-[2-хлор-5-(4-морфолинил)фенил]-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
которая примера
Получают по той же методике, описана в примере 52, из соединения 43; Т.пл. = 168°С.
Пример 100. 3-Хлор-3-[2-хлор-4-(4-метил1-пиперазинил)фенил]-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-он
Получают по той же методике, которая описана в примере 1, из соединения ΐΐ.9; Т.пл. = 140°С (2НС1 · 0,3Н2О).
Пример 101. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензойная кислота (1) :
СООН ; Нг = Н ; Яэ = 4 -ОСН3 ; = 2-ОСН3
X = 5-С1; Υ = Н мл 2 н водного раствора гидроксида натрия добавляют к 3,46 г рацемического соединения примера 41 в 300 мл раствора, содержащего метанол/диоксан (об./об.) и эту реакцион ную смесь оставляют перемешиваться в течение ч при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры растворители частично выпарива ют при пониженном давлении и проводят экс тракцию этилацетатом. Водную фазу подкисляют при 10°С 1н хлороводородной кислотой и кислоту экстрагируют дихлорметаном. Последнюю органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Целевой продукт получают кристаллизацией масла из изопропилового эфира; Т.пл. = 186°С.
Правовращающий энантиомер: [а]с 20 = +101° (с=1, СН3ОН), Т.пл. = 114°С, и его антипод выделяют хиральной хроматографией в условиях примера 1, причем элюирование проводят смесью 2-метилпентан/2-пропанол 90/10 и 0,1% трифторуксусной кислотой.
Пример 102. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ν,Ν-диэтилбензамид (I)
К2 = Н ; К, = 4 -ОСН, ; К. = 2-ОСН3
X = 5-С1; Υ - Н
0,46 г гексафторфосфата бензотриазолилΝ-окситрисдиметиламинофосфония, 0,20 мл диэтиламина и 0,28 мл триэтиламина добавляют при 0°С к 0,48 г соединения примера 101 в 10 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 15 ч при 20°С реакционную смесь гидролизуют 70 мл 0,1н хлороводородной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу обрабатывают 70 мл водного раствора гидрокарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Целевой продукт получают кристаллизацией из нпентана; Т.пл. = 88°С.
Соединение примера 102 в рацемической форме очищают хроматографией на колонке СЫга1рак® АО от Оа1се1, причем элюирование проводят смесью 2-метилпентан/2-пропанол 90/10 (об./об.). Таким образом выделяют правовращающий энантиомер: Т.пл. = 86°С; [а]с 20 = +100,3° (с=1, СН3СО2С2Н5), и его антипод.
Амиды из табл. 13 получают таким же способом, как способ получения рацемической
Таблица 13.
смеси.
осн, (I)
134 —СО——ОН 142 0,3 Н2О
135 114 0,6 Н2О
136 ! < СН3 —СО—N )—N \' сн3 130 0,5 Н2СО3
137 —СО—__/Ν—СН3 121 0,4 Н2О
138 -°°-о-о 127 0,5 Н2О
139 со2с(сн3)3 110
Рацемическое соединение примера 119 подвергают хроматографии на хиральной колонке в условиях примера 102. Получают правовращающий энантиомер и его антипод; Т.пл. = 86°С; [а]с 20= +129° (с=1, этилацетат).
То же самое из соединения примера 134. Получают правовращающий энантиомер и его антипод; Т.пл. = 174°С (Н2О); |α| 2 +107° (с=1, этилацетат).
То же самое из соединения примера 131. Получают правовращающий энантиомер и его антипод; Т.пл. = 91°С; [а]с 20= +129° (с=1, этилацетат).
То же самое из соединения примера 112. Получают правовращающий энантиомер и его антипод; Т.пл. = 273°С (Н2О); |α| 2 +88,3° (с=1, этилацетат).
Пример 140. 5-Хлор-3-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
16,5 мл раствора гидрида диизобутилалюминия (ОГВАЬ) добавляют к 3,3 г рацемического соединения примера 41 в 130 мл дихлорметана при -68°С. Реакционную смесь обрабатывают при -30°С 10 мл метанола, затем водным раствором хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Проводят фильтрацию через целит, органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации из смеси циклогексан/гептан получают целевой продукт; Т.пл. = 97°С.
Этот продукт также можно получить путем снятия защиты с соединения примера 40 в кислой среде в условиях примера 65.
Пример 141. 5-Хлор-з-[2-хлор-5-(метоксиметил)фенил]- 1-(2,4-диметоксибензил)-з-метилиндолин-2-он
0,08 г метилйодида, а затем при 0°С 0,02 г гидрида натрия в виде 60% суспензии в масле добавляют к 0,2 г соединения примера 140 в 2 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют 5%-ным водным раствором хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации из н-пентана получают продукт; Т.пл. = 122°С.
Соединения следующих ниже примеров 142-144 получают таким же способом.
Таблица 14.
тиламино)метил] фенил}-1-(2,4-диметоксибензил)-з -метилиндолин-2-он С\ (1) : Яд = : я, = -СН, ; к, = н . _ 4 -осн, ; Н4 = 2-ОСН,
СН^(СН,), X = 5-С1; Υ = Н
а) Получение 4-хлор-з-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-з-метил-2-оксоиндолин-з-ил] бензальдегида.
г соединения примера 140 добавляют к 0,69 г хлорхромиата пиридиния в 10 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч при 10°С эту смесь фильтруют через целит, растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 90/10 (об./об.).
Целевой продукт кристаллизуют из пентана; Т.пл. = 1з4°С.
б) Соединение примера 145 получают восстановительным аминированием соединения, полученного на стадии (а) по методике, описанной в примере зз; Т.пл. = 125°С (0,6 Н2О).
Таким же способом получают соединения следующих ниже примеров 146-149.
Пример Т.пл., °С соль
146 -СН2МНСН3 76 0,5 Н2СО3
147 о. .осн -=н-Й 102
148 г~\ —СН2— Ν\__2° 145
149 -°Η!-Ν0 106 0,5 Н2О
Рацемическое соединение примера 148 подвергают хроматографии на хиральной колонке в условиях, аналогичных условиям примера 102. Получают правовращающий энантиомер, превращенный в соль под действием хлороводородной кислоты в этиловом эфире, и его антипод; Т.пл. = 1з9°С.
Пример 150. Ы-{4-Хлор-з-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-з-метил-2-оксоиндолин-зил] бензил }-Ν- метилацетамид
Н2=Н ; й, = 4 -ОСН, ; й4 - 2-ОСН,
X = 5-С1 ; Υ = Н
Получают по той же методике, которая описана для соединения примера 62, из соединения примера 146; Т.пл. = 81°С (0,6 Н2О).
Пример 151. 5-Хлор-з-{2-хлор-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}-1-(2,4-диметоксибензил)-з -метилиндолин-2-он
а) Получение 5-хлор-з-[2-хлор-5-(1,з-диоксолан-2-ил)-фенил]-1 -(2,4-диметоксибензил)-зметилиндолин-2-она.
мл этиленгликоля и 16 мг п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к 2,044 г со59 единения, полученного на стадии (а) примера 145 в растворе в 22 мл толуола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч реакторе, оснащенном аппаратом Дина-Старка для удаления воды, образующейся в процессе реакции. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 30 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении с получением целевого продукта, который непосредственно используют на следующей стадии.
