WO2007063123A1 - Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

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alkyl
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Thorsten Oost
Wilfried Lubisch
Wolfgang Wernet
Wilfried Hornberger
Liliane Unger
Hervé Geneste
Astrid Netz
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Abbott Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to novel substituted oxindole derivatives, medicaments containing them and their use for the treatment of diseases.
  • Vasopressin is an endogenous hormone that exerts various effects on organs and tissues. Vasopressin is related to oxytocin (OT), so that both peptides to a vasopressin / oxytocin family summarizes. It is believed that the vasopressin / oxytocin system plays a role in various disease states.
  • V1a, V1b and V3 and V2 receptors vasopressin receptors
  • OT receptor oxytocin receptor
  • Antagonists of these receptors in particular also antagonists which specifically bind only to one of the above receptors, represent new therapeutic approaches to the treatment of diseases (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740 ). For example, it has been found that a selective antagonist of vasopressin V1 b receptor in
  • V1b receptor antagonists are useful for the treatment of emotional disorders or diseases, e.g. Stress, anxiety and / or depression, of particular interest.
  • novel substituted oxindoles which carry an arylsulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenyl-sulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones have already been described as ligands of the vasopressin receptors.
  • WO 93/15051, WO95 / 18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/064668, WO 01/98295, WO05 / 021534 and WO05 / 030755 describe compounds which have been disclosed by US Pat Oxindol scaffold are derived and carry an arylsulfonyl group in 1-position. These compounds differ significantly in the substitution in the 3-position.
  • WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one as ligands of vasopressin receptors in which the oxindole skeleton in the 3-position is represented by two alkyl radicals substituted, which may also be linked to a cycloalkyl radical (spiro linkage).
  • the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents).
  • WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one as ligands of the vasopressin receptors which carry a nitrogen substituent in the 3-position.
  • a radical is attached, which is selected from alkyl, cycloalkyl, phenyl and benzyl (each optionally with substituents).
  • WO 03/008407 describes 1-phenylsulfonyloxindoles in which pyridylpiperazines are bonded to the oxindole in the 3-position via an oxycarbonyl group.
  • the object of the present invention is to provide further compounds for the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent diseases.
  • the compounds should have advantages over known compounds, such as improved metabolic stability and / or improved pharmacological activity.
  • the benefits may be demonstrated using, for example, suitable models that allow prognosis for the desired application in the treatment of patients.
  • A is an aromatic, heteroaromatic, partially aromatic or partially heteroaromatic mono- or bi-cyclic ring having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms as ring members, which additionally contains 0, 1, 2, 3 or 4 identical or different hetero atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may contain as ring members and which is substituted with the radical R a 1 and also with one, two or three radicals R A 11 , R A 12 and / or R A 13 may be substituted independently of one another and independently of their occurrence from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OH, O-C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkyl;
  • R A 1 is selected from the group consisting of
  • Ci-C4-alkylene-R A 2 Co-C3 alkylene-0-C2-C4-alkylene-R A 2, C 0 -C 3 alkylene NR A 3 -C 2 -C 4 -alkylene R is A 2 ;
  • R A 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl
  • R A 2 is selected from the group consisting of
  • R A 4 is independently of its occurrence selected from the group consisting of the respective individual residues
  • R A 5 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl; such as hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, in particular hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl;
  • B is an aromatic, heteroaromatic, partially aromatic or partially heteroaromatic mono- or bicyclic ring having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms as ring members, which is additionally 0 , 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms, independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, may contain as ring members and which may be substituted by one, two or three radicals R B 1 , R B 2 and / or R B 3 , wherein R B 1 , R B 2 and R B 3 are independently and independently of their respective
  • Occurs selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OH, O-Ci-C 4 alkyl and Ci-C 4 alkyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, bromine, chlorine, fluorine, iodine, CN, CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , O-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl,
  • Ci-C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Ci-C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R Y 1 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl
  • R Y 2 is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • R ⁇ 1 and R ⁇ 2 are also taken together, together with the atom to which they are attached, to form a 4-, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated carbocyclic ring containing a nitrogen atom containing one or two substituents R ⁇ 6 and / or R ⁇ 7 have each independently and independently of their occurrence may be selected from the group consisting of fluoro, OH, OC 1 -C 4 alkyl, phenyl and C 1 -C 4 alkyl; or in the case of adjacent position to each other R ⁇ 6 and R 7 together with the respective carbon atom to which they are attached, can form a fused substituted or unsubstituted benzene ring;
  • R ⁇ 3 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • R ⁇ 4 is a saturated, partially saturated or unsaturated ring having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 C atoms as ring members, which additionally 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms, independently selected from Group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may contain as ring members and which may be substituted by one or two radicals R ⁇ 8 and / or R ⁇ 9 , wherein R ⁇ 8 and R ⁇ 9 are independently selected and independently of their occurrence are selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, CN, OH, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkyl;
  • the invention therefore relates to compounds of the formula (I), their tautomers, their prodrugs and in particular their physiologically tolerated salts.
  • a preferred embodiment of the present invention relates to compounds of the general formula (I) as described above or in claim 1, their tautomers, their prodrugs and their physiologically tolerable salts, wherein the variables A, R A 1 , R A 2 , RA 3 , RA 4 , RA 5 , B, R 1 , R 2 , Y, R Y 1 , R Y 2 , R Y 3 and R ⁇ 4 independently of one another and preferably in combination have the following meanings:
  • A is a ring selected from the group consisting of benzene, Benzo [1, 3] dioxole, thiophene and pyridine, which is substituted with the radical R A 1 and may be additionally substituted in addition with one or two radicals R A 11 and / or R A 12 , independently of one another and independently of their respective occurrence are selected from the group consisting of chlorine, fluorine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl;
  • R A 1 is selected from the group consisting of
  • R A 3 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl
  • R A 2 is selected from the group consisting of
  • R A 4 is independently of its occurrence selected from the group consisting of the respective individual residues
  • R A 5 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl
  • R B is an aromatic or heteroaromatic mono- or bicyclic ring having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms as ring members, the additionally 0, 1, 2, 3 or 4 identical or different hetero atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may contain as a ring member and with one or two radicals R B 1 and / or R B 2 may be substituted, wherein R B 1 and R B 2 are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, CN, OH, O-Ci-C 4 alkyl and dC 4 alkyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine and methyl
  • R ⁇ 1 is selected from the group consisting of
  • R Y 2 is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl and C 1 -C 4 -alkyl;
  • R ⁇ 1 and R ⁇ 2 are also taken together, together with the respective atom to which they are bonded, to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated carbocyclic ring containing a nitrogen ring atom which may have a substituent R ⁇ 6 selected from is selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, O-Ci-C 4 -alkyl, fluorine and OH;
  • R Y 3 is hydrogen
  • R ⁇ 4 is a 5-membered or 6-membered heteroaromatic ring having 1, 2, 3, 4 or 5 C atoms as ring members which additionally has 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms, independently selected from the group, consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, containing as ring member and which may optionally be substituted with a radical R ⁇ 8 , wherein R ⁇ 8 is selected independently of the occurrence of the group consisting of C 1 -C 4 alkyl.
  • a particularly preferred embodiment relates to compounds of general formula (I) as described above or in claim 1 or 2, wherein
  • A is a benzene ring which is substituted with the radical R A 1 and may additionally be substituted by a radical R A 11 ;
  • R A 1 1 is selected from the group consisting of chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl and ethyl;
  • R A 1 is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals / ⁇ M - H / ⁇ M / C r C 4 - ⁇ kyl ⁇ x / C 1 -C 4 -alkyl * N * N * N * N
  • B is a ring selected from the group consisting of benzene, pyridine,
  • Thiophene and quinoline each of which may be substituted with 1 or 2 radicals R B 1 and / or R B 2 , wherein R B 1 and R B 2 are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, CN, methyl Ethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, CN, methoxy and methyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine and fluorine
  • Y is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R Y 4 is a radical selected from the group consisting of pyridine,
  • R ⁇ 6 is selected from the group consisting of the radicals
  • a preferred embodiment relates to compounds of general formula (I) as described above or in any one of claims 1 to 3, wherein
  • A is selected from the group consisting of the respective individual residues
  • R A 1 is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • B is a ring selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R B 1 and R B 2 are independently and independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, CN, methyl, methoxy and ethoxy;
  • R 1 is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, methoxy and CN;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine and fluorine
  • Y is selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R Y 4 is selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • a particularly preferred embodiment relates to compounds of general formula (I) as described above or in any one of claims 1 to 4, wherein
  • A is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R A 1 is a radical selected from the group consisting of the respective individual residues
  • B is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R 1 is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, and CN;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine and fluorine
  • Y is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • a very particularly preferred embodiment relates to compounds of general formula (I) as described above or in any of claims 1 to 5, wherein
  • A is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R A 1 is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • R 1 is selected from the group consisting of chlorine and CN;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and chlorine
  • Y is a radical selected from the group consisting of the respective individual radicals
  • a particularly preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) as described above or in any one of claims 1 to 6, wherein the radicals A, B, Y, R 1 and R 2 each independently have one of the meanings given above and wherein the radical R 2 is bonded to the 6-position of the oxindole ring skeleton, and also tautomeric forms, prodrugs and, in particular, physiologically tolerable salts of compounds of the formula (I).
  • a particularly preferred embodiment relates to compounds of the abovementioned general formula (I), in which the radicals A, B, R 1 and R 2 each independently of one another have the meanings given above or in claims 1 to 8, and
  • mixtures of enantiomeric and diastereomeric forms of the compounds of the formula (I) which comprise as main constituent compounds of the formula (I) whose Y radicals have the stereochemistry shown here.
  • Another particularly preferred embodiment relates to compounds of the abovementioned general formula (I), in which the radicals A, B, R 1 and R 2 each independently of one another have the meanings given above or in claims 1 to 8, and
  • mixtures of enantiomeric and diastereomeric forms of the compounds of the formula (I) which comprise as main constituent compounds of the formula (I) whose Y radicals have the stereochemistry shown here.
  • Another particularly preferred embodiment relates to compounds of the abovementioned general formula (I), in which the radicals A, B, R 1 and R 2 each independently of one another have the meanings given above or in claims 1 to 8, and Y for the rest
  • mixtures of enantiomeric and diastereomeric forms of the compounds of the formula (I) which comprise as main constituent compounds of the formula (I) whose Y radicals have the stereochemistry shown here.
  • a further particularly preferred embodiment relates to compounds of the abovementioned general formula (I), in which the radicals A, B, R 1 and R 2 may each independently of one another have the meanings given above or in claims 1 to 8, and
  • mixtures of enantiomeric and diastereomeric forms of the compounds of the formula (I) which comprise as main constituent compounds of the formula (I) whose Y radicals have the stereochemistry shown here.
  • a very particularly preferred embodiment of the present invention relates to compounds of the general formula (Ia), wherein the radicals R 1 , R 2 , RA 2 , RA 1 1 , RB 1 , RY 1 and R ⁇ 2 have one of the meanings given above and wherein X is O or S, preferably O,
  • radicals A, B, Y, R 1 and R 2 are each independently one of the meanings given above and in which the radical Y on the C atom which carries the radical R y 4 , the S configuration and the carbon atom in the position 3 of the oxindol-2-one skeleton either the (R) - or the ( S) configuration, as well as tautomeric forms, prodrugs and in particular physiologically acceptable salts of compounds of the formula (I) or (Ia).
  • At least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to any one of claims 1 to 16 for use as a medicament there is provided at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to any one of claims 1 to 16 for use as a medicament.
  • composition containing at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or in any one of claims 1 to 17.
  • the use of at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to one of claims 1 to 16 for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, emesis, emesis occurring in chemotherapy, and / or motion sickness and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of the said diseases , provided.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • the use of at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above according to one of claims 1 to 16 for the treatment of sleep disorders and / or for the preparation of a medicament for the treatment of sleep disorders provided.
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood coagulation disorders occur and delaying voiding in a patient in that an effective amount of at least one compound of the general formula (I) or (LA) described above or according to one of Claims 1 to 16 is administered to the patient.
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, emesis, emesis arising in chemotherapy, and Motion sickness in a patient, characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to one of claims 1 to 16.
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of affective disorders in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) or (La), as above or according to any one of claims 1 to 16, is provided.
  • a method of treating anxiety disorders and / or stress dependent Anxiety disorders in a patient characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to one of claims 1 to 16.
  • a method for treating memory impairment and / or Alzheimer's disease in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) or (La), as above or according to any one of claims 1 to 16, is provided.
  • a method for treating psychosis and / or psychotic disorders in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) or (La), as above or according to any one of claims 1 to 16, is provided.
  • a method for treating Cushing's syndrome in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) or (La), as above or according to one of Claims 1 to 16 are administered.
  • a method for the treatment of sleep disorders in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) or (La), as above or according to one of claims 1 to 16 described.
  • a method of treating depressive disorders in a patient in that the patient is provided with an effective amount of at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to one of Claims 1 to 16.
  • a method of treating and / or preventing vasomotor symptoms and / or thermoregulatory dysfunctions, such as the hot flush symptom, in a patient is characterized by providing the patient with an effective amount of at least one of A compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to any one of claims 1 to 16 is administered.
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of schizophrenia and / or psychosis, in a patient is characterized in that the patient is provided with an effective amount of at least one compound of the general formula (I) or (La) , as described above or according to any one of claims 1 to 16, is provided.
  • a process for the preparation of at least one compound of the general formula (I) or (La) as described above or according to one of claims 1 to 16 is characterized in that it has been prepared by the person skilled in the art Knowledge of the technical teaching according to the invention in execution and / or in an analogous version of known method steps can be produced provided.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) or (La) as described above, characterized in that they have a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b against at least one of the closely related vasopressin / oxytocin receptor subtypes (for example vasopressin V1a, vasopressin V2 and / or oxytocin).
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) or (La) as described above, characterized in that they have improved metabolic stability.
  • the metabolic stability of a compound can be measured, for example, by incubating a solution of this compound with liver microsomes from certain species (for example, rat, dog or human) and determining the half-life of the compound under these conditions (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). It can be concluded from greater half-lives on improved metabolic stability of the compound. Stability in the presence of human
  • Liver microsomes are of particular interest as they allow prediction of metabolic degradation of the compound in the human liver. Compounds with increased metabolic stability (measured in the liver microsome test) are therefore likely to degrade more slowly also in the liver. The slower metabolic degradation in the liver can lead to higher and / or longer-lasting concentrations (effective levels) of the compound in the body, so that the elimination half-life of the compounds according to the invention is increased. Increased and / or longer lasting levels of activity may result in better efficacy of the compound in the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent diseases.
  • improved metabolic stability can lead to increased bioavailability after oral administration, as the compound undergoes less metabolic degradation in the liver (so-called "first pass effect") after absorption in the intestine.An increased oral bioavailability may be due to increased concentration (level of action ) of the compound lead to a better efficacy of the compound after oral administration.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) or (La) as described above, characterized in that they are available in patients or relevant animal models which allow prognostic statements for use in the treatment compared to those of the prior art Technically known oxindole compounds, have improved pharmacological activity.
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) selected from the group consisting of the examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 listed below, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 and 91, and tautomeric forms, prodrugs and in particular physiologically acceptable salts, and non-salt forms of Compounds of the formula (I). Particularly preferably, the abovementioned compounds are provided in
  • a further preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) or (La) selected from the compounds of Examples 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103 listed below , 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 , 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153 , 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171,
  • the compounds according to the invention can be present as a mixture of diastereomers or as a mixture of diastereomers in which one of the two diastereomers is enriched or as essentially diastereomerically pure compounds (diastereomeric excess of> 90%).
  • the compounds are present as substantially diastereomerically pure compounds.
  • the respective diastereomers may, in turn, be present as a mixture of enantiomers (for example as a racemate), as a mixture of enantiomers in which one of the two enantiomers is enriched, or as substantially enantiomerically pure compounds (enantiomeric excess ee> 90%).
