KR20020089427A - 인돌린-2-온 유도체, 제조 방법 및 옥시토신 수용체리간드로서의 용도 - Google Patents

인돌린-2-온 유도체, 제조 방법 및 옥시토신 수용체리간드로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 신규한 인돌린-2-온 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물은 옥시토신 수용체에 친화력을 갖는다.

Description

인돌린-2-온 유도체, 제조 방법 및 옥시토신 수용체 리간드로서의 용도 {Indolin-2-one Derivatives, Preparation and Their Use as Ocytocin Receptor Ligands}
인돌린-2-온 유도체는 몇몇 특허출원에서 바소프레신 수용체의 리간드로서 및 옥시토신 수용체의 가능한 유도체로서 개시되어 있다. 이러한 특허출원으로 WO 93/15051, EP 636 608, EP 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 및 WO 98/25901을 들 수 있다. 지금까지, 인돌린이 옥시토신 수용체의 강력하고 선택도가 높은 리간드로 개시된 적은 없다.
본 발명의 주제는 신규한 인돌린-2-온 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 제약 조성물이다. 이 신규한 유도체는 강력하고 선택도가 높은 옥시토신 수용체의 리간드이고 따라서 특히 산부인과 분야의 제약 조성물에 활성 성분으로 사용될 수 있다. 옥시토신(OT)은 아르기닌 바소프레신(AVP)과 유사한 사이클릭 노나펩티드 구조를 갖는, 신경뇌하수체에 의해 분비되는 호르몬이다. 옥시토신 수용체는 본질적으로 자궁의 평활근 및 유선의 근육 상피 세포 상에서 발견된다. 따라서, 옥시토신은 자궁 근육 수축 및 젖분비에 관여하기 때문에 분만에 있어서 중요한 역할을 한다. 또한, 옥시토신 수용체는 다른 말초 조직 및 중추신경계에 위치하기 때문에 심혈계, 신장계, 내분비계 또는 발정 분야에 영향을 줄 수 있다.
본 발명에서는 특정 인돌린-2-온 유도체가 옥시토신 수용체의 강력하고 선택도가 높은 리간드라는 것을 발견하였다.
본 발명의 한 측면은 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물의 신규한 인돌린-2-온 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물에 관한 것이다.
[상기 식에서,
R0은 하기 화학식 (i) 및 (ii)로 구성되는 군에서 선택되고,
{여기서,
Z1은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시또는 트리플루오로메틸기이고,
Z2는 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C5)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C5)사이클로알콕시 또는 폴리플루오로(C1-C4)알킬기이고,
R5는 T1W(이때, T1은 -(CH2)m-(단, m은 0 또는 1이다)이고,
W는 수소 원자 또는 하이드록시카르보닐(즉 카르복실), (C1-C4)알콕시카르보닐, 1,3-디옥솔란-2-일 또는 1,3-디옥산-2-일기이거나,
또는 W는 -NR6R7기(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알킬설포닐기 또는 페닐설포닐기(단, 이 페닐기는 Z5에 의해 1, 2 또는 3치환될 수 있다)이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 모르폴리닐기를 형성하거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(단, 이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z4에 의해 임의적으로 치환될 수 있다)를 형성한다)이거나,
또는 W는 -NR8COR9기(여기서, R8은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고, R9는수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, 벤질, 피리딜 또는 페닐기(단, 이 페닐기는 Z5에 의해 1, 2 또는 3치환될 수 있음)이거나, 또는 R9는 -NR10R11기(단, R10및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R10및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴리닐, 피페리딜 또는 피롤리디닐기를 형성한다)이거나, 또는 R9는 피롤리딘-2-일 또는 -3-일 또는 피페리드-2-일, -3-일 또는 -4-일기(단, 이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z7에 의해 임의적으로 치환된다)이거나, 또는 R9는 -T2-R12또는 -T2-COR12기(이때, T2는 -(CH2)n-(단, n은 1, 2, 3 또는 4이다)이고, R12는 (C1-C4)알콕시 또는 -NR10R11기(여기서, R10및 R11은 앞에서 정의한 것과 같다)이다)이다)이거나,
또는 W는 -CONR13R14기(이때, R13은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 모노플루오로(C1-C4)알킬 또는 폴리플루오로(C1-C4)알킬기이고, R14는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, Z5에 의해 임의적으로 치환된 페닐, -T4-R15(여기서, T4는 -(CH2)q(단, q는 1, 2, 3 또는 4임)이고, R15는 하이드록실기, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알콕시카르보닐기, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노기, Z5에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 페닐기, 피리드-2-일, -3-일 또는 -4-일, 또는 -NR16R17기(여기서, R16및R17은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R16및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 모르폴리닐기를 형성하거나, 또는 R16및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R16및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z5에 의해 임의적으로 치환될 수 있다)를 형성한다)이고, 단, q가 1일 경우에는 R15는 하이드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노 또는 -NR16R17이 아니다)이거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 모르폴리닐기 또는 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 헥사하이드로아제피닐기(이 피롤리디닐, 피페리딜 또는 헥사하이드로아제피닐기는 Z8에 의해 임의적으로 1 또는 2 치환될 수있다)를 형성한다)이거나,
또는 W는 OR18기(이때, R18은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 또는 -T3-R19기(여기서, T3은 -(CH2)p-(단, p는 2 또는 3임)이고, R19는 하이드록실, 트리페닐메톡시 또는 -NR20R21기(여기서, R20은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고, R21은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, 테트라하이드로푸란메틸 또는 테트라하이드로피라닐메틸기이거나, 또는 R20및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 모르폴리닐기 또는 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R20및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z5에 의해 임의적으로 친환될 수 있다)를 형성한다)이다)이다)이다)이고,
Z3은 (C1-C4)알킬, 피리딜, 페닐, (C1-C4)알킬카르보닐 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이고,
Z4는 옥소, 불소 원자, 하이드록실, (C1-C4)알킬, 벤질, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐아미노이고,
Z5는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 하이드록실기, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기이고,
Z7은 불소 원자, 하이드록실기, 하이드록시(C1-C4)알킬기, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 (C1-C4)알킬카르보닐기이고,
Z8은 불소 원자 또는 하이드록실, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 벤질, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C3-C6)사이클로알콕시, 하이드록시카르보닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 -CONR23R24기(이때, R23및 R24는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬, 모노플루오로(C1-C4)알킬 또는 폴리플루오로(C1-C4)알킬이거나, 또는 R23및 R24는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z3또는 디플루오로메틸리덴에 의해 임의적으로 치환될 수 있다)를 형성한다)이다)}
{여기서,
Z6은 염소 원자 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이다}
R1은 임의적으로 2중 결합 또는 3중 결합을 포함하는 (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기 또는 T1-R22기(이때, T1은 앞에서 정의한 것과 같고, R22는 하이드록실 또는 (C1-C4)알콕시기이다)이고,
R2및 R4는 서로 독립적으로 수소, 염소 또는 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이고,
R3은 염소 또는 불소 원자 또는 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)카르바모일, (C1-C4)알킬카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C3-C6)사이클로알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 트리(C1-C4)알킬암모늄A-(여기서, A-는 음이온을 나타냄), 피롤리딘-1-일, 피페리드-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 또는 헥사하이드로아제핀-1-일기이고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자 또는 (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시기를 나타낸다]
"알킬"이란 용어는 포화, 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(C1-C4)알킬"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸을 의미한다.
"알킬렌"이란 용어는 포화, 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"알콕시"란 용어는 O-알킬 라디칼을 의미한다.
"음이온 A-"란 용어는 예를 들면 Cl-, Br-, I- 또는 CH3SO4 -를 의미한다.
"디(C1-C4)알킬아미노"란 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 알킬 라디칼에 의해 치환된 아미노 라디칼을 의미한다. 마찬가지로, 트리(C1-C4)암모늄의 경우, 알킬 라디칼이 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 염은 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조된다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염은 무기산 또는 유기산(이를 통해 화학식 (I)의 화합물을 적절히 분리 또는 결정화시킬 수 있다)과의 염 및 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 적절한 산으로는, 피크르산, 옥살산 또는 광학적으로 활성을 갖는 산, 예를 들면 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 캄포르설폰산, 및 생리학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로젠설페이트, 디하이드로젠포스페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드를 형성하는 것들을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소를 나타내는 경우, 이 화합물의 광학 이성질체는 본 발명의 일체적 일부분을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물이 입체 이성질체, 예를 들면 축방향-적도방향 또는 Z-E 형을 나타내는 경우, 본 발명은 이 화합물의 입체 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명은 순수한 이성질체 형태 및 임의 비율의 이성질체 혼합 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 통상의 분리 기술에 의하여 순수한 이성질체 형태로 분리된다: 예를 들면, 라세미체와 임의적으로 활성을 갖는 산 또는 염기와의 염을 분별 결정화하는 방법(그 원리는 잘 알려져 있음), 또는 키랄상 또는 비키랄상에서의 통상의 크로마토그래피 기술을 이용할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 1 이상의 수소, 탄소 또는 할로겐, 특히 요오드, 염소 또는 플루오르 원자가 그들의 방사성 동위원소, 예를 들면 삼중 수소 또는 탄소-14로 대체된 화합물들도 포함한다. 그러한 표지된 화합물은 조사, 대사 연구나 약동학적 연구, 또는 생화학적 검정에서 수용체 리간드로서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물의 분자 및 반응 중간체에 존재할 수 있는 작용기들은 원하는 화합물을 분명히 합성할 수 있도록 하는 보호기에 의해 영구적 형태 또는 임시적 형태로 보호될 수 있다. 보호화 및 탈보호화는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 수행할 수 있다. "아민 또는 알콜의 임시적 보호기"란 용어는 그린 (Greene T.W.) 및 우츠(Wuts P.G.M.)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1999] 및 코시엔스키(Kocienski P.J.)의 문헌 [Protecting Groups. 1994, Georg Thieme Verlag]에 기재된 것들과 같은 보호기를 의미한다.
아민의 임시적 보호기로는, 벤질, 카바메이트[예: t-부틸옥시카르보닐(이것은 산성 매질 중에서 분절될 수 있음), 또는 벤질옥시카르보닐(이것은 수소첨가분해 반응에 의해 분절될 수 있음)]을; 카르복실산의 보호기로는, 알킬 에스테르[예: 메틸, 에틸 또는 t-부틸 에스테르(이들은 염기성 또는 산성 매질 중에서 가수분해될 수 있음) 및 벤질 에스테르(이것은 수소첨가분해 될 수 있음)]를; 알콜 또는 페놀의 보호기로는, 예를 들면 테트라하이드로피라닐, 메틸옥시메틸, 메틸에톡시메틸, t-부틸 및 벤질 에테르를; 카르보닐 유도체의 보호기로는, 예를 들면 선형 아세탈 또는 사이클릭 아세탈(예: 1,3-디옥산-2-일 또는 1,3-디옥솔란-2-일)을 들 수 있고; 상기한 [Protecting Groups]에 기재된 잘 알려진 일반적 방법을 참고할 수 있다.
당업자라면 적절한 보호기를 선택할 수 있을 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 1 이상의 다른 단계에서 후속 생성되는 다른 작용기들의 전구체 기들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 한 화합물 군은 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (I)의 인돌린-2-온 유도체, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 그의 수화물로 구성된다:
[화학식 (I)]
{상기 식에서,
R0은 하기 화학식 (i)을 나타낸다:
[화학식 (i)]
(여기서, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, Y 및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의한 것과 같다)}
또다른 일면에 따르면, 본 발명은 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
(상기 식에서,
R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고, R0, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
본 발명에 따른 화합물의 아족은 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물형태의 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로 구성된다:
(상기 식에서,
R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고, R0, R3, R4및 X는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
본 발명에 따른 화합물의 또다른 아군은 순수한 에난티오머 또는 에난티오머의 혼합 형태의 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로 구성된다:
(상기 식에서,
R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고 R0및 R3은 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
본 발명에 따른 화합물의 또다른 아군은 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (Id)의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로 구성된다:
(상기 식에서,
R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고, R0은 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 이 화합물들 중에서, R0가
,
특히,
(여기서, R5는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
인 화합물들은 본 발명의 또다른 일면을 구성한다.
후자의 화합물들 중에서, R1이 메틸기를 나타내는 화합물들은 본 발명의 또다른 일면을 구성한다.
또다른 일면에 따르면, 본 발명은,
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 1);
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(이소프로필아미노)-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 56);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}아세트아미드 (실시예 70);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-3-메틸부탄아미드 (실시예 73);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}벤즈아미드 (실시예 74);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}니코틴아미드 (실시예 76);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-2-메톡시아세트아미드 (실시예 77);
메틸 3-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]아닐리노}-3-옥소프로파노에이트 (실시예 78);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-3-메톡시프로판아미드 (실시예 81);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-메틸아세트아미드 (실시예 87);
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-메틸메탄-설폰아미드 (실시예 97);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디에틸벤즈아미드 (실시예 102);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디메틸벤즈아미드 (실시예 109);
5-클로로-3-[2-클로로-5-(1-피페리딜카르보닐)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 112);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸벤즈아미드 (실시예 114);
5-클로로-3-(2-클로로-5-{[2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 119);
5-클로로-3-{2-클로로-5-[(2-메틸-1-피페리딜)카르보닐]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 122);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-메틸벤즈아미드 (실시예 124);
메틸 1-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일}-2-피페리딘-카르복실레이트 (실시예 131);
5-클로로-3-{2-클로로-5-[(4-하이드록시-1-피페리딜)-카르보닐]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 134);
5-클로로-3-{2-클로로-5-[(2-메톡시에톡시)메틸]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 142);
5-클로로-3-{2-클로로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 148);
5-클로로-3-(2-클로로-5-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]메틸}페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 (실시예 152);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-3-하이드록시피페리딘 (실시예 194);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-3-하이드록시피페리딘 (실시예 195);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-메톡시피페리딘 (실시예 166);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-에톡시피페리딘 (실시예 167);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R,S)-2,6-디메틸피페리딘 (실시예 189);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-에톡시카르보닐피페리딘 (실시예 175);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-N,N-디메틸아미노카르보닐피페리딘 (실시예 169);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-(N-메틸-N-2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐)피페리딘 (실시예 170);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-피롤리디노카르보닐피페리딘 (실시예 168);
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(S)-2-메틸피페리딘 (실시예 174);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드 (실시예 185);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 188);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드 (실시예 201);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드 (실시예 200);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 (실시예 184);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 177);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드 (실시예 178);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피롤리디노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 182);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피페리디노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 183);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드 (실시예 198);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[2-(피리드-4-일)에틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 179);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (실시예 180);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (실시예 171);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-이소프로필벤즈아미드 (실시예 187);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (실시예 202);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-사이클로헥실벤즈아미드 (실시예 192);
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[3-(피리드-4-일)프로필]벤즈아미드 (실시예 204)
으로부터 선택된, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 (1)에 따라 제조할 수 있다:
상기 반응식에서, R0, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대하여 정의한 것과 같고, (Ip)에서, R'0, R'1, R'2, R'3, R'4, X' 및 Y'는 각각 화학식 (I)에 대하여 정의한 것과 같은 R0, R1, R2, R3, R4, X 및 Y 또는 R0, R1, R2, R3, R4, X 및 Y의 전구체 기를 나타내고, R'1은 수소가 아니다.