б) 0,29 М раствор боргидрида цинка в диэтиловом эфире (приготовленного согласно способу, описанному в Сйет. Еагт. Ви11., 1984, 32(4), 1411-1415), а затем 1,2 мл триметилсилилхлорида добавляют к 2,20 г соединения, полученного на стадии (а), в растворе в 14 мл дихлорметана при 6°С. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь подвергают гидролизу 30 мл 1н хлороводородной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью дихлорметан/метанол 99/1 (об./об.). Конечный продукт получают после кристаллизации из нпентана; Т.пл. = 53°С.
Этот продукт может быть получен также путем снятия защиты с соединения примера 143 в кислой среде согласно Т.Ь., 1977, 3473 или любым другим способом, описанным в Рго1есйуе Огоирз ίη О.8., Τ.ν. Огееп е! а1., АПеу1п1ег8С1епсе (3τά Εάίΐίοη, 1999).
Пример 152. 5-Хлор-3-(2-хлор-5-{[2-(4морфолинил)этокси]метил } фенил )-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
а) Получение производного 5-хлор-3-[2хлор-5-({2-[(4-метилфенил)сульфонилокси] этокси}метил)фенил]-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-она.
0,39 мл триэтиламина и затем 0,27 г птолуолсульфонилхлорида добавляют к 0,48 г соединения примера 151 в 1,5 мл тетрагидрофурана при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют 10 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и раство рители выпаривают при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде пасты и этот продукт используют на следующей стадии.
б) 0,12 г карбоната натрия и затем 0,20 мл морфолина добавляют к 0,75 г соединения, полученного на стадии (а) в растворе в 2 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 2 ч при 75°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, проводят гидролиз 20 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывают еще раз водой и сушат над безводным сульфатом натрия, растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, причем элюирование проводят смесью циклогексан/этилацетат 80/20 (об./об.). Целевой продукт получают после гидрохлорирования раствором хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире, выпаривания и кристаллизации остатка из н-пентана; Т.пл. = 81°С (0,7 Н2О · НС1).
Энантиомеры соединения примера 152 получают таким же способом, как в примере 102, и эти энантиомеры превращают в соль под действием фумаровой кислоты в ацетоне. Фумараты выделяют после выпаривания ацетона и кристаллизации в диэтиловом эфире: правовращающий энантиомер: Т.пл. = +112°С, [α]ο 20 = +76,7° (с=1, СН3ОН), и его антипод.
Рацемические соединения следующих ниже примеров 153-157 получают таким же способом
Таблица 16.
Соединения приведенных ниже примеров 158-162 получают по методике, описанной в примере 18
Пример 164. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(4гидрокси-2-метоксибензил)-3-метилиндолин-2он
Это соединение уже описано в примере 63 (а); Т.пл. = 200°С.
Пример 165. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гидрокси-2-оксоиндолин-3-ил]Ν,Ν-диэтилбензамид
а) 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гидрокси-2-оксоиндолин-3-ил] бензойная кислота.
Из соединения примера 20 и в условиях, описанных в примере 101, выделяют твердое вещество, которое используют на следующей стадии; Т.пл. = 200°С.
б) Путем обработки вышеупомянутой кислоты в условиях примера 102 получают целевое соединение; Т. пл. 244°С.
Пример 166. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3ил]бензоил]-4-метоксипиперидин
а) 4-Метоксипиперидин.
21,8 мл метилтрифторметансульфоната медленно добавляют при приблизительно -20°С, к 11 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина, полученного согласно I. Мей. СЬет., 1998, 41, 25, 4983-4994, разбавленного 400 мл дихлорметана и 22,2 мл 2,6-ди(третбутил)пиридина. Через 16 ч при 20°С проводят гидролиз 0,5 н хлороводородной кислотой и проводят экстракцию дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и очищают на колонке с диок сидом кремния, причем элюирование проводят смесью дихлорметан/циклогексан 60/40 (об./об.). Полученное масло используют на следующей стадии снятия защиты в присутствии 50 мл 2 М раствора хлороводорода в этилацетате. После выдерживания в течение 2 ч при 20°С проводят выпаривание при пониженном давлении, остаток растирают с этиловым эфиром, и белое твердое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении при приблизительно 50°С в течение 3 ч. Получают гидрохлорид целевого соединения; Т.пл. = 135°С.
б) Путем обработки правовращающего энантиомера соединения примера 101 амином, описанным в (а), в условиях, аналогичных условиям примера 102, кристаллизацией из изопропилового эфира выделяют целевой продукт; Т.пл. = 92°С (ЦО); [α]π20 = +93,3° (с=1, этилацетат).
Пример 167. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-4-этоксипиперидин
а) 4-Этоксипиперидин.
Гидрохлорид целевого амина выделяют в условиях примера 166(а) с использованием этилтрифторметансульфоната; Т.пл. = 148°С.
б) Соединение примера 167 получают так же, как соединение примера 166(б), используя указанный выше амин; Т.пл. = 108°С (1 Н2О);
[α]ο 20 = + 100,1 α (с=1, этилацетат).
Пример 168. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-(В)-2-пирролидинокарбонилпипери дин
Кг = Н ; Н, = 4-ОСНЭ ; Н, = 2-ОСН3 ; Х = 5-С1 : ¥ = Н
а) (В)-2-(Пирролидинокарбонил)-1-(третбутоксикарбонил)пиперидин.
Из 1 -трет-бутоксикарбонил-(К)-2-пиперидинкарбоновой кислоты и пирролидина в условиях, аналогичным условиям примера 102, после очистки на колонке с диоксидом кремния с проведением элюирования смесью дихлорметан/метанол 98/2 (об./об.) получают целевой продукт; Т.пл. = 105°С.
б) Гидрохлорид (К)-2-(пирролидинокарбонил)пиперидина.
В условиях, описанных в примере 166(а), осуществляют снятие защиты с вышеупомянутого соединения; Т.пл. = 258°С.
в) Соединение примера 168 получают с вышеупомянутого амина и как описано в примере 166(б); кристаллизацией из изопропилового эфира получают целевой продукт; Т.пл. = 114°С (0,5 Н2О).
Пример 169. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-(К)-2-^№диметиламинокарбонилпиперидин
СОЩСН,),
а) Ν,Ν-Диметил-1 -трет-бутоксикарбонил(К)-2-пиперидинкарбоксамид.
Получают как описано в примере 168(а); Т.пл. = 76°С.
б) Гидрохлорид ^№диметил-(К)-2-пиперидинкарбоксамида.
Получают как описано в примере 168(б); Т.пл. = 194,4°С.
в) Соединение примера 169 получают с использованием вышеупомянутого амина как описано в примере 166(б); кристаллизацией из изопропилового эфира получают целевой продукт; Т.пл. = 123°С (1 Н2О).
Пример 170. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-(К)-2-Щ-метил-№2,2,2-трифторэтиламинокарбонил)пиперидин
а) №Метил-№2,2,2-трифторэтил-1-третбутоксикарбонил-(К)-2-пиперидинкарбоксамид.
Получают как описано в примере 169(а) с использованием гидрохлорида №метил-2,2,2трифторэтиламина (Т.пл. = 185°С), полученного согласно 1.О.С., 1959,24, 1256; Т.пл. = 93°С.