  • the respective diastereomers are present as substantially enantiomerically pure compounds.
  • Particularly preferred are compounds that are substantially diastereomerically pure and enantiomerically pure (> 90%, ee> 90%).
  • Physiologically acceptable salts in the sense of the description, unless stated otherwise, can be formed, for example, with the following anions:
  • alkyl For the purposes of the present description, unless stated otherwise, the terms “alkyl”, “cycloalkyl”, “alkoxy”, “haloalkyl”, “alkenyl”, “alkynyl” or “alkylene” and radicals derived therefrom always include both unbranched and branched alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, alkenyl, alkynyl or alkylene.
  • Ci-C ⁇ -alkyl and Ci-C 4 -alkyl in the sense of the description, unless otherwise stated, mean an optionally substituted straight-chain or branched saturated hydrocarbon chain with the respective number of carbon atoms from 1 to 6 or from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methyl-butyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2.2 Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl,
  • C 1 -C 4 -alkyl is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl.
  • d-Ce-alkoxy or "-O-Ci-C 6 -alkyl” means in the sense of the description, unless otherwise stated, an oxygen-bound optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl group, as above is defined.
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl in the sense of the description, unless stated otherwise, means an optionally substituted saturated hydrocarbon ring having 3 to 7 ring members, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • dC 6 -haloalkyl or dC 4 -haloalkyl is, in the context of the description, unless otherwise stated, an optionally substituted one
  • C 2 -C 6 -alkenyl in the sense of the description, unless stated otherwise, means an optionally substituted branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one double bond having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2 -C 6 alkenyl contains one or two double bonds, most preferably one double bond.
  • Alkenyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two double bonds, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2 -propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl 3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4 -Hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl 3-pentenyl
  • C 2 -C 6 -alkynyl the purposes of the description, unless stated otherwise, an optionally substituted branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one triple bond having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2 -C 6 alkynyl contains one or two triple bonds, most preferably a triple bond.
  • alkynyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two triple bonds, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl , 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl , 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3 Methyl 4-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1,1-dimethyl
  • 3- to 10-membered carbocycle or “4 to 7-membered carbocyclic ring” or “carbocyclic ring having 2 to 10 C-atoms” mean in the sense of the description, unless stated otherwise, an optionally substituted saturated or completely or partially unsaturated hydrocarbon ring having 3 to 10 carbon atoms or 4 to 7 carbon atoms or 2-10 C atoms as ring atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl , Cyclopentyl, cyclohexy, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecanyl.
  • the carbocyclic ring may also contain heteroatoms as ring atoms.
  • the heteroatom ring members may optionally be included in place of the C-atom ring members or in addition to the C-atom ring members.
  • Halogen is, in the sense of the description, unless otherwise stated, a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • C 1 -C 6 -haloalkyl or "C 1 -C 4 -haloalkyl” in the sense of the description, unless stated otherwise, denote an optionally substituted alkyl radical as defined above which is partially or completely independent of one another by one or more identical or different radicals selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo and iodo, eg CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
  • substituents in the sense of the description and the terms “substituted”, “optionally substituted” and “in each case unsubstituted or substituted ", unless stated otherwise, include: halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , NO 2 , NH 2 , OH, COOH, in each case branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -thioalkyl, O-C 1 -C 4 -alkyl, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl), aryl, -O-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-O-aryl, NHCO-C
  • parenthesized expressions with subscripts are understood to mean, unless otherwise stated, that the meanings of the radicals in parentheses may be the same or different.
  • N (C 1 -C 4 -alkyl ky I) 2 in accordance with the description for N (Ci-C4 alkyl) (Ci-C 4 alkyl), wherein the two residues (Ci-C 4 alkyl) may be the same or different.
  • the symbol () represents a single bond which, if bound to a center of chirality, is intended to mean that the corresponding compound is denoted either as an approximately 1: 1 mixture (Racemat, (R / S) form) of the two enantiomeric forms with respect to the center of chirality or as separate (R) -enantiomers and / or (S) -enantiomers with respect to the center of chirality.
  • (CH 2 ) i, 2 means that the parenthetical expression occurs once or twice.
  • aromatic, heteroaromatic, partially aromatic or teilheteroaromatischer mono- or bicyclic ring means in the sense of the description, unless otherwise stated, a mono-or bicylic ring of carbon atoms (“aromatic” or “partially aromatic”) or a Combination of C and heteroatoms (“heteroaromatic” or “partially heteroaromatic”) is constructed in each case as ring members and an aromatic number of double bondings in the ring ("monocyclic") or in the two rings (“bicyclic") (“aromatic or "heteroaromatic") or only in one of the rings (“partially aromatic” or “partially heteroaromatic”).
  • aromatic rings examples include phenyl, naphthyl, fluorenyl, indenyl and phenanthrenyl, with phenyl and naphthyl, which may be 1-naphthyl or 2-naphthyl, being preferred. Most preferred is phenyl.
  • heteroaromatic rings are 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 Thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl , 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imi
  • partially aromatic rings are: 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl, and indan-4-yl, indan-5 yl.
  • Examples of partially heteroaromatic rings are: benzo [1,3] dioxol-4-yl, benzo [1,3] dioxol-5-yl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl, and 2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-yl.
  • saturated or completely or partially unsaturated carbocyclic ring or “saturated or unsaturated carbocyclic ring” in the meaning of the description, unless otherwise stated, mean a ring formed from C atoms and optionally one or more heteroatoms or formed ring system, the has no double bond present in the ring ("saturated") or one or more conjugated or unconjugated or partially conjugated double bonds (“partially or completely unsaturated” or “unsaturated”) .
  • the carbocyclic ring may be a mono-, bi- or tricyclic ring
  • a bicyclic or tricyclic saturated carbocycle may, unless stated otherwise, be a bicycloalkyl or tricycloalkyl radical having 2 to 10 carbon atoms In a tricycloalkyl
  • the ring system preferably contains from 6 to 10, more preferably from 6 to 10, carbon atoms. Examples of a bicycloalkyl group include indanyl, camphyl and norborn
  • the compounds according to the invention are administered by different routes (for example intravenously, intramuscularly, orally) after administration, especially orally, effectively.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the course of the disease depends, at least in part, on vasopressin, i. Diseases that show an elevated vasopressin level, which may contribute indirectly or indirectly to the clinical picture.
  • the present invention provides the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of the following diseases: hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal disturbances, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, emesis, vomiting on chemotherapy, and motion sickness.
  • diseases hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasia), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex,
  • the compounds of the present invention may also be used to treat various vasopressin-dependent disorders having central nervous causes or changes in the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA), for example, affective disorders such as depressive disorders and bipolar disorders. These include, for example, dythymous disorders, phobias, post-traumatic stress disorder, general anxiety disorders, panic disorders, seasonal depression and sleep disorders. Likewise, the compounds of the invention can be used for the treatment of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders, such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive
  • HPA hypothalamic pituitary adrenal axis
  • anxiety disorders acute stress-related anxiety disorders and social phobia.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment of memory disorders, Alzheimer's disease, psychosis, psychotic disorders, sleep disorders and / or the Cushing syndrome and all stress-dependent diseases.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and suitable pharmaceutical carriers (excipients).
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention or optionally suitable salts of these compounds can be used for the preparation of pharmaceutical compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration and animals in uniform Administration forms mixed with conventional pharmaceutical carriers for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • the suitable unitary dosage forms include forms for oral administration such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of the active principle may vary between 0.01 and 50 mg per kg body weight and per day.
  • Each unit dose may contain from 0.05 to 5000 mg, preferably from 1 to 1000 mg, of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day, so that a daily dose of 0.5 to 25000 mg, preferably 1 to 5000 mg, is administered.
  • a solid composition is prepared in the form of tablets, the main ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substance or otherwise treated to have sustained or delayed activity and to continuously release a predetermined amount of the active principle.
  • a preparation in the form of gelatin capsules is obtained by mixing the active ingredient with an extender and incorporating the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients mixed with dispersants, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidones, as well as sweeteners or flavoring agents.
  • Rectal administration is achieved by using suppositories prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • Parenteral administration is effected using aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the active principle may also be formulated as microcapsules or centrosomes, if appropriate with one or more carriers or additives.
  • compositions according to the invention may contain other active principles which may be useful for the treatment of the above-mentioned disorders or diseases.
  • the present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active principles are present together, at least one of which is a compound of the invention.
  • the preparation of the oxindoles according to the invention can, for example, on the in the synthetic schemes 1.A and 1.B outlined path.
  • the variables have the same meanings as in the general formula (I) or (La).
  • the 3-hydroxyoxindoles (VI) can be prepared by adding lithium-organic or Grignard compounds to the 3-keto group of the substituted isatin V in an ethereal solvent such as THF.
  • THF ethereal solvent
  • the lithium species can be obtained from the iodo-aryl compound IV by treatment with organolithium reagents, such as n-butyllithium, in THF at low temperatures.
  • the corresponding Grignard compound can be prepared by treatment with magnesium in an ethereal solvent such as THF.
  • the cyclic acetal (IV) can be prepared in two stages (methylation of phenol-oxygen followed by protection of the aldehyde as acetal) from commercially available 3-hydroxy-4-iodobenzaldehyde (II).
  • the isomeric building block protected aldehyde function para to the methoxy group
  • the building blocks with protected aldehyde function which is used for the synthesis of compounds of the invention may be in the 2-position of the phenyl ring A fluorine, ethoxy or methyl as the radical R A 11 carry.
  • metallated heteroaromatics bearing a protected formyl group may be reacted in an analogous manner (protecting the formyl function as a cyclic acetal followed by lithium-halogen exchange or insertion of magnesium into the heteroaryl-halo - Bond) are produced, eg from commercially available 2-bromo-4-formyl-3-methoxypyridine, 6-bromo-2-formylpyridine, 5-bromo-3-formylpyridine, 2-bromo-4-formylpyridine, 2-bromo-5-formylpyridine, 4-bromo 2-formylthiophene, 3-bromo-2-formylthiophene, 5-bromo-2-formylthiophene or 3-bromo-4-formylthiophene.
  • radical A in the general formula (I) is a 2-methoxy-pyridin-3-yl radical
  • the aldehyde can be brominated ortho to the methoxy group (European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12 (6), 531-6) and the 5-bromo-6-methoxypyridine-3-carbaldehyde thus obtained subsequently as cyclic acetal to be protected.
  • the lithium-organic species obtained by lithium-halogen exchange with butyllithium can be added to substituted islets in the manner described above.
  • the 3-hydroxy-oxindoles (VI) can be converted into the compounds (VII) which have a
  • Leaching group LG wear in the 3-position are transferred, wherein the leaving group LG usual leaving groups, such as halides, mesylate or tosylate, may be.
  • LG chlorine
  • the intermediate (VII) by treatment of the alcohol VI with thionyl chloride in the presence of a Base, such as pyridine, in a solvent, such as dichloromethane.
  • the compounds (VII) are then reacted in the presence of a base such as ⁇ /, ⁇ / diisopropylethylamine with primary or secondary amines YH in a solvent such as dichloromethane to give the corresponding 3-aminooxindoles (VIII) in which the linkage of the radical Y with the 3-carbon atom of the oxindole skeleton takes place via a nitrogen atom.
  • a base such as ⁇ /, ⁇ / diisopropylethylamine
  • a solvent such as dichloromethane
  • One of the preferred radicals Y is (S) -2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl.
  • the corresponding 2- (S) -pyrrolidin-2-yl-oxazole can be prepared in the form of the HBr salt according to US 2003/0069223.
  • Y are (S) -2-oxazol-2-yl-piperidin-1-yl, (2S, 4R) -4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl and (S) 1-oxazol-2-yl-ethylamino.
  • the HBr salt of (2S, 4R) -4-acetoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidine can be prepared starting from commercially available Cbz / tert-butyl-protected (2S, 4R ) -4-hydroxyproline (Cbz-Hyp (Tbu) -OH, Bachern).
  • the oxazole ring can be closed by cyclocondensation using hexachloroethane, triphenylphosphine and triethylamine in dichloromethane.
  • the Cbz protecting group can be removed by treatment with hydrobromic acid / glacial acetic acid. Under these conditions, the terf-butyl protecting group is also cleaved and the resulting alcohol is acetylated. Under the conditions of the aldehyde release (synthesis scheme 1.B, reaction of (IX) to (X)), the deacetylation also takes place. This leads to the (2S, 4R) -4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl compounds of the invention.
  • (S) -1-oxazol-2-yl-ethylamine can be prepared from phthalimide-protected L-alanine in three steps.
  • Phthalimide-protected L-alanine (Pht-Ala-OH) can be prepared, for example, by treatment with oxalyl chloride and catalytic amounts of N, N-dimethylformamide (DMF) in a suitable solvent (eg dichloromethane) are converted into the corresponding acid chloride (Pht-Ala-Cl).
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the phthalimide-protected oxazole building block can be obtained by treatment of the acid chloride with 2-trimethylsilanyl-2H- [1,2,3] triazole and heating in sulfolane. Removal of the phthalimide protecting group, for example with hydrazine hydrate in ethanol, yields the free (S) -1-oxazol-2-yl-ethylamine.
  • the resulting free hydroxy function is alkylated in a second step with an alkyl halide (eg, methyl iodide) after prior deprotonation with a strong base (eg, NaH).
  • an alkyl halide eg, methyl iodide
  • a strong base eg, NaH
  • the Cbz protecting group of the amino function is removed with a hydrobromic acid / glacial acetic acid mixture.
  • (2S, 4R) -4-TeAt-butoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidine can be prepared by catalytic hydrogenation (removal of the Cbz protecting group) from (2S, 4R) -4-terf-butoxy-2-oxazole-2 -yl-pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester.
  • the HBr salt of (S) -2-methyl-2-oxazol-2-yl-pyrrolidine can be prepared starting from commercially available (S) -2-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid (H-alpha Me-Pro-OH, Bachern).
  • the amino function is N-protected with a protecting group (e.g., Cbz) and then coupled with aminoacetaldehyde dimethyl acetal using a coupling reagent (e.g., EDCI / HOBt) in a suitable solvent (e.g., DMF).
  • a coupling reagent e.g., EDCI / HOBt
  • a suitable solvent e.g., DMF
  • the aldehyde function is released by treatment with an acid (eg, aqueous hydrochloric acid) in an organic solvent (eg, acetone).
  • the oxazole ring can be closed by cyclocondensation using hexachloroethane, triphenylphosphine and triethylamine in dichloromethane.
  • the Cbz protecting group can be removed by treatment with hydrobromic acid / glacial acetic acid.
  • the HBr salt of (2S, 4R) -4-fluoro-2-oxazol-2-yl-pyrrolidine can be prepared starting from commercially available (2S, 4R) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid.
  • the TFA salt of (S) -3-pyrrolidin-2-yl- [1,2,4] oxadiazole can be prepared in three stages as shown in Synthetic Scheme 6 and analogously to WO2002 / 102799.
  • hydroxylamine is added to commercially available (S) -1-N-Boc-2-cyano-pyrrolidine.
  • the product obtained and trimethyl orthoformate are condensed together with acid catalysis (para-toluenesulfonic acid). Removal of the Boc protecting group with trifluoroacetic acid eventually results in the desired product.
  • the TFA salt of (S) -2-pyrrolidin-2-yl- [1, 3,4] oxadiazole can also be prepared as shown in Synthetic Scheme 6 and analogously to WO2002 / 102799 in three steps.
  • a first step commercially available Boc-Pro-OMe is reacted with hydrazine to give the corresponding hydrazide.
  • a second step the resulting hydrazide is condensed with trimethyl orthoformate under acid catalysis (p-TsOH). Removal of the Boc protecting group with trifluoroacetic acid results in the desired product.
  • the HBr salt of 4-methyl-2- (S) -pyrrolidin-2-yl-oxazole can be prepared from commercially available Cbz-Pro-OH, as shown in Synthetic Scheme 7.