본 발명의 또다른 주제는
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 (1)의 할라이드와 반응시키는 단계; 또는
(여기서, X, Y, R0및 R1은 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
(여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R2, R3및 R4는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
b) R1이 친전자 기인 경우, 하기 화학식 (III)의 화합물을 염기의 존재 하에 유도체 R1-Z(여기서, Z는 이탈기를 나타냄)의 작용에 의해 전환시키는 단계; 또는
(여기서, R0, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
c) R1= OH인 경우, 하기 화학식 (IV)의 이사틴 유도체를 유기 금속 유도체 R0-M 또는 R0MgHal(여기서, R0는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같고, M은 금속 원자이고, Hal은 브롬 또는 요오드 원자이다)와 반응시키는 단계; 또는
(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
d) 하기 화학식 (Ip)의 화합물을 당업자에게 잘 알려진 반응에 따라 후속 처리하여 R'0, R'1, R'2, R'3, R'4, X' 및 Y'을 각각 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같은 R0, R1, R2, R3, R4, X 및 Y로 전환시키는 단계
를 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
a)에 기술된 반응은 염기로서 수소화 금속, 예를 들면 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면 칼륨 t-부톡사이드를 이용하여 무수 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 Hal = Cl 또는 Br인 화학식 (1)의 화합물로 수행하는 것이 바람직하다.
b)에 기술된 반응에서, "이탈기"란 용어는 예를 들면 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드), 또는 별법으로 설폰 에스테르 기(예: 파라-톨루엔설포네이트)를 의미한다. 화합물 (III)은 염기의 존재 하에서 할라이드 R1-Hal(R1은 화학식 (I)에 대하여 정의한 것과 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드 원자이다)와 반응시키는 것이 바람직하다; 반응은 예를 들면 염기(예: 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면 칼륨 t-부톡사이드)의 존재 하에 에테르성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서, 또는 별법으로 카보네이트(예: 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트)의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 수행한다.
유리하게는, c)에 기술된 반응에서, 화학식 (IV)의 화합물을 마그네슘 유도체 R0Mg-Hal(여기서, R0는 화학식 (I) 또는 (Ip)에 대해 정의한 것과 같고 Hal은 브롬 또는 바람직하게는 요오드 원자이다)와 반응시키거나, 또는 별법으로 화합물 (IV)를 유도체 R0M(여기서, M은 바람직하게는 리튬 원자이다)와 반응시킨다. 이 유도체 R0Li는 직접 리튬화에 의해, 예를 들면 문헌 [Heterocycles, 1993, 35(1), 151-169]에 따라 부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드의 작용에 의하여, 또는 문헌 [Organolithium Methods, Pergamon Press, New York, 1988] 또는 [J. Am. Chem. Soc., 1956, 2217]에 따른 할로겐-리튬 교환 반응에 의하여 얻는다. 이 반응들은 무수 용매, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
d)에 기술된, 화합물 (I)의 전구체인 화합물 (Ip)의 전환은 통상의 기술에 따라 수행된다.
또한, 화합물 (I)은 또다른 화합물 (I)로부터 R0, R1, R2, R3, R4, X 및 Y 치환기 중 하나, 특히 R0, R1또는 R3치환기의 전환에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면:
- R3= -NH2인 화합물 (I)은 R3= -NO2인 상응하는 화합물 (I)의 환원에 의해, 예를 들면 알콜(예: 에탄올) 중에서 주석의 존재 하에 염산의 작용에 의해 얻을 수 있다;
- R3이 (C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노기를 나타내는 화합물 (I)은 R3= -NH2인 상응하는 화합물 (I)로부터 환원성 아민화 반응에 의해 얻을 수 있다. 문헌 [J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862]를 참고할 수 있고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 (C1-C4)알킬 알데히드의 작용에 의해 반응을 수행할 수 있거나, 또는 별법으로 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(25), 7812]를 참고할 수 있고 나트륨 보로하이드라이드의 존재 하에 (C1-C4)알킬 산의 작용에 의해 반응을 수행할 수 있다. 통상의 N-알킬화 반응도 이용할 수 있는데, 예를 들면 디메틸포름아미드 및 탄산칼륨의 존재 하에 아미노기를 (C1-C4)알킬 할라이드와 반응시킨다.
- R3이 (C1-C4)알콕시를 나타내는 화합물은 R'3= OH인 상응하는 화합물 (Ip)로부터 통상의 O-알킬화 반응에 의하여, 예를 들면 디메틸포름아미드 및 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 (C1-C4)알킬 할라이드의 작용에 의해 얻을 수 있다;
- R3이 (C1-C4)알킬카르보닐아미노기를 나타내는 화합물 (I)은 R3= -NH2인 상응하는 화합물로부터 통상의 아실화에 의하여, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 (C1-C4)알킬 산 클로라이드의 작용에 의하여 얻을 수 있다;
- R3이 사이클릭 아민 또는 모르폴린-4-일을 나타내는 화합물 (I)은 R3= -NH2를 나타내는 상응하는 화합물 (I)로부터 문헌 [Tetrahedron, 1989, 45(3), 629-636]에 기술된 방법에 따라 얻을 수 있다.
- R0이 하기의 기
를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 상응하는 화합물로부터 당업자에게 잘 알려진 통상의 반응, 예를 들면 알킬화 ,아실화, 산화, 환원 또는 아민화 반응에 따라 R5기를 전환시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (III)은 하기 화학식 (I')의 화합물의 탈할로겐화에 의해, 예를 들면 뉴콤(N. Newcom) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1990, 5186-5193]에 기술된 방법과 유사하게 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 입체장애 리튬 디알킬아미드의 작용에 의하여 제조한다:
(상기 식에서, R0, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같고 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다)
화합물 (I')는, 예를 들면 R1= OH인 상응하는 화합물 (I)을 할로겐화 유도체(예: 산 할라이드 형)의 작용에 의해 전환시킴으로써 얻는다. 염화 유도체로서 SOCl2를 들 수 있다.
화합물 (IV)는 일반적으로 화합물 (II)로부터 화합물 (I)을 제조하는 데 대해 위에서 설명한 조건과 동일한 조건 하에서 화합물 (1)을 하기 화학식 (2)의 이사틴 유도체와 반응시킴으로써 얻는다:
(상기 식에서, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
이사틴 유도체 (2)는 시판 중인 화합물이거나 문헌 [Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682]; [Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306]; [J. Org. Chem., 1977, 42, 1344-1348] 및 [Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58]에 기재된 방법에 따라 제조된다.
화합물 (II)는 특히 특허 출원 EP 526 348 및 WO 95/18105에 개시된 여러 가지 방법에 따라 합성할 수 있다.
화합물 (II)를 제조하는 일부 방법을 하기 반응식 (2)에 예시하였다:
"친핵성 R1"이란 용어는 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다.
R1이 친핵성 기, 예를 들면 (C1-C4)알콕시 기를 나타내는 화합물 (II)는 하기 화학식 (V)의 화합물로부터, 화합물 (III)을 화합물(I)로 전환시키는 데 대해 위에서 설명한 조건과 동일한 조건에서, 유도체 R1-Z(여기서, Z는 이탈기를 나타냄)와 반응시켜 제조할 수 있다:
(상기 식에서, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
화합물 (V)는 일반적으로
- 문헌 [Tetrahedron, 1996, 52(20), 7003-7012]에 기술된 방법에 따라 산성 매질 중에서 염화주석의 작용에 의해, 또는 문헌 [Bioorganic and Medicinal Letters, 1997, 7(10), 1255-1260]에 따라 트리에틸실란의 작용에 의해, R1= OH인 상응하는 화합물 (II)를 탈하이드록실화함으로써, 또는
- 하기 화학식 (VII)의 화합물을 예를 들면 황산과 같은 강산 매질 중에서 고리화 반응시킴으로써 합성한다:
(여기서, R0, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
상기 화합물 (VII) 자체는 하기 화학식 (VIII)의 α-하이드록시아세트산 유도체와 하기 화학식 (3)의 아미노벤젠 사이의 축합 반응에 의하여 얻는다:
(여기서, R0는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
(여기서, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
화합물 (3)은 시판 중이거나 통상의 방법으로 합성된다.
화학식 (VIII)의 화합물은 시판 중이거나 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 합성한다. 특히 문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30(8), 1447]을 참고할 수 있다.
다른 반응에 의해서도 화합물 (V)를 만들 수 있다. 다음과 같은 반응을 들 수 있다:
- 문헌 [Tetrahedron, 1986, 42(15), 4267-4272]에 기술된 브루너 반응:
- 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1986, 1, 349-360]에 기술된, 포름산의 존재 하의 고리화 반응:
- 하기 고리화 반응들:
(문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1985, 107(2), 435-443]에 따른 것)
(문헌 [Tetrahedron, 1996, 52(20), 7003-7012]에 따른 것)
R1이 (C1-C4)알콕시 기를 나타내는 화합물 (II)는 상응하는 알콜 R1H의 작용에 의하여 하기 화학식 (VI)의 화합물로부터 얻는다:
(여기서, R0, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
화합물 (VI)은 R1= OH인 상응하는 화합물 (II)로부터 디클로로메탄 중 피리딘의 존재 하에 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조한다.
R1= OH인 화합물 (II)는 일반적으로 하기 화학식 (2)의 상응하는 이사틴으로부터, 화합물 (IV)로부터 R1= OH인 화합물 (I)을 제조하는 데 대해 위에서 기술한 방법에 따라 제조한다:
[화학식 2]
(여기서, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
R1이 하이드록실기를 나타내지 않는 경우, 화합물 (II)는 하기 반응식 (3)에 따라 제조할 수도 있다:
반응식 3에서, R0, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R1은 하이드록실기가 아니고, M은 예를 들면, 리튬 원자 또는 MgHal이고, Hal은 할로겐 원자이다.
화합물 (II)를 생성하는 화합물 (X)의 화합물 (IX)로의 변환은 특히 문헌 [J. Chem. Soc., 1957, 1928]에 기재된 방법에 따라 수행된다.
벤질 할라이드 (1)는 공지이거나 또는 공지의 방법에 따라 제조된다. 예를 들면 문헌 [J. V. Rajanbabu, J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712] 및 EO 636 609호에 인용된 문헌을 들 수 있다.
일반적으로, 할로메틸벤젠 유도체 (1)는 상응하는 메틸벤젠 유도체에 N-할로숙신이미드의 작용에 의해, 및 EP 229 566호에 따라 제조될 수 있다. 반응은 사염화탄소와 같은 용매 중에서, 디벤질 퍼옥시드의 존재 하에서 수행된다. 할로메틸벤젠 유도체는 또한 상응하는 하이드록시메틸벤젠 유도체로부터 디에틸 에테르 중의 삼브롬화 인과의 반응에 의해, 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응의 임의의 단계에서, 1 이상의 치환기가 그의 전구체 기에 의해 치환된 (IIp), (IIIp) 또는 (IVp) 유형의 중간체 화합물이 중간에 생성될 수 있다. 이 화합물 (IIp), (IIIp) 및 (IVp)는 통상의 반응에 의해 각각 (II), (III) 및 (IV)로 전환될 것이다. 당업자는 상기 반응을 (IIp), (IIIp) 및 (IVp) 화합물에 적용시킬 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 화합물에 대해 생화학적 및 약물학적 연구를 실시하였다. 본 발명에 따른 화합물의 옥시토신 수용체에 대한 친화도를 문헌 [J. Elands et al. in Eur. Pharmacol., 1987, 147, 192-207]에 기재된 방법을 사용하는 시험관 내 결합 시험에서 측정하였다. 이 방법은 사람 자궁 옥시토신 수용체의 세포막 제조물 내의 옥시토신 수용체에 방사선 요오드화 옥시토신 유사체가 치환되는 것에 대한 시험관내 연구이다. IC50값 (방사선요오드화 옥시토신 유사체의 그의 수용체에의 부착을 50％ 억제하는 농도)은 낮았고, 이 시험에서 10-10내지 10-6M의 범위를 나타냈다.
또한 사람 바소프레신 V1a수용체 (문헌 [M. Thibonnier et al. in J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310]에 기재된 방법), V1b수용체 (문헌 [T. Sugimoto et al. in J. Biol. Chem., 1994, 269 27088-27092]에 기재된 방법) 및 V2수용체 (문헌 [M. Birnbaumer et al. in Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335]에 기재된 방법)에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화도에 대해 연구하였다. 연구된 화합물들은 V1a, V1b및 V2수용체에 대한 친화도를 거의 또는 전혀 갖지 않았다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 50 nM 미만의 IC50을 나타냈고, V1a, V1b및 V2수용체에 대한 IC50값은 1 μM보다 컸다.