б) Соединение примера 170 получают путем снятия защиты с амина, как в примере 169(б), и полученный гигроскопичный гидрохлорид используют с правовращающим энантиомером соединения примера 101 в условиях, аналогичных условиям примера 102. Кристаллизацией из пентана выделяют целевой продукт; Т.пл. = 99 °С, [а]с 2 0= +103,6° (с=1, этилацетат).
Пример 171. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-№ метил-Щ-2,2,2-трифторэтил)бензамид
хсн—СР,
ЕС. = Н ; = 4-ОСН, ; Р4 = 2-ОСН3 ; X = 5-С1 ; Υ = Н
Пример 172. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-4-дифторметилиденпиперидин
а) Гидрохлорид 4-(дифторметилиден)пипе ридина.
Получают деметилированием соответствующего Ν-метильного соединения, описанного в ТейаЬебгоп, 1980, 36,3241, действием αхлорэтилхлороформиата согласно ГО. С. 1984, 49, 2081-2082; Т.пл. = 211,5°С.
б) Соединение примера 172 получают согласно примеру 166(б) с использованием амина, полученного на стадии (а). Целевой продукт выделяют кристаллизацией из пентана; Т.пл. = 119°С.
Пример 173. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-(К)-2-этоксикарбонил-(К)-4-метилпи перидин
Я, = 4-ОСН, ; К, = 2-ОСН, ; X = 5-С1 ; Υ = Н
Получают в соответствии с примером 166 (б) с использованием этил-(К)-4-метил-(К)-2пиперидинкарбоксилата, описанного в 1. Меб. СЬет., 37, 1994, 23, 3889-3901. Кристаллизацией из пентана выделяют целевой продукт; Т.пл. = 106°С.
Пример 174. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил] -(8)-2-метилпиперидин
Получают согласно примеру 166(б) с использованием (8)-2-метилпиперидина, описанного в Те1гаЬебгоп Акуттейу, 8, 1997, 8, 1275 1278; Т.пл. = 102°С (0,5 Н2О).
Пример 175. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-(К)-2-этоксикарбонилпиперидин
Получают согласно примеру 166(б) с использованием этил-(К)-2-пиперидинкарбокси65 лата, описанного в 1. Меб. СЬет., 42, 1999, 22, 4584-4603; Т.пл. = 113°С.
Пример 176. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-З -ил] бензо ил]-(Я)-2-трет-бутилоксикарбонилпипери дин
СО,С(СН,),
а) трет-Бутил-(Я)-2-пиперидинкарбоксилат.
Смесь 0,5 г (К)-гомопролина, 22 мл диоксана, 2,2 мл концентрированной серной кислоты и затем примерно 20 мл изобутилена, конденсированного при низкой температуре, помещают в автоклав. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную среду, охлажденную до примерно -10°С, выливают на 150 мл водного раствора карбоната калия и затем проводят экстракцию этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над Νη;8Ο| и выпаривают досуха. Оста ток дистиллируют при пониженном давлении; Т.кип. = 46°С при 30 Па.
б) Соединение примера 176 получают согласно примеру 166(6) с использованием амина, полученного на стадии (а). Целевой продукт кристаллизуют из пентана; Т.пл. = 202,2°С.
Пример 177. Гидрохлорид 4-хлор-3-[5хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]-М-этил-1\Г-(2-диметиламиноэтил) бензамида
$ : Яцн : К3 = 4-ОСНа ; В4 = 2-рСНа ; Х = 5-С1 : Υ = Η
Получают согласно примеру 166 (б) с использованием 1\1-этил-2-диметиламиноэтиламина, описанного в 1.А.С.8., 1963, 2256-2266. Гид рохлорид целевого соединения выделяют из этилового эфира; Т.пл. = 171,5°С (1 Н2О), |</.||)2и= +99° (с=1, метанол).
Пример 178. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]М-этил-1\Г-(2-морфолиноэтил)бензамид
Получают согласно примеру 166(6) с использованием 1\1-этил-2-морфолиноэтиламина, описанного в СЬет. Рйагт. Ви11., 45, 1997, 6, 996-1007; Т.пл. = 143°С (0,5 Н2О).
Пример 179. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндо лин-3 -ил] -Ν этил-Ν - [2 -(пирид-4 -ил) этил] бензамид я, =
; я,--сн,: κ,-н : к, = 4-осн,: н, = 2-осн3 ; х-М» : * = н хс,н, -Получают согласно примеру 166(6) с использованием 1\1-этил-2-(пирид-4-ил)этиламина, описанного в 1.А.С.8., 1956, 78, 4441. Гидрохло рид целевого продукта выделяют из этилового эфира; Т.пл. = 185°С (1,5 Н2О).
Пример 180. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-1\Гэтил-1\Г-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Ро =
; Н, = -СНЭ ; (% = Н ; К3 * 'ч'СНг-СЕ}
4-ОСН5 ; к. = 2-ОСНа : х = 5-С1 ;
Получают согласно примеру 166(6) с использованием 1\1-этил-2,2,2-трифторэтилэтиламина, описанного в 1.А.С.8., 113, 1991, 4, 12881294; Т.пл. = 80°С (0,5 Н2О)
Пример 181. Гидрохлорид 4-хлор-3-[5хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3-ил]-М-этил-1\Г-[2-(пирид-2-ил)этил] бензамида
Получают в соответствии с примером 166 (б) с использованием 1\1-этил-2-(пирид-2-ил) этиламина, описанного в 1.А.С.8., 1955, 5434.
Гидрохлорид целевого продукта выделяют из этилового эфира; Т.пл. = 202°С (1 Н2О).
Пример 182. Гидрохлорид 4-хлор-3-[5хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил] -Х-этил-1\Г-(2-пирролидиноэтил) бензамида
Получают в соответствии с примером 166 (б) с использованием 1\1-этил-2-пирролидиноэтиламина, описанного в 1. Меб. СЬет.. 35,
1992, 1, 38-47. Гидрохлорид продукта выделяют из этилового эфира; Т.пл. = 109°С (1,5 Н2О).
Пример 183. Гидрохлорид 4-хлор-3-[5хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил] -М-этил-1\Г-(2-пиперидиноэтил) бензамида
: η, = -οη3 ; к, = н : Η,-4-осн, : н^г-осн, : χ = 5-α : γ· '''(СН,),
Получают согласно примеру 166 (б) с использованием 1\1-этил-2-пиперидиноэтиламина, описанного в СЬет. Рйагт. Ви11., 1997, 45, 6, 996-1007.
Примеры 184-198. Соединения следующих ниже примеров 184-198 получают в условиях примера 166 (б) с использованием коммерчески доступных аминов.
197 —со/ ϋ I 104 0,5 Н2О 1
198 он —СОЫ\_ 101 0.5 Н2О
199 —СО|/ --ΝΗ, 188 1 НС1
Соединение примера 199 получают обработкой соединения примера 191 раствором хлороводородной кислоты в этилацетате; гидрохлорид выделяют выпариванием растворителя и
Таблица 18.
извлечением остатка в пентане.
Пример 200. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-№ этил-№(2-пиридилметил)бензамид
а) №Этил-2-пиридилметиламин.