  • the protected amino acid is treated with 2-amino-propan-1-ol using a coupling reagent such as N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxy- benzotriazole, coupled in a solvent such as DMF.
  • EDCI N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride
  • the aldehyde function can be generated by oxidation with the Dess-Martin reagent or according to Swern (J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)).
  • the oxazole ring can be closed by cyclocondensation using hexachloroethane, triphenylphosphine and triethylamine in dichloromethane.
  • the Cbz protecting group can be removed by treatment with hydrobromic acid / glacial acetic acid.
  • the HBr salt of 5-methyl-2- (S) -pyrrolidin-2-yl-oxazole can be prepared starting from commercially available Cbz-Pro-OH (Synthetic Scheme 8).
  • the protected amino acid is coupled with 1-amino-propan-2-ol using a coupling reagent (e.g., EDCI / HOBt) in a suitable solvent (e.g., DMF).
  • a coupling reagent e.g., EDCI / HOBt
  • a suitable solvent e.g., DMF
  • the aldehyde function can be generated by oxidation with the Dess-Martin reagent or according to Swern (J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)).
  • the oxazole ring can be closed by cyclocondensation using hexachloroethane, triphenylphosphine and triethylamine in dichloromethane. Finally, the Cbz protecting group can be removed by treatment with hydrobromic acid / glacial acetic acid.
  • the compounds (VIII), (IX), (X) and (XI) can be obtained as a mixture of diastereomers.
  • a separation of the two diastereomers for example, in the case of (VIII) and (X) by chromatography on silica gel using a suitable eluent, for example ethyl acetate in dichloromethane or methanol in dichloromethane.
  • a suitable eluent for example ethyl acetate in dichloromethane or methanol in dichloromethane.
  • the compounds (VIII), (IX) and (X) were processed as diastereomerically pure compounds.
  • the diastereomers can in many cases be purified by chromatographic methods, for example over silica gel using a suitable eluent, such as methanol in dichloromethane, or by preparative HPLC using a suitable solvent Eluent, such as acetonitrile in water with small amounts of trifluoroacetic acid, are separated.
  • a suitable eluent such as methanol in dichloromethane
  • a suitable solvent Eluent such as acetonitrile in water with small amounts of trifluoroacetic acid
  • the 3-hydroxy-oxindoles (XII) can be prepared by addition of lithium-organic or Grignard compounds to the 3-keto group of the substituted isatin (V).
  • R A 1 1 OCH 3
  • PG suitable protecting group PG, such as triisopropylsilyl
  • organolithium reagents such as n-butyllithium
  • the phenolic oxygen function can be alkylated with alkyl halides containing substituted amino groups R A 2 , eg by heating the phenol (XVI) with the alkylating agents R A 2 - (C 2 -C 3 alkyl) -CI in DMF in the presence of a base such as potassium carbonate in the microwave.
  • a base such as potassium carbonate in the microwave.
  • the resulting Grignard solution was added to an ice-cooled solution of the 5-chloroisatin sodium salt [prepared by treating a solution of 5-chloroisatin (13.1 g, 72 mmol) in THF (400 mL) with a
  • the following compounds 3 to 43 were prepared in diastereomerically pure form.
  • the compounds were purified by preparative reversed-phase HPLC (mobile phase: gradient of 10% to 80% acetonitrile in water, 0.1% trifluoroacetic acid or 0.2% acetic acid as modulator) and, if they contain a basic nitrogen in the molecule, as Trifluoroacetic acid salts or acetic acid salts.
  • Example 12 3- (5-Azetidin-1-ylmethyl-2-methoxy-phenyl) -5-chloro-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3 - ((S) -2-oxazol-2-yl-pyrrolidine-1 -yl) -1,3-dihydroindol-2-one,
  • the compounds of the invention are antagonists of the so-called receptors of the vasopressin / oxytocin family. Such compounds can be tested in suitable assays that detect affinity for a receptor, the affinity constant Ki being a measure of the potency of the compounds and a smaller value represents a greater potency.
  • the compounds of the invention were tested for their affinity for the V1b receptor in the following receptor binding assay.
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO and further diluted in DMSO to 5x10 "4 M to 5x10" 9 M.
  • This DMSO DMSO
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1 b receptor were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron Homogenizer at medium position 2x10 seconds and then 1 h Centrifuged at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • protease inhibitors Roche complete Mini # 1836170
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in
  • Binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). All determinations were made in triplicate. After incubation (60 minutes at room temperature), the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials. The
  • Liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 0.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in accordance with the above test and the affinity constants (Ki) were determined.
  • Table 1 below shows the V1 b receptor affinity of selected compounds (+++ means ⁇ 10 nM, ++ means 10-100 nM and + means 100-1000 nM).
  • the indicated affinities for the V1 b receptor refer to the diastereomer, which has a stronger affinity (lower Ki value) for the V1 b receptor.
  • affinities for other vasopressin receptors or their subtypes e.g. V1a and V2, and the oxytocin (OT) receptor.
  • the available quotients of the corresponding Ki values ie
  • Ki (V1a) / Ki (V1b) can be used as a measure of a possible selectivity the compounds of the invention with respect to a particular vasopressin or oxytocin receptor serve.
  • Vasopressin V1a receptor binding test
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO.
  • concentration of 10 -2 M in DMSO was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1a receptor 100
  • Binding test The binding test was carried out in accordance with the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes (20 ⁇ g / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V1a receptors (cell line hV1 a_5_CHO) were incubated with 0.04 nM 125 I-AVP (8 ⁇ g / ml).
  • Vasopressin NEX 1278 in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment). Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • Receptors were determined in saturation experiments. A Kd value of 1.33 nM was used to determine the Ki value.
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 -2 M in DMSO. Further dilution of this DMSO solution was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then for 1 h Centrifuged at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or in addition with increasing
  • test substance concentration experiment
  • Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made. 102
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 2.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • the substances were dissolved in a concentration of 10 "2 MM in DMSO and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Confluent HEK-293 cells with transiently expressed recombinant human oxytocin receptors were centrifuged at 750 xg for 5 minutes at room temperature. The residue was taken up in ice-cold lysis buffer (50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete protease inhibitor) and subjected to 20 minutes at 4 0 C to osmotic shock. Thereafter, the lysed cells were centrifuged at 750 for 20 minutes at 4 0 C, the residue taken up in incubation buffer, and aliquots of 10 7 cells / ml. The aliquots were up to the 103
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239).
  • SAS nonlinear regression analysis
  • the Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT receptors is 7.6 nM and was used to determine the Ki value.
  • the metabolic stability of the compounds of the invention was determined in the following test.
  • test substances are incubated in a concentration of 0.5 ⁇ M as follows:
  • Potassium phosphate buffer pH 7.4 preincubated at 37 ° C for 5 min.
  • the start of the reaction is carried out by the addition of NADPH (1 mg / ml). After 0, 5, 10, 15, 20 and 30 min, aliquots are removed and the reaction is stopped with the same volume of acetonitrile and cooled down. The samples are frozen until analysis.
  • the half life of the compound can be calculated assuming a first order kinetics from the decrease in the concentration of the compound over time.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten R1, R2, A, B und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vasopressin-abhängigen Krankheiten.

Description

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.
Vasopressin (AVP) ist ein endogenes Hormon, das verschiedene Wirkungen an Organen und Geweben ausübt. Vasopressin ist verwandt mit Oxytocin (OT), so daß man beide Peptide zu einer Vasopressin/Oxytocin-Familie zusammenfaßt. Man vermutet, daß das Vasopressin/Oxytocin-System in verschiedenen Krankheitszuständen eine Rolle spielt. Derzeit sind drei Vasopressin- Rezeptoren (V1a-, V1 b- bzw. V3- und V2-Rezeptoren) und ein Oxytocin- Rezeptor (OT-Rezeptor) bekannt, über die Vasopressin und Oxytocin ihre Wirkungen vermitteln. Antagonisten dieser Rezeptoren, insbesondere auch Antagonisten, die spezifisch nur an einen der obigen Rezeptoren binden, stellen neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten dar. (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740). Beispielsweise wurde gefunden, dass ein selektiver Antagonist des Vasopressin V1 b-Rezeptors in
Tiermodellen anxiolytische und anti-depressive Wirkungen ausübt (Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le GaI et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122). Da die beschriebenen Modelle eine gewisse Vorhersagekraft für die zu erwartenden klinischen Wirkungen haben, sind Antagonisten des V1 b-Rezeptors zur Behandlung von emotionalen Störungen oder Erkrankungen, wie z.B. Stress, Angstzuständen und/oder Depression, von besonderem Interesse.
In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1-Stellung eine Aryl-sulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenyl- sulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. In WO 93/15051 , WO95/18105, WO 98/25901 , WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/064668, WO 01/98295, WO05/021534 und WO05/030755 werden Verbindungen beschrieben, die vom Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1 -Stellung eine Arylsulfonylgruppe tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.
Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1 -Phenylsulfonyl- 1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls zu einem Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) verknüpft sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituenten), enthalten.
Die WO 95/18105 beschreibt 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die in der 3-Stellung einen Stickstoff- Substituenten tragen. Zusätzlich ist in der 3-Stellung ein Rest gebunden, der unter Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist (jeweils wahlweise mit Substituenten).
Andere Veröffentlichungen, zum Beispiel WO 01/55130, beschreiben Verbind- ungen, die Stickstoff enthaltende Ringe besitzen (z.B. Prolin, Homoprolin, Morpholin, Tetrahydroisochinolin, Dihydroindol; jeweils wahlweise mit Substituenten), die über ihr Stickstoffatom in der 3-Stellung des Oxindol- Gerüsts gebunden sind, die jedoch durch Phenylsulfonyl- oder Phenyl-Gruppen (wahlweise mit Substituenten) sowohl in der 1 -Stellung als auch der 3-Stellung am Oxindolring substituiert sind.
In WO 03/008407 sind 1-Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3-Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen. Vorzugsweise sollten die Verbindungen Vorteile gegenüber bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise eine verbesserte metabolische Stabilität und/oder eine verbesserte pharmakologische Aktivität. Die Vorteile können dabei beispielsweise unter Heranziehung von geeigneten Modellen, die eine prognostische Aussage für die gewünschte Anwendung in der Behandlung von Patienten ermöglichen, gezeigt werden.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die gestellte Aufgabe durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelöst wird
Figure imgf000004_0001
worin
A ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil- heteroaromatischer mono- oder bi-cyclischer Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ist, der außerdem zusätzlich 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem mit einem, zwei oder drei Resten RA 11, RA 12 und/oder RA 13 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Brom, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, O-Ci-C4-Alkyl und d-C4-Alkyl; RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Ci-C4-Alkylen-RA 2, Co-C3-Alkylen-0-C2-C4-Alkylen-RA 2, C0-C3-Alkylen- NRA 3-C2-C4-Alkylen-RA 2 ist;
RA 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
RA 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
OH, NH2, NH(d-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), NH(C2-C4-Alkylen-OH), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alkylen-OH),
NH(C2-C4-Alkylen-O-d-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alkylen- O-d-C4-Alkyl), NH(C3-C7-Cycloalkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(C3-C7-Cycloalkyl), NH(d-C4-Halogenalkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Halogenalkyl) und Ring RA4;
RA 4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000005_0001
RA 5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und gegebenenfalls substituiertem Ci-C4-Alkyl; wie Hydroxy-Ci-C4-alkyl, insbesondere unter Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
B ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil-hetero- aromatischer mono- oder bicyclischer Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit einem, zwei oder drei Resten RB 1, RB 2 und/oder RB 3 substituiert sein kann, wobei RB 1 , RB 2 und RB 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen
Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, O-Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkyl;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, lod, CN, CF3, OCF3, OCHF2, O-Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkyl,
Ci-C4-Alkenyl und C2-C4-Alkinyl;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, d-C4-Alkyl,
O-d-C4-Alkyl, Chlor, Fluor und Trifluormethyl;
Y für einen Rest
Figure imgf000006_0001
steht, worin
RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, Ci-C6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl,
wobei Rγ1 und Rγ2 auch gemeinsam, zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring enthaltend ein Stickstoffatom bilden können, der ein oder zwei Substituenten Rγ 6 und/oder Rγ 7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, OH, O-C1 -C4-AIkVl, Phenyl und d-C4-Alkyl; oder im Falle benachbarter Stellung zueinander Rγ 6 und Rγ7 zusammen mit dem jeweiligen C-Atom, an das sie gebunden sind, einen ankondensierten substituierten oder unsubstituierten Benzenring bilden können;
Rγ3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl;
Rγ4 ein gesättigter, teil-gesättigter oder ungesättigter Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, oder 6 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit einem oder zwei Resten Rγ 8 und/oder Rγ 9 substituiert sein kann, wobei Rγ 8 und Rγ9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Fluor, CN, OH, O-d-C4-Alkyl und d-C4-Alkyl;
sowie durch tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I), ihre Tautomere, ihre Prodrugs und insbesondere ihre physiologisch verträglichen Salze.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend oder in Anspruch 1 beschrieben, ihre Tautomere, ihre Prodrugs und ihre physiologisch verträglichen Salze, worin die Variablen A, RA 1,RA 2, RA3, RA4, RA5, B, R1, R2, Y, RY 1 , RY 2, RY 3 und Rγ 4 unabhängig voneinander und bevorzugt in Kombination die folgenden Bedeutungen haben:
A ein Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzen, Benzo[1 ,3]dioxol, Thiophen und Pyridin, ist, der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem zusätzlich mit einem oder zwei Resten RA 11 und/oder RA 12 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl, ist;
RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
C di--CC44--AAllkkyylleenn--RRAA 22,, OO--CC22--CC44--AAllkkyylen-RA 2, NRA 3-C2-C4-Alkylen-RA 2 und CH2-N RA 3-C2-C4-Alkylen-RA 2 ist;
RA 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
RA 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
OH, NH2, NH(d-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), NH(C2-C4-Alkylen-OH), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alkylen-OH), NH(C2-C4-Alkylen-O-d-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alkylen- O-d-C4-Alkyl) und Ring RA 4;
RA 4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000008_0001
RA 5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
B ein aromatischer oder heteroaromatischer mono- oder bicyclischer Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglied enthalten kann und der mit ein oder zwei Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein kann, wobei RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, CN, OH, O-Ci-C4-Alkyl und d-C4-Alkyl;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor,
CN, Methoxy und Methyl;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und Methyl;
Y für einen Rest
Figure imgf000009_0001
steht, worin
Rγ1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl;
wobei Rγ1 und Rγ2 auch gemeinsam, zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocylischen Ring enthaltend ein Stickstoffringatom bilden können, der einen Substituenten Rγ 6 aufweisen kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus d-C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, Fluor und OH;
RY 3 Wasserstoff ist;
Rγ4 ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglied enthält und der gegebenenfalls mit einem Rest Rγ8 substituiert sein kann, wobei Rγ8 unabhängig vom Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus d-C4-Alkyl.
Die in dieser und in den folgenden Ausführungsformen beschriebenen Bevorzugungen bezüglich der Reste A, RA 1 ,RA2, RA3, RA4, RA5, B, R1, R2, Y, Rγ1, Rγ2, Rγ3 und Rγ4 gelten unabhängig voneinander sowohl bezüglich der separat betrachteten Reste, als auch in beliebiger Kombination der Reste. Insbesondere gelten die Bevorzugungen bezüglich aller Reste in Kombination.