화합물의 효능제 또는 길항제 성질은 문헌 [Am. J. Physiol., 268 (Heart Circ. Physiol., 37), 1995, H404-H410]에 기재된 일반적 기술에 따라 사람 옥시토신 수용체를 발현하는 세포에 대한 세포내 칼슘을 측정하는 시험에서 시험관내에서 측정되었다.
본 발명에 따른 화합물이 길항제로 작용하는 경우, 이들의 IC50은 0.5 μM과 0.5 nM 사이로 유리하게 나타났다. 예를 들면, 실시예 1의 우선성 거울상이성질체는 3.2 ±1.9 nM의 IC50을 갖는 길항제이다.
옥시토신 수용체의 강력하고 선택적인 리간드인, 본 발명에 따른 화합물은 옥시토신 의존성 장애의 예방 및(또는) 치료에 특히 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은 옥시토신의 효과를 모방 또는 억제할 수 있다.
이들은 특히 반흔화, 진통 및 불안제거(통증 및 불안의 방지), 우울증, 정신분열증, 자폐증, 강박증, 모성 행동(모자 인식 및 수용의 용이화) 및 사회 행동, 기억, 음식 및 음료 섭취의 조절, 약물 의존, 이유 및 성욕 유발에 유용하다. 이들은 비뇨생식기 계통의 장애, 특히 산과 및 부인과 분야에, 특히 자궁 이완제 또는 진통용해제로서, 또는 출산 예정일이 되기 전 자궁 수축의 조절, 산전 진통의 조절 또는 제왕절개 분만의 목적으로 예비 진통의 조절, 불임증 또는 수태력의 문제 해결, 출산의 조절(특히 수의학적인 용도), 발정기의 조절, 수유의 중단, 이유, 또는 배아 이식 및 착상; 자궁내막증, 월경불순 및 긴박성 또는 요급성 요실금의 치료, 양성 전립선 비대증 및 발기 부전, 고혈압, 저나트륨혈증, 심부전, 동맥경화증 또는 혈관생성, 및 지방세포에 의한 지방의 저장 조절에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 황체 호르몬 조절에 있어서 옥시토신의 역할을 고려할 때 (J.J. Evans, J. Endocrin., 1996, 151, 169-174), 본 발명의 화합물은 피임을 유도하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 옥시토신-분비 종양에서, 특히 유방 및 전립산 암에서, 이들의 항종양 효과를 위해 사용될 수 있다.
상기 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한, 및 이러한 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 필수적 부분을 이룬다.
본 발명의 다른 대상은 따라서 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 적합한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 상기 부형제는 원하는 제형 및 투여 방법 (경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피, 직장 또는 안내)에 따라 선택된다. 제약 조성물은 당업자에게 공지인 기술에 따라 제조된다.
원하는 예방 또는 치료 효과를 얻기 위하여, 각 단위 투여량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg의 활성 성분을 제약학적 담체와 함께 포함할 수 있다. 이 단위 투여량은 하루에 1 내지 5회 투여하여, 0.5 내지 5000 mg, 바람직하게는 1 내지 2500 mg의 1일 투여량을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 출산을 조절하기 위한 목적으로 수의학적 용도의 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 화장품 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 이 조성물은 외용 크림의 형태로 제공될 수 있고 지방분해를 조절하기 위하여 사용될 것이다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 (I)의 생성물 또는 그의 제약학적 염, 용매화물 및 수화물 이외에 예를 들면 상기 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있는 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 대상은 수개의 활성 성분을 복합으로 포함하고, 그 중 하나가 본 발명에 따른 화합물인 제약 조성물이다. 특히, 본 발명은 V1a길항제 화합물과 옥시토신 수용체 길항제인 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 유형의 조성물은 특히 월경불순 또는 자궁내막증의 치료 또는 조산의 조절 및 제왕절개 분만의 목적으로 예비 진통 조절에 사용될 것이다.
본 발명의 또다른 대상은 따라서 옥시토신 의존성 장애의 치료, 특히 월경불순 또는 자궁내막증의 치료, 조산의 조절 또는 제왕절개 분만의 목적으로 예비 진통의 조절에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 옥시토신 수용체의 길항제 및 바소프레신 V1a수용체의 길항제를 포함하는 생성물이다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하지만 이를 한정하지 않는다.
핵자기공명 스펙트럼은 중수소화 클로로포름 중에서, 달리 언급이 없다면, 200 MHz에서 측정하였고, 화학적 이동은 ppm으로 나타낸다. 이하에서 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선; m = 다중선; d = 이중선, t = 삼중선; q = 오중선.
본 발명에 따른 모든 화합물은 수퍼마이크로 (Supermicro) S4 사토리우스 (Sartorius) 형의 저울 및 EA 1108 형의 원소 분석기를 사용하여 산소의 존재 하, 1000℃에서 연소함으로써 수행한 유기 원소 분석의 대상이 되었다. 측정된 탄소, 수소, 질소 및 황 원소의 퍼센트 분석은 예상 이론치와 일치하였다.
제조
제조 1
N-(4-클로로페닐)-2-옥소프로피온아미드, 화합물 XI.1.
150 ml의 디클로로메탄 및 35 ml의 트리에틸아민 중의 26.3 g의 4-클로로페닐아민을 -60℃에서, 350 ml의 디클로로메탄 중의 22 g의 2-옥소프로피오닐 클로라이드 (문헌 [Synthesis, 1975, 163-164]에 따라 2-옥소프로피온산 및 1,1-디클로로디메틸 에테르로부터 제조함)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2 시간 동안 교반한 후 200 ml의 0.15N 염산 수용액 및 500 ml의 디클로로메탄을 -30℃에서 첨가하였다. 유기상을 추출하고, 0.25N 염산 수용액으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 얻은 잔류물을 디클로로메탄으로부터 결정화하였다; M.p. = 151℃.
제조 2
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로피온아미드, 화합물 IX.1.
0.18 g의 마그네슘 및 2.57 g의 2-클로로-4-플루오로-1-요오도벤젠을 30 ml의 디에틸 에테르 중에서 환류하면서 교반하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 -60℃에서 9 ml의 테트라하이드로푸란 중의 0.99 g의 화합물 XI.1에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 1/1 (v/v) 사이클로헥산/디클로로메탄 혼합물에 이어 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 단리된 고체를 디이소프로필 에테르로부터결정화하였다; M.p. 167℃.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
N-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디메톡시페닐)-2-하이드록시프로피온아미드, 화합물 IX.2; M.p. 145℃.
N-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-하이드록시프로피온아미드, 화합물 IX.3; M.p. 116℃.
N-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로-5-메틸페닐)-2-하이드록시프로피온아미드, 화합물 IX.4; M.p. 147℃.
N-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-하이드록시프로피온아미드, 화합물 IX.5; M.p. 171℃.
제조 3
(2-클로로페닐)-N-(4-클로로페닐)하이드록시아세트아미드, 화합물 VII.1.
300 ml의 1,2-디클로로벤젠 중의 60 g의 (2-클로로페닐)하이드록시아세트산 및 41 g의 4-클로로페닐아민의 혼합물을 200℃로 가열하였다. 장치는 딘 앤 스타크(Dean and Stark) 장치를 포함하므로 생성된 물은 반응 중 제거되었다. 약 150 ml의 용매를 증발시키고 예상 화합물을 20℃에서 결정화하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하였다; M.p. = 120℃.
같은 방식으로,(2-클로로페닐)-N-(4-메톡시페닐)하이드록시아세트아미드, 화합물 VII.2를 4-메톡시페닐아민으로부터 제조하였다; M.p. = 130℃.
같은 방식으로,(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-클로로페닐)하이드록시아세트아미드, 화합물 VII.3을 (2-클로로-4-플루오로페닐)하이드록시아세트산 (문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30(8), 1447]에 따라 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 및 브로모포름으로부터 합성함)으로부터 제조하였다; M.p. = 136℃.
제조 4
5-클로로-3-(2-클로로페닐)인돌린-2-온, 화합물 V.1.
263 ml의 95％ 황산 및 100 ml의 20％ 발연황산(oleum)의 용액을 10℃에서 제조하였다. 이 용액을 74 g의 화합물 VII.1과 함께 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 냉각하고 얼음으로 냉각시킨 물에 부었다. 생성된 침전을 여과한 후 1000 ml의 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 이렇게 얻어진 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 차례로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후 얻은 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다; M.p. = 201℃
하기 화합물 V.2를 같은 방식으로 제조하였다:
5-클로로-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)인돌린-2-온, 화합물 V.2.
M.p. = 221℃
제조 5
5-메톡시-3-(2-클로로페닐)인돌린-2-온, 화합물 V.3.
20.1 g의 2-(2-클로로페닐)-N-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시아세트아미드, 화합물 VII.2를 65 ml의 85％ 인산 및 130 g의 오산화 인으로부터 얻은 폴리인산의 혼합물에 50℃의 온도에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 이 온도로 6 시간 동안 유지했다. 냉각 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 5가 될 때까지 처리하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 일부 증발시키고 예상 생성물을 여과하였다; M.p. = 179℃.
제조 6
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-메틸인돌린-2-온, 화합물 II.1.
18.2 g의 포타슘 tert-부톡사이드를 -40℃에서 240 ml의 테트라하이드로푸란 중의 15 g의 화합물 V.1의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, 80 ml의 테트라하이드로푸란 중의 3.7 ml의 메틸 요오다이드의 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 다시 0℃가 되었을 때, 100 ml의 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 컬럼 상에서 1/9 (v/v) 에틸 아세테이트/사이클로헥산 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 n-펜탄으로부터 결정화하였다; M.p. = 185℃.
하기 화합물 II.2 내지 II.6을 같은 방식으로 제조하였다.
5-메톡시-3-(2-클로로페닐)-3-메틸인돌린-2-온, 화합물 II.7은 동일한 방법에 따라 5-메톡시-3-(2-클로로페닐)인돌린-2-온으로부터 제조하였다; M.p. = 176℃.
제조 7
5-클로로-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸인돌린-2-온, 화합물 II.6
상기 화합물 II.6은 또한 다음과 같이 제조할 수 있다:
0.3 g의 화합물 IX.1 및 앞에서 제조된 3 ml의 85％ 인산 수용액 중의 5.3 g의 오산화 인의 용액을 5 시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 탄산 칼륨 포화 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 얻은 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 고체를 n-펜탄으로부터 결정화하였다; M.p. = 189℃.
화합물5-클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-메틸인돌린-2-온, 화합물 II.8을 같은 방법으로 제조하였다.
M.p. = 163℃.
제조 8
5-클로로-3-[2-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-메틸인돌-2-온, 화합물 II.9.
0.5 g의 화합물 II.6, 2.5 ml의 디메틸 설폭사이드, 3.6 ml의 N-메틸피페라진, 1g의 탄산 나트륨 및 0.1 g의 요오드화 제1구리로 이루어진 혼합물을 120℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 돌아온 후, 활석을 통하여 염을 여과하고, 침전물을 디메틸 설폭사이드에 이어 60 ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 40 ml의 물로 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체 잔류물을 디이소프로필 에테르로 취한 후 여과하여 예상 생성물을 단리하였다; M.p. = 155℃.
제조 9
5-클로로-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시인돌린-2-온, 화합물 II.10.
오일 중의 소듐 하이드라이드의 60％ 분산액 0.44 g을 -40℃에서 60 ml의 테트라하이드로푸란 중의 2 g의 5-클로로인돌린-2,3-디온의 냉각된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 18 ml의 디에틸 에테르 중의0.45 g의 마그네슘 및 4.23 g의 2-클로로-4-플루오로-1-요오도벤젠을 3 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 이렇게 얻은 용액을 -60℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하고 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 디클로로메탄에 이어 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 n-펜탄으로부터 결정화하였다; M.p. = 239℃.
같은 방법으로,5-클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-하이드록시인돌린-2-온, 화합물 II.11을 1-브로모-2,5-디메톡시벤젠으로부터 제조하였다. M.p. = 221℃.
제조 10
3,5-디클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)인돌린-2-온, 화합물 VI.1.
0.8 ml의 티오닐 클로라이드를 20℃ 미만의 온도에서, 1.2 ml의 피리딘의 존재 하에 50 ml의 디클로로메탄 중의 3 g의 화합물 II.11에 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하였다. M.p. = 157℃.
하기 화합물을 같은 방법으로 제조하였다:
3,5-디클로로-3-(2-클로로페닐)인돌린-2-온, 화합물 VI.2.
M.p. = 190 ℃
3,5-디클로로-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)인돌린-2-온, 화합물 VI.3.
M.p. = 87℃.
제조 11
5-클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-메톡시인돌린-2-온, 화합물 II.11.
25 ml의 메탄올의 존재 하에서 0.4 g의 화합물 VI.1을 50 ml의 테트라하이드로푸란 중에서 3 시간 동안 환류하면서 유지시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. M.p. = 180℃.
하기 화합물을 같은 방법으로 제조하였다:
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-메톡시인돌린-2-온, 화합물 II.12.
M.p. = 179℃.
5-클로로-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시인돌린-2-온, 화합물 II.13.
M.p. = 82℃.
제조 12
5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)인돌린-2,3-디온, 화합물 IV.1.
(IV.1.): R2= H; R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
a) 0.25 ml의 삼브롬화 인을 -50℃에서 25 ml의 디에틸 에테르 중의 1.45 g의 2,4-디메톡시페닐-메탄올의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 0℃가 되게 하였다.
b) 2 g의 포타슘 tert-부톡사이드를 -60℃에서 50 ml의 테트라하이드로푸란 중의 1.3 g의 5-클로로인돌린-2,3-디온의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후 a)에서 제조된 용액을 -60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서, 사이클로헥산/디클로로메탄 혼합물을 8/2로부터 2/8 (v/v)로 변화시키면서 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 고체를 톨루엔으로부터 결정화하였다; M.p. = 175℃.
하기 화합물을 같은 방법으로 제조하였다:
5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)인돌린-2,3-디온, 화합물 IV.2.
M.p. = 136℃
5,7-디클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)인돌린-2,3-디온, 화합물 IV.3.