г 2-пиридинкарбоксальдегида добавляют к смеси 3,8 г гидрохлорида этиламина, 60 мл толуола, 110 мл этанола и 13,2 мл триэтиламина. После перемешивания при 20°С в течение 30 с добавляют 25 г молекулярного сита 4 А и продолжают помешивание при 20°С. Нерастворимый материал отфильтровывают, осуществляют обильное промывание дихлорметаном, проводят выпаривание досуха, и остаток переносят в 50 мл метанола. К этому раствору при примерно 0°С добавляют 1,8 г боргидрида натрия. После выдержки при температуре приблизительно 20°С в течение 16 ч растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в дихлорметан. Органическую фазу промывают 1 н раствором гидроксида натрия, а затем вод ным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, после чего остаток дистиллируют; Т.кип. = 64°С при 180 Па.
б) Соединение примера 200 получают согласно примеру 166 (б) с использованием амина, полученного на стадии (а); Т.пл. = 89°С (0,5 Н2О).
Пример 201. 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-№ этил-№(3-пиридилметил)бензамид
а) №Этил-3-пиридилметиламин:
Получают тем же способом, который описан в примере 200 (а) из 3-пиридинкарбоксальдегида; Т.кип. = 77°С при 530 Па.
б) Соединение примера 201 получают согласно примеру 166 (б) с использованием амина, полученного на стадии (а); Т.пл. = 95,5°С (0,5 Н2О).
Пример 202. Гидрохлорид 4-хлор-3-[5хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-И-(2диметиламиноэтил)-И(2,2,2-трифторэтил)бензамида ; Я, = -СН, ; Я2 = Н ; Я, = 4-ОСН, ; Я4 = 2-ОСН, ; X = 5-С1 ; Υ = Н /(СН^-ГЦСН,),
а) И-(2-Диметиламиноэтил)трифторацетамид.
11,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты добавляют при температуре примерно 0°С к раствору 6 г 2-диметиламиноэтиламина в 150 мл дихлорметана и 23,9 мл триэтиламина. Добавляют 50 мл разбавленного раствора бикарбоната натрия при 20°С, проводят разделение отстаиванием, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и остаток дистиллируют при пониженном давлении, Т.кип. = 94°С при 1975 Па.
б) N-2,2,2-Трифторэтил-2 -диметиламино этиламин.
Раствор 5 г амида, полученного на стадии (а) в 200 мл эфира добавляют к 2,78 г алюмогидрида лития в 50 мл этилового эфира при примерно 0°С. После перемешивания в течение ночи при 22°С добавляют 20 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, проводят фильтрацию через целит, этот целит промывают 3 раза по 100 мл эфира, объединенные фильтраты частично выпаривают и после этого проводят обработку раствором хлороводородной кислоты в этилацетате. Гидрохлорид целевого продукта отфильтровывают; Т.пл. = 232,6°С.
в) Соединение примера 202 получают согласно примеру 166 (б) с использованием амина, полученного на стадии (б), а затем превращают в соль с использованием раствора хлороводородной кислоты в этиловом эфире; Т.пл. = 201,5°С(2Н2О).
Пример 203. Гидрохлорид 4-хлор-3-[5хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-И-(3-диметиламинопропил)-Иэтилбензамида СЧ
Не .—(/ \ ; Я,«-СН, ; Я, = Н ; К, = 4ХХ2Н3 : Р. = 2-ОСН, : Х = 5-С1 : ν = Η 'А хс,н,
а) И-(3-диметиламинопропил)ацетамид:
Получают тем же способом, который описан в примере 202 (а) с использованием уксусного ангидрида и 3-диметиламинопропиламина; Т.кип. = 91°С при 84 Па.
б) И-Этил-3-диметиламинопропиламин.
Получают в условиях, аналогичных условиям примера 202 (б), в тетрагидрофуране при нагревании с обратным холодильником; Т.кип. = 75°С при 45 Па.
в) Соединение примера 203 получают согласно примеру 166 (б) с использованием амина, полученного на стадии (б). Гидрохлорид выделяют путем обработки хлороводородной кислотой в этиловом эфире; Т.пл. = 222°С.
Пример 204. Гидрохлорид 4-хлор-3-[5хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-И-этил-И-[3-пирид-4-ил)пропил] бензамида.
(%= Ул ; Β,.-ΟΗ, ; = Н . ·. к. = 2-осн3 ; Х = 5-С1 ; Υ=Η
а) И-Этил-3-(пирид-4-ил)пропиламин.
Из 3-(пирид-4-ил)пропионового альдегида, описанного в 1. Огдапоте!аШс Сйет., 599, 2000, 298-303, и гидрохлорида этиламина аналогично примеру 200 (а) и после очистки на колонке с диоксидом кремния с проведением элюирования смесью дихлорметан/метанол 90/10 получают масло, которое используют на следующей стадии.
б) Соединение примера 204 получают согласно примеру 166 (б) с использованием амина, полученного на стадии (а). Целевой продукт выделяют после очистки на колонке с диокси дом кремния с проведением элюирования смесью дихлорметан/метанол 97/3 (об./об.) и после гидрохлорирования раствором хлороводородной кислоты в эфире; Т.пл. = 207°С.
Пример 205. 5-Хлор-3-[2-хлор-5-(оксопиперидинометил)фенил]-1-(2,4-диметоксибензил)-3 -метилиндолин-2-он
V/
250 мг альдегида, полученного на стадии (а) примера 145, добавляют к раствору 90 мг гидрохлорида метил-5-аминопентоата в 3 мл толуола, 2 мл этанола и 150 мл триэтиламина при приблизительно 0°С. Через 15 мин добавляют 1,9 г молекулярного сита 4 А. После выдержки в течение 3 ч при приблизительно 20°С нерастворимый материал отфильтровывают и обильно промывают дихлорметаном, и растворители фильтрата выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в 4,1 мл метанола и добавляют 20,1 мг боргидрида натрия при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч при приблизительно 20°С растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в дихлорметан, промывают 0,5 н водным раствором гидроксида натрия, а затем разбавленным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с диоксидом кремния, при этом элюирование проводят смесью дихлорметан/метанол 98/2 (об./об.). Целевой продукт кристаллизуют из пентана; Т.пл. = 72°С.
Пример 206. 1-[4-хлор-3-[5-хлор-1-(4-хлор2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]пиперидин
; = ; Й2«н ; «з=4-С1 ; Н4*2-ОСНТ ; Х = 5-С1 : Υ = Η
а) Метил-4-хлор-3-[5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-гидрокси-2-оксоиндолин-3-ил] бензоат.
Из соединения ΐν.2 и по методике, описанной в примере 20, целевой продукт получают после хроматографирования на колонке с диоксидом кремния, причем элюирование проводят смесью циклогексан/дихлорметан 50/50 (об./об.); Т.пл. = 205°С.
б) Метил-4-хлор-3 -[3,5-дихлор-1-(4-хлор2-метоксибензил)-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат.
Получают согласно подготовительному примеру 13 (а) из соединения, описанного в (а).
в) Метил-4-хлор-3-[5-хлор-1-(хлор-2-метоксибензил)-3Н-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат, соединение ΐΐΐ.9.
Получают согласно подготовительному примеру 13 (б) из соединения, описанного в (б);Т.пл. = 126°С.
г) Метил-4-хлор-3-[5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат:
Получают по методике, описанной в примере 137, из соединения ΙΙΙ.9; Т.пл. = 158°С.
д) 4-Хлор-3-[5-хлор-1-(4-хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензойная кислота.
Получают по методике, описанной в примере 101, из соединения, полученного на стадии (г); Т.пл. = 199°С.