Eine besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend oder in Anspruch 1 oder 2 beschrieben, worin
A ein Benzen-Ring ist, der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem zusätzlich mit einem Rest RA 11 substituiert sein kann;
RA 1 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl und Ethyl;
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten /\M-H /\M/CrC4-^kyl ^x /C1-C4-AIkYl * N * N * N
H H CrC4-Alkyl
Figure imgf000011_0001
B ein Ring ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzen, Pyridin,
Thiophen und Chinolin ist, der jeweils mit 1 oder 2 Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein kann, wobei RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, CN, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methoxy und Methyl;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor;
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
RY 4 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin,
Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, 1 ,2,4-Oxadiazol, 1 ,2,5-Oxadiazol, 1 ,3,4-
Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1 ,3,5-Triazin und Tetrazol;
Rγ6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
Wasserstoff, Fluor und OH;
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 3 beschrieben, worin
A ausgewählt ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000012_0002
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
H /\ CrC4-Alkyl ^x /CrC4-Alkyl
N * N * N
I I I
H H C1-C4-AIkYl
Figure imgf000013_0001
-N O -N NH N N-C1-C4-AIkYl
)1.2 )i .
B ein Ring ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000013_0002
worin
RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl, Methoxy und Ethoxy;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und CN;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000014_0001
RY 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000014_0002
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Besonders bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 4 beschrieben, worin
A ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000014_0003
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000015_0001
B ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000015_0002
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, und CN;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor;
Y ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000016_0001
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Insbesondere bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 5 beschrieben, worin
A ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000016_0002
RA 1 ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000017_0001
B für einen Rest
Figure imgf000017_0002
steht;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor und CN;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Chlor;
Y ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000017_0003
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Ganz besonders bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Eine speziell bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 6 beschrieben, worin die Reste A, B, Y, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und worin der Rest R2 an die 6-Position des Oxindolringgerüsts gebunden ist, sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 7 beschrieben, worin die Reste A, B, und Y jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und worin der Rest R1 und der Rest R2 die folgenden Bedeutungen 1.) R1 = Cl oder CN, und R2 = H; oder
2.) R1 = Cl, und R2 = 6-CI; aufweisen, sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Eine speziell bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I), worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend oder in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen aufweisen und
Y für den Rest
Figure imgf000019_0001
steht;
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Speziell bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Eine weitere speziell bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I), worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend oder in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen aufweisen und
Y für den Rest
Figure imgf000019_0002
steht;
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Speziell bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Eine weitere speziell bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I), worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend oder in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen aufweisen und Y für den Rest
Figure imgf000020_0001
steht;
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Speziell bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Eine weitere speziell bevorzugten Ausführungsform betrifft Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I), worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend oder in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen annehmen können und
Y für den Rest
Figure imgf000020_0002
steht;
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I).
Speziell bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (l.a),
Figure imgf000021_0001
worin die Reste R1, R2, RA2, RA1 1 , RB1 , RY1 und Rγ2 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweisen und worin X für O oder S, bevorzugt für O steht,
sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (l.a).
Ganz besonders bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (l.a), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (l.a) umfassen, deren Reste Y die hier gezeigte Stereochemie aufweisen.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (l.a), wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 13 genannt, worin die Reste A, B, Y, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend genannten Bedeutungen annehmen können, und worin der Rest Y an dem C-Atom, das den Rest Ry 4 trägt, die S-Konfiguration und das Kohlenstoffatom in der Position 3 des Oxindol-2-on-Gerüstes entweder die (R)- oder die (S)-Konfiguration aufweist, sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) bzw. (l.a).
Insbesondere bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bzw. (l.a), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) bzw. (l.a) umfassen, deren Reste die hier beschriebene Stereochemie aufweisen. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 1 bis 14 genannt, worin die Reste A, B, Y, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der vorstehend genannten Bedeutungen annehmen können und worin die
Verbindung in der Form des links drehenden Stereoisomers, bezogen auf die freie Base, vorliegt, sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) bzw.(l.a).
Insbesondere bevorzugt sind auch Gemische von enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bzw. (La), die als Hauptbestandteil Verbindungen der Formel (I) bzw. (La) umfassen, deren Reste die hier beschriebene stereochemie aufweisen.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw.
(La), wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 1 bis 15 genannt, dadurch charakterisiert, dass sie eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner etwa 10OnM, vorzugsweise zwischen etwa 1OnM und etwa 10OnM, besonders bevorzugt von kleiner oder gleich etwa 10 nM aufweisen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 17 beschrieben, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin- abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin- abhängigen Krankheit, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung des Cushing-Syndroms oder sonstigen stress-abhängigen Krankheiten und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing-Syndroms oder sonstigen stress-abhängigen Krankheiten, bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung von depressiven Erkrankungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von depressiven Erkrankungen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur
Behandlung von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktionen, wie beispielsweise das „hot flush"-Symptom, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnde Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose, bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von depressiven Erkrankungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktionen, wie beispielsweise dem „hot flush"-Symptom, in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnde Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose, in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren, wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 19 bis 43 beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Patienten um ein Säugetier, vorzugsweise um einen Menschen oder ein nichtmenschliches oder ein nichtmenschliches transgenes Säugetier handelt, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie von dem zuständigen Fachmann in Kenntnis der erfindungsgemäßen technischen Lehre in Ausführung und/oder in analoger Ausführung von an sich bekannten Verfahrensschritten herstellbar ist, bereitgestellt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber mindestens einem der nahe verwandten Vasopressin/Oxytocin- Rezeptorsubtypen (zum Beispiel Vasopressin V1a, Vasopressin V2 und/oder Oxytocin) aufweisen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine verbesserte metabolische Stabilität aufweisen.
Die metabolische Stabilität einer Verbindung kann beispielsweise gemessen werden, indem man eine Lösung dieser Verbindung mit Lebermikrosomen von bestimmten Spezies (zum Beispiel Ratte, Hund oder Mensch) inkubiert und die Halbwertszeit der Verbindung unter diesen Bedingungen bestimmt (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001 , 4, 36-44). Dabei kann aus grosseren Halbwertszeiten auf eine verbesserte metabolische Stabilität der Verbindung geschlossen werden. Die Stabilität in Gegenwart von humanen
Lebermikrosomen ist von besonderem Interesse, da sie eine Vorhersage für den metabolischen Abbau der Verbindung in der menschlichen Leber ermöglicht. Verbindungen mit erhöhter metabolischer Stabilität (gemessen in dem Lebermikrosomen-Test) werden deshalb wahrscheinlich auch in der Leber langsamer abgebaut. Der langsamere metabolische Abbau in der Leber kann zu höheren und/oder länger anhaltenden Konzentrationen (Wirkspiegel) der Verbindung im Körper führen, so dass die Eliminierungs-Halbwertszeit der erfindungsgemässen Verbindungen erhöht ist. Erhöhte und/oder länger anhaltende Wirkspiegel können zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung in der Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin- abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten führen. Ausserdem kann eine verbesserte metabolische Stabilität zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe führen, da die Verbindung nach erfolgter Resorption im Darm einem geringeren metabolischen Abbau in der Leber (sogenannter „first pass effect") unterliegt. Eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit kann aufgrund erhöhter Konzentration (Wirkspiegel) der Verbindung zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung nach oraler Gabe führen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (La), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Patienten oder relevanten Tiermodellen, die prognostische Aussagen für die Anwendung in der Behandlung ermöglichen, gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Oxindol-Verbindungen, eine verbesserte pharmakologische Aktivität aufweisen.
Jede dieser bevorzugten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den im Folgenden aufgeführten Beispielen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 und 91 , sowie tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze, sowie Nichtsalzformen von Verbindungen der Formel (I). Besonders bevorzugt werden die zuvor genannten Verbindungen in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionsprodukten bereitgestellt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw (La), ausgewählt unter den Verbindungen aus den im Folgenden aufgeführten Beispielen 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 , 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121 , 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131 , 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 , 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 , 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161 , 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171 , 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181 , 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191 , 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201 , 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211 , 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221 , 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231 , 232, 233, 234 und 235, und/oder tautomere Formen, Prodrugs und insbesondere physiologisch verträgliche Salze, sowie Nichtsalzformen der Verbindungen der Formel (I) bzw. (La). Besonders bevorzugt werden die zuvor genannten Verbindungen in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionsprodukten bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als ein Gemisch von Diastereomeren, oder als ein Gemisch von Diastereomeren, in dem eines der beiden Diastereomere angereichert ist, oder als im Wesentlichen diastereomerenreine Verbindungen (Diastereomerenüberschuss de > 90 %) vorliegen. Vorzugsweise liegen die Verbindungen als im Wesentlichen diastereomerenreine Verbindungen vor. Die jeweiligen Diastereomere können wiederum als ein Gemisch von Enantiomeren (zum Beispiel als Racemat), als ein Gemisch von Enantiomeren, in dem eines der beiden Enantiomere angereichert ist, oder als im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen (Enantiomerenüberschuss ee > 90 %). Vorzugsweise liegen die jeweiligen Diastereomere als im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen vor. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die im Wesentlichen diastereomerenrein und enantiomerenrein sind (de > 90 %, ee > 90 %).
Physiologisch verträgliche Salze im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:
Chlorid, Methansulfonat, Formiat, Trifluoracetat und/oder Acetat. Weitere geeignete als Salzbildner geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, umfassen die Begriffe "Alkyl", „Cycloalkyl", „Alkoxy", „Halogenalkyl" „Alkenyl", „Alkinyl" oder "Alkylen" sowie davon abgeleitete Reste stets sowohl unverzweigtes als auch verzweigtes "Alkyl", „Cycloalkyl", „Alkoxy", „Halogenalkyl" „Alkenyl", „Alkinyl" oder "Alkylen".
Co-Alkylen oder (CH2)o oder ähnliche Ausdrücke bezeichnen im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine Einfachbindung.
Die Begriffe Ci-Cε-Alkyl und Ci-C4-Alkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen von 1 bis 6 bzw. von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methyl- butyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1 -Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i-Butyl. d-C4-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl. Der Begriff „d-Ce-Alkoxy" oder „-O-Ci-C6-Alkyl" bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine über Sauerstoff gebundene gegebenenfalls substituierte Ci-Cε-Alkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist.
Die Begriffe Ci-Cβ-Alkylen und Co-C4-Alkylen (mit Co-Alkylen = Einfachbindung) bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 bzw. 0 bis 4 C-Atomen, die wie vorstehend definiert ist, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth-1 ,2-ylen, Prop-1 ,2-ylen, Prop-1 ,3-ylen, But- 1 ,2-ylen, But-1 ,3-ylen, But-2,3-ylen, But-1 ,4-ylen, 2-Methylprop-1 ,3-ylen, Pent- 1 ,2-ylen, Pent-1 ,3-ylen, Pent-1 ,4-ylen, Pent-1 ,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,3-ylen, 2-Ethylprop- 1 ,3-ylen, Hex-3,4-ylen, 3-Methylpent-2,4-ylen, Hept-3,5-ylen, 2-Ethylpent-1 ,3-ylen, 3-Ethylhept-3,5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1 ,2-ylen und Prop-1 ,2-ylen, beispielhaft zu nennen
Der Begriff C3-C7-Cycloalkyl bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, einen gegebenenfalls substituierten gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
d-C6-Halogenalkyl oder d-C4-Halogenalkyl ist im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein gegebenenfalls substituiertes
Ci-Cβ-Alkyl bzw. d-C4-Alkyl, wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind.
Der Begriff C2-C6-Alkenyl bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine gegebenenfalls substituierte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält C2-C6-Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1 -Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1 -Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1 -Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, 1 -Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1 -Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl- 2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1 -Ethyl- 2-butenyl, 1 -Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl- 2-propenyl, 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propenyl und 1 -Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl.
Der Begriff C2-C6-Alkinyl bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine gegebenenfalls substituierte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält C2-C6-Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevorzugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1 -Methyl-2-butinyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1 -Methyl-2-pentinyl, 1 -Methyl-2-pentinyl, 1 -Methyl-3-pentinyl, 1 -Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1 -Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl- 3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1 -Ethyl-2-butinyl, 1 -Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl- 3-butinyl und 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 1 -Propinyl, 1 -Butinyl, 1 -Methyl-2-propinyl oder 1 -Methyl-2-butinyl.
Die Begriffe "3- bis 10-gliedriger Carbocyclus" oder „4 bis 7 gliedriger carbocyclischer Ring" oder "carbocyclischer Ring mit 2 bis 10 C-Atomen" bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ganz oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bzw. 4 bis 7 C-Atomen bzw. 2-10 C-Atomen als Ringatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexy, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecanyl. Soweit explizit genannt oder in der zugehörigen Strukturformel so ausgewiesen, kann der carbocyclische Ring auch Heteroatome als Ringatome enthalten. Soweit nichts anderes ausgeführt ist, können die Heteroatom-Ringglieder wahlweise sowohl anstelle der C-Atom-Ringglieder oder zusätzlich zu den C-Atom- Ringgliedern enthalten sein.
Halogen ist im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor.
Die Ausdrücke „CrC6-Halogenalkyl" oder „CrC4-Halogenalkyl" bezeichnen im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, wie vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und lod substituiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CF3, CH2CI, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl.
Sofern dies durch Verwendung des Ausdrucks „substituiert" oder „gegebenenfalls substituiert" entsprechend so beschrieben ist, können die Reste und Gruppen im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes dazu ausgeführt ist, vorzugsweise ein- oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei- oder dreifach, am meisten bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck "jeweils gegebenenfalls substituiert" soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste unabhängig voneinander substituiert sein können.
Beispiele von geeigneten Substituenten im Sinne der Beschreibung und der Ausdrücke „substituiert", „gegebenenfalls substituiert" und „jeweils gegebenenfalls substituiert", soweit nichts anderes ausgeführt ist, beinhalten: Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl oder Ci-C6-Thioalkyl, O-Ci-C4-Alkyl, N(d-C4-Alkyl)2, NH(d-C4-Alkyl), Aryl, -O-Aryl, d-C4-Alkylen- O-Aryl, NHCO-d-C4-Alkyl, NH-SO2-d-C4-Alkyl, CO-d-C4-Alkyl, SO2- Ci-C4-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO-Aryl, NHSO2-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO-d-C4-Alkyl, SO-Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N-Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, d-C4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl und SO2NH2.
Klammerausdrücke mit tiefgestellten ganzen Zahlen sind im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, so zu verstehen, dass die Bedeutungen der in Klammern stehenden Reste jeweils gleich oder verschieden sein können. Beispielsweise steht N (C 1 -C4-Al ky I)2 im Sinne der Beschreibung für N(Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), wobei die beiden Reste (Ci-C4-Alkyl) gleich oder verschieden sein können.
Durch das Symbol (*) in den chemischen Formeln von R1, R2, A, B und Y in der allgemeinen Formel (I) werden im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, die Verknüpfungsstellen der genannten Reste mit dem Oxindol- Ringgerüsts oder einer mit dem Oxindol-Ringgerüst verbundenen Gruppe dargestellt.
Durch das Symbol ( ) wird im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine Einfachbindung dargestellt, die - falls an ein Chiralitätszentrum gebunden -, bedeuten soll, dass die entsprechende Verbindung entweder als etwa 1 :1 -Gemisch (Racemat, (R/S)-Form) der beiden enantiomeren Formen in Bezug auf das Chiralitätszentrum vorliegen oder aber als getrennte (R)-Enantiomere und/oder (S)-Enantiomere in Bezug auf das Chiralitätszentrum.
Das Symbol -SO- bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, eine Sulfoxidgruppe (-S(=O)-).
Das Symbol (...)i,2 bedeutet, dass der Klammerausdruck ein- oder zweimal vorkommt. Beispielsweise bedeutet (CH2)i,2 (oder eine dazu equivalente Schreibweise) wahlweise den Rest (CH2)i (= (CH2) ) oder (CH2)2-
Das Symbol -SO2- bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, wahlweise einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Sulfon- (-(O=S=O)-) und der Sulfinsäure-Gruppe (-(S=O)-O-), wobei die Bedeutung der Sulfongruppe bevorzugt gemeint ist.