M.p. = 171℃
5-플루오로-1-(2,4-디메톡시벤질)인돌린-2,3-디온, 화합물 IV.4.
M.p. = 163℃
1-(2,4-디메톡시벤질)인돌린-2,3-디온, 화합물 IV.5.
M.p. = 142℃
실시예 1
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y=H
a) 0.48 ml의 삼브롬화 인을 -50℃에서 45 ml의 디에틸 에테르 중의 2.6 g의2,4-디메톡시페닐메탄올의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 0℃의 온도가 되게 하였다.
b) 1.2 g의 포타슘 tert-부톡사이드를 -40℃에서 90 ml의 테트라하이드로푸란 중의 3 g의 화합물 II.1의 용액에 첨가한 후, 온도가 0℃가 될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 a)에서 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하고 50 ml의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 고체를 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다; M.p. = 179℃.
라세미 형태인 이 화합물을 그 후 다이셀 (Daicel)의 키랄팩 (Chiralpak)(등록상표) AD 컬럼 상에서 98/2 (v/v) 2-메틸펜탄/에탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 분리하였다.
우선성 거울상이성질체: M.p. = 92℃; [α]D 23.5= +39˚ (c = 1, CH3OH)이고, 그의 거울상이성질체는 단리하였다.
실시예 2
5-메톡시-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X = 5-OCH3; Y = H
실시예 2의 화합물을 동일한 방법에 따라 5-메톡시-3-(2-클로로페닐)인돌린-2-온, 화합물 II.7로부터 제조하였다; M.p. = 133℃.
실시예 3
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(1,1-디메틸에톡시)-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-OC(CH3)3; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
a) [4-(1,1-디메틸에톡시)-2-메톡시]페닐메탄올의 제조
ㆍ문헌 [J. Org. Chem., 1986, 51, 111-113]에 따른 메틸 4-(1,1-디메틸에톡시)-2-메톡시벤조에이트의 제조.
0.25 ml의 트리플루오로메탄설폰산을 -70℃에서 60 ml의 디클로로메탄 중의 6.2 g의 메틸 4-하이드록시-2-메톡시벤조에이트 (문헌 [J. Med. Chem., 1985, 28, 717-727]에 따라 시판하는 메틸 2,4-디하이드록시벤조에이트로부터 제조)에 첨가한후, 사전에 -20℃에서 냉각시키고 자연적으로 재가온함으로써 탈기한 25 ml의 2-메틸프로펜을 딥 파이프 (dip pipe)로 첨가하였다. 24 시간 동안 -30 내지 -70℃ 사이의 온도에서 교반한 후, 0.5 ml의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고 묽은 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 분리된 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서, 사이클로헥산으로 용출하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상 생성물을 단리하였다.
1H NMR: 7.75 (d, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
ㆍ문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1991, 3291-3294]에 따른 제조.
테트라하이드로푸란 중의 LiBH4의 2M 용액 15.90 ml를 2.5 ml의 톨루엔 중의 a)에서 얻은 앞의 화합물 2.5 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 45 분 동안 가열하였다. 약 20℃에서, 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 정치시켜 분리시킨 후, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
1H NMR: 7.10 (d, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.20 (t, 1H), 1.34 (s, 9H).
b) 실시예 3의 화합물을 실시예 1과 같은 방법에 따라 제조하였다; M.p. = 131℃.
실시예 4
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(1-메틸에톡시)-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-OCH(CH3)2; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
a) [4-(1-메틸에톡시)-2-메톡시]페닐메탄올의 제조
ㆍ문헌 [Synthesis, 1988, 712]에 따른 메틸 4-(1-메틸에톡시)-2-메톡시벤조에이트의 제조.
2.86 g의 탄산 세슘에 이어 1.28 ml의 2-요오도프로판을 0℃에서 20 ml의 디메틸포름아미드 중의 0.8 g의 메틸 4-하이드록시-2-메톡시벤조에이트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 50 ml의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
1H NMR: 7.81 (d, 1H), 6.47-6.42 (m, 2H), 4.69-4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
ㆍ메틸 4-(1,1-디메틸에톡시)-2-메톡시벤조에이트의 [4-(1,1-디메틸에톡시)-2-메톡시]페닐메탄올로의 변환에 대해 상기 실시예 3에 기재된 방법에 따라 [4-(1-메틸에톡시)-2-메톡시]페닐메탄올을 제조하였다.
b) 실시예 4의 화합물은 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다; M.p. = 158℃.
하기 실시예 5 내지 17은 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 5
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2-메톡시-4-니트로벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-NO2; R4= 2-OCH3; X=5-Cl; Y=H
M.p.= 179℃
실시예 6
5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X=5-Cl; Y=H
M.p.= 140℃(0.3 H20)
실시예 18
5-클로로-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시인돌린-2-온.
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
이 화합물은 실시예 1과 같은 방법에 따라 또는 하기 방법에 따라 화합물 II.10으로부터 제조할 수 있다:
0.87 ml의 2-클로로-4-플루오로-1-요오도벤젠 및 15 ml의 디에틸 에테르 중의 0.09 g의 마그네슘을 1 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 15 ml의 테트라하이드로푸란 중의 부분 용액으로 0.75 g의 화합물 IV.1을 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서, 1/1 (v/v) 사이클로헥산/디클로로메탄 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 사이클로헥산으로부터 결정화하였다; M.p. = 177℃.
라세미 형태인 이 화합물을 다이셀의 키랄팩 (등록상표) AD 컬럼 상에서 9/1 (v/v) 2-메틸펜탄/에탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 분리하였다.
우선성 거울상이성질체:
[α]D 20.5= +63˚ (c = 1, CH3OH)이고, 그의 거울상이성질체는 단리하였다.
실시예 19
5-클로로-3-(2-클로로-5-메톡시메톡시메틸페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시인돌린-2-온.
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
a) 상응하는 시판 벤조산으로부터 문헌 [J. Org. Chem., 1991, 56, 5964-5965]에 따른 2-클로로-1-요오도-5-하이드록시메틸벤젠의 제조
200 ml의 테트라하이드로푸란 중의 25 g의 4-클로로-2-요오도벤조산 용액에 0℃에서 5.02 g의 소듐 보로하이드라이드를 조금씩 첨가한 후 50 ml의 테트라하이드로푸란 중의 14.6 g의 요오드 용액을 매우 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 35℃에서 30 분 동안 교반하였다. 10℃에서 0.5N 염산 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 정치시켜 분리한 후 아황산수소 나트륨 수용액에 이어 물로 처리하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 예상 화합물을 증류에 의해 얻었다; B.p. = 3 Pa에서 109℃.
b) 문헌 [Synthesis, 1985, 74]에 따른 2-클로로-1-요오도-5-메톡시메톡시메틸벤젠의 제조.
1.5 ml의 파라-톨루엔설폰산 일수화물 및 1.4 g의 브롬화 리튬을 100 ml의 디메톡시메탄 중의 24.45 g의 앞의 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류하였다. 실온에서 묽은 중탄산 나트륨 수용액으로 가수분해하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 예상 화합물을 증류에 의해 얻었다; B.p. = 1.9 Pa에서 108℃.
c) 실시예 19의 화합물을 실시예 18에 기재된 방법에 따라 제조하였다; M.p. = 142℃.
실시예 20
메틸 4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
200 ml의 테트라하이드로푸란으로 희석시키고 -90℃로 냉각시킨 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 45.2 ml를 -100℃로 냉각시킨 200 ml의 테트라하이드로푸란 중의 10.72 g의 메틸 4-클로로-3-요오도벤조에이트 (상응하는 시판 산의 에스테르화에 의해 제조; M.p. = 56℃)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -95℃에서 20 분 동안 교반한 후 600 ml의 테트라하이드로푸란 중의 10 g의 화합물 IV.1의 용액 (-70℃로 냉각시킴)을 첨가하였다. 실온이 된 후, 200 ml의 염화 암모늄 포화 용액으로 가수분해하고, 용매를 감압 하에서 일부 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻은 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 여과한 후 50℃, 감압 하에서 건조하였다; M.p. = 236℃.
실시예 21
3-(5-아미노-2-클로로페닐)-5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시인돌린-2-온
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X = 5-Cl; Y = H
a) 4-클로로-3-브로모-N,N-(테트라메틸에틸렌디실릴)아닐린의 제조
3.3 g의 3-브로모-4-클로로아닐린, 문헌 [Tetrahedron Letters, 1984, 25(12), 1253-1254]에 따라 얻은 3.72 g의 비스(디메틸아미노디메틸실릴)에틸렌, 및 0.03 g의 요오드화 아연으로 이루어진 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 아르곤 하에서 가열하였다. 예상 생성물이 증류되었다; B.p. = 37 Pa에서 105℃.
b) 실시예 21의 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조하고, 실리카겔 컬럼 상에서, 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출하여, 크로마토그래피에 의해 정제하였다; M.p. = 133℃.
하기 실시예 22 내지 31의 화합물은 실시예 18과 같은 방법으로 제조하였다:
실시예 32
5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시페닐]-3-하이드록시인돌린-2-온.
a) 문헌[J. Med. Chem., 1990, 33(3), 982]에 따른 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란의 제조
5g의 3-브로모-파라-아니살데히드, 5ml의 에틸렌 글리콜, 0.088g의 파라-톨루엔설폰산 및 125ml의 톨루엔으로 구성된 혼합물을 딘 앤 스타크 장치가 장착된 반응기에서 1시간 30분동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50ml의 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼에서 8/2(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 크로마토그래피하여 정제했다. 감압하에서 증류후 예상했던 생성물을 얻었다; 5pa에서 끓는 점 128℃.
b) 실시예 32의 화합물을 실시예 18에 설명된 방법에 따른 앞선 화합물로부터 제조하였다; 녹는점 140℃.
실시예 33
5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-{5-[(디메틸아미노)-메틸]-2-메톡시페닐}-3-하이드록시인돌린-2-온
a) 문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1351]에 따른 산성 매질에서 실시예 32의 화합물의 탈보호에 의해 얻어진 3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]-4-메톡시벤즈알데히드.
0.55g의 실시예 32의 화합물, 5ml의 아세톤, 2.5ml의 물 및 0.22ml의 1N 염산으로 구성된 혼합물을 교반하며 2시간동안 30℃로 유지했다. 반응 혼합물을 실온에서 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증발시키고, 원하는 화합물을 디에틸 에테르로 증발 잔류물을 여과하여 얻었다; 녹는점 189℃.
b) 문헌[J. Org. Chem., 1996, 61(11), 3849-3862]에 따른 환원적 아미노화.
1,2-디클로로에탄의 용액 1ml중의 0.015g의 디메틸아민 및 0.072g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 3ml의 1,2-디클로로에탄 분산액중의 a)에서 얻은 0.113g의 선행 화합물에 첨가했다. 실온에서 15시간동안 교반한 후에, 10ml의 물로 가수분해를 하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 95/5(v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며 크로마토그래피로 정해했다. 예상된 생성물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 얻었다; 녹는점 162℃ (0.4 H2O)
실시예 34
5-클로로-3-(3-클로로피리딘-4-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시인돌린-2-온.
5ml의 테트라하이드로푸란중의 0.414ml의 3-클로로피리딘 용액을, 7ml의 테트라하이드로푸란에 희석되고, -75℃까지 냉각된, 2.88ml의 사이클로헥산중의 1.5M 리튬 디이소프로필아미드 용액에 적가했다. 첨가후에, 반응 혼합물을 -75℃에서 20분간 교반하고, 15ml의 테트라하이드로푸란중의 화합물 IV.1 1.2g을 첨가했다. 반응 혼합물의 온도를 서서히 0℃까지 상승하도록 놔둔후, 30ml의 염화암모늄 수용액으로 가수분해를 했다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔에서, 72/25(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 고체를 이어서 에틸 아세테이트로 결정화했다. 녹는점 215℃.
하기의 실시예 35 및 36의 화합물을 같은 방법으로 제조했다:
제조 13
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)인돌린-2-온,화합물 III.1.
a) 3,5-디클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)인돌린-2-온, 화합물 I'.1.
0.98ml의 티오닐 클로라이드를 -20℃에서 2g의 실시예 30의 화합물 및 24ml의 디클로로메탄중의 1.4ml의 피리딘의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반하고, 0℃까지 냉각한 후, 50ml의 물 및 50ml의 디클로로메탄을 첨가했다. 침강으로 분리하고, 유기층을 NaHCO3수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증발시켰다. 얻어진 잔류물을 2시간동안 감압하에서 건조하고, 화합물 I'.1을 다음 단계에서 직접 사용되는 레진 형태로 분리했다.
b) 화합물 III.1
사이클로핵산중의 리튬 디이소프로필아미드 1.5M 용액 6.53ml를 15ml의 테트라하이드로푸란으로 재희석하고, -68℃에서 24ml의 테트라하이드로푸란중의 상기에서 얻은 화합물 I'.1의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 -68℃에서 45분간 교반한 후, 5ml의 메탄올을 천천히 첨가했다. 약 0℃에서, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 85/15(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피로 정제했다. 예상된 생성물을 이소프로필에테르로 결정화하여 분리했다; 녹는점 151℃ (0.2 H2O).
하기 화합물 III.2 내지 III.8을 같은 방법으로 제조했다:
실시예 37
5-클로로-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X=5-Cl; Y=H
0.34g의 포타슘 tert-부톡사이드를 -40℃에서 20ml 테트라하이드로푸란중의 1.14g의 화합물 III.4의 용액에 첨가했다. 반응혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후 0.32ml의 요오드화 메틸을 -40℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 10ml의 포화 염화암묘늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증발시켰다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화했다; 녹는점 166℃.
하기 실시예 38 내지 44를 같은 방법으로 제조하고, 실리카 크로마토그래피로 임의적으로 정제했다.
실시예 41의 라세미 화합물을 실시예 1의 조건하에서 키랄 칼럼으로, 90/10 2-메틸펜탄/2-프로판올 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피했다. 우선성 거울상입체이성질체: 녹는점 120℃, [α]20 D= +112o(c = 1, 에틸 아세테이트), 및 그의 거울상이성질체를 얻었다.