е) Соединение примера 206 получают способом, который описан в примере 112, из кислоты, полученной на стадии (д); Т.пл. = 86°С.
Пример 207. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(4хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин3-ил]бензоил]-4-гидроксипиперидин
Получают способом, который описан в примере 134, из кислоты, полученной на стадии (д) примера 206; Т.пл. = 129°С.
Пример 208. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(4хлор-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин3-ил]бензоил]-(В)-2-метоксикарбонилпиперидин
Получают способом, который описан в примере 131, из кислоты, полученной стадии (д) примера 206; Т.пл. = 101°С.
Пример 209. Метил-4-хлор-3-[5,7-дихлор1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат
; К, = -СН3 ; «2 = Н ; = 4-ОСН3 ; А, = 2-ОСНэ ; X = 5-С1 : Υ = 7-С1
СО2СН3
а) Метил-4-хлор-3-[5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гидрокси-2-оксоиндолин-3ил]бензоат.
Из соединения Ιν.3 и согласно методике, описанной в примере 20, выделяют полученный продукт; Т.пл. = 225°С.
б) Метил-4-хлор-3-[1(2,4-диметоксибензил)-3,5,7-трихлор-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат
Получают согласно стадии (а) подготовительного примера 13 из продукта, описанного на стадии (а).
в) Метил-4-хлор-3 -[5,7-дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3Н-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат, соединение ΙΙΙ.10.
Получают согласно стадии (б) подготовительного примера 13 из продукта, описанного в (б); Т.пл. = 173°С.
г) Соединение примера 209 получают по методике, описанной в примере 37, из соединения ΙΙΙ.10; Т.пл. = 166°С.
Пример 210. 3-(5-Амино-2-хлорфенил)-5,7дихлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
ΝΗ,
а) 3-(2-Хлор-5-аминофенил)-5,7-дихлор-1(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксииндолин-2-он.
Получают из соединения Ιν.3 и по методике, описанной в примере 21; Т.пл. = 124°С.
б) 3-(2 -Хлор -5-амино фенил)-1-(2,4-димето ксибензил)-3,5,7-трихлориндолин-2-он.
Получают согласно подготовительному примеру 13 (а) из продукта, описанного в (а).
в) 3-(2 -Хлор -5 -амино фенил)-1-(2,4-димето ксибензил)-2,7-дихлор-3Н-индолин-2-он, соединение ΙΙΙ.11:
Получают согласно (б) подготовительного примера 13 из продукта, описанного в (б); Т.пл. = 118°С.
г) Соединение примера 210 получают по методике, описанной в примере 37, из соединения ΙΙΙ.11; Т.пл. = 112°С.
Пример 211. 1-[4-Хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] бензоил]-4,4-дифторпиперидин
Получают согласно примеру 166 (б) с использованием 4,4-дифторпиперидина, описанного в СНет. РНагт. Ви11., 1993, 41, 11, 19711986; Т.пл. = 98,5°С (0,5 Н2О).
Пример 212. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4(2-бутиламино)-2-метоксибензил]-3-метилиндолин-2-он
Получают в условиях, аналогичных условиям примера 56; Т.пл. = 158°С.
Пример 213. 5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(4изобутиламино-2-метоксибензил)-3-метилиндолин-2-он
С1 ; Н,=снз ; Н; = Н : Н3 = 4-МНСНгСН1СН3)2 Р, = 2-ОСН3 ;
X = 5-С1 : Υ = Η
Получают в условиях, аналогичных условиям примера 55; Т.пл. = 136°С.
Пример 214. 4-Хлор-3-[5-фтор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ν,Ν-диэтилбензамид
а) Метил-4-хлор-3-[1-(2,4-диметоксибензил)-5-фтор-3-гидрокси-2-оксоиндолин-3-ил] бензоат.
Из соединения IV.4 и по методике, описанной в примере 20, выделяют целевой продукт; Т.пл. = 188°С.
б) Метил-4-хлор-3-[3 -хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-5-фтор-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат.
Получают согласно подготовительному примеру 13 (а) из продукта, описанного в (а).
в) Метил-4-хлор-3-[1-(2,4-диметоксибензил)-5-фтор-3Н-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат, соединение Ш.12:
Получают согласно подготовительному примеру 13 (б) из продукта, описанного в (б); Т.пл. = 138°С.
г) 4-Хлор-3-[1 -(2,4-диметоксибензил)-3 метил-5-фтор-2-оксоиндолин-3-ил]бензойная кислота.
Из продукта, описанного в (с), и по методике примера 37 получают метиловый эфир целевого соединения и этот эфир непосредственно используют в реакции омыления в условиях примера 101; Т.пл. = 89°С.
д) Рацемическое соединение примера 214 получают в условиях примера 102; Т.пл. = 79°С.
Пример 215. 4-Хлор-3-[1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-^№диэтилбензамид
а) Метил-4-хлор-3-[3-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-гидрокси-2-оксоиндолин-3-ил]бензоат.
Из соединения IV. 5 и по методике, описанной в примере 20, выделяют целевой продукт; Т.пл. = 172°С.
б) Метил-4-хлор-3-[3 -хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоиндолин-3 -ил]-бензоат.
Получают согласно подготовительному примеру 13 (а) из продукта, описанного в (а).
в) Метил-4-хлор-3-[1 -(2,4-диметоксибензил)-3Н-2-оксоиндолин-3 -ил]-бензоат, соединение Ш.13.
Получают согласно подготовительному примеру 13 (б) из продукта, описанного в (б); Т.пл. = 122°С.
г) 4-Хлор-3-[1 -(2,4-диметоксибензил)-3 метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-бензойная кислота.
Из продукта, описанного в (с), и по методике примера 37 получают метиловый эфир целевого соединения, который непосредственно используют в реакции омыления в условиях примера 101; Т.пл. = 103°С.
д) Рацемическое соединение примера 215 получают в условиях примера 102; Т.пл. = 85°С.

Claims (22)

1- [4-хлор-3 -[5 -хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-(8)-
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-(К)2-пирролидинокарбонилпиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-(К)2-(Ν-метил-Ы-2,2,2-трифторэтиламинокарбо нил)пиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-(К)2-№,№диметиламинокарбонилпиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-(К)2-этоксикарбонилпиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил](К,Б)-2,6-диметилпиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил-4этоксипиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-4метоксипиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-(К)3-гидроксипиперидина,
1-[4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил]-3гидроксипиперидина,
1) где Ζ15 Ζ2, К.ь К2, К3, К4, К5, Υ и X являются такими, как определено для (I), и их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и их гидраты.