Der Ausdruck „aromatischer, heteroaromatischer, teilaromatischer oder teilheteroaromatischer mono- oder bicyclischer Ring" bedeutet im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, einen mono -oder bicylischen Ring der aus C-Atomen („aromatisch" oder „teilaromatisch") oder einer Kombination aus C- und Heteroatomen („heteroaromatisch" oder „teil- heteroaromatisch") jeweils als Ringglieder aufgebaut ist und eine aromatische Anzahl von Doppelbindingen in dem Ring („monocyclisch") bzw. in den beiden Ringen („bicyclisch") („aromatisch" oder „heteroaromatisch") oder nur in einem der Ringe („teil-aromatisch" oder „teil-heteroaromatisch") aufweist.
Beispiele für aromatische Ringe sind Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl, wobei Phenyl und Naphthyl, welches 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl sein kann, bevorzugt sind. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.
Beispiele für heteroaromatische Ringe sind 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro- 1 ,4-benzodioxinyl, 1 ,3-Benzodioxolyl-, und 2,1 ,3-Benzothiadiazolyl.
Beispiele für teil-aromatische Ringe sind: 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-1-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl, und lndan-4-yl, lndan-5-yl.
Beispiele für teil-heteroaromatische Ringe sind: Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl, Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-5-yl, und 2,3-Dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yl.
Die Ausdrücke „gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter carbocyclischer Ring" oder „gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring" bedeuten im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein aus C-Atomen und gegebenenfalls einem oder mehreren Heteroatomen gebildeten Ring oder gebildetes Ringsystem, das keine im Ring liegende Doppelbindung („gesättigt") oder eine oder mehrere konjugierte oder nicht oder nur teilweise miteinander konjugierte Doppelbindungen („teilweise oder ganz ungesättigt" oder „ungesättigt") aufweist. Der carbocyclische Ring kann ein mono-, bi oder tricyclischer Ring sein. Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Carbocyclus kann im Sinne der Beschreibung, soweit nichts anderes ausgeführt ist, ein Bicycloalkyl- oder Tricycloalkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Bei einem Bicycloalkylrest kann das Ringsystem vorzugsweise 5 bis 10, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6 bis 10, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten Indanyl, Camphyl und Norbornyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl.
Der Ausdruck „im Sinne der Beschreibung" umfasst die vorliegende Anmeldung in allen ihren Teilen, also insbesondere die Beschreibung, die Ansprüche, die Zeichnungen und die Zusammenfassung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen (beispielsweise intravenös, intramuskulär, oral), insbesondere oral, wirksam.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dythyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften
Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom sowie allen stress-abhängigen Krankheiten eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete pharmazeutische Träger (Arzneiträger) enthalten.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen (Einheitsdosierungsform) beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1 bis 5 mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0,5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder Ähnlichem, gemischt.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
Eine Zubereitung in Form eines Syrups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten. Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.
Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
Im Folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann beispielsweise auf dem in den Syntheseschemata 1.A und 1.B skizzierten Weg erfolgen. Im den Syntheseschemata 1.A und 1.B besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie, in der allgemeinen Formel (I) bzw. (La).
SYNTHESESCHEMA 1. A
Figure imgf000043_0001
(I) bzw. (La)
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (La), können beispielsweise in der in Syntheseschema 1.A gezeigten Weise synthetisiert werden. 3-Hydroxy- oxindole mit einem Substituenten A' in 3-Position, worin A' eine der für A gegebenen Bedeutungen aufweist oder ein geschützter Vorläufer von A ist, können durch Addition von metall-organischen Verbindungen A'-M (M = Li, MgHaI) an die 3-Ketogruppe substituierter lsatine hergestellt werden. Die Hydroxygruppe der so erhaltenen 3-Hydroxy-oxindole kann mit dem Fachmann bekannten Methoden gegen eine Fluchtgruppe LG (LG steht z. B. für Halogen) ausgetauscht werden. Reaktion dieser Verbindungen mit primären oder sekundären Aminen Y-H führt zu 3-„Y"-substituierten 3-Aminooxindolen. Durch Deprotonierung des Oxindol-Stickstoffs und Sulfonylierung mit Verbindungen der Formel B-SO2LG' (LG' steht z. B. für Halogen, speziell Chlor) werden gegebenenfalls geschützte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (La) erhalten. Wenn A' ein geschützter Vorläufer einer Gruppe A ist, werden
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (La) durch Entschützen erhalten.
Weitere Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (La) können durch anschließende Funktionalisierung und/oder Derivatisierung mit dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden. Die in Syntheseschema 1.A gezeigte Synthese wird anhand der in Syntheseschema 1.B gezeigten Route näher erläutert. Der aufgezeigte Syntheseweg lässt sich auch auf analoge Verbindungen übertragen.
SYNTHESESCHEMA 1.B (RA 1"1 _ = OCH3,
Figure imgf000044_0001
pe)
Figure imgf000044_0002
IX Xl
Verbindungen, in denen eine Aminogruppe RA 2 über eine Methylengruppe an den Ring A gebunden ist (benzylische Amine), können in der in Syntheseschema 1.B gezeigten Weise synthetisiert werden. Die 3-Hydroxy- oxindole (VI) können durch Addition von Lithium-organischen oder Grignard- Verbindungen an die 3-Ketogruppe der substituierten lsatine V in einem etherischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, hergestellt werden. Zum Beispiel (RA 1 1 = OCH3) lässt sich die Lithium-Spezies aus der lod-aryl- Verbindung IV durch Behandlung mit Organolithium-Reagenzien, wie z.B. n-Butyllithium, in THF bei tiefen Temperaturen erhalten. Alternativ kann aus (IV) die entsprechende Grignard-Verbindung durch Behandlung mit Magnesium in einem etherischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, hergestellt werden. Das cyclische Acetal (IV) kann in zwei Stufen (Methylierung des Phenol-Sauerstoffs gefolgt von Schützung des Aldehyds als Acetal) aus kommerziell verfügbarem 3-Hydroxy-4-iodbenzaldehyd (II) hergestellt werden. In analoger Weise lässt sich aus käuflichem 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd der isomere Baustein (geschützte Aldehyd-Funktion para zur Methoxygruppe) gewinnen. Außerdem lassen sich in analoger Weise aus kommerziell erhältlichem 3-Brom-4-fluorbenz- aldehyd, 3-Brom-4-ethoxybenzaldehyd und 3-Brom-4-methylbenzaldehyd die Bausteine mit geschützter Aldehyd-Funktion gewinnen, die für die Synthese von erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, die in der 2-Position des Phenyl-Ringes A Fluor, Ethoxy bzw. Methyl als Rest RA 11 tragen. Für die Synthese der Verbindungen mit RA 1 1 = H kann man käufliche Grignard- Verbindungen, z.B. (3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenyl)magnesiumbromid oder (4-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenyl)magnesiumbromid mit den lsatinen (V) umsetzen.
Für den Fall, dass A ein aromatischer Heterocyclus ist, können metallierte Heteroaromaten, die eine geschützte Formylgruppe tragen, in analoger Weise (Schützen der Formyl-Funktion als cyclisches Acetal gefolgt von Lithium- Halogen-Austausch bzw. Insertion von Magnesium in die Heteroaryl-Halogen- Bindung) hergestellt werden, z.B. aus kommerziell verfügbarem 2-Brom- 4-formyl-3-methoxypyridin, 6-Brom-2-formylpyridin, 5-Brom-3-formylpyridin, 2-Brom-4-formylpyridin, 2-Brom-5-formylpyridin, 4-Brom-2-formylthiophen, 3-Brom-2-formylthiophen, 5-Brom-2-formylthiophen oder 3-Brom-4-formyl- thiophen.
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen der Rest A in der allgemeinen Formel (I) ein 2-Methoxy-pyridin-3-yl-Rest ist, können ausgehend von 6-Methoxy-pyridin- 3-carbaldehyd hergestellt werden. Der Aldehyd kann ortho zur Methoxy-Gruppe bromiert werden (European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(6), 531-6) und der so erhaltene 5-Brom-6-methoxy-pyridin-3-carbaldehyde anschliessend als cyclisches Acetal geschützt werden. Die durch Lithium-Halogen-Austausch mit Butyllithium erhaltene Lithium-organische Spezies kann in der zuvor beschriebenen Weise an substituierte lsatine addiert werden.
Die 3-Hydroxy-oxindole (VI) können in die Verbindungen (VII), welche eine
Fluchtgruppe LG in 3-Stellung tragen, überführt werden, wobei die Fluchtgruppe LG übliche Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Halogenide, Mesylat oder Tosylat, sein können. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt (VII) durch Behandlung des Alkohols VI mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, hergestellt werden. Die Verbindungen (VII) werden anschließend in Gegenwart einer Base, wie z.B. Λ/,Λ/-Diisopropylethylamin, mit primären oder sekundären Aminen Y-H in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, zu den entsprechenden 3-Aminooxindolen (VIII) umgesetzt, in denen die Verknüpfung des Restes Y mit dem 3-Kohlenstoff- Atom des Oxindol-Gerüstes über ein Stickstoff-Atom erfolgt. Bei einem der bevorzugten Reste Y handelt es sich um (S)-2-Oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl. Das entsprechende 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-oxazol kann in der Form des HBr-Salzes gemäss US 2003/0069223 hergestellt werden. Andere bevorzugte Reste Y sind (S)-2-Oxazol-2-yl-piperidin-1 -yl, (2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl und (S)-1 -Oxazol-2-yl-ethylamino.
Verbindungen der Formel Y-H sind bekannt oder können nach den im Folgenden gezeigten Schemata 2.A bis 8 hergestellt werden.
Wie in Syntheseschema 2.A dargestellt und analog zu der in US 2003/0069223 beschriebenen Synthese für das HBr-SaIz von 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-oxazol kann das HBr-SaIz von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin ausgehend von kommerziell erhältlichem Cbz/tert-Butyl-geschütztem (2S,4R)-4-Hydroxyprolin (Cbz-Hyp(Tbu)-OH) hergestellt werden.
SYNTHESESCHEMA 2.A
Figure imgf000046_0001
Nach einer in Syntheseschema 2.B beschriebenen alternativen Methode kann das HBr-SaIz von (2S,4R)-4-Acetoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin ausgehend von kommerziell erhältlichem Cbz/tert-Butyl-geschütztem (2S,4R)-4-Hydroxyprolin (Cbz-Hyp(Tbu)-OH, Bachern) hergestellt werden. Dazu wird Cbz-Hyp(Tbu)-OH mit Aminoacetaldehyd-dimethylacetal unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes (z. B. N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (EDCI)/ 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt)), in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMF) gekuppelt. Die Aldehydfunktion wird durch Behandlung des erhaltenen Kupplungsproduktes mit einer Säure ( z. B. wässriger Salzsäure) in einem organischen Lösungsmittel ( z. B. Aceton) freigesetzt. Analog zu WO2004/1 13353 kann der Oxazolring durch Cyclokondensation unter Verwendung von Hexachlorethan, Triphenylphosphin und Triethylamin in Dichlormethan geschlossen werden. Schliesslich kann die Cbz-Schutzgruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure/Eisessig entfernt werden. Unter diesen Bedingungen wird auch die terf-Butyl-Schutzgruppe gespalten und der entstehende Alkohol wird acetyliert. Unter den Bedingungen der Aldehyd-Freisetzung (Syntheseschema 1.B, Reaktion von (IX) zu (X)) findet auch die Deacetylierung statt. Dies führt zu den erfindungsgemäßen (2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl-Verbindungen.
Figure imgf000047_0001
Wie in Syntheschema 3 dargestellt, kann (S)-1 -Oxazol-2-yl-ethylamin aus Phthalimid-geschütztem L-Alanin in drei Stufen hergestellt werden. Phthalimid- geschütztes L-Alanin (Pht-Ala-OH) kann zum Beispiel durch Behandlung mit Oxalylchlorid und katalytischen Mengen N,N-Dimethylformamid (DMF) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) in das entsprechende Säurechlorid (Pht-Ala-Cl) überführt werden. Der Phthalimid-geschützte Oxazol-Baustein kann durch Behandlung des Säurechlorides mit 2-Trimethylsilanyl-2H-[1 ,2,3]triazol und Erhitzen in Sulfolan erhalten werden. Entfernung der Phthalimid-Schutzgruppe, zum Beispiel mit Hydrazin-Hydrat in Ethanol, liefert das freie (S)-1 -Oxazol-2-yl- ethylamin.
SYNTHESESCHEMA 3
Figure imgf000048_0001
Wie in Syntheseschema 4 dargestellt, können aus (2S,4R)-4-terf-Butoxy-2-oxazol- 2-yl-pyrrolidin-1 -carbonsäurebenzylester (Herstellung siehe Syntheseschema 2.B) in einer dreistufigen Reaktionssequenz die enstprechenden 4-Alkoxy-Derivate, wie zum Beispiel das HBr-SaIz von (2S,4R)-4-Methoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin, bereitgestellt werden. In einer ersten Stufe wird der terf-Butylether unter sauren Bedingungen (z. B. mit Trifluoressigsäure in CH2CI2) gespalten. Die so erhaltene freie Hydroxyfunktion wird in einer zweiten Stufe mit einem Alkylhalogenid (z. B. Methyliodid) nach vorheriger Deprotonierung mit einer starken Base (z. B. NaH) alkyliert. Schließlich wird die Cbz-Schutzgruppe der Aminofunktion mit einem Bromwasserstoffsäure/Eisessig-Gemisch entfernt.
(2S,4R)-4-teAt-Butoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin kann durch katalytische Hydrierung (Entfernung der Cbz-Schutzgruppe) aus (2S,4R)-4-terf-Butoxy-2-oxazol-2-yl- pyrrolidin-1 -carbonsäurebenzylester erhalten werden.
SYNTHESESCHEMA 4
Figure imgf000049_0001
Wie in Syntheseschema 5 dargestellt, kann das HBr-SaIz von (S)-2-Methyl- 2-oxazol-2-yl-pyrrolidin ausgehend von kommerziell erhältlicher (S)-2-Methyl- pyrrolidin-2-carbonsäure (H-alpha-Me-Pro-OH, Bachern) hergestellt werden. Die Aminofunktion wird dazu mit einer Schutzgruppe (z. B. Cbz) N-geschützt und anschließend mit Aminoacetaldehyd-dimethylacetal unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes ( z. B. EDCI / HOBt) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMF) gekuppelt. Die Aldehydfunktion wird durch Behandlung mit einer Säure (z. B. wässriger Salzsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Aceton) freigesetzt. Analog zu WO2004/113353 kann der Oxazolring durch Cyclo- kondensation unter Verwendung von Hexachlorethan, Triphenylphosphin und Triethylamin in Dichlormethan geschlossen werden. Schließlich kann die Cbz- Schutzgruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure/Eisessig entfernt werden.
In analoger Weise kann das HBr-SaIz von (2S,4R)-4-Fluoro-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin ausgehend von kommerziell erhältlicher (2S,4R)-4-Fluoro-pyrrolidin-2-carbonsäure hergestellt werden.
SYNTHESESCHEMA 5
Figure imgf000049_0002
PPH3 CI3CCCI3
Figure imgf000050_0001
Das TFA Salz von (S)-3-Pyrrolidin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol kann, wie in Syntheseschema 6 gezeigt und analog zu WO2002/102799, in drei Stufen hergestellt werden. In einer ersten Stufe wird Hydroxylamin an kommerziell erhältliches (S)-1 -N-Boc-2-Cyano-pyrrolidin addiert. In einer zweiten Stufe werden das erhaltene Produkt und Trimethylorthoformiat unter Säurekatalyse (para-Toluol- sulfonsäure) miteinander kondensiert. Entfernung der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure führt schließlich zum gewünschten Produkt. Das TFA Salz von (S)-2-Pyrrolidin-2-yl-[1 ,3,4]oxadiazol kann ebenfalls wie in Syntheseschema 6 gezeigt und analog zu WO2002/102799 in drei Stufen hergestellt werden. In einer ersten Stufe wird kommerziell erhältliches Boc-Pro- OMe mit Hydrazin zum entsprechenden Hydrazid umgesetzt. In einer zweiten Stufe wird das erhaltene Hydrazid mit Trimethylorthoformiat unter Säurekatalyse (p- TsOH) kondensiert. Entfernen der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure führt zu dem gewünschten Produkt.