실시예 45
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소인돌린-3-일카르복실산의 에틸 에스테르.
R3= 4-OCH3; R4= 2-OCH3; X=5-Cl; Y=H
0.082g의 포타슘 tert-부톡사이드를 7ml의 테트라하이드로푸란중의 0.26g의 화합물 III.1에 첨가하고 -40℃까지 냉각했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, 0.086ml의 에틸 클로로포르메이트를 -65℃에서 천천히 첨가했다. 20℃에서 30분간 교반한 후, 20ml의 5％ 염화암모늄용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 예상된 생성물을 이소프로판올로부터 결정화하여 분리했다; 녹는점 112℃ (0.3H2O).
실시예 46
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소인돌린-3-일카르복실산의 페닐 에스테르.
실시예 46의 화합물을 실시예 45와 같은 방법에 따라 페닐 클로로포르메이트로 얻었다; 녹는점 126℃.
실시예 47
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시메틸인돌린-2-온.
0.13g의 포타슘 tert-부톡사이드를 -40℃에서 5ml의 테트라하이드로푸란중의 0.3g의 화합물 III.1에 첨가했다. 가열에 의해 천천히 해중합되는, 0.3g의 파라포름알데히드를 0℃에서 반응 혼합물에 살포했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 5％의 NH4Cl 수용액으로 가수분해했다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 90/10(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피하여 정제했다. 예상된 생성물을 n-펜탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 결정화하여 분리했다; 녹는점 165℃.
실시예 48
1-(4-아미노-2-메톡시벤질)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-메틸인돌린-2-온.
2.83g의 주석분말 및 이어 5.6ml의 진한 염산을 64ml의 에탄올중의 5.19g의 실시예 5의 화합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간동안 50℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온에서 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 회수한 후, 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 처리했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 그 후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르로 회수하고, 여과 및 감압하에서 건조했다; 녹는점 232℃
실시예 49
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2-메톡시-4-피롤리딘-1-일벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
0.4g의 중탄산 나트륨 분말 및 0.14ml 의 1,4-디브로모부탄을 50ml의 헥사메틸포스포르아미드중의 0.5g의 실시예 48의 화합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 115℃에서 10시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 수차례 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔에서, 95/5(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피하여 정제했다. 얻어진 오일을 디에틸에테르중의 염산으로 처리했다; 녹는점 198℃ (HCl·0.4H2O).
하기 실시예 50 내지 52의 화합물을 같은 방법으로 제조했다.
실시예 53
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-디메틸아미노-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
150ml의 요오드화 메틸을 4ml의 메탄올 및 1ml의 디메틸포름아미드중의 238mg의 실시예 48의 화합물 및 100mg의 탄산칼륨에 첨가한 후, 반응 혼합물을 24시간동안 45℃에서 가열했다. 10ml의 물을 실온에서 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 했다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 90/10(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피하여 정제했다. 얻어진 잔류물을 n-펜탄으로 결정화하고, 여과하고, 감압하에서 4시간동안 건조했다; 녹는점 135℃.
실시예 54
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2-메톡시-4-메틸아미노벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
실시예 54의 화합물을 실시예 53에 설명된 방법에 따라 제조했다; 녹는점 226℃ (H2O).
실시예 55
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(4-디이소부틸아미노-2-메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온
문헌[J. Org. Chem., 1996, 61(11), 3849-3862]에 따라 환원적 디아미노화에 의해 얻었다.
347mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 20℃에서 1,2-디클로로에탄중의 0.25g의 실시예 48의 화합물, 167㎕의 아세트산 및 106㎕의 이소부티르알데히드에 첨가했다. 실온에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 20ml의 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 97/3(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 크로마토그래피했다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르중의 염산용액에서 회수하고, 여과하고, 용매를 감암하에서 증발시켰다. 얻어진 고체를 45℃, 감압하에서 5시간동안 건조했다.
실시예 56
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(4-이소프로필아미노-2-메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온
문헌[J. Org. Chem., 1996, 61(11), 3849-3862]에 따른 환원적 아미노화에 의해 얻음.
0.26ml의 아세트산, 0.14ml의 아세톤 및 이어 0.56g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 실온에서 10ml의 1,2-디클로로에탄중의 0.40g의 실시예 48의 화합물에 첨가했다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 예상된 생성물은 n-펜탄중에서 회수된 결정화 증발 잔류물의 여과로 얻었다; 녹는점 154℃. 라세미형태의 이 화합물을 실시예 1과 같은 조건하에서 키랄 칼럼으로 크로마토그래피하여 분리했다; 우선성 거울상이성질체: 녹는점 137℃; [α]20 D= +34.6o(c = 1, CH3OH), 및 그의 거울상이성질체를 그렇게 분리했다.
실시예 57
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(이소프로필메틸아미노)-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
실시예 56의 화합물을 포름알데히드 수용액 및 소듐 보로하이드라이드로 처리했다. 얻어진 화합물을 디에틸 에테르중의 염산용액으로 염화시켰다. 여과 및 감압하 45℃에서 건조후에 염산염을 분리했다; 녹는점 156℃ (HCl·1.5H2O).
실시예 58
{4-[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일메틸]-3-메톡시페닐}이소프로필디메틸암모늄 요오다이드.
0.56g의 탄산 세슘 및 이어 0.27ml의 요오드화 메틸을 10ml의 디메틸포름아미드중의 0.4g의 실시예 56의 화합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 48시간동안 40℃에서 교반하며 가열했다. 반응혼합물을 실온에서 40ml의 물로 처리하고, 디에틸 에테르로 2회 추출한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 염화 용매 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 그렇게 얻은 잔류물을 디에틸 에테르로 회수하고, 여과 및 감압하 50℃에서 건조했다; 녹는점 146℃ (1H2O).
실시예 59
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(사이클로프로필아미노)-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
문헌[T.L., 1995, 36(41), 7399-7402]에 따라 실시예 48의 화합물로부터 얻었음.
0.54ml의 아세트산, 0.4g의 3Å분자체 및 0.207ml의 (1-에톡시사이클로프로필)옥시트리메틸실란을 10ml의 메탄올중의 0.4g의 실시예 48의 화합물 용액에 첨가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 0.264g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가한 후, 혼합물을 환류시키며 10시간동안 가열했다. 냉각한 후에, 20ml의 2N 수산화나트륨용액으로 가수분해하고, 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 헹궜다. 유기층을 10％ 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 50/50(v/v) 사이클로헥산/디클로로메탄 혼합물 및 이어 순수한 디클로로메탄로 용출시키며, 크로마토그래피하였다. 예상된 생성물을 n-펜탄으로부터 결정화하여 분리했다; 녹는점 185℃ (0.5H20).
실시예 60
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-디에틸아미노-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
문헌[고돈(Gordon) W. 그리블(Gribble)등, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96(25), 7812]에 따라
0.45g의 소듐 보로하이드라이드를 7ml의 아세트산중의 0.5g의 실시예 48의화합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하며 60℃까지 가열하고, 용매를 부부분적으로 증발시키고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 가수분해 시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 오일을 디에틸에테르중의 염산용액으로 처리했다; 녹는점 198℃ (HCl)
실시예 61
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-에틸아미노-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
실시예 61의 화합물을 실시예 60과 동일한 방법에 따라 제조했다; 녹는점 167℃.
실시예 62
N-{4-[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일]-3-메톡시페닐}아세트아미드.
0.10ml의 염화아세틸을 10ml의 디클로로메탄 및 0.5ml의 트리에틸아민중의0.5g의 실시예 48의 화합물에 0℃에서 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 가수분해하고, 20ml의 디클로로메탄를 첨가하고, 유기층을 Na2SO4에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 50/50(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피로 정제했다; 녹는점 83℃.
실시예 63
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(4-에톡시-2-메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
R3= 4-OCH2CH3; R4= 2-OCH3; X=5-Cl; Y=H
a)5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(4-하이드록시-2-메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
3ml의 트리플루오로아세트산을 20ml의 디클로로메탄 및 1ml의 메틸페닐설파이드 중의 1.14g의 실시예 3의 화합물에 0℃에서 첨가했다. 실온에서 2시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 80/20(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피로 정제했다; 녹는점 200℃.
b) 0.23g의 세슘 카보네이트에 이어, 0℃에서, 0.112ml의 요오도에탄을 5ml의 디메틸포름아미드중의 0.2g의 a)에서 얻은 화합물에 첨가했다. 28℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 오일을 n-펜탄으로 회수하고, 얻어진 침전물을 여과한 후 감압하에서 5시간동안 50℃에서 건조했다; 녹는점 124℃.
실시예 64
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메톡시메틸인돌린-2-온.
0.1ml의 메틸 프리플루오로메탄설포네이트 및 이어 0.07ml의 2,6-디(tert-부틸)피리딘을 1ml의 이염화메탄중의 70mg의 실시예 47에 따라 얻어진 화합물의 용액에 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 일주일동안 + 5℃로 유지시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 0.5ml의 0.1N 염산을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 95/5(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며 크로마토그래피하여 정제했다. 얻어진 레진을 n-펜탄으로 회수했다. 얻어진 고체를 여과하고 5시간동안 50℃에서 건조했다; 녹는점 125℃ (0.4 H20).
실시예 65
5-클로로-3-(2-클로로-5-하이드록시메틸페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시인돌린-2-온.
0.307g의 실시예 19의 화합물, 15ml의 메탄올 및 1ml의 10N 염산의 혼합물을 2시간동안 50℃에서 가열했다. 용매를 감압증발시키고, 얻어진 잔류물을 이염화메탄 및 물로 회수했다. 유기층을 물로 2회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 예상된 생성물을 사이클로헥산에서 고화시키고고, 여과하고 감압하에서 6시간동안 30℃에서 건조하여 분리했다; 녹는점 107℃.
실시예 66
5-클로로-3-[2-클로로-5-(디메틸아미노)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
실시예 53에 설명된 방법에 따라 실시예 43의 화합물로부터 제조함.
예상된 생성물을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 분리했다; 녹는점 149℃ (0.7 H2O).
실시예 67
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐포름아미드.
문헌[T. L., 1982, 23(33), 3315]에 따라
0.216ml의 포름산을 0.44ml의 아세트산 무수물에 첨가하고 0℃로 냉각했고, 그런 후 반응 혼합물을 1시간 30분동안 58℃에서 가열했다. 10℃로 냉각한 후, 0.8ml의 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 이어 4ml의 테트라하이드로푸란중의 0.80g의 실시예 43의 화합물의 용액을 첨가했다. 20℃에서 2시간동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 n-펜탄으로 회수하고, 생성물을 여과했다; 녹는점 190℃.
실시예 68
5-클로로-3-[2-클로로-5-(메틸아미노)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
문헌[T. L., 1982, 23(33), 3315]에 따라 제조됨.
0.56ml의 테트라하이드로푸란중의 보란-디메틸설파이드의 2M 용액을, 0℃까지 냉각된, 1ml의 테트라하이드로푸란중의 0.4g의 실시예 67의 화합물의 용액에 첨가했다. 58℃에서 1시간 후에, 0℃로 냉각시키고, 0.2ml의 10N 염산 및 1ml의 메탄올을 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 1시간동안 60℃로 가열하고 냉각했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 1ml의 포화 탄산칼륨용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 몇차례 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 실리카겔에서, 85/15(v/v) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키며, 크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 잔류물을 염산을 포함하는 디에틸 에테르로 처리하고 예상된 생성물을 염산염 형태로 분리하고, 여과했다; 녹는점 121℃ (0.5H2O·1HCl).
실시예 69
5-클로로-3-{2-클로로-5-[에틸(메틸)아미노]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
실시예 60과 동일한 방법에 따라 실시예 68의 화합물로부터 얻었다; 녹는점 145℃.
실시예 70
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}아세트아미드.
실시예 43의 화합물로부터의 실시예 62의 화합물과 같은 방법으로 얻었다; 녹는점 117℃.
이하 실시예 71 내지 80의 화합물을 같은 방법으로 얻었다:
실시예 81
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-3-메톡시-프로판아미드.
0.068ml의 3-메톡시프로피온산 및 320mg의 벤조트리아졸릴-N-옥시트리스디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 10ml의 디메틸포름아미드중의 0.3g의 실시예 43의 화합물에 첨가했다. 0℃로 냉각한 후에, 0.23ml의 트리에틸아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반했다. 40ml의 물을 첨가하고 30ml의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 20ml의 중탄산 나트륨 수용액으로 처리하고, 이 층을 참강으로 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서, 이염화메탄으로 용출시키며, 크로마토그래피로 정제했다. 예상된 생성물은 n-펜탄으로부터 결정화하여 얻었다; 녹는점 168℃ (0.3H2O).
이하의 실시예 82 내지 86의 화합물을 같은 방법으로 얻었다:
실시예 87
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-메틸아세트아미드.
X= 5-Cl, Y= H
실시예 62와 같은 방법에 따라 실시예 68의 화합물로부터 얻었다; 녹는점 84℃.
이하의 실시예 88 내지 90의 화합물을 같은 방법으로 얻었다:
실시예 91
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드.
문헌[Synthesis 1980, 547]의 방법에 따라,
0.14g의 N,N-디메틸글리신, 0.40ml의 트리에틸아민 및 0.34g의 N,N-비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐]포스포로디아미드 클로라이드를 0℃에서 5ml의 디클로로메탄중의 0.32g의 실시예 68의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 20ml의 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 30ml의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 다시 20ml의 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실리카겔 칼럼에서, 97/3(v/v) 이염화메탄/메탄올 혼합물로 용출시키며, 정제했다. 얻어진 생성물을 n-펜탄으로 결정화시켜 분리했다; 녹는점 104℃.
실시예 109
1-아세틸-N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-메틸-2-피롤리딘카르복스아미드.
실시예 91과 같은 방법에 따라 제조됨; 녹는점 74℃ (2H2O).
실시예 93
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}우레아.
a) 페닐 4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐카르바메이트의 형성.