1) в которой
Ζ1 представляет собой атом хлора, брома, йода или фтора или (С1-С4)алкильную, (С1-С4) алкокси или трифторметильную группу;
Ζ2 представляет собой атом водорода, хлора, брома, йода или фтора или (С1С4)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную, (С1С4)алкокси, (С3-С5)циклоалкокси или полифтор(С1-С4)алкильную группу;
Β5 представляет собой Т1^, где Т1 представляет собой -(СН2)т-, где т может быть равно 0 или 1, а представляет собой атом водорода или гидроксикарбонильную (или карбоксильную), (С1-С4)алкоксикарбонильную, 1,3-диоксолан-2-ильную или 1,3-диоксан-2-ильную группу, или иначе представляет собой группу -ΝΒ6Β7, в которой Β6 и Β7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, (С1С4)алкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу или фенилсульфонильную группу, в которой фенильная группа может быть моно-, ди- или тризамещенной заместителем Ζ5; или иначе Β6 и Β7 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно замещенную (С1-С4)алкиль ной группой или оксо; или иначе В6 и В7 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пиперазинильную группу, возможно замещенную в положении 4 заместителем Ζ3; или иначе В6 и В7 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролидинильная и пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ4;
или иначе представляет собой группу -ЛКзСОВд, в которой В8 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, а В9 представляет собой атом водорода или (С1С4)алкильную, бензильную, пиридильную или фенильную группу, причем указанная фенильная группа может быть моно-, ди- или тризамещенной заместителем Ζ5; или иначе В9 представляет собой группу -ΝΚ10Β11, в которой В10 и В11 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, или иначе В10 и Вп образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную, пиперидильную или морфолинильную группу, возможно замещенную (С1-С4)алкильной группой; или иначе В9 представляет собой пирролидин-2-ильную или -3-ильную группу или пиперид-2-ильную, -3-ильную или -4ильную группу, причем указанные пирролидинильные и пиперидильные группы возможно замещены заместителем Ζ7; или иначе В9 представляет собой группу -Т2-В12 или -Т2-СОВ12, в которых Т2 представляет собой -(СН2)П-, где η может быть равно 1, 2, 3 и 4, а В12 представляет собой (С1-С4)алкоксигруппу или группу -ΝΚ.10Κ.ιι, где В10 и Вп такие, как определено выше;
или иначе представляет собой группу ^ΟΝΚ.13Κΐ4, в которой В13 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную, (С3-С7) циклоалкильную, монофтор(С1 -С4)алкильную или полифтор(С1-С4)алкильную группу, а В14 представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, фенильную группу, возможно замещенную заместителем Ζ5, группу -Т4-В15, в которой Т4 представляет собой -(СН2)Ч-, где с.| равно 1, 2, 3 или 4, а В15 представляет собой гидроксильную группу, (С1-С4)алкоксигруппу, (С1-С4)алкоксикарбонильную группу, (С1-С4)алкоксикарбониламиногруппу, фенильную группу, возможно моно- или дизамещенную заместителем Ζ5, пирид-2-ильную, -3-ильную или -4ильную группу или группу -ΝΚ.16Κ.17, в которой В16 и В17 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, или иначе В16 и В17 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно моно- или дизамещенную (С1-С4)алкильной группой, или иначе В16 и В17 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пиперазинильную группу, возможно замещенную в положении 4 заместителем Ζ3, или иначе В16 и В17 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролидинильная или пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ5, и подразумевается, что когда с.| равно 1, В15 является иным, чем гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1С4)алкоксикарбониламино или -ΝΚ.16Κ.17; или иначе В13 и В14 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно моно- или дизамещенную (С1С4)алкильной группой или пиперазинильной группой, возможно замещенной в положении 4 заместителем Ζ3; или иначе В13 и В14 образуют с атомом азота, с которым они связаны, азетидинильную, пирролидинильную, пиперидильную или гексагидроазепинильную группу, причем указанные пирролидинильная, пиперидильная и гексагидроазепинильная группы возможно моно- или дизамещены заместителем Ζ8;
или иначе представляет собой группу ОВ18, в которой В18 представляет собой атом водорода или (С1-С4алкильную групппу, (С1-С4) алкокси(С1-С4)алкильную группу или группу -Т3-В19, в которой Т3 представляет собой -(СН2)р-, где р может быть равно 2 или 3, а В19 выбран из гидроксильной группы, трифенилметоксигруппы или группы -ΝΚ.20Κ21, в которой В20 представляет собой атом водорода или (С1С4)алкильную группу, а В21 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную, тетрагидрофуранилметильную или тетрагидропиранилметильную группу, или иначе В20 и В21 образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфолинильную группу, возможно моно- или дизамещенную (С1-С4)алкильной группой, или пиперазинильную группу, возможно замещенную в положении 4 заместителем Ζ3, или иначе В20 и В21 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролидинильная и пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ5;
Ζ3 представляет собой (С1-С4)алкильную, пиридильную, фенильную, (С1-С4)алкилкарбонильную или (С1 -С4)алкоксикарбонильную группу;
Ζ4 представляет собой оксо, атом фтора, гидроксил, (С1-С4)алкил, бензил, амино, (С1-С4) алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил или (С1-С4)алкоксикарбониламино;
Ζ5 представляет собой атом хлора, брома, йода или фтора, гидроксильную группу, (С1-С4) алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу;
Ζ7 представляет собой атом фтора, гидроксильную группу, гидрокси(С1-С4)алкильную группу, (С1-С4)алкильную группу, (С1-С4)алкоксигруппу или (С1-С4)алкилкарбонильную группу;
Ζ8 представляет собой атом фтора или гидроксильную, (С1-С4)алкильную, (С3-С6)циклоалкильную, бензильную, амино, (С1-С4)алкил77 амино, ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкоксикарбонильную, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С3-С6)циклоалкокси, гидроксикарбонильную, гидрокси(С1-С4)алкильную, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкильную, (С1-С4)алкоксигруппу или группу -ССЖК:3К:.|, в которой К23 и К24 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, (С1-С4)алкил, монофтор(С1-С4)алкил или полифтор(С1-С4)алкил, или иначе К23 и К24 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную или пиперидильную группу, причем указанные пирролидинильная или пиперидильная группы возможно замещены заместителем Ζ3 или дифторметилиденом;
1. Соединения в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров формулы
Β0 представляет собой группу, выбранную из
2- метилпиперидина,
2. Соединения по п.1 в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров формулы (I) в которой Ко представляет собой
2) до.
где Ζ6 представляет собой атом хлора или (С1С4)алкильную или (С1-С4)алкоксигруппу;
Κι представляет собой (С1-С4)алкильную группу, возможно содержащую двойную или тройную связь, (С1-С4)алкоксикарбонильную группу, фенилоксикарбонильную группу или группу Т1-К22, в которой Т1 такой, как определено выше, а К22 представляет собой гидроксильную или (С1-С4)алкоксигруппу;
К2 и К4 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, хлора или фтора или (С1-С4)алкильную, или (СгС4)алкоксигруппу;
К3 представляет собой атом хлора или фтора или гидрокси, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, (С1-С4)карбамоил, (С1-С4)алкилкарбониламино, нитро, циано, трифторметил, амино, (С3С6)циклоалкиламино, (С1-С4)алкиламино, ди(Сг С4)алкиламино, три(СгС4)алкиламмоний А-, где А- является анионом, пирролидин-1-иль-ную, пиперид-1-ильную, пиперазин-1-ильную, морфолин-4-ильную или гексагидроазепин-1-ильную группу;
X и Υ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, хлора, брома, йода или фтора, или (СгС4)алкокси, или трифторметоксигруппу;
и их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и их гидраты.
3- метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-(2-фенилэтил)бензамида, гидрохлорида 4-хлор-3 -[5 -хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3ил]-Ы-этил-Ы-(4-пиридилметил)бензамида,
3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-№-этилбензамида,
3. Соединения по п.2 формулы
Нз
Ца) в которой Кд представляет собой метильную или гидроксильную группу, а К0, К2, К3, К4, X и Υ являются такими, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и их гидраты.