SYNTHESESCHEMA 6
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
Das HBr-SaIz von 4-Methyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol kann ausgehend von kommerziell erhältlichem Cbz-Pro-OH hergestellt werden, wie in Syntheseschema 7 dargestellt. Die geschützte Aminosäure wird mit 2-Amino-propan-1-ol unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes, wie zum Beispiel N-(3-Dimethyl- aminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (EDCI) in Gegenwart von 1-Hydroxy-benzotriazol, in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel DMF gekuppelt. Die Aldehydfunktion kann durch Oxidation mit dem Dess-Martin-Reagenz oder nach Swern (J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)) generiert werden. Analog zu WO2004/113353 kann der Oxazolring durch Cyclokondensation unter Verwendung von Hexachlorethan, Triphenylphosphin und Triethylamin in Dichlormethan geschlossen werden. Schließlich kann die Cbz-Schutzgruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure/Eisessig entfernt werden.
SYNTHESESCHEMA 7
Figure imgf000051_0001
HBr SaIz
In analoger Weise kann das HBr-SaIz von 5-Methyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol ausgehend von kommerziell erhältlichem Cbz-Pro-OH hergestellt werden (Syntheseschema 8). Die geschützte Aminosäure wird mit 1-Amino-propan-2-ol unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes (z. B. EDCI/HOBt), in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMF) gekuppelt. Die Aldehydfunktion kann durch Oxidation mit dem Dess-Martin-Reagenz oder nach Swern (J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)) generiert werden. Analog zu WO2004/113353 kann der Oxazolring durch Cyclokondensation unter Verwendung von Hexachlorethan, Triphenylphosphin und Triethylamin in Dichlormethan geschlossen werden. Schliesslich kann die Cbz- Schutzgruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure/Eisessig entfernt werden. SYNTHESESCHEMA 8
Figure imgf000052_0001
Cbz OH 1Y CbVzHN. Ai»OH
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
Verbindungen der Formel LG-SO2-B sind beispielsweise aus dem eingangs zitierten Stand der Technik bekannt. Die Sulfonylierung des Oxindol-Stickstoffs in (VIII) kann durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden B-SO2CI nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-te/t-butylat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMF oder THF, erfolgen. Nach Spaltung der Acetal-Schutzgruppe, z.B. durch Behandlung mit wässriger Salzsäure in Aceton, kann der erhaltene Aldehyd (X) mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B.
Natriumcyanoborhydrid oder Festphasen-gebundenem Triacetoxyborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, zu den Benzylaminen (Xl) umgesetzt werden (Reduktive Aminierung: J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 411 ; 898). Durch Behandlung des Aldehyds (X) mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel MeOH, kann der entsprechende Benzylalkohol erhalten werden (RA 2 = OH in Syntheseschema 1).
Die Cyanogruppe als Rest R1 kann ausgehend von den entsprechenden Verbindungen mit R1 = lod eingeführt werden, zum Beispiel durch Erhitzen von Verbindung (VIII) (mit R1 = I) mit Zinkcyanid in DMF in Gegenwart von katalytischen Mengen Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) oder durch Erhitzen mit Kaliumcyanid und katalytischen Mengen Palladium-tetrakis- (triphenylphosphin) in THF (J. Med. Chem. 1996, 39, 5072-5082).
Für den Fall, dass es sich bei Y um einen chiralen Rest handelt, können die Verbindungen (VIII), (IX), (X) und (Xl) als ein Gemisch von Diastereomeren anfallen. Eine Trennung der beiden Diastereomere kann zum Beispiel im Falle von (VIII) und (X) durch Chromatographie über Kieselgel erfolgen unter Verwendung eines geeigneten Laufmittels, zum Beispiel Ethylacetat in Dichlormethan oder Methanol in Dichlormethan. Bevorzugt wurden die Verbindungen (VIII), (IX) und (X) als diastereomerenreine Verbindungen verarbeitet. Fallen die erfindungsgemässen Verbindungen (Xl) dennoch als ein Gemisch von Diastereomeren an, können die Diastereomere in vielen Fällen durch chromatographische Methoden, zum Beispiel über Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Laufmittels , wie zum Beispiel Methanol in Dichlormethan, oder durch präparative HPLC unter Verwendung eines geeigneten Laufmittels, wie zum Beispiel Acetonitril in Wasser mit geringen Mengen Trifluoressigsäure, getrennt werden.
Weiter können erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Syntheseschema 9 hergestellt werden.
SYNTHESESCHEMA 9 (RA 1'1 ' _ = OCH3, R >2_-.H)
Figure imgf000053_0001
XV XVI XVII
In der in SYNTHESESCHEMA 4 gezeigten Weise können Verbindungen synthetisiert werden, in denen eine Aminogruppe RA 2 über eine O-Alkyl-Gruppe an den Ring A gebunden ist. Die 3-Hydroxy-oxindole (XII) können durch Addition von Lithium-organischen oder Grignard-Verbindungen an die 3-Ketogruppe der substituierten lsatine (V) hergestellt werden. Zum Beispiel (RA 1 1 = OCH3) lässt sich aus 4-Brom-3-methoxyphenol nach Schützung der phenolischen Sauerstoff-Funktion mit einer geeigneten Schutzgruppe PG, wie z.B. Triisopropylsilyl, durch Behandlung mit Organolithium-Reagenzien, wie z.B. n-Butyllithium, in einem etherischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, bei tiefen Temperaturen die entsprechende Lithium-Spezies erhalten. Einführung der Fluchtgruppe LG, Substitution der Fluchtgruppe LG mit Aminen Y-H und Sulfonylierung des Oxindol-Stickstoffes erfolgte wie zuvor (Syntheseschema 1 ) beschrieben und lieferte die geschützte Verbindung (XV). Nach Entfernung der Schutzgruppe PG, im Falle von PG = Triisopropylsilyl zum Beispiel mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF, kann die phenolische Sauerstoffunktion mit Alkylhalogeniden, die substituierte Aminogruppen RA 2 enthalten, alkyliert werden, z.B. durch Erhitzen des Phenols (XVI) mit den Alkylierungsmitteln RA 2-(C2-C3-Alkyl)-CI in DMF in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in der Mikrowelle. Die Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne auf die genannten Beispiele beschränkt zu sein.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, linksdrehendes Diastereomer
A) 2-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan
3-Brom-4-methoxybenzaldehyd (60.0 g, 279 mmol) wurde in Toluol (600 mL) gelöst und nach Zugabe von Neopentylglycol (32.0 g, 306 mmol) und Amberlyst-15 (3.6 g) wurde das Reaktionsgemisch am Wasserabscheider 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit Heptan versetzt, woraufhin das Produkt ausfällt, welches abfiltriert und mit Heptan gewaschen wurde. Ausbeute: 57.3 g (68 % der Theorie). MS (API-ES, pos) m/z = 301 , 303 [M+H]+
B) 5-Chlor-3-[5-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-3-hydroxy- 1 ,3-dihydro-indol-2-on
Magnesium-Späne (2.2 g, 89 mmol) wurden in THF (30 ml_) vorgelegt und mit einigen lod-Kristallen angeätzt. Dazu wurde unter Rühren eine Lösung von 2-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan (26.0 g, 86 mmol) in THF (80 ml_) gegeben. Nach Anspringend der Reaktion (erkennbar an der Exothermie), wurde die Zutropfgeschwindigkeit so verlangsamt, dass die Reaktionsmischung gerade weiter siedete. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung noch 20 min nachgerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die so erhaltene Grignard-Lösung wurde zu einer Eis-gekühlten Lösung des 5-Chlorisatin Natriumsalzes [hergestellt durch Behandlung einer Lösung von 5-Chlorisatin (13.1 g, 72 mmol) in THF (400 mL) mit einem
Äquivalent Natriumhydrid für eine Std. bei 00C] gepumpt und dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und der Ansatz zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Behandeln des Rückstandes mit Diethylether kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Ausbeute: 19.2 g (66 %) eines weissen Feststoffs. MS (API-ES, pos) m/z = 386 [M+H-H2O]+
C) 5-Chlor-3-[5-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-
3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, linksdrehendes Diastereomer
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe B (19.2 g, 26 mmol) in Dichlormethan (96 mL) wurde unter Eiskühlung mit Pyridin (3.03 mL,
37.6 mmol) und Thionylchlorid (2.72 mL, 37.3 mmol) versetzt und 100 min bei 00C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit Wasser gequencht und der Ansatz mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des so erhaltenen 3-Chlor-oxindol-lntermediates in Dichlormethan (96 mL) wurden Λ/,Λ/-Diisopropylethylamin (17.6 mL, 101 mmol) sowie 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl- oxazol, HBr Salz (5.41 g, 24.7 mmol, Herstellung gemäss US 2003/0069223) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel- Gradient 40-50% Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 3.33 g (25 %) des früher eluierenden Diastereomers. MS (API-ES, pos) m/z = 524 [M+H]+; [a]20 D -200, c = 0.1 in CHCI3.
D) 5-Chlor-3-[5-(5,5-dimethyl-[1 ,3]dioxan-2-yl)-2-methoxy-phenyl]-1 -(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe C (3.33 g des früher eluierenden linksdrehenden Diastereomers, 6.35 mmol) in DMF (30 mL) wurde bei 00C mit Natriumhydrid (305 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 7.63 mmol) versetzt. Nach 15 Min. wurde 4-Methoxybenzensulfonsäurechlorid (1.45 g, 6.99 mmol) unter Eiskühlung zu der Reaktionslösung gegeben und weitere 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel- Gradient 4-18% Ethylacetat in Dichlormethan). Ausbeute: 3.66 g (83 %). MS (API-ES, pos) m/z = 694 [M+H]+
E) 3-[5-Chlor-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)- 1 ,3-dihydroindol-2-on-3-yl]-4-methoxy-benzaldehyd
Eine Lösung des Reaktionsproduktes gemäß Stufe D (3.66 g, 5.27 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (120 ml_) und 2 N wässriger Salzsäure (80 ml_) wurde 4.5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Zugabe von 2N Natriumlauge neutralisiert. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 3.19 g (99 %) eines beigen Feststoffes. MS (API-ES, pos) m/z = 608 [M+H]+.
F) 5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, linksdrehendes Diastereomer
Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe E (1500 mg, 2.47 mmol) in THF (10 mL) wurde mit N-Methylpiperazin (0.30 mL, 2.71 mmol) sowie MP-Triacetoxyborohydrid-Harz (Argonaut, 2.80 g, f = 2.2 mmol/g, 6.17 mmol) versetzt und 48 Std. bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Festphasen-Reagenz wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 4-20% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 1100 mg (64 %); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 8.05 (d, 2H), 7.90 (br s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.00-3.30(m, 5H), 2.80 (m, 1 H), 2.10-2.40 (m, 12 H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 3H); MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M+H]+; [a]20 D -188, c = 0.1 in CHCI3.
Beispiel 2
5-Chlor-3-(5-hydroxymethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Der Benzylalkohol wurde in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei in Stufe F das N-Methylpiperazin als Reaktionspartner weggelassen wurde. MS (API-ES, pos) m/z = 610 [M+H]+
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben und unter Verwendung der in Syntheseschema 1 beschriebenen Syntheseschritte wurden die folgenden Verbindungen 3 bis 43 in diastereomerenreiner Form hergestellt. In einigen Fällen wurden die Verbindungen durch präparative Reversed-Phase HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von 10 % bis 80 % Acetonitril in Wasser, 0.1 % Trifluoressigsäure oder 0.2 % Essigäure als Modulator) und fallen, sofern sie einen basischen Stickstoff im Molekül enthalten, als Trifluoressigsäure-Salze bzw. Essigsäure-Salze an.