0.30ml의 30％ 수산화나트륨 용액을 20ml의 테트라하이드로푸란중의 0.4g의 실시예 43의 화합물에 첨가했다. -5℃까지 냉각시킨 후, 0.33ml의 페닐 클로로카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가했다. 실온에서 4시간동안 교반한 후, 30ml의 물을 첨가하고, 50ml의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 오일을 이어진 단계에서 사용했다.
b) a)에서 얻은 화합물을 1ml의 액체 암모니아 존재하에서 30ml의 이염화메탄으로 회수했다. 실온에서 48시간동안 교반한 후에 용매를 부분적으로 증발시키고, 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 회수했다. 생성물을 여과하고 디에틸에테르로 세척했다; 녹는점 254℃ (1.5 H2O).
실시예 94
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N',N'-디메틸우레아.
실시예 93과 같은 방법으로 얻었다; 녹는점 182℃ (0.4 H2O).
실시예 95
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}메탄설폰아미드
0.23ml의 트리에틸아민을 10ml의 디클로로메탄 중의 실시예 43의 화합물 0.3g에 첨가한 후, -10℃로 냉각시키고, 이어서 56㎕의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 10ml의 탄산수소나트륨 수용액 및 30ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 단리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 획득한 잔사를 디클로로메탄으로 용리시킨 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. n-펜탄으로부터 결정화 후 예상 생성물을 획득하였다; M.p.=210℃ (0.25 H2O).
실시예 96
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-(메틸술포닐)메탄설폰아미드
2 당량의 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 95의 방법에 따라 획득하였다; M.p.=159℃
실시예 97
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-메틸메탄-설폰아미드
실시예 68의 화합물로부터 실시예 95의 방법에 따라 획득하였다; M.p.=76℃ (0.8 H2O).
실시예 98
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐]-N-메틸페닐-설폰아미드
실시예 97에서와 동일한 방법으로 획득하였다; M.p.=73℃ (0.8 H2O).
실시예 99
5-클로로-3-[2-클로로-5-(4-모르폴리닐)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온
실시예 43의 화합물로부터 실시예 52에서와 동일한 방법으로 획득하였다; M.p.=168℃
실시예 100
3-클로로-3-[2-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온
화학식 (II).9의 화합물로부터 실시예 1에서와 동일한 방법으로 획득하였다;M.p.=140℃ (2HCl·0.3 H2O).
실시예 101
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조산.
11ml의 2N의 탄산수소나트륨 수용액을 메탄올/디옥산 (v/v)을 포함하는 300ml의 용액 중의 실시예 41의 라세미 화합물의 3.46g에 첨가하고, 화합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하면서 방치하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 부분적으로 증발시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출을 수행하였다. 수상을 1N의 염산 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 산을 추출하였다. 후자의 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 이소프로필 에테르로부터 오일의 결정화에 의해 예상 생성물을 획득하였다; M.p.=186℃.
우회전성 거울상이성질체:(c=1, CH3OH), M.p.=114℃. 그 광학대칭체를 실시예 1의 조건 하에서 90/10의 2-메틸펜탄/2-프로판올 혼합물 및 0.1％의 트리플루오로아세트산으로 용리를 수행한 키랄 크로마토그래피로 단리하였다.
실시에 102
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디에틸벤즈아미드
0.46g의 벤조트리아졸릴-N-옥시트리스디메틸-아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 0.20ml의 디에틸아민 및 0.28ml의 트리에탈아민을 0℃에서 10ml의 디메틸포름아미드 중의 0.48g의 실시예 101의 화합물에 첨가하였다. 20℃에서 15시간 동안 교반한 후, 70ml의 0.1N 염산으로 반응 혼합물을 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 70ml의 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. n-펜탄으로부터 재결정시켜 예상 생성물을 획득하였다; M.p.=88℃.
라세미 형태의 실시예 102의 화합물을 90/10 (v/v)의 2-메틸펜탄/2-프로판올 혼합물을 사용하여 용리시켜 키랄팩(ChiralPack; 다이아셀(Daicel) 제조) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 우회전성 거울상이성질체: M.p.=86℃;(c=1, CH3CO2C2H5). 그 광학대칭체를 이와 같이 획득하였다.
라세미 혼합물에서와 동일한 방식으로 표 13의 아미드를 획득하였다.
실시예 119의 라세미 화합물을 실시예 102의 조건 하에서 키랄 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 우회전성 거울상이성질체 및 그 광학 대칭체를 획득하였다; M.p.=86℃;(c=1, 에틸 아세테이트).
- 상기한 바와 같이 실시예 134의 화합물로부터 획득함. 우회전성 거울상이성질체 및 그의 광학대칭체를 획득하였다; M.p. =174℃ (H20);(c=1, 에틸 아세테이트).
- 상기한 바와 같이 실시예 131의 화합물로부터 획득함. 우회전성 거울상이성질체 및 그의 광학대칭체를 획득하였다; M.p.=91℃;(c=1, 에틸 아세테이트).
- 상기한 바와 같이 실시예 112의 화합물로부터 획득함. 우회전성 거울상이성질체 및 그의 광학대칭체를 획득하였다; M.p.=273℃;(c=1, 에틸 아세테이트).
실시예 140
5-클로로-3-[2-클로로-5-(하이드록시메틸)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
16.5ml의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL) 용액을 -68℃에서 130ml의 디클로로메탄 중의 실시예 41의 3.3g의 라세미 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 10ml의 메탄올로 처리한 후, 염화 암모늄 수용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 셀리트를 통해 여과를 수행하고, 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산/헵탄 혼합물로부터 결정화시킨 후 예상 생성물을 획득하였다; M.p.=97℃. 또한, 실시예 65의 조건 하에서 산성 매질 중의 실시예 40의 화합물의 탈보호에 의해 이 생성물을 획득할 수 있다.
실시예 141
5-클로로-3-[2-클로로-5-(메톡시메틸)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
0℃에서 0.08ml의 요오드화 메틸과 0.02g의 수산화나트륨을 60％의 유중 현탁액으로 순차적으로 2ml의 테트라하이드로푸란 중의 실시예 140의 0.2g의 화합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5％ 염화암모늄 수용액으로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. n-펜탄으로부터 결정화시킨 후 생성물을 획득하였다; M.p.=122℃.
하기 실시예 142 내지 144의 화합물을 동일한 방식으로 획득하였다:
실시예 145
5-클로로-3-{2-클로로-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
a) 4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤즈알데히드의 제조.
실시예 140의 1g의 화합물을 10ml의 디클로로메탄 중의 0.69g의 피리디늄 클로로크로메티트에 첨가하였다. 10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 90/10 (v/v)의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킨 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 펜탄으로부터 결정화시킨 예상 생성물; M.p.=134℃.
b) 실시예 33의 방법에 따라 a)에서 획득한 화합물의 환원적 아민화반응으로 실시예 145의 화합물을 획득하였다; M.p.=125℃ (0.6 H2O).
하기 실시예 146 내지 149의 화합물을 동일한 방식으로 획득하였다:
실시예 148의 라세미 화합물을 실시예 102의 조건과 유사한 조건 하에서 키랄 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 에테르 중에서 염산으로 염화된 우회전성 거울상이성질체 및 그 광학대칭체를 획득하였다; M.p.=139℃.
실시예 150
N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤질}-N-메틸아세트아미드.
실시예 146의 화합물로부터 실시예 62의 화합물의 방법과 동일한 방법에 따라 획득하였다; M.p.=81℃ (0.6 H2O).
실시예 151
5-클로로-3-{2-클로로-5-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
a) 5-클로로-3-[2-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온의 제조
22ml의 톨루엔 중의 2.044g의 실시예 145의 a)에서 제조된 화합물의 용액에 1ml의 에틸렌 글리콜 및 16mg의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 반응물로부터 발생하는 물을 제거하기 위해 딘 앤드 스타크(Dean and Stark) 장치가 장착된 반응기 중에서 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 30ml의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출을 수행하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켜서 예상 생성물을 제조하였으며 하기 단계에서 직접 사용하였다. b) 6℃에서 14ml의 디클로로메탄 용액 중의 a)에서 제조된 220g의 화합물에 디에틸 에테르 중의 아연 보로하이드라이드의 0.29M 용액 (문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1984, 32(4), 1411-1415]에 기술된 방법에 따라 제조함). 및 이어서 1.2ml의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30ml의 1N 염산으로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 세척하고,무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 획득한 잔사를 99/1 (v/v)의 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리시킨 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. n-펜탄으로부터 결정화시킨 후 최종 생성물을 획득하였다 M.p.=53℃.
또한, 문헌 [T.L., 1977, 3473]에 따라, 또는 문헌 [Protective Groups in O.S. by T.W. Green et al. from Wiley-Interscience (3rd Edition, 1999)]에 기술된 다른 임의의 방법에 따라 실시예 143의 화합물의 산성 매질 중에서의 탈보호에 의해 생성물을 획득할 수 있다.
실시예 152
5-클로로-3-(2-클로로-5-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-메틸}페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
a) 5-클로로-3-[2-클로로-5-({2-[(4-메틸페닐)술포닐옥시]에톡시}메틸)페닐]
-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온 유도체의 제조.
0.39ml의 트리에틸아민 및 이어서 0.27g의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 0℃에서 1.5ml의 테트라하이드로푸란 중의 실시예 151의 0.48g의 화합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 10ml의 물로 반응 혼합물을 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 수용액 및이어서 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 페이스트 형태의 예상 화합물을 생성하였고, 이 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
b) 0.12g의 탄산나트륨 및 이어서 0.20ml의 모르폴린을 2ml의 아세톤나이트릴 중의 용액 중의 a)에서 획득한 0.75g의 화합물에 첨가하였다. 75℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20ml의 물로 가수분해를 수행하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기상을 물로 추가로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 20/80 (v/v)의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킨 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 디에틸 에테르 중의 염산 용액으로 염화수소 첨가반응, 증발 및 n-펜텐으로부터 잔사를 결정한시킨 후 예상 생성물을 획득하였다. M.p.=81℃ (0.7 H20·1HCl).
실시예 152의 화합물의 거울상이성질체를 실시예 102에서와 동일한 방식으로 획득하였으며, 이 거울상이성질체를 아세톤 중의 푸마르산으로 염화시켰다. 아세톤의 증발 및 디에틸 에테르 중에서 결정화 후 푸마레이트를 단리하였다: 우회전성 거울상이성질체: M.p.=+112℃;(c=1, CH3OH) 및 그의 광학대칭체.
하기 실시예 153 내지 157의 라세미 화합물을 동일한 방식으로 획득하였다:
하기 실시예 158 내지 162의 화합물을 실시예 18에서 기술된 방법에 따라 제조하였다:
실시예 164
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(4-하이드록시-2-메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
이 화합물을 이미 실시예 63의 a)에서 기술하였다.
M.p.=200℃
실시예 165
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디에틸벤즈아미드
a) 4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]벤조산
실시예 20의 화합물로부터 실시예 101의 조건 하에서 고형물을 단리하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다;
M.p.=200℃
b) 실시예 102의 조건 하에서 상기 산을 처리하여, 에상 화합물을 획득하였다; M.p.=244℃.
실시예 166
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-메톡시피페리딘
a) 4-메톡시피페리딘:
21.8ml의 메틸 트리플루오로메탄설포네이트를 약 -20℃에서 문헌[J. Med. Chem., 1998, 41, 25, 4983-4994]에 따라 제조된 11g의 1-tert-부톡시카르보닐-4-하이드록시피페리딘에 첨가하였으며, 400ml의 디클로로메탄 및 22.2ml의 2,6-di(tert-부틸)피리딘 중에서 희석하였다. 20℃에서 16시간 후, 0.5N의 염산으로 가수분해시키고, 디클로로메탄으로 추출을 수행하였다. 유기상을 단리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 60/40의 디클로로메탄/사이클로헥산 혼합물로 용리시킨 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 획득한 오일을 에틸 아세테이트 중의 염화수소의 2M 용액 50ml 존재 하의 후속 탈보호 단계에서 사용하였다. 20℃에서 2시간 후, 감압 하에서 증발을 수행하고, 에틸 에테르로 잔사를 연화시키고, 백색 고형물을 여과시키고, 약 50℃에서 3시간 동안 감압 하에서 건조시켰다. 예상 화합물의 하이드로클로라이드를 획득하였다; M.p.=135℃.
b) 실시예 101의 화합물의 우회전성 거울상이성질체를 실시예 102의 조건과 유사한 조건 하에서 a)에서 기술된 아민으로 처리하고, 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 예상 생성물을 단리하였다; M.p.=92℃ (1 H20);(c=1, 에틸아세테이트).
실시예 167
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-에톡시피페리딘
a) 4-에톡시피페리딘:
실시예 166 a)의 조건 하에서, 에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 예상 아민의 하이드로클로라이드를 단리하였다; M.p.=148℃.
b) 상기 아민을 사용하여 실시예 166 b)에서와 같이 실시예 167의 화합물을 획득하였다; M.p. =108℃ (1 H20);(c=1, 에틸 아세테이트).
실시예 168
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-피롤리디노카르보닐피페리딘
a) (R)-2-(피롤리디노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘.
1-tert-부톡시카르보닐-(R)-2-피페리딘카르복시산 및 피롤리딘으로부터, 실시예 102의 조건과 유사한 조건 하에서, 98/2의 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리시킨 실리카 칼럼 상에서 정제 후 예상 생성물을 획득하였다; M.p.=105℃.
b) (R)-2-(피롤리디노카르보닐)피페리딘 하이드로클로라이드.
실시예 166 a)에서 기술된 조건 하에서의 상기 화합물의 탈보호; M.p.=258℃.
c) 상기 아민을 사용하여 실시예 166 b)에서와 같이 실시예 168의 화합물을 획득하였다; 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 예상 생성물을 획득하였다; M.p. =114℃ (0.5 H2O).