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-[3-(пирид-4-ил)пропил]бензамида, в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов.
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-циклогексилбензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-изопропилбензамида, гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-ди-метоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ν-(2 -диметиламиноэтил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил) бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Ы-метил-Ы-(2,2,2трифторэтил)бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Ы-этил-Ы-(2,2,2трифторэтил)бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамида, гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ν-этил-Ы -[2-(пирид-4 -ил)этил] бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамида, гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ν-ττή.γ-Ν -(2-пирролидиноэтил)бензамида, гидрохлорида 4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]Ν-οτκί-Ν-(2-пиперидиноэтил)бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)бензамида, гидрохлорида 4-хлор-3 -[5 -хлор-1-(2,4диметоксибензил)-3 -метил-2-оксоиндолин-3ил]-Ы-этил-Ы-(2-диметиламиноэтил)бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-(2-пиридилметил)бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)3-метил-2-оксоиндолин-3 -ил]-Ы-этил-Ы-(3-пиридилметил)бензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-
4- хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил )3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-И-этил-И-метилбензамида, метил-1-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]бензоил}-2-пиперидинкарбоксилата,
4- хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил )-
4- хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил )3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Н№диметилбензамида,
4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил )3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]-Н№диэтилбензамида,
4. Соединения по п.3 формулы аь) в которой К1 представляет собой метильную или гидроксильную группу, а К0, К3, К4, и X являются такими, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемые соли, их сольва ты и их гидраты.
5-хлор-3-(2-хлор-5-{[2-(4-морфолинил) этокси]метил} фенил )-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-она,
5-хлор-3-[2-хлор-5-(4-морфолинилметил) фенил]-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она,
5-хлор-3-{2-хлор-5-[(2-метоксиэтокси)метил]фенил}-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она,
5- хлор-3-{2-хлор-5-[(4-гидрокси-1-пиперидил)карбонил] фенил }-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-она,
5-хлор-3-{2-хлор-5-[(2-метил-1-пиперидил)карбонил] фенил }-1-(2,4-диметоксибензил)3-метилиндолин-2-она,
5- хлор-3-[2-хлор-5-{[2-(метоксиметил)-1пирролидинил] карбонил } фенил] - 1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она,
5- хлор-3-[2-хлор-5-(1-пиперидилкарбонил)фенил]-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она,
5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(изопропиламино)-2-метоксибензил]-3-метилиндолин-2она, №{4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }ацетамида, №{4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }-3-метилбутанамида, №{4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }бензамида, №{4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }никотинамида, №{4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]фенил}-2-метоксиацетамида, метил-3-{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил]анилино }-3-оксопропаноата, №{4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил }-3-метоксипропанамида, №{4-хлор-3-[5-хлор-1 -(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил Ι-Ν-метилацетамида, №{4-хлор-3-[5-хлор-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-2-оксоиндолин-3-ил] фенил Ι-Ν-метилметансульфонамида,
5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксибензил)-3-метилиндолин-2-она,
5. Соединения по п.4 формулы в которой Κι представляет собой метильную или гидроксильную группу, а К0 и К3 являются такими, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и их гидраты.
6. Соединения по п.5 формулы в которой К1 представляет собой метильную или гидроксильную группу, а К0 является таким, как определено для (I), в форме чистого энантиомера или смеси энантиомеров, и их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и их гидраты.
7. Соединения по любому из пп.1-6, где К0 представляет собой группу
Он ζ,Τ в которой Ζι, Ζ2 и К5 являются такими, как определено для (I).
8. Соединения по п.7, где Ко представляет собой группу в которой К5 является таким, как определено для (I).
9. Соединения по любому из пп.1-8, где К1 представляет собой метильную группу.
10. Соединения по п.1, выбранные из
11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой X, Υ, К0 и К1 такие, как определено для (I), подвергают взаимодействию в присутствии основания с галогенидом формулы (1) где На1 представляет собой атом галогена, и К2, К3, К4 такие, как определено для (I).
12. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, когда К1 представляет собой электрофильную группу, отличающийся тем, что осуществляют превращение соединения форму лы (III) в которой Ио, К2, К3, К4, X и Υ такие, как определено для (I), действуя производным Κ1-Ζ, где Ζ представляет собой уходящую группу, в присутствии основания.
13. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, когда К1 представляет собой ОН, отличающийся тем, что производное изатина формулы (IV) в которой К2, К3, К4, X и Υ такие, как определено для (I), подвергают взаимодействию с металлоорганическим производным Ко-М или К0МдНа1, где Ко такой, как определено для (I), М представляет собой атом металла и На1 представляет собой атом брома или йода.
14. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (1р) в которой К'0, К'1, К'2, К'з, К'4, X' и Υ' представляют собой соответственно либо Ко, К1, К2, К3, К4, X и Υ, как они определены для (I), либо группу-предшественник для К0, К1, К2, К3, К4, X и Υ, подвергают последующей обработке с превращением любой из групп К'0, К'1, К'2, К'3, К'4, X' и Υ' в соответственно К0, К1, К2, К3, К4, X и Υ, как они определены для (I).
15. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение по любому из пп.1-10.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что она содержит антагонист рецепторов окситоцина по любому из пп.110 в комбинации с антагонистом рецепторов вазопрессина У1а.
17. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства, предназначенного для лечения окситоцинзависимых расстройств.
18. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении вызывающего релаксацию матки или токолитического лекарства.
19. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарств, предназначенных для содействия рубцеванию, для лечения аналгезии, анксиолиза, депрессии, шизофрении, аутизма или обсессивно-компульсивного син дрома, для улучшения материнского и социального поведения, для облегчения узнавания и принятия матери ребенком, для лечения нарушений памяти, для регулирования приема пищи и питья, зависимости от лекарственных средств, отнятия ребенка от груди и половой мотивации, для лечения расстройств мочеполовой сферы в акушерской и гинекологической областях, для контроля сокращений матки до разрешения беременности в срок, для контроля пренатальной родовой деятельности, для лечения дисменореи, для контроля подготовительной родовой деятельности в целях родоразрешения путем кесарева сечения, для решения проблем стерильности или фертильности, для контроля родов, для контроля эструса, прекращения кормления грудью, отнятия от груди или пересадки и имплантации эмбрионов, для лечения эндометриоза, мочевой напряженности или безотлагательного недержания, доброкачественной гипертрофии простаты, эректильных дисфункций, гипертензии, гипонатриемии, сердечной недостаточности, атеросклероза или ангиогенеза, для регулирования накопления жира жировой клеткой и для лечения рака молочной железы или простаты.
20. Лекарство, отличающееся тем, что оно содержит соединение по любому из пп.1-10.
21. Продукт, содержащий антагонист рецепторов окситоцина по любому из пп.1-10 и антагонист рецепторов вазопрессина У1а, для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении окситоцинзависимых расстройств.
22. Продукт по п.21 для лечения дисменореи или эндометриоза, для контроля преждевременных родов или для контроля подготовительной родовой деятельности в целях родоразрешения путем кесарева сечения.