Beispiel 3
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 623 [M+H]+
Beispiel 4 5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 5 5-Chlor-3-(5-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 6
5-Chlor-3-{5-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 7
5-Chlor-3-(5-diethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 8 5-Chlor-3-[5-(isopropylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1 -(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 9
5-Chlor-3-{5-[(isopropyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 10
5-Chlor-3-{5-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H]+
Beispiel 11
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on MS (API-ES, pos) m/z = 678 [M+H]+
Beispiel 12 3-(5-Azetidin-1-ylmethyl-2-methoxy-phenyl)-5-chlor-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 649 [M+H]+
Beispiel 13
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
MS (API-ES, pos) m/z = 663 [M+H]+
Beispiel 14
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 677 [M+H]+
Beispiel 15
5-Chlor-3-(4-hydroxymethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on MS (API-ES, pos) m/z = 610 [M+H]+
Beispiel 16
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-methylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 623 [M+H]+
Beispiel 17
5-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+ Beispiel 18
5-Chlor-3-{4-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 19
5-Chlor-3-(4-diethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Essigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 20
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-propylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 21 5-Chlor-3-{4-[(isopropyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 22
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-{[(2-methoxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M+H]+
Beispiel 23 5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M+H]+
Beispiel 24
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 678 [M+H]+
Beispiel 25
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on MS (API-ES, pos) m/z = 663 [M+H]+
Beispiel 26
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on MS (API-ES, pos) m/z = 677 [M+H]+
Beispiel 27
6-Chlor-3-(5-hydroxymethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on MS (API-ES, pos) m/z = 610 [M+H]+
Beispiel 28
6-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 29 6-Chlor-3-(5-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 30
6-Chlor-3-{5-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 31
6-Chlor-3-(5-diethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 32
6-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 33 6-Chlor-3-{5-[(isopropyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 34
6-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-{[(2-methoxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M+H]+
Beispiel 35
6-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M+H]+
Beispiel 36 6-Chlor-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1 -ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 678 [M+H]+
Beispiel 37
6-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H]+
Beispiel 38
3-(5-Azetidin-1-ylmethyl-2-methoxy-phenyl)-6-chlor-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 649 [M+H]+
Beispiel 39
6-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 663 [M+H]+
Beispiel 40 6-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 677 [M+H]+
Beispiel 41
5-Cyano-3-(4-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
MS (API-ES, pos) m/z = 628 [M+H]+
Beispiel 42
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on,
Trifluoressigsäure Salz MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M+H]+
Beispiel 43
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
MS (API-ES, pos) m/z = 670 [M+H]+
Auf analoge Weise können unter Verwendung der in Syntheseschema 1 beschriebenen Syntheseschritte unter Verwendung der entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen in diastereomerenreiner Form hergestellt werden:
Beispiel 44
5-Cyano-3-(5-hydroxymethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 45 5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 614 [M+H]+
Beispiel 46
5-Cyano-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 628 [M+H]+
Beispiel 47
5-Cyano-3-(5-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 628 [M+H]+
Beispiel 48
5-Cyano-3-{5-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 642 [M+H]+
Beispiel 49
5-Cyano-3-(5-diethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 656 [M+H]+
Beispiel 50
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 642 [M+H]+
Beispiel 51
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-{2-methoxy-5-[(methyl-propyl-amino)- methyl]-phenyl}-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on Beispiel 52
5-Cyano-3-[5-(isopropylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS
(API-ES, pos) m/z = 642 [M+H]+
Beispiel 53
5-Cyano-3-{5-[(isopropyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 656 [M+H]+
Beispiel 54
5-Cyano-3-{5-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 644 [M+H]+
Beispiel 55
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-{[(2-methoxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 672 [M+H]+
Beispiel 56
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS
(API-ES, pos) m/z = 683 [M+H]+
Beispiel 57
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 669 [M+H]+
Beispiel 58 5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 670 [M+H]+
Beispiel 59
3-(5-Azetidin-1-ylmethyl-2-methoxy-phenyl)-5-cyano-1-(4-methoxy-benzen- sulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 60 5-Cyano-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 654 [M+H]+
Beispiel 61 5-Cyano-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperidin-1 -ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 668 [M+H]+
Beispiel 62 5,6-Dichlor-3-(5-hydroxymethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzen- sulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 63
5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H]+
Beispiel 64
5,6-Dichlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H]+
Beispiel 65 5,6-Dichlor-3-(5-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H]+
Beispiel 66
5,6-Dichlor-3-{5-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 67 5,6-Dichlor-3-(5-diethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1 -(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 68
5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M+H]+
Beispiel 69
5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-{2-methoxy-5-[(methyl-propyl- amino)-methyl]-phenyl}-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2- on
Beispiel 70
5,6-Dichlor-3-[5-(isopropylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M+H]+
Beispiel 71
5,6-Dichlor-3-{5-[(isopropyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on
Beispiel 72 5,6-Dichlor-3-{5-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on
Beispiel 73
5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-{[(2-methoxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on
Beispiel 74
5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 726 [M+H]+
Beispiel 75
5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 76 5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl- methyl-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 77
3-(5-Azetidin-1-ylmethyl-2-methoxy-phenyl)-5,6-dichlor-1-(4-methoxy-benzen- sulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 78
5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 697 [M+H]+
Beispiel 79 5,6-Dichlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 80 5-Chlor-1 -(4-ethoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 706 [M+H]+
Beispiel 81 5-Chlor-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 687 [M+H]+
Beispiel 82 5-Chlor-1 -(4-fluor-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M+H]+
Beispiel 83 5-Chlor-1 -(4-chlor-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 84
1-(Benzensulfonyl)-5-chlor-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H]+
Beispiel 85
5-Chlor-1-(4-ethyl-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 690 [M+H]+
Beispiel 86 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 722 [M+H]+
Beispiel 87
5-Chlor-1-(3-fluor-4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 710 [M+H]+
Beispiel 88
5-Chlor-3-[5-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 706 [M+H]+
Beispiel 89
5-Chlor-3-[5-(4-isopropyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 720 [M+H]+
Beispiel 90
3-[5-(4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-5-chlor-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 720 [M+H]+
Beispiel 91
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 706 [M+H]+
Beispiel 92
5-Chlor-3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 722 [M+H]+ Beispiel 93
6-Chlor-3-{5-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H]+
Beispiel 94
5-Cyano-3-[5-(4-lsopropyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 711 [M+H]+
Beispiel 95
5-Cyano-3-[5-(4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 711 [M+H]+
Beispiel 96
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(morpholin-4-ylmethyl)- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H]+
Beispiel 97
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-methylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 614 [M+H]+
Beispiel 98
5-Cyano-3-(4-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 628 [M+H]+
Beispiel 99 5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-(propylaminomethyl)- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 642 [M+H]+
Beispiel 100
5-Cyano-3-[4-(isopropylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 642 [M+H]+
Beispiel 101
5-Cyano-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 254 [M+H]+
Beispiel 102
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((2S,4R)-4-hydroxy- 2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H]+
Beispiel 103
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-1 ,3- dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 708 [M+H]+
Beispiel 104
5,6-Dichlor-3-[5-(4-isopropyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 754 [M+H]+
Beispiel 105
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(methylaminomethyl)-phenyl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 639 [M+H]+ Beispiel 106
5,6-Dichlor-3-[5-(tert-Butylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 699 [M+H]+
Beispiel 107
5,6-Dichlor-3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 756 [M+H]+
Beispiel 108
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[(oxazol-2-ylmethyl)-amino]-1 ,3-dihydro-indol-2-on; trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 597 [M+H]+
Beispiel 109
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-[(oxazol-2-ylmethyl)-amino]-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 623 [M+H]+
Beispiel 110
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-yl- methyl)-phenyl]-3-[(oxazol-2-ylmethyl)-amino]-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 652 [M+H]+
Beispiel 111
5-Chlor-3-{5-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[(oxazol-2-ylmethyl)-amino]-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 613 [M+H]+
Beispiel 112 5-Chlor-1-(3-brom-4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 770 [M+H]+
Beispiel 113
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(piperazin-1-ylmethyl)-phenyl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 694 [M+H]+
Beispiel 114
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H]+
Beispiel 115
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(propylaminomethyl)-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M+H]+
Beispiel 116
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(propylaminomethyl)- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 117
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H]+
Beispiel 118
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)- phenyl)-3-(2-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H]+ Beispiel 119
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-(2-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 708 [M+H]+
Beispiel 120
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-3-(2-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on ; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 633 [M+H]+
Beispiel 121
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(piperazin-1-ylmethyl)- phenyl)-3-(2-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on ; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 694 [M+H]+
Beispiel 122
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on ; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 647 [M+H]+
Beispiel 123
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl- phenyl)-3-(2-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on ; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 661 [M+H]+
Beispiel 124
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-(2-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on ; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 702 [M+H]+
Beispiel 125 5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(3-oxo-piperazin-
1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on;
Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M+H]+
Beispiel 126
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-3-(2-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on ; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 688 [M+H]+
Beispiel 127
5-Chlor-3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 722 [M+H]+
Beispiel 128
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-1 -oxazol-2-yl-ethylamino)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 666 [M+H]+
Beispiel 129
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-3-[(oxazol-2-ylmethyl)-amino]-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 583 [M+H]+
Beispiel 130
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-{2-methoxy-5-[(2,2,2-trifluoro- ethylamino)-methyl]-phenyl}-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M+H]+
Beispiel 131 5-Chlor-3-(4-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 132
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl- phenyl)-3-(2-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M+H]+
Beispiel 133
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-1-oxazol-2-yl-ethylamino)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 611 [M+H]+
Beispiel 134
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-1-oxazol-2-yl-ethylamino)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 625 [M+H]+
Beispiel 135
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-(piperazin-1-ylmethyl)- phenyl)-3-((S)-1-oxazol-2-yl-ethylamino)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 652 [M+H]+
Beispiel 136
5-Chlor-3-[4-(isopropylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 137
5-Chlor-3-{4-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H]+ Beispiel 138
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(3-oxo-piperazin-1-yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M+H]+
Beispiel 139
5-Chlor-3-[5-(tert-Butylamino-methyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 140
5-Chlor-3-{5-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-1-oxazol-2-yl-ethylamino)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 627 [M+H]+
Beispiel 141
5-Chlor-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol- 2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-trifluoromethoxy-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 746 [M+H]+
Beispiel 142
5-Cyano-3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl-methyl]-2-methoxy-phenyl}-1- (4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M+H]+
Beispiel 143
5-Cyano-1-(4-Methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(3-oxo-piperazin-1-yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 683 [M+H]+
Beispiel 144 5-Cyano-1-(4-Methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-[1 ,4]diaze- pan-1 -yl-methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydroindol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 697 [M+H]+
Beispiel 145
5-Chlor-1-(4-difluoromethoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 728 [M+H]+
Beispiel 146
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H]+
Beispiel 147
5-Cyano-3-{4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}-1- (4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M+H]+
Beispiel 148
5-Cyano-3-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 697 [M+H]+
Beispiel 149
5-Cyano-3-((2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-
1 ,3-dihydro-indol-2-on-5; Trifluoressigsäure Salz;
MS (API-ES, pos) m/z = 699 [M+H]+
Beispiel 150 5-Cyano-3-(5-Dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2- oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 644 [M+H]+
Beispiel 151
5-Cyano-3-(5-Ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((2S,4R)-4-hydroxy- 2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydroindol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 644 [M+H]+
Beispiel 152
5-Chlor-3-[4-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2- yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 701 [M+H]+
Beispiel 153
5-Cyano-1-(4-Methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 669 [M+H]+
Beispiel 154
5-Cyano-3-{4-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-
1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-
1 ,3-dihydroindol-2-on; Trifluoressigsäure Salz;
MS (API-ES, pos) m/z = 644 [M+H]+
Beispiel 155
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-3-(2-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on;
Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 639 [M+H]+
Beispiel 156 5-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl- pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 632 [M+H]+
Beispiel 157
5-Chlor-3-(2-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl- pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 658 [M+H]+
Beispiel 158
5-Chlor-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol- 2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 687 [M+H]+
Beispiel 159
5-Chlor-3-(2-methoxy-4-propylaminomethyl-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl- pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 646 [M+H]+
Beispiel 160
5-Cyano-3-((2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-1 ,3-dihydroindol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 685 [M+H]+
Beispiel 161
5-Chlor-3-(5-allylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 649 [M+H]+
Beispiel 162
5-Chlor-3-(2-methoxy-4-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl- pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 673 [M+H]+ Beispiel 163
5-Cyano-3-((2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 630 [M+H]+
Beispiel 164
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-pyridin-3-yl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 693 [M+H]+
Beispiel 165
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 708 [M+H]+
Beispiel 166
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-3-[4-(4-isopropyl- piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 736 [M+H]+
Beispiel 167
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- pyridin-3-yl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 624 [M+H]+
Beispiel 168
5-Chlor-3-(5-cyclopropylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 649 [M+H]+
Beispiel 169 5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 693 [M+H]+
Beispiel 170
5-Chlor-3-{4-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]-2-methoxy-phenyl}-3-((2S,4R)- 4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M+H]+
Beispiel 171
5-Chlor-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol- 2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(thiophene-2-sulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 668 [M+H]+
Beispiel 172
5-Cyano-3-(4-Dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((2S,4R)-4-hydroxy- 2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydroindol- 2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 644 [M+H]+
Beispiel 173
5-Chlor-3-[2-fluor-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M+H]+
Beispiel 174
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-fluoro-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 625 [M+H]+
Beispiel 175
5-Chlor-3-[2-fluoro-5-(isopropylamino-methyl)-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 639 [M+H]+ Beispiel 176
5-Chlor-3-(5-ethylaminomethyl-2-fluoro-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Essigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 625 [M+H]+
Beispiel 177
5-Cyano-3-((2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-propylaminomethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 658 [M+H]+
Beispiel 178
5-Cyano-3-((2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 699 [M+H]+
Beispiel 179
5-Cyano-3-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]- 3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M+H]+
Beispiel 180
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-3-[2-methoxy- 4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-1-(4-cyano-benzensulfonyl)- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 703 [M+H]+
Beispiel 181
5-Chlor-3-[4-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-3-((2S,4R)- 4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 717 [M+H]+
Beispiel 182 5-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2- oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 648 [M+H]+
Beispiel 183
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-3-(2-methoxy- 4-(pyrrolidin-1 -ylmethyl)-phenyl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 674 [M+H]+
Beispiel 184
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[6-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- benzo[1 ,3]dioxol-4-yl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 706 [M+H]+
Beispiel 185
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(6-methylaminomethyl- benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-
2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 186
5-Chlor-3-(6-dimethylaminomethyl-benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Essigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 187
5-Chlor-3-[6-(isopropylamino-methyl)-benzo[1 ,3]dioxol-4-yl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Essigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 188
5-Chlor-3-(6-ethylaminomethyl-benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Essigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+ Beispiel 189
5-Chlor-3-(4-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((2S,4R)-4-hydroxy- 2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 648 [M+H]+
Beispiel 190
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-3-(2-methoxy- 4-methylaminomethyl-phenyl)-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 634 [M+H]+
Beispiel 191
5-Cyano-3-[5-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydroindol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 684 [M+H]+
Beispiel 192
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-3-(4-methyl-piperazin-1-yl- methyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 692 [M+H]+
Beislpiel 193
5-Chlor-3-[4-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-6-fluor- 1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 724 [M+H]+
Beispiel 194
5-Chlor-3-(3-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 195 5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-3-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on;
MS (API-ES, pos) m/z = 663 [M+H]+
Beispiel 196
5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-{4-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]- 2-methoxy-phenyl}-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)- 2,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 644 [M+H]+
Beispiel 197
5-Chlor-1-(4-cyano-benzensulfonyl)-3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro- indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 717 [M+H]+
Beispiel 198
5-Chlor-6-fluor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 710 [M+H]+
Beispiel 199
5-Chlor-3-[4-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-4-fluor-
1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 724 [M+H]+
Beispiel 200
5-Chlor-6-fluor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1-yl- methyl-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 696 [M+H]+
Beispiel 201 5-Chlor-6-fluor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-4-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 710 [M+H]+
Beispiel 202
5-Chlor-3-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 706 [M+H]+
Beispiel 203
5-Chlor-3-(2-ethoxy-5-methylaminomethyl-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 204
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 205
5-Chlor-3-[2-ethoxy-5-(isopropylamino-methyl)-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 665 [M+H]+
Beispiel 206
5-Chlor-3-(2-ethoxy-5-ethylaminomethyl-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 207
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 693 [M+H]+ Beispiel 208
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-piperazin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H]+
Beispiel 209
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 638 [M+H]+
Beispiel 210
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-3-((S)-2-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 664 [M+H]+
Beispiel 211
5-Chlor-6-fluor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-piperazin- 1 -ylmethyl-phenyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 696 [M+H]+
Beispiel 212
5-Chlor-6-Fluor-3-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy- phenyl}-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3- dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 740 [M+H]+
Beispiel 213
3-((2S,4R)-4-tert-Butoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-5-chlor-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 735 [M+H]+
Beispiel 214 3-((2S,4R)-4-tert-Butoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-5-chlor-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 764 [M+H]+
Beispiel 215
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-tert-Butoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-3-{5-[4-(2- hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 794 [M+H]+
Beispiel 216
5-Chlor-3-(5-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 638 [M+H]+
Beispiel 217
5-Chlor-3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-4-methylaminomethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 639 [M+H]+
Beispiel 218
3-((2S,4R)-4-tert-Butoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-5-chlor- 3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 709 [M+H]+
Beispiel 219
3-((2S,4R)-4-tert-Butoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-5-chlor- 3-(5-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-1 ,3- dihydro-indol-2-on; MS (API-ES, pos) m/z = 709 [M+H]+
Beispiel 220
5-Cyano-3-((2S,4R)-4-Hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-1 ,3-dihydroindol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 686 [M+H]+ Beispiel 221
5-Cyano-3-[5-(4-Ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]- 3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzen- sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 713 [M+H]+
Beispiel 222
5-Cyano-3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}- 3-((2S,4R)-4-hydroxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-methoxy-benzen- sulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 729 [M+H]+
Beispiel 223 5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1 -(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((2S,4R)-4-methoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 667 [M+H]+
Beispiel 224 5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1-ylmethyl)-phenyl]-3-((2S,4R)-4-methoxy-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 722 [M+H]+
Beispiel 225
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-((S)-2-methyl-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 706 [M+H]+
Beispiel 226
5-Chlor-3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}- 1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-((S)-2-methyl-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 736 [M+H]+
Beispiel 227
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methylaminomethyl- phenyl)-3-((S)-2-methyl-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]+
Beispiel 228
5-Cyano-3-((2S,4R)-4-fluor-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]- 1 ,3-dihydroindol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 701 [M+H]+
Beispiel 229 5-Cyano-3-((2S,4R)-4-fluor-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-3-{5-[4-(2-hydroxy- ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)- 1 ,3-dihydroindol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 731 [M+H]+
Beispiel 230
5-Cyano-3-(5-Dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-((2S,4R)-4-fluor- 2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -(4-methoxy-benzensulfonyl)-1 ,3-dihydroindol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 646 [M+H]+
Beispiel 231
5-Chlor-3-(5-ethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzen- sulfonyl)-3-((S)-2-methyl-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 232
5-Chlor-3-[5-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-methoxy-phenyl]-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-((S)-2-methyl-2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol- 2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 720 [M+H]+ Beispiel 233
5-Chlor-3-{5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-methoxy-phenyl}- 1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[(S)-2-(5-methyl-oxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-yl]- 1 ,3-dihydro-indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 736 [M+H]+
Beispiel 234
5-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy- benzensulfonyl)-3-[(S)-2-(5-methyl-oxazol-2-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz ; MS (API-ES, pos) m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 235
5-Chlor-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-[2-methoxy-5-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-phenyl]-3-[(S)-2-(5-methyl-oxazol-2-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-1 ,3-dihydro- indol-2-on; Trifluoressigsäure Salz; MS (API-ES, pos) m/z = 706 [M+H]+
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der Vasopressin/Oxytocin-Familie dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen darstellt und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in dem folgenden Rezeptorbindungstest auf ihre Affinität zum V1 b-Rezeptor geprüft.
Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10~2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 5x10"4 M bis 5x10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-
Vorverdünnungsreihe wurde mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :5 verdünnt (2 % DMSO im Ansatz). Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1 b Rezeptor (Klon 3H2) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in
Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1b Rezeptoren (Zelllinie hV1b_3H2_CHO) mit 1 ,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische
Bindung wurde mit 1 uM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Alle Bestimmungen wurden als Dreifachbestimmungen durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die
Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220- 239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 0,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1 b gemessen und die Affinitätskonstanten (Ki) bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die V1 b Rezeptoraffinität ausgewählter Verbindungen aufgeführt (+++ bedeutet < 10 nM, ++ bedeutet 10-100 nM und + bedeutet 100-1000 nM).
Für den Fall, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mehr als ein stereogenes Zentrum aufweisen, beziehen sich die angegebenen Affinitäten zum V1 b Rezeptor auf das Diastereomer, welches eine stärkere Affinität (geringerer Ki-Wert) zum V1 b-Rezeptor aufweist.
Tabelle 1:
Beispiel VIbKi Beispiel VIbKi Beispiel VIbKi
1 +++ 33 + 74 ++
2 ++ 34 + 75 ++
3 +++ 35 + 78 ++
4 +++ 37 + 80 ++
5 +++ 38 + 81 ++
6 +++ 39 + 82 +
7 +++ 40 + 84 +
8 +++ 41 ++ 85 ++
9 +++ 42 ++ 86 ++
10 +++ 43 + 87 ++
11 +++ 45 +++ 88 +++
12 +++ 46 ++ 89 +++
13 +++ 47 +++ 90 ++
14 +++ 48 ++ 91 +++
15 ++ 49 ++ 92 +++
16 +++ 50 +++ 93 +
17 +++ 52 ++ 94 ++
18 +++ 53 ++ 95 ++
19 +++ 54 ++ 96 ++
20 +++ 55 ++ 97 ++
21 +++ 56 +++ 98 ++
22 ++ 57 +++ 99 ++
23 +++ 58 ++ 100 ++
24 +++ 60 ++ 101 ++
25 +++ 61 ++ 102 +++
26 +++ 63 ++ 103 +++
28 + 64 ++ 104 ++
30 + 65 ++ 105 +++
31 + 68 ++ 106 ++
32 + 70 ++ 107 ++ Beispiel VIb Ki Beispiel VIb Ki Beispiel VIb Ki
108 ++ 138 ++ 168 +++
109 ++ 139 ++ 169 +++
110 ++ 140 +++ 170 +++
111 ++ 141 + 171 ++
112 142 +++ 172 ++
113 +++ 143 +++ 173 ++
114 +++ 144 +++ 174 ++
115 +++ 145 ++ 175 ++
116 +++ 146 ++ 176 ++
117 ++ 147 +++ 177 +++
118 ++ 148 +++ 178 +++
119 ++ 149 +++ 179 +++
120 + 150 +++ 180 +++
121 ++ 151 +++ 181 +++
122 + 152 +++ 182 ++
123 + 153 +++ 183 ++
124 ++ 154 +++ 184 +++
125 ++ 155 +++ 185 ++
126 + 156 ++ 186 ++
127 +++ 157 ++ 187 +++
128 +++ 158 +++ 188 +++
129 ++ 159 ++ 189 ++
130 ++ 160 +++ 190 ++
131 ++ 161 +++ 191 +++
132 ++ 162 +++ 192 +++
133 ++ 163 +++ 193 +++
134 ++ 164 +++ 194 ++
135 +++ 165 +++ 195 +
136 ++ 166 +++ 196 ++
137 ++ 167 +++ 197 ++ 99
Beispiel VI b Ki Beispiel VI b Ki Beispiel VI b Ki
198 +++ 211 +++ 224 +++
199 +++ 212 +++ 225 ++
200 +++ 213 ++ 226 +++
201 +++ 214 +++ 227 +++
202 ++ 215 ++ 228 ++
203 ++ 216 +++ 229 ++
204 ++ 217 +++ 230 ++
205 ++ 218 ++ 231 +++
206 ++ 219 +++ 232 +++
207 +++ 220 ++ 233 ++
208 ++ 221 +++ 234 ++
209 +++ 222 ++ 235 ++
210 +++ 223 +++
Darüberhinaus können gemäß den folgenden Tests die Affinitäten zu weiteren Vasopressin-Rezeptoren oder deren Subtypen wie z.B. V1a und V2, und dem Oxytocin (OT)-Rezeptor bestimmt werden. Die dabei erhältlichen Quotienten der entsprechenden Ki-Werte, also
,,Ki(V1a)/Ki(V1 b)", „Ki(V2)/Ki(V1 b)" und/oder ,,Ki(OT)Ki(VI b)", können als ein Maß für eine mögliche Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf einen bestimmten Vasopressin- oder Oxytocin-Rezeptor dienen.
Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10~2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1a Rezeptor 100
(Klon 5) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest: Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (20 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Zelllinie hV1 a_5_CHO) mit 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-
Vasopressin, NEX 128) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung: Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 125I -AVP zu den rekombinanten hV1a- 101
Rezeptoren wurde in Sättigungsexperimenten bestimmt. Ein Kd-Wert von 1 ,33 nM wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10~2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösung erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden
Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. 102
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung: Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den rekombinanten hV2- Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Oxytozin-Rezeptorbindungstest
Substanzen:
Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4) verdünnt.
Zellpräparation:
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden rekombinanten humanen Oxytozinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % Glycerin, pH7,4 und Roche Complete Protease- Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 0C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 x g für 20 Minuten bei 40C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur 103
Verwendung bei -8O0C eingefroren.
Bindungstest:
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M Oxytozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den rekombinanten hOT-Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in dem folgenden Test bestimmt.
Bestimmung der mikrosomalen Halbwertszeit:
Die Testsubstanzen werden in einer Konzentration von 0.5 μM wie folgt inkubiert:
In Mikrotiterplatten werden 0.5 μM Testsubstanz zusammen mit Lebermikrosomen verschiedener Spezies (0.25 mg Protein/ml) in 0.05M 104
Kalium-Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37°C für 5 min vorinkubiert. Der Start der Reaktion erfolgt durch die Zugabe von NADPH (1 mg/mL). Nach 0, 5, 10, 15, 20 und 30 min werden Aliquots entnommen und die Reaktion wird mit dem gleichen Volumen an Acetonitril abgestoppt und runtergekühlt. Die Proben werden bis zur Analyse eingefroren. Die Halbwertszeit der Verbindung kann unter Annahme einer Kinetik erster Ordnung aus der zeitlichen Abnahme der Konzentration der Verbindung berechnet werden.

Claims

Ansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000106_0001
worin
A ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil- heteroaromatischer mono- oder bi-cyclischer Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ist, der außerdem zusätzlich 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und außerdem mit einem, zwei oder drei Resten RA 11, RA 12 und/oder RA 13 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Brom, Chlor, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, O-Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkyl;
RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Ci-C4-Alkylen-RA 2, C0-C3-Alkylen-O-C2-C4-Alkylen-RA 2, Co-C3-Alkylen-NRA 3-C2-C4-Alkylen-RA 2 ist;
RA 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und d-C4-Alkyl; RA 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
OH, NH2, NH(Ci-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), NH(C2-C4-Alkylen-OH), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alkylen-OH), NH(C2-C4-Alkylen-O-Ci-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alkylen-O- d-C4-Alkyl), NH(C3-C7-Cycloalkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(C3-C7-Cyclo- alkyl), NH(Ci-C4-Halogenalkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Halogen- alkyl) und Ring RA 4;
RA 4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000107_0001
RA 5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und gegebenenfalls substituiertem d-C4-Alkyl;
B ein aromatischer, heteroaromatischer, teil-aromatischer oder teil- heteroaromatischer mono- oder bicyclischer Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit einem, zwei oder drei Resten RB 1, RB 2 und/oder RB 3 substituiert sein kann, wobei RB 1 , RB 2 und RB 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Fluor, CN, CF3, OCF3, OCHF2, OH, O-d-C4-Alkyl und d-C4-Alkyl; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, lod, CN, CF3, OCF3, OCHF2, O-Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkenyl und C2-C4-Alkinyl;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, d-C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, Chlor, Fluor und Trifluormethyl;
Y für einen Rest
Figure imgf000108_0001
steht, worin
RY 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl;
RY 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, Ci-C6-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl,
wobei Rγ1 und Rγ2 auch gemeinsam, zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring enthaltend ein Stickstoffatom bilden können, der ein oder zwei Substituenten Rγ6 und/oder Rγ7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, OH, O-d-C4-Alkyl, Phenyl und d-C4-Alkyl; oder im Falle benachbarter Stellung zueinander Rγ6 und Rγ7 zusammen mit dem jeweiligen C-Atom, an das sie gebunden sind, einen ankondensierten substituierten oder unsubstituierten Benzenring bilden können; Rγ3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl;
RY 4 ein gesättigter, teil-gesättigter oder ungesättigter Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, oder 6 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglieder enthalten kann und der mit einem oder zwei Resten Rγ8 und/oder Rγ9 substituiert sein kann, wobei Rγ 8 und Rγ9 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Fluor, CN, OH, O-Ci-C4-Alkyl und d-C4-Alkyl;
sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen
Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin
A ein Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzen,
Benzo[1 ,3]dioxol, Thiophen und Pyridin ist, der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und ausserdem zusätzlich mit einem oder zwei Resten RA 1 1 und/oder RA 12 substituiert sein kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl, ist;
RA 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Ci-C4-Alkylen-RA 2, O-C2-C4-Alkylen-RA 2, NRA 3-C2-C4-Alkylen-RA 2 und CH2-N RA 3-C2-C4-Alkylen-RA 2 ist;
RA 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und d-C4-Alkyl; RA 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
OH, NH2, NH(Ci-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), NH(C2-C4-Alkylen-OH), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alkylen-OH), NH(C2-C4-Alkylen-O-Ci-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)(C2-C4-Alk-ylen- O-d-C4-Alkyl) und Ring RA 4;
RA 4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000110_0001
RA 5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
B ein aromatischer oder heteroaromatischer mono- oder bicyclischer
Ring mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglied enthalten kann und der mit ein oder zwei Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein kann, wobei RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, CN, OH, O-Ci-C4-Alkyl und d-C4-Alkyl;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methoxy und Methyl;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und Methyl;
Y für einen Rest
Figure imgf000111_0001
steht, worin
Rγ1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff und d-C4-Alkyl;
Rγ2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl;
wobei Rγ1 und Rγ2 auch gemeinsam, zusammen mit dem jeweiligen Atom an das sie gebunden sind, einen 5- oder
6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocylischen Ring enthaltend ein Stickstoffringatom bilden können, der einen Substituenten Rγ6 aufweisen kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ci-C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, Fluor und OH;
RY 3 Wasserstoff ist;
RY 4 ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen als Ringgliedern ist, der zusätzlich 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, als Ringglied enthält und der gegebenenfalls mit einem Rest Rγ8 substituiert sein kann, wobei RY 8 unabhängig vom Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ci-C4-Alkyl; sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
A ein Benzen-Ring ist, der mit dem Rest RA 1 substituiert ist und ausserdem zusätzlich mit einem Rest RA 1 1 substituiert sein kann;
RA 1 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl und Ethyl;
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000112_0001
B ein Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzen, Pyridin, Thiophen und Chinolin, welche jeweils mit 1 oder 2
Resten RB 1 und/oder RB 2 substituiert sein können, wobei RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, CN, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methoxy und Methyl; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor;
Y ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000113_0001
Rγ4 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin,
Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, 1 ,2,4-Oxadiazol, 1 ,2,5-Oxa- diazol, 1 ,3,4-Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1 ,3,5-Triazin und Tetrazol;
RY 6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Resten Wasserstoff, Fluor und OH;
sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000114_0001
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000114_0002
B ein Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000114_0003
worin
RB 1 und RB 2 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor,
Methoxy und CN;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor;
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000115_0001
RY 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000115_0002
sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
5. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
A ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000116_0001
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000116_0002
B ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, und CN;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor und Fluor;
Y ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000117_0002
sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
6. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
O
Figure imgf000117_0003
RA 1 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000118_0001
B für einen Rest
Figure imgf000118_0002
steht;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor und CN;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Chlor;
Y ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den jeweiligen einzelnen Resten
Figure imgf000118_0003
sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
7. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis
6, worin die Reste A, B, Y, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen besitzen und worin der Rest R2 an die 6-Position des Oxindolringgerüsts gebunden ist.
8. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis
7, worin die Reste A, B, Y, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen besitzen und worin die Reste R1 und R2 die folgenden Bedeutungen
1.) R1 = Cl oder CN, und R2 = H;
oder
2.) R1 = Cl, und R2 = 6-CI;
aufweisen,
sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
9. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen besitzen und
Y für den Rest
Figure imgf000119_0001
steht; sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen besitzen und
Y für den Rest
Figure imgf000120_0001
sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
11. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der in den
Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen besitzen und
Y für den Rest
Figure imgf000120_0002
steht; sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen
Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
12. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin die Reste A, B, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Bedeutungen besitzen und
Y für den Rest
Figure imgf000121_0001
steht; sowie tautomere Formen, Prodrugs, und physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
13. Verbindung der allgemeinen Formel (I. a),
Figure imgf000121_0002
worin die Reste R1, R2, RA 2, RA1 1 , RB1 , RY1 und Rγ2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 12 gegebenen Bedeutungen aufweisen und worin X für O oder S steht; sowie tautomere Formen, Prodrugs und physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (l.a).
14. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (l.a) nach einem der
Ansprüche 1 bis 13, worin der Rest Y an dem C-Atom, das den Rest Ry 4 trägt, die S-Konfiguration und das Kohlenstoffatom in der Position 3 des
Oxindol-2-on-Gerüstes entweder die (R)- oder die (S)-Konfiguration aufweist.
15. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (l.a) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Verbindung in der Form des links drehenden Stereoisomers, bezogen auf die freie Base, vorliegt.
16. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner etwa 10OnM, vorzugsweise zwischen etwa 1OnM und etwa 10OnM, besonders bevorzugt von kleiner oder gleich etwa 10 nM aufweisen.
17. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
19. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen Krankheit.
20. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
21. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des
Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
22. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen.
23. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
24. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
25. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von
Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
26. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung des Cushing-Syndroms oder sonstigen stress-abhängigen Krankeiten und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing-
Syndroms oder sonstigen stress-abhängigen Krankeiten.
27. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Schlafstörungen.
28. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von depressiven Erkrankungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von depressiven Erkrankungen.
29. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen
Fehlfunktionen, wie beispielsweise das „hot flush"-Symptom.
30. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnde Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte
Abhängigkeiten.
31. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose.
32. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
33. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der
Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
34. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
35. Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
36. Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
37. Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
38. Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
39. Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
40. Verfahren zur Behandlung von depressiven Erkrankungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
41. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von vasomotorischen Symptomen und/oder thermoregulatorischen Fehlfunktionen, wie beispielsweise dem „hot flush"-Symptom, in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
42. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress bedingt durch den Entzug von einem oder mehreren die Abhängigkeit vermittelnde Faktoren und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Stress-induzierten Rückfällen in die Drogen-, Arzneimittel- und/oder durch sonstige Faktoren vermittelte Abhängigkeiten, in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
43. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychose, in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wird.
44. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Patienten um ein Säugetier, vorzugsweise um einen Menschen oder ein nichtmenschliches oder ein nichtmenschliches transgenes Säugetier handelt.
45. Verfahren zur Herstellung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (La) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie von dem zuständigen Fachmann in
Kenntnis der erfindungsgemäßen technischen Lehre in Ausführung und/oder in analoger Ausführung von an sich bekannten Verfahrensschritten herstellbar ist.
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