실시예 169
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-N,N-디메틸아미노카르보닐피페리딘
a) N,N-디메틸--1-tert-부톡시카르보닐-(R)-2-피페리딘카르복사미드:
실시예 168 a)에서와 같이 획득하였다; M.p.=76℃.
b) N,N-디메틸-(R)-2-피페리딘카르복사미드 하이드로클로라이드:
실시예 168 b)에서와 같이 획득하였다; M.p.=194.4℃.
c) 상기 아민을 사용하여 실시예 166 b)에서와 같이 실시예 169의 화합물을 획득하였다; 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 예상 생성물을 획득하였다; M.p.=123℃ (1 H20).
실시예 170
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-(N-메틸-N-2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐)피페리딘
a) N-메틸-N-2,2,2-트리플루오로에틸-1-tert-부톡시카르보닐-(R)-2-피페리딘카르복사미드:
문헌 [J.O.C., 1959, 24, 1256]에 따라 제조된 N-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸아민의 하이드로클로라이드 (M.p.=185℃)를 사용하여 실시예 169 a)에서와 같이 획득하였다; M.p.=93℃.
b) 실시예 169 b)에서와 같이 아민을 탈보호시켜 실시예 170의 화합물을 얻었으며, 획득한 흡습성 하이드로클로라이드를 실시예 102의 조건과 유사한 조건 하에서 실시예 101의 화합물의 우회전성 거울상이성질체와 함께 사용하였다. 펜탄으로부터 결정화시켜 예상 화합물을 단리하였다; M.p.=99℃;(c=1, 에틸 아세테이트).
실시예 171
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드.
실시예 170의 a)에서 언급된 N-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸아민의 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 166 b)에 따라 획득하였다; M.p.=89℃;(c=1, 에틸 아세테이트).
실시예 172
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-디플루오로메틸리덴피페리딘.
a) 4-(디플루오로메틸리덴)피페리딘 하이드로클로라이드:
문헌 [J.O.C. 1984, 49, 2081-2082]에 따른 α- 클로로에틸 클로로포르메이트의 작용에 의해 문헌 [Tetrahedron, 1980, 36, 3241]에 기술된 해당 N-메틸 화합물의 디메틸화 반응으로 획득하였다; M.p.=211.5℃.
b) a)에서 제조된 아민을 사용하여 실시예 166 b)에 따라 실시예 172의 화합물을 제조하였다. 펜탄으로부터 결정화시켜 예상 생성물을 단리하였다; M.p.=119℃.
실시예 173
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-에톡시카르보닐-(R)-4-메틸피페리딘.
문헌 [J. Med. Chem. 37, 1994, 23, 3889-3901]에 기술된 에틸 (R)-4-메틸-(R)-2-피페리딘카르복실레이트를 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다. 펜탄으로부터 결정화시켜 예상 생성물을 단리하였다; M.p.=106℃.
실시예 174
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(S)-2-메틸피페리딘.
문헌 [Tetrahedron Asymmetry, 8, 1997, 8, 1275-1278]에 기술된 (S)-2-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=102℃ (0.5 H2O).
실시예 175
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-에톡시카르보닐피페리딘
문헌 [J. Med. Chem., 42, 1999, 22, 4584-4603]에 기술된 에틸 (R)-2-피페리딘카르복실레이트를 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=113℃.
실시예 176
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘.
a) tert-부틸 (R)-2-피페리딘카르복실레이트.
0.5g의 (R)-호모프롤린, 22ml의 디옥산, 2.2ml의 진한 황산의 혼합물 및 이어서 저온에서 농축된 약 20ml의 이소부틸렌을 오토클레이브 중에 넣었다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 약 -10℃로 냉각된 매질을 150ml의 탄산칼륨 수용액 상에 붓은 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출을 수행하였다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, NO2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 감압 하에서 잔사를 증류시켰다; 30 Pa에서 B.p.=46℃.
b) a)에서 제조된 아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 실시예 176의 화합물을 획득하였다. 예상 생성물을 펜탄으로부터 결정화시켰다; M.p.=202.2℃.
실시예 177
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드.
문헌 [J.A.C.S, 1963, 2256-2266]에 기술된 N-에틸-2-디메틸아미노에틸아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다. 예상 화합물의 하이드로클로라이드를 에틸 에테르로부터 단리하였다; M.p.=171.5℃ (1 H20);(c=1, 메탄올).
실시예 178
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드.
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 45, 1997, 6, 996-1007]에 기술된 N-에틸-2-모르폴리노에틸아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다; M.p. =143℃ (0.5 H20).
실시예 179
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[2-(2-피리드-4-일)에틸]벤즈아미드.
문헌 [J.A.C.S, 1956, 78, 4441]에 기술된 N-에틸-2-(피리드-4-일)에틸아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다. 예상 생성물의 하이드로클로라이드를 에틸 에테르로부터 단리하였다; M.p.=185℃ (1.5 H20).
실시예 180
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드.
문헌 [J.A.C.S., 113, 1991, 4, 1288-1294]에 기술된 N-에틸-2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=80℃ (0.5H20).
실시예 181
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[2-(피리드-2-일)에틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드.
문헌 [J.A.C.S., 1995, 5434]에 기술된 N-에틸-2-(피리드-2-일)에틸아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다.
예상 생성물의 하이드로클로라이드를 에틸 에테르로부터 단리하였다; M.p.=202℃ (1 H20).
실시예 182
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피롤리디노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드.
문헌 [J. Med. Chem., 35, 1992, 1, 38-47]에 기술된 N-에틸-2-피롤리디노에틸아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다. 획득한 생성물의 하이드로클로라이드를 에틸 에테르로부터 단리하였다; M.p.=109℃ (1.5 H20).
실시예 183
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피페리디노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드.
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 6, 996-1007]에 기술된 N-에틸-2-피페리디노에틸아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다.
실시예 184 내지 198
상업적으로 구입할 수 있는 아민을 사용하여 실시예 166의 b)의 조건 하에서 하기 실시예 184 내지 198의 화합물을 획득하였다.
에틸 아세테이트 중의 염산 용액을 사용하여 실시예 191의 화합물을 처리하여 실시예 199의 화합물을 획득하였다; 용매를 증발시킨 후 잔사를 펜탄 중에서 회수하여 하이드로클로라이드를 단리하였다.
실시예 200
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드.
a) N-에틸-2-피리딜메틸아민:
5g의 2-피리딘카르복시알데히드를 3.8g의 에틸아민 하이드로클로라이드, 60ml의 톨루엔, 110ml의 에탄올 및 13.2ml의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하였다. 20℃에서 30초간 교반한 후, 25g의 4 Å의 흡습제를 첨가하고, 20℃에서 교반을 계속하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 디클로로메탄을 사용하여 충분히 세척하고, 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 50ml의 메탄올 중에 흡수시켰다. 1.8g의 소듐 보로하이드라이드를 약 0℃에서 이 용액에 첨가하였다. 약 20℃에서 16시간 후, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 유기상을 1N의 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔사를 증류시켰다; 180 Pa에서 B.p.=64℃.
b) a)에서 제조된 아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 실시예 200의 화합물을 획득하였다; M.p.=89℃ (0.5 H20).
실시예 201
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드.
a) N-에틸-3-피리딜메틸아민:
3-피리딘카르복스알데하이드로부터 실시예 200 a)에서와 동일한 방식으로 획득하였다; 530 Pa에서 B.p.=77℃.
b) a)에서 제조된 아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 실시예 201의 화합물을 획득하였다; M.p.=95.5℃ (0.5 H20).
실시예 202
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드.
a) N-(2-디메틸아미노에틸)트리플루오로아세트아미드:
11.5ml의 무수 트리플루오로아세트산을 약 0℃에서 150ml의 디클로로메탄 및 23.9ml의 트리에틸아민 중의 6g의 2-디메틸아미노에틸아민 용액에 첨가하였다. 50ml의 묽은 탄산수소나트륨 용액을 20℃에서 첨가하고, 침전시켜 분리를 수행하였으며, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 감압 하에서 잔사를 희석시켰다; 1975 Pa에서 B.p.=94℃.
b) N-2,2,2-트리플루오로에틸-2-디메틸아미노에틸아민:
250ml의 에테르 중의 a)에서 제조된 5g의 아미드 용액을 약 0℃에서 50ml의 에틸 에테르 중의 2.78g의 리튬 알루미늄 히드라이드에 첨가하였다. 22℃에서 밤새 교반한 후, 20ml의 포화 황산나트륨 수용액을 첨가하고, 셀리트를 통해 여과를 수행하고, 셀리트를 100ml의 에테르를 사용하여 3회 세척하고, 합쳐진 여과액을 부분적으로 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 중의 염산 용액을 사용하여 처리하였다. 예상 생성물의 하이드로클로라이드를 여과시켰다; M.p.= 232.6℃.
c) b)에서 제조된 아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 실시예 202의 화합물을 획득한 후, 에틸 에테르 중의 염산 용액으로 염화시켰다; M.p.=201.5℃ (2H20).
실시예 203
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸벤즈아미드 하이드로클로라이드.
a) N-(3-디메틸아미노프로필)아세트아미드;
무수 아세트산 및 3-디메틸아미노프로필아민을 사용하여 실시예 202의 a)에서와 동일한 방식으로 획득하였다; 84Pa에서 B.p.=91℃.
b) N-에틸-3-디메틸아미노프로필아민:
환류에서 테트라하이드로푸란 중의 실시예 202의 b)의 조건과 유사한 조건 하에서 획득하였다; 45Pa에서 B.p.=75℃.
c) b)에서 제조된 아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 실시예 203의 화합물을 획득하였다. 에틸 에테르 중의 염산을 사용하여 처리하여 하이드로클로라이드를 단리하였다; M.p.=222℃.
실시예 204
4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[3-(피리드-4-일)프로필]벤즈아미드 하이드로클로라이드.
a) N-에틸-3-(피리드-4-일)프로필아민:
문헌 [J. Organometallic Chem., 599, 2, 2000, 298-303]에 기술된 3-(피리드-4-일)프로피온알데히드 및 에틸아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 200의 a)와 유사하게 오일을 획득하였으며, 90/10의 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리시킨 실리카 칼럼 상에서 정제 후, 오일을 다음 단계에서 사용하였다.
b) a)에서 제조된 아민을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 실시예 204의 화합물을 획득하였다. 97/3의 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 용리시킨 실리카 칼럼 상에서 정제 후, 에테르 중의 염산 용액을 사용하여 염산화반응으로 예상 생성물을 단리하였다; M.p.=207℃.
실시예 205
5-클로로-3-[2-클로로-5-(2-옥소피페리디노메틸)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
3ml의 톨루엔, 2ml의 에탄올 및 150ml의 트리에틸아민 중의 90mg의 메틸 5-아미노펜타노에이트 하이드로클로라이드의 용액에 실시예 145의 a)에서 제조된 250mg의 알데히드를 약 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 1.9g의 4 Å의 흡습제를 첨가하였다. 약 20℃에서 3시간 후, 불용성 물질을 여과시키고, 디클로로메탄으로 충분히 세척하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 획득한 오일을 4.1ml의 메탄올 중에서 흡수시키고 20.1mg의 소듐 보로하이드라이드를 0℃에서 첨가하였다. 약 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 0.5N의 수산화나트륨 수용액으로 세척을 수행한 후, 묽은 염화나트륨 수용액으로 세척을 수행하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 98/2의 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리시킨 실리카 칼럼 상에서 잔사를 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 펜탄으로부터 결정화시켰다; M.p.=72℃.
실시예 206
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]피페리딘.
a) 메틸 4-클로로-3-[5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
실시예 20에서 기술된 방법에 따라 화학식 (IV).2의 화합물로부터 50/50의 사이클로헥산/디클로로메탄 혼합물로 용리시킨 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피 후 예상 생성물을 획득하였다; M.p.=205℃.
b) 메틸 4-클로로-3-[3,5-디클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-2-
옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
a)에서 기술된 화합물로부터 제조예 13의 a)에 따라 획득하였다.
c) 메틸 4-클로로-3-[5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3H-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트; 화학식 (III).9의 화합물;
b)에서 기술된 화합물로부터 제조예 13의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=126℃.
d) 메틸 4-클로로-3-[5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
화학식 (III).9의 화합물로부터 실시예 37에 기술된 방법에 따라 획득하였다; M.p. = 158℃.
e) 4-클로로-3-[5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조산:
d)에서 획득한 화합물로부터 실시예 101에 기술된 방법에 따라 획득하였다; M.p.=199℃.
f) e)에서 획득한 산으로부터 실시예 112에서와 동일한 방식으로 실시예 206의 화합물을 획득하였다; M.p.=86℃.
실시예 207
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-하이드록시피페리딘
실시예 206의 e)에서 제조된 산으로부터 실시예 134에서와 동일한 방식으로 획득하였다; M.p.=129℃ (1 H2O).
실시예 208
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-메톡시카르보닐피페리딘.
실시예 206의 e)에서 제조된 산으로부터 실시예 131에서와 동일한 방식으로 획득하였다; M.p.=101℃.
실시예 209
메틸 4-클로로-3-[5,7-디클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트.
a) 메틸 4-클로로-3-[5,7-디클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
실시예 20에 기술된 방법에 따라 화학식 (IV).3의 화합물로부터 획득한 생성물을 단리하였다; M.p.=225℃.
b) 메틸-4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-3,5,7-트리클로로-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
a)에 기술된 생성물로부터 제조예 13의 a)에 따라 획득하였다.
c) 메틸 4-클로로-3-[5,7-디클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3H-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트; 화학식 (III).10의 화합물:
b)에서 기술된 생성물로부터 제조예 13의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=173℃.
d) 화학식 (III).10의 생성 화합물로부터 실시예 37에서 기술된 방법에 따라 실시예 209의 화합물을 획득하였다; M.p.=166℃.
실시예 210
3-(5-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
a) 3-(2-클로로-5-아미노페닐)-5,7-디클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시인돌린-2-온:
실시예 21에서 기술된 방법에 따라 화학식 (IV).3의 화합물로부터 획득하였다; M.p.=124℃.
b) 3-(2-클로로-5-아미노페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3,5,7-트리클로로인돌린-2-온:
a)에서 기술된 생성물로부터 제조예 13의 a)에 따라 획득하였다.
c) 3-(2-클로로-5-아미노페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-2,7-디클로로-3H-인돌린-2-온; 화학식 (III).11의 화합물:
b)에서 기술된 생성물로부터 제조예 13의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=118℃.
d) 화학식 (III).11의 생성 화합물로부터 실시예 37에서 기술된 방법에 따라 실시예 210의 화합물을 획득하였다; M.P.=112℃.
실시예 211
1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4,4-디플루오로피페리딘.
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 11, 1971-1986]에 기술된 4,4-디플루오로피페리딘을 사용하여 실시예 166의 b)에 따라 획득하였다; M.p.= 98.5℃ (0.5 H20).
실시예 212
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(2-부틸아미노)-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온.
실시예 56의 조건과 유사한 조건 하에서 획득하였다; M.p.=158℃.
실시예 213
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(4-이소부틸아미노-2-메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온.
실시예 55의 조건과 유사한 조건 하에서 획득하였다; M.p.=136℃.
실시예 214
4-클로로-3-[5-플루오로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디에틸벤즈아미드.
a) 메틸 4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
실시예 20에서 기술된 방법에 따라 화학식 (IV).4의 화합물로부터 예상 생성물을 단리하였다; M.p.=188℃.
b) 메틸 4-클로로-3-[3-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
a)에서 기술된 생성물로부터 제조예 13의 a)에 따라 획득하였다.
c) 메틸 4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3H-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트; 화학식 (III).12의 화합물:
b)에 기술된 생성물로부터 제조예 13의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=138℃.
d) 4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일]벤조산:
실시예 37의 방법에 따라 c)에서 기술된 생성물로부터 예상 화합물의 메틸 에스테르를 획득하고, 이 에스테르를 실시예 101의 조건 하에서 비누화 반응에서 직접 사용하였다; M.p.=89℃.
e) 실시예 102의 조건 하에서 실시예 214의 라세미 화합물을 획득하였다; M.p. =79℃.
실시예 215
4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디에틸벤즈아미드.
a) 메틸 4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
실시예 20에서 기술된 방법에 따라 화학식 (IV).5의 화합물로부터 예상 화합물을 단리하였다; M.p.=172℃.
b) 메틸 4-클로로-3-[3-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트:
a)에서 기술된 생성물로부터 제조예 13의 a)에 따라 획득하였다.
c) 메틸 4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-3H-2-옥소인돌린-3-일]벤조에이트; 화학식 (III).13의 화합물:
b)에서 기술된 생성물로부터 제조예 13의 b)에 따라 획득하였다; M.p.=122℃.
d) 4-클로로-3-[1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조산:
실시예 37의 방법에 따라 c)에서 기술된 생성물로부터, 예상 화합물의 메틸 에스테르를 획득하고, 이 에스테르를 실시예 101의 조건 하에서의 비누화 반응에서 직접 사용하였다; M.p.=103℃.
e) 실시예 102의 조건 하에서 실시예 215의 라세미 화합물을 획득하였다; M.p.=85℃.

Claims (19)

  1. 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
    [화학식 (I)]
    [상기 식에서,
    R0은 하기 화학식 (i) 및 (ii)로 구성되는 군에서 선택되고,
    [화학식 (i)]
    {여기서,
    Z1은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸기이고,
    Z2는 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C5)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C5)사이클로알콕시 또는 폴리플루오로(C1-C4)알킬기이고,
    R5는 T1W(이때, T1은 -(CH2)m-(단, m은 0 또는 1이다)이고,
    W는 수소 원자 또는 하이드록시카르보닐(즉 카르복실), (C1-C4)알콕시카르보닐, 1,3-디옥솔란-2-일 또는 1,3-디옥산-2-일기이거나,
    또는 W는 -NR6R7기(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알킬설포닐기 또는 페닐설포닐기(단, 이 페닐기는 Z5에 의해 1, 2 또는 3치환될 수 있다)이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 모르폴리닐기를 형성하거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(단, 이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z4에 의해 임의적으로 치환될 수 있다)를 형성한다)이거나,
    또는 W는 -NR8COR9기(여기서, R8은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고, R9는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, 벤질, 피리딜 또는 페닐기(단, 이 페닐기는 Z5에 의해 1, 2 또는 3치환될 수 있음)이거나, 또는 R9는 -NR10R11기(단, R10및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R10및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 치환된 모르폴리닐, 피페리딜 또는 피롤리디닐기를 형성한다)이거나, 또는 R9는 피롤리딘-2-일 또는 -3-일 또는 피페리드-2-일, -3-일 또는 -4-일기(단, 이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z7에 의해 임의적으로 치환된다)이거나, 또는 R9는 -T2-R12또는 -T2-COR12기(이때, T2는 -(CH2)n-(단, n은 1, 2, 3 또는 4이다)이고, R12는 (C1-C4)알콕시 또는 -NR10R11기(여기서, R10및 R11은 앞에서 정의한 것과 같다)이다)이다)이거나,
    또는 W는 -CONR13R14기(이때, R13은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 모노플루오로(C1-C4)알킬 또는 폴리플루오로(C1-C4)알킬기이고, R14는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, Z5에 의해 임의적으로 치환된 페닐, -T4-R15(여기서, T4는 -(CH2)q(단, q는 1, 2, 3 또는 4임)이고, R15는 하이드록실기, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알콕시카르보닐기, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노기, Z5에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 페닐기, 피리드-2-일, -3-일 또는 -4-일, 또는 -NR16R17기(여기서, R16및 R17은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R16및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 모르폴리닐기를 형성하거나, 또는 R16및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R16및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z5에 의해 임의적으로 치환될 수 있다)를 형성한다)이고, 단, q가 1일 경우에는 R15는 하이드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노 또는 -NR16R17이 아니다)이거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 모르폴리닐기 또는 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 헥사하이드로아제피닐기(이 피롤리디닐, 피페리딜 또는 헥사하이드로아제피닐기는 Z8에 의해 임의적으로 1 또는 2 치환될 수있다)를 형성한다)이거나,
    또는 W는 OR18기(이때, R18은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 또는 -T3-R19기(여기서, T3은 -(CH2)p-(단, p는 2 또는 3임)이고, R19는 하이드록실, 트리페닐메톡시 또는 -NR20R21기(여기서, R20은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기이고, R21은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬, 테트라하이드로푸란메틸 또는 테트라하이드로피라닐메틸기이거나, 또는 R20및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (C1-C4)알킬기에 의해 임의적으로 1 또는 2치환된 모르폴리닐기 또는 4번 위치가 Z3에 의해 임의적으로 치환된 피페라지닐기를 형성하거나, 또는 R20및 R21은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z5에 의해 임의적으로 친환될 수 있다)를 형성한다)이다)이다)이다)이고,
    Z3은 (C1-C4)알킬, 피리딜, 페닐, (C1-C4)알킬카르보닐 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이고,
    Z4는 옥소, 불소 원자, 하이드록실, (C1-C4)알킬, 벤질, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐아미노이고,
    Z5는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 하이드록실기, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기이고,
    Z7은 불소 원자, 하이드록실기, 하이드록시(C1-C4)알킬기, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 (C1-C4)알킬카르보닐기이고,
    Z8은 불소 원자 또는 하이드록실, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 벤질, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C3-C6)사이클로알콕시, 하이드록시카르보닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 -CONR23R24기(이때, R23및 R24는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬, 모노플루오로(C1-C4)알킬 또는 폴리플루오로(C1-C4)알킬이거나, 또는 R23및 R24는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리딜기(이 피롤리디닐 또는 피페리딜기는 Z3또는 디플루오로메틸리덴에 의해 임의적으로 치환될 수 있다)를 형성한다)이다)}
    [화학식 (ii)]
    {여기서,
    Z6은 염소 원자 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이다}
    R1은 임의적으로 2중 결합 또는 3중 결합을 포함하는 (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기 또는 T1-R22기(이때, T1은 앞에서 정의한 것과 같고, R22는 하이드록실 또는 (C1-C4)알콕시기이다)이고,
    R2및 R4는 서로 독립적으로 수소, 염소 또는 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이고,
    R3은 염소 또는 불소 원자 또는 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)카르바모일, (C1-C4)알킬카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, (C3-C6)사이클로알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 트리(C1-C4)알킬암모늄A-(여기서, A-는 음이온을 나타냄), 피롤리딘-1-일, 피페리드-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 또는 헥사하이드로아제핀-1-일기이고,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자 또는 (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시기를 나타낸다]
  2. 제1항에 있어서, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 (I)]
    {상기 식에서,
    R0은 하기 화학식 (i)을 나타낸다:
    [화학식 (i)]
    (여기서, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, Y 및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의한 것과 같다)}
  3. 제2항에 있어서, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 (Ia)]
    (상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고, R0, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
  4. 제3항에 있어서, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 (Ib)]
    (상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고, R0, R3, R4및 X는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
  5. 제4항에 있어서, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 (Ic)]
    (상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고 R0및 R3은 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
  6. 제5항에 있어서, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 (Id)]
    (상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 하이드록실기를 나타내고, R0은 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R0가 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물.
    (여기서, Z1, Z2및 R5는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
  8. 제7항에 있어서, R0가 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물.
    (여기서, R5는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 순수한 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물 형태의 하기 화학식에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
    5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[4-(이소프로필아미노)-2-메톡시벤질]-3-메틸인돌린-2-온;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}아세트아미드;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-3-메틸부탄아미드;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}벤즈아미드;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}니코틴아미드;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-2-메톡시아세트아미드;
    메틸 3-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]아닐리노}-3-옥소프로파노에이트;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-3-메톡시프로판아미드;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-메틸아세트아미드;
    N-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]페닐}-N-메틸메탄-설폰아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디에틸벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
    5-클로로-3-[2-클로로-5-(1-피페리딜카르보닐)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸벤즈아미드;
    5-클로로-3-(2-클로로-5-{[2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    5-클로로-3-{2-클로로-5-[(2-메틸-1-피페리딜)카르보닐]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-메틸벤즈아미드;
    메틸 1-{4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일}-2-피페리딘-카르복실레이트;
    5-클로로-3-{2-클로로-5-[(4-하이드록시-1-피페리딜)-카르보닐]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    5-클로로-3-{2-클로로-5-[(2-메톡시에톡시)메틸]페닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    5-클로로-3-[2-클로로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    5-클로로-3-(2-클로로-5-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]메틸}페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸인돌린-2-온;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-3-하이드록시피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-3-하이드록시피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-메톡시피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-4-에톡시피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R,S)-2,6-디메틸피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-에톡시카르보닐피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-N,N-디메틸아미노카르보닐피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-(N-메틸-N-2,2,2-트리플루오로에틸아미노카르보닐)피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(R)-2-피롤리디노카르보닐피페리딘;
    1-[4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]벤조일]-(S)-2-메틸피페리딘;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피롤리디노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-피페리디노에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[2-(피리드-4-일)에틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-이소프로필벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-사이클로헥실벤즈아미드;
    4-클로로-3-[5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일]-N-에틸-N-[3-(피리드-4-일)프로필]벤즈아미드.
  11. a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 (1)의 할라이드와 반응시키는 단계; 또는
    [화학식 (II)]
    (여기서, X, Y, R0및 R1은 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
    [화학식 1]
    (여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R2, R3및 R4는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
    b) R1이 친전자 기인 경우, 하기 화학식 (III)의 화합물을 염기의 존재 하에 유도체 R1-Z(여기서, Z는 이탈기를 나타냄)의 작용에 의해 전환시키는 단계; 또는
    [화학식 (III)]
    (여기서, R0, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
    c) R1= OH인 경우, 하기 화학식 (IV)의 이사틴 유도체를 유기 금속 유도체 R0-M 또는 R0MgHal(여기서, R0는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같고, M은 금속 원자이고, Hal은 브롬 또는 요오드 원자이다)와 반응시키는 단계; 또는
    [화학식 (IV)]
    (여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같다)
    d) 하기 화학식 (Ip)의 화합물을 후속 처리하여 R'0, R'1, R'2, R'3, R'4, X' 및 Y'을 각각 화학식 (I)에 대해 정의한 것과 같은 R0, R1, R2, R3, R4, X 및 Y로 전환시키는 단계
    [화학식 (Ip)]
    를 특징으로 하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  12. 활성 성분으로 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 옥시토신 수용체 길항제와 바소프레신 V1a수용체 길항제의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 옥시토신 의존성 질병 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  15. 자궁 이완제 또는 진통용해제의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 반흔화의 촉진, 무통각증, 불안증, 우울증, 정신분열증, 자폐증 또는 강박 장애 증후군의 치료, 모성 행동 및 사회 행동의 개선, 유아의 어머니 인식 및 수용의 촉진, 기억 장애의 치료, 음식 및 음료 섭취, 약물 의존, 이유 및 성욕 유발의 조절, 산과 및 부인과 분야의 비뇨생식기 계통 장애의 치료, 출산 예정일이 되기 전 자궁 수축의 조절, 산전 진통의 조절, 월경 곤란의 치료, 제왕절개 분만의 목적으로 예비 진통의 조절, 불임증 또는 수태력의 문제 해결, 출산의 조절, 발정기, 수유의 중단, 이유, 또는 배아 이식 및 착상의 조절, 자궁내막증, 긴박성 또는 요급성 요실금, 양성 전립선 비대증, 발기 부전, 고혈압, 저나트륨혈증, 심부전, 동맥경화증 또는 혈관생성의 치료, 지방세포에 의한 지방의 저장 조절, 및 유방암 또는 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 옥시토신 수용체 길항제와 바소프레신V1a수용체 길항제를 포함하는, 옥시토신 의존성 질병의 치료에 동시에, 따로 또는 순차적으로 사용하기 위한 제품.
  19. 제18항에 있어서, 월경 곤란 또는 자궁내막증의 치료, 조기 진통의 조절, 또는 제왕절개 분만의 목적으로 예비 진통의 조절에 사용하기 위한 제품.
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