EA200200912A 2000-04-03 2001-04-02 Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина EA005093B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0004193A FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2000-04-03 Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2001/000980 WO2001074775A1 (fr) 2000-04-03 2001-04-02 Derives d'indolin-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs de l'ocytocine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200912A1 EA200200912A1 (ru) 2003-06-26
EA005093B1 true EA005093B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=8848777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200912A EA005093B1 (ru) 2000-04-03 2001-04-02 Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20040059132A1 (ru)
EP (1) EP1272468B1 (ru)
JP (1) JP2003529586A (ru)
KR (1) KR100765028B1 (ru)
CN (1) CN1224614C (ru)
AR (1) AR034547A1 (ru)
AT (1) ATE282593T1 (ru)
AU (2) AU2001246671B2 (ru)
BR (1) BR0109814A (ru)
CA (1) CA2404592A1 (ru)
CZ (1) CZ20023297A3 (ru)
DE (1) DE60107221T2 (ru)
DK (1) DK1272468T3 (ru)
EA (1) EA005093B1 (ru)
EE (1) EE05002B1 (ru)
ES (1) ES2232610T3 (ru)
FR (1) FR2807038B1 (ru)
HK (1) HK1050004A1 (ru)
HU (1) HUP0303109A3 (ru)
IL (1) IL152085A0 (ru)
IS (1) IS2458B (ru)
ME (1) MEP24308A (ru)
MX (1) MXPA02009773A (ru)
NO (1) NO324314B1 (ru)
NZ (1) NZ521617A (ru)
PL (1) PL358222A1 (ru)
PT (1) PT1272468E (ru)
SI (1) SI1272468T1 (ru)
SK (1) SK14272002A3 (ru)
TR (1) TR200202288T2 (ru)
TW (1) TWI225860B (ru)
UA (1) UA73163C2 (ru)
WO (1) WO2001074775A1 (ru)
YU (1) YU80902A (ru)
ZA (1) ZA200207802B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727179C2 (ru) * 2015-11-06 2020-07-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индолин-2-она

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004030524A2 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Pr Pharmaceuticals Treatment of autism and similar disorders
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
FR2875499B1 (fr) * 2004-09-20 2006-10-27 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives pyridiniques d'indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
US20080318847A1 (en) * 2005-05-10 2008-12-25 Ferring International Center Sa Use of Antagonist of Oxytocin and/or Vasopressin in Assisted Reproduction
US8044079B2 (en) * 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
US7855194B2 (en) 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
WO2007120102A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046083A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
FR2909668B1 (fr) * 2006-12-12 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-alkyloxy-indolin-2-one,leur preparation et leurs applications en therapeutique
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
CN103623268B (zh) * 2013-12-04 2015-07-15 张国显 神经康复再造丸及其制备方法
CN103830666B (zh) * 2014-02-14 2016-02-10 孔祥英 一种治疗高血压的中药足浴组合物
CN104402886B (zh) * 2014-09-18 2017-01-25 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的7‑氮杂靛红类双螺环化合物及其合成方法
CN104230786B (zh) * 2014-09-26 2017-03-22 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的含吲哚结构的化合物及其合成方法
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
NZ744468A (en) 2016-01-20 2022-07-01 Chemocentryx Inc 2-oxindole compounds
CN109232290A (zh) * 2018-11-07 2019-01-18 陕西科技大学 一种含氟酰胺及其制备方法
CN109678781B (zh) * 2018-12-20 2022-03-29 苏州麦迪耐斯医药科技有限公司 一种刺猬通路抑制剂
EP3912625A1 (en) 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ES2110965T3 (es) * 1989-07-25 1998-03-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de oxoindol.
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH10338672A (ja) * 1996-07-16 1998-12-22 Takeda Chem Ind Ltd 排尿調節剤および２環性化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727179C2 (ru) * 2015-11-06 2020-07-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индолин-2-она

Also Published As

Publication number Publication date
IS6566A (is) 2002-09-24
HK1050004A1 (en) 2003-06-06
FR2807038A1 (fr) 2001-10-05
WO2001074775A1 (fr) 2001-10-11
ATE282593T1 (de) 2004-12-15
PT1272468E (pt) 2005-03-31
YU80902A (sh) 2005-11-28
KR100765028B1 (ko) 2007-10-09
DK1272468T3 (da) 2005-03-29
EP1272468B1 (fr) 2004-11-17
EE05002B1 (et) 2008-04-15
IL152085A0 (en) 2003-05-29
CZ20023297A3 (cs) 2003-01-15
HUP0303109A2 (hu) 2004-01-28
EE200200573A (et) 2004-04-15
UA73163C2 (en) 2005-06-15
IS2458B (is) 2008-11-15
US20070203184A1 (en) 2007-08-30
BR0109814A (pt) 2003-01-21
ZA200207802B (en) 2003-09-29
DE60107221D1 (de) 2004-12-23
HUP0303109A3 (en) 2010-04-28
CA2404592A1 (fr) 2001-10-11
MEP24308A (en) 2010-06-10
SK14272002A3 (sk) 2003-05-02
CN1427825A (zh) 2003-07-02
KR20020089427A (ko) 2002-11-29
EA200200912A1 (ru) 2003-06-26
AR034547A1 (es) 2004-03-03
NZ521617A (en) 2003-05-30
PL358222A1 (en) 2004-08-09
NO20024749L (no) 2002-12-03
EP1272468A1 (fr) 2003-01-08
DE60107221T2 (de) 2005-11-03
FR2807038B1 (fr) 2002-08-16
ES2232610T3 (es) 2005-06-01
JP2003529586A (ja) 2003-10-07
AU4667101A (en) 2001-10-15
TR200202288T2 (tr) 2003-01-21
NO20024749D0 (no) 2002-10-02
CN1224614C (zh) 2005-10-26
SI1272468T1 (en) 2005-04-30
US20040059132A1 (en) 2004-03-25
MXPA02009773A (es) 2003-06-17
NO324314B1 (no) 2007-09-24
AU2001246671B2 (en) 2006-03-16
TWI225860B (en) 2005-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005093B1 (ru) Производные индолин-2-она, их получение и их применение в качестве лигандов рецепторов окситоцина
US5300506A (en) Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine for treating vascular headache
JPH0432821B2 (ru)
CA2084531A1 (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
TW201106863A (en) Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
JPS6253504B2 (ru)
US11498896B2 (en) Dopamine D2 receptor ligands
EP0464604A2 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
TW200302097A (en) Lactams as tachykinin antagonists
TW200413351A (en) Chemical compounds
ES2276281T3 (es) Compuestos con actividad en el receptor 5ht2c t sus usos.
WO2000023075A1 (fr) Analgesiques
JP2784265B2 (ja) ５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのインドール誘導体
IL170769A (en) Indazoles, pharmaceutical preparations containing them, their use in the preparation of medicines and methods of their preparation
CN102470132B (zh) 二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1h-吲哚-3-基]-甲酮
US6673790B1 (en) Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
JPH09505274A (ja) 抗炎症剤、抗アレルギー剤および免疫変調剤としての４−アルキルアミノ−１−フェノキシアルキルピペリジン
JP2013532149A (ja) ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
JP2011522041A (ja) ３−又は４―置換ピペリジン化合物
JP2006188466A (ja) 過活動膀胱治療薬としてのキナゾリノン誘導体
EP0644187B1 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of tryptamines
WO2021088758A1 (zh) 一类阿片受体激动剂及其制备方法和药物用途
JP6021616B2 (ja) ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
JPH11503145A (ja) ５−ｈｔ▲下１ａ▼レセプターに対する高い親和力を有するフェノキシエチルアミン、その製造法、その医薬として用途及びこれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU