WO2006038738A1 - 受容体機能調節剤 - Google Patents

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WO2006038738A1
WO2006038738A1 PCT/JP2005/018908 JP2005018908W WO2006038738A1 WO 2006038738 A1 WO2006038738 A1 WO 2006038738A1 JP 2005018908 W JP2005018908 W JP 2005018908W WO 2006038738 A1 WO2006038738 A1 WO 2006038738A1
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Fumio Itoh
Satoshi Sasaki
Junichi Miyazaki
Nobuhiro Suzuki
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a GPR4 O: body function regulator useful as an agent for preventing / treating obesity, hyperinsulinemia, type 2 diabetes and the like.
  • GPR40 is one of the G protein-coupled receptors (GPCRs). GPR40 antagonists and antagonists are type 2 diabetes, obesity, impaired glucose tolerance, insulin resistance, nerve It has been reported to be useful as a therapeutic drug for degenerative diseases (eg, Alzheimer's disease) (see International Publication No. 02 No. 05 7 783 pamphlet).
  • GPCRs G protein-coupled receptors
  • GPR40 receptor function regulators GPR40 agonist is diabetic, impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic
  • GPR40 antagonist is useful as a preventive and therapeutic agent, obesity, hyperlipidemia, type 2 diabetes, hypoglycemia, hypertension, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, edema, Prevention against diseases such as insulin resistance syndrome, unstable diabetes, fat atrophy, insulin allergy, insulinoma, arteriosclerosis, thrombotic disease, lipotoxicity, hyperinsulinemia, cancer ⁇ It has been reported to be useful as a therapeutic agent (see WO 04 0 41 266 pamphlet
  • R 1 and R 2 are independently, R 3; R 8; NHR 3; NHR 5; NHR 6; NR 5 R 5; NR 5 R 6; SR 5; SR 6; SR 3; OR 5 ; oR 6; oR 3; C (O) R 3; optionally substituted with or 1-4 independent R 4; Teroshiku Lil also to be substituted with 1-4 independent R 4 Good Ci one! .
  • R 3 is independently aryl; phenyl optionally substituted with 1 to 5 independent R 4 ; or heteroalkyl optionally substituted with 1 to 4 independent R 4
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atom, halo, hydroxy, - 4 ⁇ alkyl, Nono b - 4 alkyl such as; R 3 and R 4 are independently hydrogen atom, halo C. Alkyl, or an optionally substituted _ 6 alkyl, and the like; or R 3 and R 4, together with the nitrogen atom to which they are attached may be substituted, fully saturated, heterocyclic partially saturated or fully unsaturated A ring; R 5 is C 4 _ alkyl, etc.) has been reported to have OR L-1 receptor agonist activity and to be useful as an analgesic. (See EP 1 06 9 1 24).
  • R 1 is a hydrogen atom, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, halogen, cyan, isocyano or azide
  • R 2 is a hydrogen atom, hydroxy, alkoxy, chlorine, bromine or iodine
  • X is 0, S or CH 2
  • a, b, c and d are 4 An asymmetric carbon atom substituted with a different substituent
  • B is a purine base, an oxidized purine base, or a pyrimidine base). It has been reported (see WO 02/18404 pamphlet).
  • X is N or CH; Y is 0, S, SO, S0 2 or NH; k is 0 or 1; m is 0, 1 or 2; R 1 is phenyl, pyridyl, dihydropyridyl — It is reported that the compound represented by (4) one-on group; R 2 represents a phenyl group, a pyridyl group, a substituted phenyl group, etc.) is useful as a therapeutic agent for liver disease (International Publication No. 99). / See the 57103 pamphlet).
  • ring A represents a pyridyl group or substituted pyridyl group
  • ring B represents a phenyl group; Or a substituted phenyl group
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, or together form one (CH 2 ) q—; m is 1 or 2; n is 0, 1 or 2; q represents 3 or 4] is reported to be useful as an anti-ulcer agent (see US Pat. No. 4,996,217).
  • Q represents a carbonyl group or one CH (A r) group;
  • a r represents a phenyl group or a halophenyl group;
  • R represents a linear or branched lower alkyl group, an aralkyl group, It is reported that the compound represented by the formula (showing a benzoyl lower alkyl group etc.) is useful as a psychotropic drug (see JP-A-51-70766).
  • R 1 represents a hydrogen atom, - 8 alkyl, heteroaryl d _ 8 alkyl, Furuo port - 4 alkyl, cycloalkyl C - 8 alkyl, heterocyclo - 8 alkyl, Ariru, Ariru one s alkyl, cyclo C 3 - 8 Alkyl I C
  • R 2 is C - 8 alkyl, terrorist to C - 8 alkyl, Pafuruoro C i one 4 alkyl, Ariru or heteroaryl;
  • Z 1 and Z 2 are independently H, halogen, CN, C0 2 R,, CONR ' R,,, C! _ 4 alkyl, CJ _ 4 heteroalkyl, perfluoro C ⁇ - 4 alkyl, aryl, heteroaryl, NR, R,, or OR, '; Z 1 and Z 2 together To form a 5-, 6-, 7- or 8-membered cycloalkane, heterocycloalkane, aromatic or heteroaromatic ring; R 3 and R 4 independently represent H etc .; R ′ and R It is reported that a compound represented by '' independently represents H or the like] is useful for the prevention or treatment of inflammation by regulating an interleukin-1 receptor-related kinase (International Publication No. 03 (See / 030902 pamphlet).
  • An object of the present invention is to provide a GPR40 receptor function regulator useful as an agent for preventing / treating obesity, hyperinsulinemia, type 2 diabetes and the like.
  • the condensed imidazole compound represented by the following formula (I) has an unexpectedly superior GPR40 receptor function regulating action, It was found useful as a preventive / therapeutic agent for diseases, and the present invention was completed based on these findings.
  • the present invention is as follows.
  • ring A represents an optionally substituted ring
  • B 1 and B 2 independently represent an optionally substituted cyclic group
  • R x is a hydrogen atom or substituent, n x is an integer from 0 to 2
  • Y is a bond, optionally substituted C—3 alkylene group, 1 O—, 1 NR Y 1 or 1 S (O) ⁇ ⁇ — (R Y is a hydrogen atom or substituent, ⁇ ⁇ is 0 Or an integer of 2).
  • the agent according to the above (1) which is a physiological function regulator involving the GPR40 receptor or a preventive / therapeutic agent for a disease state or disease involving the GPR40 receptor.
  • the agent according to (1) above which is an insulin secretion regulator, a knee protectant, or an insulin resistance improver.
  • the agent according to (1) which is a prophylactic / therapeutic agent for infarction, thrombotic disease, memory learning disorder, manic depression, visual impairment, appetite regulation disorder, lipotoxicity, knee fatigue, immune system disease, inflammatory disease or cancer .
  • a method for regulating the function of a GPR40 receptor comprising administering an effective amount of the fused imidazole compound or a salt thereof or a prodrug thereof according to (1) to a mammal.
  • ring A a represents a benzene ring substituted with a substituent excluding a nitro group and a jetylsulfamoyl group, or an optionally substituted pyridine ring, Z is CH or N,
  • B a 1 represents an optionally substituted 5-membered aromatic ring group or an optionally substituted 6-membered ring group
  • B a 2 represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring group
  • Xa represents one O—, one NR a— (where R a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C- 6 alkyl group) or one S—
  • Ya represents an optionally substituted 1 3 alkylene group.
  • X a—Y a is not one NHCO— and B a 1 is not a substituted triazinyl group.
  • (9) is a B a 1 force which may be substituted phenyl group, (7) compounds of described.
  • the substituent is selected from an optionally substituted Ci-s alkyl group, an optionally substituted 6 alkoxy group, a C- 6 alkoxy-carbonyl group, and a 6 alkyl carbonyl group.
  • Substituents may be halogenated or halogenated C- 6 alkyl
  • a medicament comprising the compound according to (7) or a prodrug thereof.
  • a method for antagonizing a GPR40 receptor comprising administering an effective amount of a non-peptide nitrogen-containing heterocyclic compound to a mammal.
  • the GPR 40 receptor function regulator of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for obesity, hyperinsulinemia, type 2 diabetes and the like.
  • the “halogen atom” in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” in the present specification unless otherwise specified, for example, “optionally substituted C i _ 6 alkyl group”, “optionally substituted C 2 one 6 Arukeeru group:] "optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group”, “optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group”, “optionally substituted C 6 - 4 Aryl group ”,“ optionally substituted C 7 —i 6 aralkyl group ”and the like.
  • C i 6 alkyl group unless otherwise specified, for example, methyl, Echinore, Puropinore, isopropylidene Honoré, Buchinore, Isopuchinore, sec one Petit Honoré, tert one heptyl, Penchinore, Isopenchinore, Neopentyl, hexinole and the like.
  • C 2 6 alkynyl group for example, Echininore, Purono ⁇ 0 Noreginore, 1 one Puropininore, 2-leptin one 1 Inore, 4-Bae Nchin one 1 one ⁇ f, 5-hexyne 1-yl and the like.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group in the present specification, unless otherwise specified, for example, Shikuropuropinore, Shikuropuchiru, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexylene.
  • C 6 4 Ariru group for example, phenyl, 1 one naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two Ril, 2-anthryl and the like.
  • the C 6 — 4 aryl may be partially saturated, and partially saturated C 6 —!
  • Examples of 4 aryl include tetrahydranaphthyl and the like.
  • Examples of the C 6 — aryl group also include groups derived from a condensed ring of “aromatic hydrocarbon” described later and “alicyclic hydrocarbon” described later. For example, indanyl, indur, fluorenyl, etc.
  • C 3 one 6 Arukeniruokishi group in the present specification, unless otherwise specified.
  • Ariruokishi 2-heptene one 1 one Iruokishi, 4-pentenoic one 1 Iru Okishi, hexene one 1 to 5 And yloxy.
  • cycloalkyl O alkoxy group for example, cyclopropyl O alkoxy, cycloalkyl Petit Ruo alkoxy, Shikuropenchiruo alkoxy, Kishiruokishi etc. cyclohexylene.
  • heterocyclic oxy group examples include a hydroxy group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • the heterocyclic oxy group include tetrahydroxy-loxy, thiazolyl-oxy, pyridyloxy, virazolyloxy, oxazolyloxy, cheniloxy, furyloxy and the like.
  • examples of the “C 6 —i 4 aryloxy group” in the present specification include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • examples of the “C 7 _ 1 6 Ararukiruokishi group” in the present specification otherwise stated no limit is, for example, Benjiruokishi, Fuenechiruokishi, 9 one full O Les methylpropenylmethyl O key sheet, and the like.
  • examples of the “d- 6 alkyl monocarbonyloxy group” in the present specification include acetyloxy and the like.
  • examples of the “C i — 6 alkylsulfonyloxy group” in the present specification include methylsulfonyloxy, ethylsulfuroxy and the like.
  • heterocyclic sulfooxy group examples include a sulfonyloxy group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • heterocyclic sulfonyloxy group examples include cenylsulfonyloxy, furylsulfo-oxy and the like.
  • examples of the “optionally substituted mercapto group” in the present specification include “mercapto group”, “optionally substituted — 6 alkylthio group”, and “substituted”. which may be c 3 - 6 alkenylthio group ",” optionally substituted C 3 one 6 alkynylthio group ",” optionally substituted C 3 - 8 consequent Roarukiruchio group ",” substituted also heterocyclic Chio group ",” optionally substituted C 6 - 1 4 Ariruchio group ",” optionally substituted C 7 - i 6 ⁇ la alkylthio group "and the like.
  • ⁇ - 6 alkylthio group means, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, unless otherwise specified. And isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • C 3 6 alkenylthio group unless otherwise specified, for example, Ariruchio, 2-butene, down one 1 Iruchio, 4-pentenoic one 1 Iruchio,
  • C 3 _ 6 alkynylthio group in the present specification, unless otherwise specified, for example, propargylthio, 2-butyn one 1- Iruchio, 4 one pentyne one 1 one ⁇ f thio, the 5-connexin 1 1-ilthio.
  • C 3 _ 8 cycloalkylthio group in the present specification, otherwise stated no limit is, for example, cyclopropylthio, cycloalkyl Petit Lucio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and the like cyclo.
  • heterocyclic thio group examples include a mercapto group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • heterocyclic thio group examples include tetrahydropyranylthio, thiazolylthio, pyridylthio, virazolylthio, oxazolylthio, chelthio, furylthio and the like.
  • C 6 —i 4 arylthio group includes, for example, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like, unless otherwise specified.
  • C 7 6 Ararukiruchio group in the present specification, for example, benzylthio, Fuenechiruchio and the like.
  • heterocyclic group as a ring constituent atom, one or two kinds selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, 1 3 to 4 members containing 4 heteroatoms (monocyclic, bicyclic or
  • Tricyclic heterocyclic group preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group, (ii) 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, etc. It is done. Of these, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferred.
  • the nitrogen atom and sulfur atom as the ring constituent atoms may be oxidized to N-oxide, S-oxide, S, S-dioxide.
  • heterocyclic group examples include, for example, cenyl (eg, 2-chenyl, 3 ), Furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 41-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl,, 5— Oxazolyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg: 1 imidazolyl, 2 f imidazolyl, 4 imidazolyl), pyrazolyl (eg: 1 monopyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-monopyrazolyl), isothiazolinol (eg 3-isothiazolyl, 4-monoisothiazolyl, 5- ⁇ f sothiazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl,
  • Pyridyl eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrazinyl e.g: 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl
  • pyridazinyl eg: 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • Quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 1 f soquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-1 isoquinolyl, 5-isoquinolyl
  • quinazolinyl eg: 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl
  • quinoxalinyl eg: 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl
  • Oxylanyl e.g. 2-oxylur
  • thiranyl e.g. 2-thiranyl
  • 3-membered non-aromatic bicyclic groups such as aziridyl (eg 1-aziridiel, 2-aziridinyl); 'year-old xetaninole (eg 2-oxetul), chetanyl (eg 2-thietanyl), azetidules (eg 1 4-membered non-aromatic heterocyclic groups such as 1-zetid: ⁇ , 2-azetidur, 3-azetidul;
  • Pyrrolidinyl eg: 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidyl, 3-pyrrolidinyl
  • oxazolidinyl eg: 2-oxazolidinyl
  • thiazolidinyl eg: 2-thiazoliduryl
  • imidazolyl eg: 1 imidazolidyl, 2-imidazoline 2) , 41-imidazolinyl
  • dioxorael eg, 2-dioxolanyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolinyl
  • thiazoliel eg, 2-thiazolinyl
  • tetrahydrofuranyl eg, 2-tetrahydrofurfuryl
  • tetrahi 5-membered non-aromatic heterocyclic groups such as drochenil (eg 2-tetrahydrodrenyl); piperidur (eg 1-piperidinyl, 2-pi
  • 2-Tetorahi Dorochiobiraniru di O Kisaniru (e.g. 1, 4 - Jiokisan one 2 one I le) 6-membered non-aromatic heterocyclic groups such as; Azepaniru (eg 1 one Azepa - le, 2- Azepanyl, 3-azepanyl), homopiperazinyl (eg, 1 homopiperagel, 2-homopiperadur, 5-homopiperager), 1,4-oxazepanyl (eg, 1,4-oxazepan_4 1il), 7-membered non-aromatic heterocyclic groups such as 1,4-thiazepanyl (eg, 1,4-thiazepane-4-yl);
  • Azepaniru eg 1 one Azepa - le, 2- Azepanyl, 3-azepanyl
  • homopiperazinyl eg, 1 homopiperagel, 2-homopiperadur, 5-homopiperager
  • heterocyclic carbonyl group in the present specification include a carbonyl group substituted with the above “heterocyclic group”.
  • the heterocyclic carbonyl group include furyl, tenol, pyrazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, oxazolyl force ruponyl, pyridylcarbonyl, indolylcarbonyl, benzofuranylcarbonyl, benzochelylcarbonyl, quinolyl.
  • Strength lupoel isoquinolylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl and the like.
  • aromatic heterocyclic carbo group examples include a carbonyl group substituted with an “aromatic heterocyclic group” among those exemplified in the above “heterocyclic group”.
  • aromatic heterocyclic carbonyl group examples include furoyl, tenole, pyrazolinole force luponinole, thiazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, Examples include pyridi / recazoreponole, indolinolecanoporonole, benzofuranolecanoporonole, benzocenylcarpoel, quinolylcarbonyl, and isoquinolylcarponyl. ,
  • the “nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic carbo group” is a carbonyl substituted with one of those exemplified in the above-mentioned “hetero-cyclic group” and “nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group” Groups.
  • the nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic carbonyl group include pyrrolidinyl polyol, piperidinyl carbonyl and the like.
  • the “optionally halogenated and C ⁇ _ 6 alkyl group J in the present specification unless otherwise indicated, 1 to 5 of the above-mentioned" halogen atom "which may be substituted with the above”.
  • - 6 alkyl group For example, methyl, ethyl, propinole, isopropinole, butinole, tert-butyl, isoptinore, trifanololomethyl and the like can be mentioned.
  • the “optionally halogenated C i- 6 alkoxy group” in the present specification includes the above “C i” which may be substituted with 1 to 5 of the above “halogen atoms”. — 6- alkoxy group ”.
  • methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy and the like can be mentioned.
  • the “di- 6 alkyl sulphonyl group” in the present specification includes, for example, acetyl, isoptanol, and isopentanoyl.
  • C 3 8 cycloalkyl one carbonyl group for example, cyclopropylcarbonyl, cyclopropyl cycloheptyl carbonyl, shea click opening pliers Luca Lupo alkenyl, Kishirukaruponiru like to consequent opening .
  • examples of the “C 6 —i 4 aryl monocarbonyl group” in this specification include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • examples of the “C 7 —i 6 aralkyl first force sulfonyl group” in the present specification include phenylacetyl, 2-phenylpropanoyl and the like.
  • examples of the “C i- 6 alkoxy monocarbonyl group” in the present specification include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbo binole, tert monobutoxy, bonyl and the like.
  • C 7 —i 6 aralkyloxycarbonyl includes, for example, benzyl / leoxycarboninole, phenethyloxycarbonyl, 9 monofluorenylmethyloxycarbonyl, unless otherwise specified. Etc.
  • ji- 6 alkylsulfonyl group includes, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like, unless otherwise specified.
  • C 6 _i 4 arylsulfonyl group examples include, unless otherwise specified, for example, phenyl norephonol, 1-naphthyl norenoyl, 2-naphthyl / resulfur, etc. .
  • O- 6 alkylsulfier group includes, for example, methyls / refyr, ethylsulfinyl, and the like, unless otherwise specified.
  • C 6 4 ⁇ reel sulfinyl group in particular system unless otherwise stated, for example, Hue Nils sulfide El, 1 one naphthylsulfide El, 2-naphthoquinone Chirusurufiniru the like.
  • the “mono- or di-C i — 6 alkyl monostrength rubamoyl group” refers to a mono- or di-monosubstituted rubamoyl group substituted with the above “C i — 6 alkyl group”.
  • Examples thereof include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl and the like.
  • the “c 7 — 1 6 aralkyl one-strength rubermoyl group” in the present specification includes a force ruberamoyl group mono-substituted by the above “C 7 —! 6 aralkyl”.
  • benzylcarbamoyl etc. are mentioned.
  • the term “mono- or di-C 6 14- aryl sulfamoyl group” in this specification refers to a sulfamoyl mono- or di-substituted with the above “c 6 —i 4- aryl group”. Examples thereof include phenylsulfamoyl, diphenylsulfamoyl, 1-naphthylsulfamoyl, 2-naphthylsulfamoyl and the like.
  • the “mono- or di-monoalkyl-6amino group” in the present specification includes an amino group mono- or disubstituted with the above “C- 6 alkyl group”. Examples include methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, and jetylamino.
  • mono- or di-one C 7 - J 6 ⁇ Lal kills over ⁇ amino group include, unless otherwise specified, the - is mono- or di-monosubstituted with "C 7 i 6 Ararukiru group” And an amino group.
  • benzylamino, phenethylamino and the like can be mentioned.
  • N—— 6 alkyl 1 N—C 6 14 1 arylamine group in the present specification includes the above “C i — 6 alkyl group” and the above “C 6 — 4 aryl”. And an amino group di-substituted by.
  • N-methyl-N-phenylamino, N-ethyl-1-N-phenylamino and the like can be mentioned.
  • N-_ 6 alkyl one N- C 7 -! 6 ⁇ Lal kills over ⁇ amino group include, unless otherwise noted, the re - 6 alkyl group "and the" C 7 6 Ararukiru And an amino group disubstituted by “group”.
  • group N-methyl-1-N-benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino and the like can be mentioned.
  • Halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, optionally halogenated _ 6 alkyl group, optionally halogenated Ci 16 alkoxy group, d 16 alkylthio group and 1 a stone 3 substituents in the optionally substituted C 6 one also be 1 4 Ariru group selected from a carboxyl group;
  • halogenated one may 6 Arukinore group, halogenated which may be C i _ 6 alkoxy group, d one 6 alkylthio group
  • a heterocyclic group optionally substituted with 1 or 3 substituents selected from an opi-carboxyl group (preferably furyl, phenyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl);
  • Halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group may be halogenated ⁇ 6 alkyl group, optionally halogenated C ⁇
  • Halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, optionally halogenated 16 alkyl group, optionally halogenated C ⁇ _ 6 alkoxy group, C chi _ 6 alkylthio to 1 selected from group and a carboxyl group 3 may be substituted with a substituent C 7 - J 6 Ararukiruokishi group;
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, halogen of which may be optionally _ 6
  • Anorekinore group one that may be halogenated
  • Yopi 1 selected from carboxyl group to three optionally substituted with optionally substituted heterocyclic Karuboyuru group (preferably full Royle, Tenoiru, Vila sledding Luca Lupo sulfonyl, thiazolyl Carbonyl, oxazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl);
  • Optionally substituted heterocyclic Suruhoniruokishi group "optionally substituted C 3 - 8 cycloalkylthio group”, “optionally substituted heterocyclic Chio group”, "substituted Examples of good C 6 1 1 4 arylthio group ”,“ optionally substituted C 7 _! 6 aralkylthio group ”and“ optionally substituted heterocyclic group ”include, for example,
  • a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group may be halogenated - 6 alkyl group, optionally halogenated C _ 6 alkoxy group, d _ 6 alkylthio group and optionally substituted with one stone 3 substituents selected from carboxyl group C 6 - 1 4 Ariru group;
  • Halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group may be halogenated — 6 alkyl group, optionally halogenated — 6 alkoxy group, d_6 alkylthio group and carboxyl
  • a heterocyclic group optionally substituted with 1 or 3 substituents selected from a group (preferably furyl, phenyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl); (10) optionally substituted— 6 alkoxy groups;
  • a C 6 _ 1 ⁇ aryloxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 6 alkoxy group, a Ci _ 6 alkylthio group and a carboxyl group;
  • a heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 6 alkoxy group, a 6 alkylthio group and a carboxyl group (preferably furoyl, tenol, pyrazolylcanoleponyl, thiazolylcarbonyl, Oxazoli Norecano Reboninore, Pyridinole Power / Repo Nonore);
  • the “optionally substituted acyl group” in the present specification is represented by the formula: — COR 1 — CO— OR 1 , —S0 2 R 1 N — S OR 1 , 1 PO ( OR 1 ) (OR 2 ), -CO-NR 1 a R 2 a , -CS -NR 1 a R 2 a or one S0 2 -NR 1 a R 2 a wherein R 1 and R 2 are the same Or differently represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and R 1 a and R 2 a are the same or different, a hydrogen atom, substituted Represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted hydroxy group, or R 1 a and R 2 a may be substituted together with the adjacent nitrogen atom. And may form a good nitrogen-containing heterocycle].
  • nitrogen-containing heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 1 a and R 2 a together with the adjacent nitrogen atom, for example, as a ring-constituting atom, in addition to the carbon atom It contains at least one nitrogen atom, and may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms. It is done.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, thiazolidine, oxazolidin, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. Yes. Examples of such a substituent include a hydroxyl group and an optionally halogenated C.
  • ! - 6 alkyl group may be halogenated - 6 alkoxy group, C 6 - chi 4 Ariru group, C 7 - 6 Ararukiru group.
  • Ci- 6 alkoxy group which may be substituted
  • an optionally substituted heterocyclic group preferably furyl, pyridyl, chenyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl
  • nitrogen-containing heterocycle includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and further 1 to 2 atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Examples include 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycles that may contain a terror atom.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, thiazolidine, oxazolidin, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • NC! - 6 alkyl one N-C 7 one 6 ⁇ Lal kills over ⁇ amino group;
  • NC i _ 6 alkyl one ⁇ - - 6 alkyl one carbonylation Ruamino group
  • the “Ci 1-3 alkylene group” in the “optionally substituted C 1-3 alkylene group” in this specification may be either linear or branched, such as methylene, methenolemethylene, dimethyl. Examples include nolemethylene, ethylene, 1-methyl / reethylene 2-methylethylene, and the like.
  • the Ji 1 - 3 alkylene group, a substitutable position may have 1 to 3 substituents. Examples of such substituents include:
  • Aromatic heterocyclic carbonyl group eg, pyridylcarbol. Furoyl, tenol, indolylcarbonyl
  • ring A represents an optionally substituted ring.
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” is, for example, an aromatic ring such as an aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring; a non-cyclic ring such as an alicyclic hydrocarbon or a non-aromatic heterocyclic ring.
  • an aromatic ring is mentioned.
  • aromatic hydrocarbons examples include aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms.
  • aromatic hydrocarbons include benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, and acenaphthylene.
  • aromatic heterocycle examples include, for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • Group heterocycle or condensed aromatic heterocycle examples include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles, 6-membered rings containing 1 or 2 nitrogen atoms, benzene rings, or 1 sulfur atom. And a ring condensed with a 5-membered ring.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, isoxazonorole, isothiazole, oxazole, thiazo mononole, 1, 2, 3-oxadiazo monole, 1, Monocyclic aromatic heterocycles such as 2,3-thiadiazonole, 1,2,3-triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine;
  • Examples thereof include condensed aromatic heterocycles such as 1 H-imidazopyridine, 1 H-imidazopyrazine, isoquinoline, and benzothiadiazole.
  • alicyclic hydrocarbon examples include saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbons having 3 to 12 carbon atoms, such as cycloalkane, cycloalkene, and cycloalkadiene.
  • cycloalkanes having 3 to 10 carbon atoms, such as For example, cycloprono, , Cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2. 2. 1] heptane, bicyclo [2, 2. 2] octane, bicyclo [, 3. 2. 1] octane, bicyclo [ 3. 2. 2] Nonane, bicyclo [3. 3.1] nonane, bicyclo [4.2.1] nonane, bicyclo [4.3.1] decane.
  • cycloalkene examples include cycloalkene having 4 to 10 carbon atoms, such as cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene and the like.
  • cycloa ⁇ -cadiene examples include cycloacadiens having 4 to 10 carbon atoms such as 2,4-cyclopentagen, 2,4-cyclohexagen, 2,5-cyclohexagen and the like. .
  • Non-aromatic heterocycles include, for example, 5 to 7-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom
  • Non-aromatic heterocycles or fused non-aromatic heterocycles can be mentioned.
  • fused non-aromatic heterocycle include, for example, these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycles, 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, benzene rings, or 1 sulfur atom. And a ring condensed with a 5-membered ring containing.
  • non-aromatic heterocycle examples include pyrrolidine, pyrroline, virazolidine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, imidazoline, tetrahydrofuran, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomonoreforin, hexamethyrenimine (azepane), And monocyclic non-aromatic heterocycles such as tetrahydropyridine; benzene ring-fused non-aromatic heterocycles such as dihydrobenzofuran.
  • an aromatic ring is preferable, and a benzene ring and a pyridine ring are more preferable.
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by ring ⁇ may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. .
  • substituted examples include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted group.
  • substituents include a good mercapto group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted acyl group, and an optionally substituted amino group.
  • each substituent may be the same or different.
  • Ring A is preferably a benzene ring substituted with the above substituent or a pyridine ring, and more preferably a benzene ring substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • B 1 and B 2 each independently represent a cyclic group that may be substituted.
  • the "cyclic group" in the "optionally substituted cyclic group” includes, for example if, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 6 - i 4 Ariru group, Ru heterocyclic group and the like. Of these, a cyclohexyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a piperidinyl group, a dihydrobenzo [b] furanyl group and the like are preferable.
  • B 1 is preferably a phenyl group which may be substituted, and more preferably a phenyl group having a substituent at the para position.
  • B 2 is preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted pyridyl group, more preferably a vinyl group having a substituent at the para position or a substituent at the 6 position. 3-Pyridyl group.
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by B 1 or B 2 has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may be.
  • substituent the “substituted” represented by the above ring A Examples of the substituent that the “ring” in the “optional ring” may have are listed.
  • each substituent may be the same or different.
  • Ci one 6 alkyl group preferably a halogen atom, arsenic Dorokishi group, - 6 alkoxy groups, C 6 - E 4 Ariruokishi group, carboxyl group, C alpha _ 6 alkoxy one carbonyl group, CJ _ 6 alkyl one Karuboeruoki shea group, optionally substituted by 1 to selected from C 3 _ 8 cycloalkyl group 4 substituents C - 6 alkyl group);
  • substituted one may 6 alkoxy group (preferably a halogen atom, arsenic Dorokishi group, - 6 alkoxy groups, C 6 - 4 Ariruokishi group, carboxyl group, - 6 alkoxy one carbonyl group, - 6 alkyl one Karuboniruo alkoxy group, an optionally substituted to 1 selected from C 3 _ 8 cycloalkyl group with 4 substituents Ci - 6 alkoxy groups);
  • 6 alkoxy group preferably a halogen atom, arsenic Dorokishi group, - 6 alkoxy groups, C 6 - 4 Ariruokishi group, carboxyl group, - 6 alkoxy one carbonyl group, - 6 alkyl one Karuboniruo alkoxy group, an optionally substituted to 1 selected from C 3 _ 8 cycloalkyl group with 4 substituents Ci - 6 alkoxy groups
  • heterocyclic group preferably oxazolinyl, oxazolyl, dioxolane
  • substituents in B 1 represents, optionally substituted - 6 alkyl group, optionally substituted - 6 alkoxy group, - 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru groups and C - 6 alkyl one
  • the carbonyl group is selected, and the substituent in B 2 is selected from a halogen atom or an optionally halogenated Ci 16 alkyl group.
  • X represents an optionally substituted C—3 aralkylene group, 1 O—, 1 NR X —or 1 S (O) n x —
  • R x represents a hydrogen atom or a substituent, n x represents 0 or an integer of 2.
  • the “optionally substituted 1 3 alkylene group” represented by X is preferably a methylene group.
  • R x As the "substituent" represented by R x, for example, it may be substituted - 6 alkyl group, a formyl group, - 6 alkyl - carbonyl group, C 1 _ 6 alkoxy Sea carbonyl group, C 7 _ 6 Ararukiru one Karuboeru group, C 6 - 4 Ariru Okishi one carbonyl group, C 7 - 6 Ararukiruokishi Ichiriki Lupo - le group, and the like et be.
  • R x is preferably a hydrogen atom.
  • nx is preferably 0.
  • X is preferably 1 S— or 1 NH—.
  • Y is a bond, an optionally substituted _ 3 alkylene group, 1 O—, 1 NR Y — or 1 S (O) ⁇ ⁇ — (R Y is a hydrogen atom or a substituent ⁇ ⁇ represents an integer of 0 to 2).
  • the “optionally substituted Ci-3 alkylene group” represented by Y is preferably
  • Aromatic heterocyclic force lupoel group (preferably indolyl force luponyl)
  • R Y examples include those exemplified as R x .
  • R Y is preferably a hydrogen atom.
  • ⁇ ⁇ is preferably 0.
  • ⁇ is preferably an optionally substituted- 3 alkylene group or 1-O-, more preferably a methylene group.
  • Compound (I) is preferably compound (I I).
  • ring A a is a substituted benzene ring (wherein the substituent of the benzene ring is not a nitro group or a jetylsulfamoyl group), or an optionally substituted pyridine ring. Show.
  • examples of the substituent in the benzene ring and the pyridine ring are examples of the substituent that the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by the ring A in the formula (I) may have. The thing which was done is mentioned.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • Ring A a is preferably
  • Z represents CH or N, preferably CH.
  • B a 1 represents an optionally substituted 5-membered aromatic ring group or an optionally substituted 6-membered ring group.
  • examples of the “5-membered aromatic ring group” in the “optionally substituted 5-membered aromatic ring group” include 5-membered aromatic heterocyclic groups exemplified as the “heterocyclic group” and the like. .
  • a cyclohexyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a piperidinyl group and the like are preferable.
  • B a 1 is preferably an optionally substituted phenyl group, and more preferably a phenyl group having a substituent at the para position.
  • “5-membered aromatic ring group” in “optionally substituted 5-membered aromatic ring group” and “6-membered ring group” in “optionally substituted 6-membered ring group” are in the substitutable position. For example, it may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents.
  • substituents include those exemplified as the substituent that the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by the ring A in the formula (I) may have.
  • — 6 alkyl group preferably halogen atom, hydroxy group, — 6 alkoxy group, C 6 ⁇ 4 aryloxy group, carboxyl group, C 6 alkoxy-carbonyl group, — 6 alkyl group Rupoyuruokishi group, to 1 selected from C 3 ⁇ 8 cycloalkyl group substituted with four substituents Optionally 6 alkyl groups);
  • — 6 alkoxy group preferably a halogen atom, a hydroxyl group, — 6 alkoxy group, C 6 — i 4 aryloxy group, a carboxylate group, C! _6 ananoloxycarbonyl group, C ! _ 6 Anorekiru Ichiriki Noreboninore old alkoxy group, C 3 - 8 cycloalkyl 1 to 4 may be substituted with a substituent C ⁇ _ 6 alkoxy group selected from the group);
  • heterocyclic group preferably oxazolinyl, oxazolyl, dioxoral
  • Etc Preferably, optionally substituted Ci one even though 6 alkyl group, optionally substituted - 6 alkoxy group, - 6 alkoxy one Karuponiru group Contact and C - selected from Karuponiru group - 6 alkyl.
  • B a 2 represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring group.
  • the “5-membered aromatic ring group” in the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring group” include the “5-membered aromatic heterocyclic group exemplified as the heterocyclic group” and the like.
  • the “6-membered aromatic ring group” in the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring group” include a phenyl group, the 6-membered aromatic heterocyclic group exemplified as the above-mentioned “heterocyclic group”, and the like.
  • ⁇ can be mentioned among others, off group, 6-membered aromatic Hajime Tamaki (preferred properly pyridyl group) are preferable.
  • B a 2 is preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted pyridyl group, more preferably a fuel group having a substituent at the para position or a 3-pyridyl having a substituent at the 6 position. It is a group.
  • the “5- to 6-membered aromatic ring group” in the “optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring group” means, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 positions at substitutable positions. Each may have a substituent.
  • substituents include those exemplified as the substituent which the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by ring A in formula (I) may have.
  • substituted one may 6 alkyl group (preferably a halogen atom, arsenic Dorokishi group, - 6 alkoxy groups, C 6 4 Ariruokishi group, carboxyl group, - 6 alkoxy - carbonyl group, C i 6 alkyl one carbonylation Ruoki sheet group may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 3 8 cycloalkyl group, - 6 alkyl group);
  • optionally substituted — 6 alkoxy group (preferably a halogen atom, a hydroxy group, — 6 alkoxy group, C 6 — i 4 aryloxy group, carboxy group, — 6 alkoxy allyl group, — Substituted with 1 to 4 substituents selected from 6 alkyl monocarbonyloxy groups, C 3 8 cycloalkyl groups, etc.
  • Etc Preferably selected from optionally C 1 _ 6 alkyl group which may be halogen atoms and halogenated.
  • X a represents 1 O—, 1 NR a— (R a represents a hydrogen atom or an optionally substituted 6- alkyl group) or 1 S—.
  • R a is preferably a hydrogen atom.
  • X a is preferably _S— or 1 NH—.
  • Y a represents an optionally substituted —3 alkylene group. Y a is preferably
  • aromatic heterocyclic carbonyl group (preferably indolylcarbonyl);
  • X a—Y a is not one NHCO— and B a 1 is not a substituted triazinyl group.
  • Compound (II) is also composed of 2- (benzylthio) 1 5-chloro 1-phenyl-1 H-benzimidazole and 2- (2-chloro benzyl regio) — 5-chloro 1 1 phenol.
  • 1 H Excludes Benzymidazo 1 / Le.
  • compound (II) is 1- (4-tert-Iptinololefinore) 1-Methoxycanoleponinole 2— [(4-Metoxenoreponinorevenginole) thio] 1 1 H-benzimidazole,
  • compound (I I) include the following compounds.
  • Z is C H
  • a halogen atom arsenic Dorokishi group, - 6 alkoxy group, a force Rupokishiru group, C 1 _ 6 alkoxy one carbonyl group, CJ _ 6 alkyl one Karuponiruokishi group, C 3 - 8 1 to 3 selected from cycloalkyl group Substituted with a substituent of C-6 alkoxy group;
  • a phenyl group or a pyridyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from
  • Aromatic heterocyclic carbo group (preferably indolylcarbonyl); each may have 1 or 2 substituents selected from such as methylene group or ethylene group (Ya is preferably methylene Group);
  • An optionally substituted _ 6 alkyl group (preferably a halogen atom, a hydroxy group, — 6 alkoxy group, C 6 — i 4 aryloxy group, carboxyl group, — 6 alkoxy monocarbonyl group, — 6 alkyl - carbonylation Ruoki shea group and C 3 - 8 cycloalkyl 1 selected from groups to four which may be C E replaced by a substituent - 6 alkyl group);
  • — 6 alkoxy group preferably a halogen atom, Hydroxy group, — 6 alkoxy group, c 6 — t 4 aryloxy group, carboxy group, C i — 6 alkoxy group, sulfonyl group, C! _ 6 alkyl - force Ruponiruo alkoxy group and C 3 - 8 to 1 is selected from cycloalkyl of 4 substituents may be substitution - 6 alkoxy group);
  • substituted one may 6 alkyl group (preferably a halogen atom, arsenic Dorokishi group, - 6 alkoxy groups, C 6 _ 4 Ariruokishi group, Karupokishi group, - 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru group, Ci - 6 Alkyl-carbonyloxy
  • a C- 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group C and C 3 cycloalkyl group;
  • -. 6 alkoxy group preferably a halogen atom, arsenic Dorokishi group, - 6 alkoxy groups, C 6 - 4 Ariruokishi group, carboxyl group, - 6 alkoxy one carbo - Honoré group, Ci - 6 alkyl - Karuboeruo alkoxy group and C 3 one a cycloalkyl to 1 selected from groups which may be replacement by 4 substituents C i - 6 alkoxy group);
  • a vinyl group or a pyridyl group each of which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • X a is S—or one NH—
  • Z is C H
  • An optionally substituted — 6 alkyl group (preferably a halogen atom, a hydroxy group, — 6 alkoxy group, C 6 — 4 aryloxy group, carboxyl group, C — 6 alkoxy-carbonyl group, C ⁇ 6 alkyl Ichiriki Ruponinoreoki shea group and C 3 - 8 to 1 is selected from cycloalkyl groups may be substituted with 4 substituents - 6 alkyl group);
  • substituted one may 6 alkoxy group (preferably a halogen atom, arsenic Dorokishi group, C - 6 alkoxy group, C 6 - 4 Ariruokishi group, carboxyl group, CJ one 6 alkoxy one carbonyl group, CJ one 6 alkyl one Karuboniruo alkoxy group and C 3 - 8 cycloalkyl to 1 selected from groups which may be replacement by 4 substituents C i - 6 alkoxy group);
  • X a is one S— or one NH—
  • Y a is a methylene group
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-zoretidine, ethanolanolamine, diethananolamine, triethanolanolamine, cyclohexenoreamin, dicyclo Hexylamine,
  • Suitable examples of salts with inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. And the salt.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, orthine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done.
  • pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in the living body, that is, a compound (I) that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. enzymatically. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • a prodrug of the compound (I) a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) is eicosanylated, alanylated, pentylamino.
  • the carboxy group of the compound (I) is methyl, ethyl, tert, A compound esterified with a Ci- 6 alkyl group such as butyl is preferred.
  • These compounds can be produced from compound (I) force by a method known per se.
  • prodrugs of Compound (I) can be obtained under the physiological conditions described in Hirokawa Shoten 1 990 “Development of Drugs”, 7th Molecular Design, 1 63 pages to 1 98 pages. It may change to.
  • Compound (I) can be produced by the production method of compound (I I) described in detail below or a method analogous thereto.
  • each symbol of the compound in the schematic diagram in the following reaction formula is as defined above.
  • Each compound described in the reaction formula may form a salt as long as it does not inhibit the reaction. Examples of such a salt include the same salts as those in the compound (I).
  • Compound (I I) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula.
  • the target product obtained in each of the following production methods is known separation and purification means, for example, For example, it can be isolated and purified by concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • the synthetic intermediate may be isolated and purified by a known separation and purification means, or may be used as a reaction mixture in the next step without isolation and purification. Good.
  • Compound (I I) can be produced, for example, by the following [Method A] to [Method C] or a method analogous thereto.
  • Compound (I I) can be produced, for example, by reacting compound (2a-1) with compound (2a-2).
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine
  • an optionally halogenated d- 6 alkylsulfonyloxy group eg, methylsulfonyloxy, ethyl) Sulfonyloxy, trifluoromethinolesnoreoxy
  • — 6 C 6 _ optionally substituted with an alkyl group!
  • Aryl sunorephoninoreoxy group eg, benzene senorephoninoreoxy, 4-tonoleensenorephoninoreoxy
  • methylthio group methanesulfonyl group and the like.
  • This reaction can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction and, if necessary, in the presence of a base.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, isopropanol), ether solvents (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), hydrocarbon solvents (eg, benzene, Toluene, hexane, heptane), 7 , halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, black form, carbon tetrachloride), ketone solvents (eg, , 2-butanone), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), ester solvents (eg, methyl acetate, ethyl acetate), etc. .
  • alcohol solvents, ether solvents, hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents, and amide solvents are preferred. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio
  • the amount of compound (2a-2) to be used is generally 1-20 molar equivalents, preferably 1-10 molar equivalents, per 1 mol of compound (2a-l).
  • the base examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal hydroxides such as hydroxide power sodium and sodium hydroxide; tertiary such as triethylamine.
  • An amine or the like can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2a-l).
  • the reaction temperature is usually from 1 to 180 ° C, preferably from 0 to 140 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (2a-l) used as the raw material compound can be produced by [Method D], [Method E] or [Method F] described later.
  • the compound (2a-2) used as the raw material compound can be produced by a method known per se.
  • the compound (I I a) in which X a is S can be produced, for example, by reacting the compound (2 b-1) with the compound (2 b-2).
  • w is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by w include a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine), an optionally halogenated ci- 6 alkylsulfonyloxy group (eg, methinolesnorephoninoreoxy). , e Chino less Norre Honi Norre oxy, triflate Roh Leo Lome Chino less Norre e Niruokishi), - 6 alkyl which may be substituted with a group C 6 -! .
  • halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine
  • an optionally halogenated ci- 6 alkylsulfonyloxy group eg, methinolesnorephoninoreoxy
  • e Chino less Norre Honi Norre oxy triflate Roh Leo Lome Chino less Norre e Niruokishi
  • Aryl sulfonyloxy groups eg, benzenesulfo-loxy, 41-toluenesulfonyloxy
  • hydroxy groups and the like can be mentioned.
  • a halogen atom, an optionally halogenated- 6 alkylsulfonyloxy group, and the like are preferable.
  • This reaction can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction and, if necessary, in the presence of a base.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include those exemplified in the above [Method A], water and the like. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (2b-2) to be used is generally 1-10 molar equivalents, preferably 1-5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2b-1).
  • the base for example, those exemplified in the aforementioned [Method A] can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2b-l).
  • the reaction temperature is usually from 10 to 100 ° C, preferably from 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (2b-1) used as the raw material compound can be produced by [Method G] described later.
  • the compound (2 b -2) used as the raw material compound can be produced by a method known per se.
  • the compound (lib) in which Xa is NH can be produced, for example, by subjecting the compound (2c) to an S-methylation reaction and then subjecting it to a cyclization reaction.
  • the s-methylation reaction and cyclization reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • the S-methylation reaction is performed according to a method known per se using a methylating reagent.
  • the reagent include methyl iodide and dimethyl sulfate.
  • the amount of the reagent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2c).
  • the base examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide; tertiary amines such as triethylamine; cyclic amines such as pyridine.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2c).
  • the reaction temperature for the S-methylation reaction is usually from 10 to 100 ° C, preferably from 0 to 40 ° C.
  • the reaction time of the S-methylation reaction is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the cyclization reaction is performed in the presence of a base according to a method known per se.
  • the cyclization reaction may proceed under the conditions of the S-methylation reaction. Alternatively, this cyclization reaction proceeds by raising the reaction temperature after the formation of the S-methyl compound.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide; And tertiary amines such as min; cyclic amines such as pyridine.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of the S-methyl compound obtained by the S-methylation reaction.
  • the reaction temperature for the cyclization reaction is usually 20 to 150, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time for the cyclization reaction is usually 0.5 to 100 hours, preferably 6 to 48 hours.
  • the raw material compound (2c) can be produced by [Method H] described later.
  • the compound (2al) used as the raw material compound in [Method A] is produced by a method known per se. be able to.
  • the compound (2 a-la) in which L is a halogen atom can be produced by the following [Method D] or [Method E].
  • Compound (2 a-1 a) can be prepared, for example, by reacting compound (2 d-1) with compound (2 d-2) to produce compound (2 e), and reducing compound (2 e) To produce a compound (2 f), subject the compound (2 f) to a cyclization reaction to produce a compound (2 g), and subject the compound (2 g) to a halogenation reaction. Can be manufactured.
  • Q is a leaving group
  • L ′ is a halogen atom
  • other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by Q include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, fluorine, iodine), an optionally halogenated Ci 16 alkylsulfonyloxy group (eg, methinoresnore). Honinoleoxy, ethylsulfoninoleoxy, trifluoromethylsulfonyloxy), — C 6 _ optionally substituted with 6 alkyl groups!
  • arylreshonono reoxy group eg, benzene sulphononi / reoxy, 4-toluen sulphoeroxy
  • a halogen atom, an optionally halogenated Ci 16 alkylsulfonyloxy group, and the like are preferable.
  • halogen atom represented by L ′ chlorine, bromine or iodine is used.
  • the reaction between compound (2 d- l) and compound (2 d-2) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, and in the presence of a base if necessary. .
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ether solvents (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), haguchi Examples include hydrogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), water, etc. It is done. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • ether solvents eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane
  • haguchi Examples include hydrogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroe
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, N-methylmorpholine; potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • Examples include alkali metal carbonates; hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 d-1).
  • the amount of compound (2 d— 2) used is usually 1 to 1 mol of compound (2 d— l).
  • this reaction may be carried out in the presence of an alkali metal fluoride such as potassium fluoride or sodium fluoride (SYNTHE SIS, 1990, (5), p 430).
  • an alkali metal fluoride such as potassium fluoride or sodium fluoride (SYNTHE SIS, 1990, (5), p 430).
  • the usage-amount of an alkali metal fluoride is 1-5 molar equivalent normally with respect to 1 mol of compounds (2 d-1), Preferably it is 1-1.5 molar equivalent.
  • the reaction temperature is generally 0 to 200 ° C, preferably 20 to 170 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reduction reaction of compound (2 e) is carried out when ring A a and B a 1 do not have a functional group (for example, a halogen atom, a benzylamino group, or a benzyloxy group) that causes a more chemical reaction than a catalytic hydrogenation reaction. It is carried out by catalytic hydrogenation reaction.
  • a functional group for example, a halogen atom, a benzylamino group, or a benzyloxy group
  • the catalytic hydrogenation reaction can be carried out, for example, by using a catalyst (eg, platinum oxide; or palladium, ruthenium, rhodium, iridium; Raney nickel attached to activated carbon, palladium sulfate, calcium carbonate, etc.) and a hydrogen source (eg, hydrogen, cyclohexane). Hexene, hydrazine, ammonium formate).
  • a catalyst eg, platinum oxide; or palladium, ruthenium, rhodium, iridium; Raney nickel attached to activated carbon, palladium sulfate, calcium carbonate, etc.
  • a hydrogen source eg, hydrogen, cyclohexane. Hexene, hydrazine, ammonium formate.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 0.01 to 5 grams, preferably 0.1 to 0.5 grams, per 1 gram of compound (2e).
  • This reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction and, if necessary, in the presence of an acid.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include those exemplified in the above [Method B]. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • Examples of the acid include formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid and the like.
  • the use pressure is usually 1 to 10 atm, preferably 1 to 2 atm.
  • the reaction temperature is generally 0-100 ° C, preferably 20-60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • ring A a and B a 1 are formed by catalytic hydrogenation reaction.
  • Hydrosanolite sodium 2) Metals (eg, iron, zinc) and acidic compounds (eg,,) when they have functional groups that cause chemical reactions (eg, halogen atoms, benzylamino groups, benzyloxy groups) In combination with hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ammonium chloride); 3) metal hydrides (eg, nickel borohydride);
  • This reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • hydrosulfite sodium or a combination of metals and acidic compounds for example, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, jetyl ether) , Tetrahydrofuran, dioxane), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile Solvent (eg, acetonitrile), amide solvent (eg, dimethylformamide), water, etc .;
  • alcohol solvents eg, methanol, ethanol, propanol
  • ether solvents eg, jetyl ether
  • Tetrahydrofuran dioxane
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane
  • ether solvents eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane
  • halogenated hydrocarbon solvents eg Examples include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • nitrile solvents eg, acetonitrile
  • amide solvents eg, dimethylformamide
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 e).
  • the reaction temperature is usually from 1 to 15 ° C., preferably from 0 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the cyclization reaction of compound (2 ⁇ ) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, using a cyclic urea synthesis reagent, if necessary, in the presence of a base.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ether solvents (eg, jet ether, tetrahydrofuran, dioxane), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), halogenated hydrocarbon solvents.
  • Cyclic urea synthesis reagents include, for example, phosgene or its related compounds (eg, triphosgene), 1,1 strength sulfonyldiimidazole, carbonate compounds (eg, diphenolate carbonate, dimethylolate carbonate, jetinole). Carbonate, 2-oxo-1,3-dioxolane), halogenated formate (eg, methyloline chloroformate, ethinore chloroformate, phenolate chloroformate, 4-12 trophyl chloroformate), etc. are used.
  • phosgene or its related compounds eg, triphosgene
  • 1,1 strength sulfonyldiimidazole carbonate compounds (eg, diphenolate carbonate, dimethylolate carbonate, jetinole).
  • halogenated formate eg, methyloline chloroformate, ethinor
  • the amount of the synthesis reagent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 ⁇ ).
  • the base for example, those exemplified in the above [Method] can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 f).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the halogenation reaction of compound (2 g) can be carried out using a halogenating reagent in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
  • halogenating reagent examples include thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and the like.
  • the amount of the halogenating reagent to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 2 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 g).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ether solvents (eg, jet ether, tetrahydrofuran, dioxane), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), halogenated hydrocarbons.
  • Solvent eg, dichloromethane, dichloroethane, black mouth form, carbon tetrachloride
  • ester solvent eg, dichloromethane, dichloroethane, black mouth form, carbon tetrachloride
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° (: preferably 20 to 100 ° C).
  • the reaction time is usually 0.5 to: L 00 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Compound (2 a-la) can also be produced by subjecting compound (2 f) to cyclization reaction to produce compound (2 h), and subjecting compound (2 h) to halogenation reaction. .
  • the cyclization reaction of compound (2 f) can be carried out, for example, using an orthoformate ester in a solvent that does not adversely influence the reaction if necessary, and in the presence of an acid if necessary.
  • orthoformate examples include methyl orthoformate and ethyl orthoformate.
  • the amount of orthoformate used is usually 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 f).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ether solvents (eg, Cyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), amino Solvent (eg, dimethylformamide), ester solvent (eg, methyl acetate, ethyl acetate) and the like. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • ether solvents eg, Cyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon
  • the acid examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, Lewis acid (eg, zinc chloride, iron chloride, titanium chloride) and the like.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.05 to 5 molar equivalents, preferably 0.1 to 1 molar equivalents relative to 1 mol of compound (2 f).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20-60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the halogenation reaction of compound (2 h) can be performed using a halogenating reagent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • halogenating reagent examples include N-prosuccinic acid imide, N-chlorosuccinic acid imide, bromine, chlorine and the like.
  • the amount of the halogenating reagent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound (2 h).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ether solvents (eg, jet ether, tetrahydrofuran, dioxane), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), halogenated hydrocarbon solvents. (Examples: dichloromethane, dichloroethane, black mouth form, carbon tetrachloride).
  • the reaction temperature is usually from 1 to 100 ° C, preferably from 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (2 f) used as the starting compound can be produced by the above [Method D] or a method known per se.
  • Compound (2a-lb) can be produced by reacting compound (2b-1) with a methylating reagent.
  • Compound (2 a-1 c) can be produced by subjecting compound (2 a 1 l b) to an oxidation reaction.
  • methylating reagent used for the production of the compound (2 a- l b) for example, those exemplified in the above [Method C] can be used.
  • the amount of the reagent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 b-1).
  • This reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • ether solvents eg, jet ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, hexane, heptane
  • halogenated hydrocarbons e.
  • Solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), ketone solvents (eg, acetone, 2-butanone), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide) ), Ester solvents (eg, methyl acetate, ethyl acetate), water and the like.
  • the reaction temperature is usually 10 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the oxidation reaction of compound (2 a- l b) is carried out using an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include hydrocarbon solvents (eg, ben Zen, toluene, hexane, heptane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), amide solvents (eg, dimethylformamide), ester solvents (eg Examples include methyl acetate, ethyl acetate), acetic acid, water and the like.
  • hydrocarbon solvents eg, ben Zen, toluene, hexane, heptane
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • amide solvents eg, dimethylformamide
  • ester solvents eg Examples include methyl acetate, ethyl acetate), acetic acid, water and the like.
  • oxidizing agent examples include m-chloroperbenzoic acid, oxone, hydrogen peroxide solution, and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 2 to 5 molar equivalents, preferably 2 to 4 molar equivalents, per 1 mol of compound (2a-lb).
  • the reaction temperature is usually from 10 to 100 ° C, preferably from 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to: I 00 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (2 b-1) used as the starting compound in the above [Method B] and [Method F] can be produced, for example, by the following [Method G].
  • Compound (2 b-1) can be produced, for example, by reacting compound (2 f) with a thiocarbonylating reagent.
  • This reaction can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction and, if necessary, in the presence of a base.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include those exemplified in the cyclization reaction of the compound (2 f) in the above [Method D]. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • thiocarbonylation reagent examples include thiophosgene, 1,1, -thiocarbonyldiimidazole, carbon disulfide, and the like.
  • the amount of the reagent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 f).
  • Examples of the base include amines such as triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 f). .
  • the reaction temperature is usually from 1 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to: L 00 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (2c) used as the raw material compound can be produced, for example, by the following [Method H].
  • Compound (2 c) can be produced, for example, by reacting compound (2 f) with compound (2 i).
  • This reaction can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction and, if necessary, in the presence of a base.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include those exemplified in the cyclization reaction of the compound (2 f) in the above [Method D]. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (2 i) to be used is generally 1 to 5 mol equivalent, preferably 1 to 3 mol equivalent, per 1 mol of compound (2 f).
  • the base for example, those exemplified in the aforementioned [Method G] can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (2 i).
  • the reaction temperature is usually 1 to 10 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (2 i) used as the raw material compound can be produced by a method known per se.
  • Functional groups to which the rings A a, B a 1 and B a 2 of the compound (II) can be converted for example, a carboxyl group, an amino group, a hydroxy group, a carbonyl group, a mercapto group, an ester group, a sulfo group, a halogen atom)
  • a variety of compounds can be produced by converting the functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the carboxyl group can be converted by, for example, a reaction such as esterification, reduction, amidation, or a conversion reaction to an optionally protected amino group.
  • the amino group can be converted by, for example, reactions such as amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidization.
  • the hydroxy group can be converted by, for example, reactions such as esterification, strong rumoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, and halogenation.
  • the carbonyl group can be converted by reactions such as reduction, oxidation, imination (including oximation and hydrazone formation), (thio) ketalization, alkylidene formation, and thiocarbonylation.
  • Mercapto groups can be converted, for example, by reactions such as alkylation and oxidation.
  • the ester group can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis.
  • the sulfo group can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction.
  • the halogen atom can be converted by, for example, various nucleophilic substitution reactions, various coupling reactions, and the like.
  • the compound when the compound is obtained in a free state, it may be converted into a salt according to a conventional method, and when it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.
  • the starting compound is substituted with an amino group
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing.
  • the protecting group of Amino groups such as formyl group; a substituents may be respectively, C j _ 6 alkyl one carbonyl group, Hue - Rukarubo group, - 6 alkoxy one carbonyl group, Ariruo Xoxycarbonyl (A 1 1 oc) group, phenyloxycarbonyl group, fluorenylmethyloxycarbonyl (F moc) group, C 7 —.
  • Ararukiru one carbonyl group e.g., benzyl Cal Poni Le
  • C 7 - 0 Ararukiru one Okishikarubo - Le group e.g., benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le (Z)
  • C 7 - 2 0 Ararukiru group e.g., benzyl, trityl
  • substituents phenyl group, a halogen atom, - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group, Bruno, optionally halogenated C - 6 alkoxy group, nitro group and the like, the number of substituents is from 1 About three.
  • each of them may have a substituent.
  • _ 6 alkyl group Ariru group, C 7 _ 2.
  • Aralkyl groups eg, benzyl, trityl
  • phenyl groups eg, trialkylsilyl groups (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, diisopropylethylsilyl) and the like.
  • substituents a halogen atom, a formyl group, a 6- alkyl monocarbonyl group, an optionally halogenated 6- alkoxy group, a nitro group, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 3 Degree.
  • the substituents may be respectively, C X _ 6 alkyl groups, C 7 - 2.
  • Aralkyl group eg, benzyl, trityl
  • Honolemil group — 6 Alkyl group, Lonyl group, Benzyl group, C 7 — i Q
  • Aralkyl group Lonyl group (eg, Benzylcarbonyl), Tetrahydropyrael group, Furanyl group And trialkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, diisopropylethylsilyl) and the like.
  • the protection group of mercapto includes, for example, the substituents may be respectively, C a _ 6 alkyl groups, C i -. 6 alkyl one carbonyl group, C 7 - 2.
  • Aralkyl groups eg, benzyl, trityl
  • substituents include halogen atoms, — 6 alkyl groups, phenyl groups, C 7 — 6 aralkyl groups, —
  • the number of substituents is about four from 1.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetraptyl A method of treating with ammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • reaction mixture obtained by methods known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column Isolation and purification by means such as chromatography, thin layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC) Can do.
  • compound (I) may have optical isomers, any of these individual optical isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention. If desired, these isomers are known per se. It can be optically divided according to the means or manufactured separately.
  • Compound (I) 1 When present as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., each can be isolated by the above-described separation and purification means, if desired. Further, when the compound (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
  • Compound (I) may be hydrated or non-hydrated.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S).
  • Compound (I), Compound (II) and their prodrugs (hereinafter sometimes abbreviated as compounds of the present invention) have GPR40 receptor function-modulating action, particularly GPR40 receptor antagonist activity.
  • GPR40 receptor function-modulating action particularly GPR40 receptor antagonist activity.
  • low toxicity eg acute toxicity, chronic toxicity, genetic toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity
  • it is a safe GPR 40 receptor modulator, preferably GPR 40 Useful as an antagonist.
  • the compound of the present invention is useful as a modulator of physiological functions involving GPR40 receptor or as a prophylactic / therapeutic agent for pathological conditions or diseases involving GPR40 receptor.
  • the compound of the present invention is useful as an insulin secretion regulator (preferably an insulin secretion inhibitor), an obesity-improving agent, a knee-protecting agent (knee) 3-cell protecting agent), and an insulin resistance-improving agent. is there.
  • fatty acid promotes insulin secretion from knee / 3 cells, but excessive insulin secretion is thought to promote obesity and enhance insulin resistance.
  • excessive fatty acid stimulation of insulin secretion in knee 3 cells is thought to cause knee fatigue. Therefore, a drug that suppresses excessive insulin secretion from knee / 3 cells is useful as an agent for preventing / treating or improving obesity, insulin resistance, fatigue, etc.
  • the agent of the present invention retains or restores the sugar-dependent insulin secretion ability, which is an important function of knee ⁇ 3 cells, by suppressing knee fatigue.
  • the compounds of the present invention include, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, unstable diabetes, obese diabetes), impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy Retinopathy (eg, diabetic retinopathy), obesity, meta Boric syndrome, insulin resistance, hyperinsulinemia, hypertension, hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia), arteriosclerosis, Heart failure, myocardial infarction, sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, thrombotic disease (eg, foot ulcer)., Memory learning disorder, depression, manic depression, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, Visual impairment, appetite regulation disorder (eg, bulimia), hypoglycemia, edema, fat atrophy, lipotoxicity, fatigue exhaustion, cancer (eg, insulinoma, breast cancer), immune system disease (eg, immunodeficiency),
  • the compounds of the present invention are diabetic, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, retinopathy (eg, diabetic retinopathy), obesity, metapolytic syndrome, insulin resistance, Impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, heart failure, myocardial infarction, thrombotic disease (eg, foot ulcer), memory learning disorder, manic depression, visual impairment, appetite regulation disorder, It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for lipotoxicity, knee fatigue, immune system diseases (eg, immunodeficiency), inflammatory diseases (eg, enteritis, arthritis, allergies) or cancer (eg, breast cancer).
  • immune system diseases eg, immunodeficiency
  • inflammatory diseases eg, enteritis, arthritis, allergies
  • cancer eg, breast cancer
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / d 1 or more, 75 g transglucose tolerance test (75 gOGT T), 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) Is at least 200 mgZd l and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least ZO OmgZd 1 or higher.
  • “Fasting blood glucose level (glucose concentration in vein plasma) is less than 11 OmgZd 1 or 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (venous plasma A state where the glucose concentration in (is not less than 14 OmgZd 1) (normal type) is called “boundary type”.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) of 1 26 mg / d 1 or more, 75 g trans glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) ) Is 200 mg / d 1 or higher, and anytime blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 20 OmgZd 1 or higher.
  • impaired glucose tolerance means that fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 12 SmgZd 1, and 75 g trans glucose load test 2 hour value (venous plasma Is a state in which the glucose concentration is 14 OmgZd 1 or more and less than 20 OmgZd 1.
  • the ADA reports that the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is greater than or equal to l l OmgZd l 1 26 mg / d 1 and full is called I FG (Imp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e).
  • the 75 g oral pudou glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 14 OmgZd 1 IFG (Imp aired F sting G lyc em ia no.
  • the compounds of the present invention are diabetic, borderline, impaired glucose tolerance, IFG (Imp aired F asting G lucose) and I FG (Imp aired F asting G lyc em ia) determined by the above new criteria. It is also used as a preventive / therapeutic agent.
  • the compounds of the present invention can be used to develop borderline, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (I maired Fasting Glycemia) power to diabetes; and from obesity It can also prevent progression to diabetes.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent GPR40 receptor antagonist activity, it exhibits remarkable effects (eg, therapeutic effects such as obesity and diabetes) in patients with high blood free fatty acid levels.
  • the compounds of the present invention are commonly used as a method for producing pharmaceutical formulations, if desired.
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hidge, monkey, Can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous).
  • dosage forms include tablets (including sublingual tablets and intraoral disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, lozenges, syrups, emulsions, suspensions.
  • Oral preparations such as; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories ( Examples: rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), and parenteral preparations such as eye drops.
  • injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions
  • external preparations eg, transdermal preparations, ointments
  • suppositories examples: rectal suppositories, vaginal suppositories
  • pellets e.g., nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), and parenteral preparations such as eye drops.
  • compositions may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the content of the compound of the present invention in a pharmaceutical preparation is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, symptom, etc. For example, when administered orally to an adult diabetic patient (body weight of about 6 O kg), about 0.01 To about 3 Omg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 2 Omg / kg body weight, more preferably about 1 to about 2 Omg Z kg body weight. This amount should be divided into one to several doses per day.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier described above include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients for example, excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations Solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used as necessary.
  • Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous key acid.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropinoresenorellose, hydroxypropinoremethenoresenellose polypyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, cal Examples thereof include boxymethylcellulose sodium.
  • disintegrating agent examples include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, force / repoxymethyl starch sodium, L-hydroxypropylcellulose, and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macaque gall, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as polybutylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxychettinocellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphates, acetates, carbonates, citrates, and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • preservatives include parahydroxybenzoates, chlorobutano —, Benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • colorants include water-soluble edible tar pigments (eg, edible pigments such as edible red No. 2 Oppi 3, edible yellow No. 4 and 5, edible blue No. 1 and 2), water-insoluble lakes, etc.
  • examples include pigments (eg, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments), natural pigments (eg, J3-carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, bismuth glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an anti-inflammatory agent, an antithrombotic agent, It can be used in combination with drugs such as osteoporosis treatment, vitamins, anti-dementia, frequent urinary / urinary incontinence, dysuria, etc. (hereinafter sometimes abbreviated as drug X).
  • drugs such as osteoporosis treatment, vitamins, anti-dementia, frequent urinary / urinary incontinence, dysuria, etc. (hereinafter sometimes abbreviated as drug X).
  • the above-mentioned anti-diabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from Kushi and Puta knees; Escherichia coli and yeast genetically synthesized human insulin preparations; insulin zinc; protamine insulins) Zinc; Insulin fragment or derivative (eg INS-1), oral insulin preparation), insulin sensitivity enhancer (eg pioglitazone or its salt (preferably hydrochloride), rosiglitazone or its salt (preferably maleic acid) Salt), regrixan (R eg 1 ixane) (J TT—501), netoglitazone (Ne toglitazone) (MCC—555), F K-614, riboglitazone (R ivog 1 itazone) (CS—O il), muraglitaza Compound (Mu rag 1 itazar) (BMS-298585), WO 99/58510 (for example,
  • (E) -4 [4 1 (5-Methyl-2-phenyl 4 oxazolylmethoxy) benzyloxymino] —4 1-phenylbutyric acid), WO 01Z38325 Compounds, Tesaaglitazar (AZ—242), Daglitazone (BM-1 3—1 258), LM—4 1 56, Metaglidacene (M'e taglidasen) (MBX—102), LY — 5 1 98 1 8, MX-6054, LY— 5 10 92 9, Balaglitazone (NN— 2344), T 1 1 3 1 or its salt THR- 092 1), one darcosidase inhibitor ( Examples: voglibose, carbose, miglitol, emidatetate), biguanides (eg, phenformin metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)), insulin secretion promotion Agents [sulf
  • GLP-1 receptor agonist GLP-1 receptor agonist
  • GLP-1 GLP-1 MR agent, NN-22 1 1, AC- 29 93 (exendi n-4 ), BIM— 5 1077, A ib (8, 35) h GLP— 1 (7, 37) NH 2 , CJC 1 1 3 3]
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitor eg NVP— DP P— 278, PT—100, P 32/98, P 93/01, NVP—DPP—728, Vildagliptin (Vi 1 dag 1 iptin) (L AF 23 7), TS—02 1, Sitagribtin phosphate (S itagliptinphosphate) (MK—043 1), Saxagliptin (BMS-477 1 1
  • adiponectin or its agonist eg AS, 286 8
  • I KK inhibitor eg AS, 286 8
  • levtin resistance ameliorating agent eg WO 0 1/2
  • somatostatin receptor agonist eg WO 0 1/2
  • aldose reductase inhibitors eg, torrestat, enorrestat, zenarestat, zoponolestat, fidarestat, lanirestat (AS-320 1), minarerestat, CT 1 1 1 2)
  • Neurotrophic factor and its increasing drug eg, NGF, NT-3, BDNF, WO0 1/143 72 described in -Eurotrophin production / secretion promoter (eg 4 (4) Ninore) 1 2-— (2-Methinore 1-Imidazolinole) 1 5-— [3-— (2-Methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.
  • P KC protein kinase C
  • ruboxistaurin me sylate LY—33 35 3 1
  • AG ⁇ inhibitors eg, AL ⁇ —945, pimagedin, N-phenacyl thiazolium bromide (ALT—76)
  • active oxygen scavengers eg, thioc acid
  • cerebral vasodilators eg, thioprido
  • somatostatin receptor Agonists eg, BI M231 90
  • ASK-1 apoptotic signaling regulatory kinase 1
  • Antihyperlipidemic agents include HMG—CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atonolevastatin, fuslepastatin, pitapastatin, rospastatin or their salts (eg, sodium salt) , Calcium salts)), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO 9 7 1 0224, for example, N — [[(3R, 5S) —1— (3-acetoxy 2,2-dimethyl compound) Pills) 1-7-black mouth 5- (2,3-dimethoxyphenyl) 1 2-oxo 1 2, 3, 5—Tetrahydro-1, 4, Benzoxazepine, 3-Inole] Acetyl] Piperidine, 4-Monoacetic acid), fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate) , Antioxidants (eg
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg: oral sultan, can desanoretane cilexetinole, eprosa / letane, apeloresanoletane, tenolemisanoretane, Ilbesartan, olmesartan medoxominore, tasosartan, 1 1 [[2 '— (2, 5 — dihydro 1 5 — oxo 1 4 H— 1, 2, 4 1 oxadiazo 1 ro 3 inore) bihue-nore 1 — isle] Methinore] 1-Ethoxy 1 H-Venemidazole 7-Strength rubonic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, diphedipine amlodipine, efonidipine, dicardi
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfuyunfluramine, fenfunoreramine, fuentenoremin, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindonore, fenenorepropanolamine, clobe Nzolex; MCH receptor antagonist (eg: SB—568849; SNAP-7941; compounds described in WO 01/82925 and WO 01/8 78 34); Neuropeptide Y antagonist (eg, CP—42293 5 ); Cannabinoid receptor antagonists (eg SR— 14 1 7 1 6; SR— 147778); Grelin antagonists; 1 1 — Hydroxysystemoid dodehydrogenase inhibitors (eg 8 yen to 3498)), Knee lippers Inhibitor (eg, orlistat, ATL—962), 3agonist (eg, CL 1 3 1 6243, SR—586
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theopromine, calcium salicylate theopromine), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiaziazide, hydrofnoremethiazide) , Benzinorech drarorothiazide, penfnoretizide, polythiazide, methiclotiazide), anti-aldosterone preparations (eg: spironolatathone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg: acetazolamide), chlorbenzene sulfonamido preparations Don, mefluside, indamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and its derivatives), anticancer antibiotics (eg, my Tomycin, adriamycin), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cis-bratin, carpoplatin, etoposide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil and its derivatives
  • anticancer antibiotics eg, my Tomycin, adriamycin
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cis-bratin carpoplatin, etoposide and the like.
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picipanil), polysaccharides with immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), and genetic engineering techniques.
  • Site force in eg, interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin
  • anti-inflammatory drug examples include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetaminophen, and indomethacin.
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparinka noresum, danoreteno ⁇ ) phosphine sodium (dalteparinsodi um), anti-thrombin (eg: sulfaline calium), antithrombin drug (eg: argatro Non-argatroban), thrombolytic keratin (eg, urokinase), Tisokina 'I (tisokina S e), alteplase (a 1 te 1 ase), nateprase, ⁇ nate 1 ase, monte braze (mo nte 1 ase), nomitelase (amite 1 ase)), platelet aggregation inhibitor (eg, tic 1 o Pidinehydroch 1 oride), cilostazo 1, icosapentate ethenole, beraprost sodium (Beraprostsodium) and s
  • osteoporosis treatment agents examples include alpha force noreside-nore (a 1sammlung 1 cidol), canole citrionore (ca 1 citrio 1), el force tonin (e 1 catonin), salmon calcitonin (ca 1 citoninsa 1 mon) estriol (estrio 1), ypriflavone (iprif 1 avone), risedronated isodium, risedronatedisodium, p am idronatedisodium, alendronate sodium hydrate (a 1 endronatesodiumhydrat e), Incadronated isodi urn and the like.
  • vitamin drugs examples include vitamin B and vitamin 2 .
  • anti-dementia agent examples include tacrine, donepezi 1, rivasti gm ine, galantham ine and the like.
  • Examples of frequent urinary and urinary incontinence drugs include flavoxate hydrochloride (f 1 a V o X at e h y d r o c h l o r i d e), oxypeptinine hydrochloride (o x y b u t y n i n h d d e) 7 roherin hydrochloride r o p e v e r e n e h r
  • dysuria treatment agents examples include acetylcholinesterase inhibitors (eg distig) Min) and the like.
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically: cycloxygen " ⁇ -one inhibitor (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megesterol acetate)", sugar Steroids (eg, dexamethasone), methocralamide, tetrahydrocannabinol, fat metabolism improver (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1 or factors that induce cachexia Antibodies against TNF-a, LIF, IL-6, Oncostatin M, etc. can also be used in combination with the compound of the present invention.
  • ⁇ -one inhibitor eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megesterol acetate
  • sugar Steroids eg, dexamethasone
  • methocralamide etrahydrocannabinol
  • fat metabolism improver eg, eico
  • glycation inhibitors eg ALT-7 1 1
  • nerve regeneration promoters eg Y—128, VX853, prosaptide
  • antidepressants eg desipramine, amitriptyline, imibramin
  • antiepileptics Drugs eg Lamotrigine, Trileptanol (Tri 1 epta 1), Kepla (K eppra), Zonegran (Z onegran), Pregianoline (P regabalin), Nococoselide (H arkoseride), Carbamazepine (Antiarrhythmic)
  • mexiletine mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands example: ABT-594
  • endothelin receptor antagonists example: ABT-627
  • monoamine uptake inhibitors example: tramadol
  • narcotic analgesics example: Morphine
  • GABA receptor agonist eg, gearbapentin, gabapentin
  • Two or more kinds of the above-mentioned drugs X may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the administration timing of the compound of the present invention and drug X is not limited, and the compound of the present invention and drug X may be administered simultaneously to the administration subject. It may be administered with a time difference.
  • the dose of drug X may be in accordance with the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration mode of the compound of the present invention and the drug X is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the drug X are combined at the time of administration.
  • dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and drug X; and (2) separate administration of the compound of the present invention and drug X.
  • the time difference in the same route of administration of the two formulations obtained by separately formulating the compound of the present invention and Drug X Simultaneous administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and Drug X through different administration routes, (5) Separately administering the compound of the present invention and Drug X Administration of the two types of preparations obtained by formulating in different time intervals by different administration routes (for example, the compound of the present invention; administration in the order of drug X, or administration in the reverse order), etc. It is possible.
  • the present invention further relates to “a GPR 40 receptor antagonistic method characterized by administering an effective amount of a non-peptide nitrogen-containing heterocyclic compound to a mammal”.
  • mammals include mouse, rat, hamster, usagi, cat, inu, ushi, hidge, monkey and human.
  • the non-peptidic nitrogen-containing heterocyclic compound may be any non-peptidic compound having a nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably a nitrogen-containing fused heterocyclic ring) as a partial structure. And the like.
  • Examples of the effective amount of the non-peptide nitrogen-containing heterocyclic compound include the dose of the compound of the present invention described above.
  • This antagonistic method can be used to regulate physiological functions involving GPR 40 receptors or GPR 40 Useful for the prevention and treatment of conditions or diseases involving receptors.
  • This antagonistic method is particularly useful in mammals for diabetes, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, retinopathy (eg, diabetic retinopathy), obesity, meta-polyc syndrome, insulin resistance, impaired glucose tolerance.
  • Hyperinsulinemia hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, heart failure, myocardial infarction, thrombotic disease (eg, foot ulcer), memory learning disorder, manic depression, visual impairment, appetite regulation disorder, lipotoxicity, ⁇ It is used to treat exhaustion, immune system diseases (eg, immunodeficiency), inflammatory diseases (eg, enteritis, arthritis, allergies) or cancer (eg, breast cancer).
  • immune system diseases eg, immunodeficiency
  • inflammatory diseases eg, enteritis, arthritis, allergies
  • cancer eg, breast cancer
  • Root temperature in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates the yield of m o 1 / m o 1%, the solvent used in the chromatography is volume%, and the others are weight%.
  • MS measuring instrument Waters ZMD, Waters ZQ2000 or Micros platform II ionization method: Electron Spray Ionization (ESI) or Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI). ESI was used unless otherwise specified.
  • Solvent Liquid A; 0.1% Trifluoroacetic acid-containing water,
  • Liquid B 0.1% Triacetoacetonitrile containing acetonitrile
  • the title compound was purchased from Enamine.
  • the title compound was purchased from Enamine.
  • the title compound was purchased from Ivonin.
  • the title compound was purchased from Ivonin.
  • the title compound was purchased from Enaraine.
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Abstract

本発明は、式（I）（式中、各記号は明細書と同義である）で表される縮合イミダゾール化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤に関する。当該ＧＰＲ４０受容体機能調節剤は、肥満、高インスリン血症、２型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。

Description

明細書
受容体機能調節剤
, 技術分野
本発明は、 肥満、 高インスリン血症、 2型糖尿病等の予防 ·治療剤として有用 な GPR4 O :容体機能調節剤に関する。
背景技術
GPR40は、 G蛋白質共役型受容体 （G P r o t e i n- c o u p l e d R e c e p t o r ； GPCR) の 1つであり、 GPR40ァゴニストおよびアン タゴニス トは、 2型糖尿病、 肥満症、 耐糖能障害、 インスリン抵抗性、 神経変性 疾患 （例、 アルツハイマー病） 等の治療薬として有用であることが報告されてい る （国際公開第 02ノ05 7 783号パンフレツ ト参照） 。
また、 「芳香環およぴカチオンを放出しうる基を含有する化合物」 が GPR4 0受容体機能調節剤として有用であること、 GPR40ァゴュス トが糖尿病、 耐 糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿 病性網膜症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害等の疾患に対する予防，治療剤として有用 であること、 G PR 40アンタゴニス トが肥満、 高脂血症、 2型糖尿病、 低血糖 症、 高血圧、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 浮腫、 ィンス リン抵抗性症候群、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 インスリンァレルギ一、 インスリ ノーマ、 動脈硬化、 血栓性疾患、 脂肪毒性、 高インスリン血症、 癌等の疾患に対 する予防 ·治療剤として有用であることが報告されている （国際公開第 04 0 41 266号パンフレツ ト参照） 。
一方、 縮合イミダゾール化合物としては以下が報告されている。
例えば、 式：
Nへ N 〔式中、 R1 および R2 は独立して、 R3 ； R8 ； NHR3 ； NHR5 ； NHR 6 ； NR 5 R 5 ； NR5 R6 ； SR5 ； SR6 ； S R3 ； OR5 ； O R 6 ； O R 3 ； C (O) R3 ； 1〜4個の独立した R4 で置換されていてもよいへテロシク リル；または 1〜4個の独立した R4 で置換されていてもよい Ci 一 ！ 。 アルキ ルであり ； R3 は独立してァリール； 1〜5個の独立した R4で置換されていて もよいフエニル；または 1〜4個の独立した R4 で置換されていてもよいへテロ ァリールである〕 で表される化合物が、 キナーゼ活性阻害作用を有し、 キナーゼ
一^- 活性が影響する疾患の治療に有用であることが報告されている （米国特許公開第 2004/01 1 6 388号明細書参照） 。
式：
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R1 および R2 は独立して、 水素原子、 ハロ、 ヒドロキシ、 — 4 ァ ルキル、 ノヽロ — 4 アルキル等； R3および R4 は独立して、 水素原子、 ハロ C 。 アルキル、 置換されていてもよい _ 6アルキル等であるか；また は R3および R4 は、 これらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい、 完全飽和、 部分飽和または完全不飽和の複素環を形成し； R5 は C4 _ シク 口アルキル等である〕 で表される化合物が、 OR L— 1受容体ァゴニス ト活性を 有し、 鎮痛薬として有用であることが報告されている （欧州特許公開第 1 06 9 1 24号明細書参照） 。
式：
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 は水素原子、 ヒドロキシ、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコ キシ、 ハロゲン、 シァノ、 イソシァノまたはアジド； R2 は水素原子、 ヒ ドロキ シ、 アルコキシ、 塩素、 臭素またはヨウ素； R3 は水素原子であり ；または R2 および R3 は一緒になつて ==CH2 を示し；または R2および R3 はフッ素； X は 0、 Sまたは CH2 ； a、 b、 cおよび dは 4つの異なる置換基で置換された 不斉炭素原子； Bはプリン塩基、 酸化されたプリン塩基またはピリミジン塩基で ある〕 で表される化合物が、 C型肝炎ウィルス RNA複製阻害剤として有用であ ることが報告されている （国際公開第 02/18404号パンフレッ ト参照） 。
Figure imgf000004_0002
〔式中、 Xは Nまたは CH； Yは 0、 S、 SO、 S02 または NH； kは 0また は 1 ； mは 0、 1または 2 ； R1 はフエニル基、 ピリジル基、 ジヒ ドロピリジル —4一オン基； R2 はフエニル基、 ピリジル基、 置換フエ二ル基等を示す〕 で表 される化合物が、 肝疾患治療剤として有用であることが報 されている （国際公 開第 99/57103号パンフレツト参照） 。
Figure imgf000004_0003
〔式中、 環 Aはピリジル基または置換されたピリジル基を；環 Bはフエ二ル基ま たは置換されたフエ二ル基を； R1 および R2 は水素原子を示すか、 または両者 で一 （CH2 ) q—を形成し； mは 1または 2を； nは 0、 1または 2を； qは 3または 4を示す〕 で表される化合物が、 抗潰瘍剤として有用であることが報告 されている （米国特許第 4996 2 1 7号明細書参照） 。
式：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Qはカルボニル基または一 CH (A r ) 一基を； A rはフエ-ル基また はハロフヱ二ル基を； Rは直鎖状もしくは分枝状低級アルキル基、 ァラルキル基、 ベンゾィル低級アルキル基等を示す〕 で表される化合物が、 向精神薬として有用 であることが報告されている （特開昭 5 1— 70766号公報参照） 。
式：
Figure imgf000005_0002
〔式中、 R1 は水素原子、 — 8 アルキル、 ヘテロ d _ 8 アルキル、 フルォ 口 — 4 アルキル、 シクロアルキル C ― 8 アルキル、 ヘテロシクロ ― 8 アルキル、 ァリール、 ァリール 一 s アルキル、 シクロ C3 ― 8 アルキル一 C
！ ― 8 アルキル、 シクロ C3 — 8 アルキルへテロ _ 8 アルキル、 ヘテロシク 口 C — 8 アルキル、 ァリールへテロ ― 8 アルキルまたはへテロアリール を； R 2 は C — 8 アルキル、 へテ口 C — 8 アルキル、 パーフルォロ C i 一 4 アルキル、 ァリールまたはへテロアリールを； Yは C (O) 、 S (O) m、 S (O) 2 NR' 、 C (O) NR， 、 CR3 R4、 C (NR， ) 、 C (=CR3 R
4 ) 、 CR3 (OR， ） または CR3 (NR， R， ， ） を； mは 1または 2を；
Z 1 および Z2 は独立して、 H、 ハロゲン、 CN、 C02 R， 、 CONR' R， ， 、 C ! _ 4 アルキル、 C J _ 4 ヘテロアルキル、 パーフルォロ C χ ― 4 ァ ルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 NR， R， ， または OR， ' を示すか； Z 1 および Z 2 は一緒になつて縮合 5—、 6—、 7—または 8員のシクロアルカン、 ヘテロシクロアルカン、 芳香族またはへテロ芳香族環を形成し； R3 および R4 は独立して H等を； R' および R' ' は独立して H等を示す〕 で表される化合物 が、 インターロイキン一 1受容体関連キナーゼを調節し、 炎症の予防または治療 に有用であることが報告されている （国際公開第 03/030902号パンフレ ット参照） 。
しかしながら、 これら公知の縮合ィミダゾール化合物が GPR 40受容体機能 調節作用を有することは報告されていない。
発明の開示
本発明は、 肥満、 高インスリン血症、 2型糖尿病等の予防 ·治療剤として有用 な G P R 40受容体機能調節剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 種々鋭意研究を重ねた結果、 後記式 （I ) で表わされる縮合ィ ミダゾール化合物が予想外にも優れた GPR40受容体機能調節作用を有し、 G PR40が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤として有用であることを見出 し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
(1) 式：
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 Aは、 置換されていてもよい環を、
B1 および B2 は、 独立して置換されていてもよい環状基を、
は、 置換されていてもよい ― 3 アルキレン基、 一 O—、 一 NRX—または — S (O) nx — （Rxは水素原子または置換基を、 nxは 0ないし 2の整数を 示す） を、 Yは、 結合手、 置換されていてもよい C ― 3 アルキレン基、 一 O—、 一 NRY 一または一 S (O) ηγ — （RYは水素原子または置換基を、 ηγは 0ないし 2 の整数を示す） を示す。 〕 ，
で表される縮合イミダゾール化合物もしくはその塩 [以下、 化合物 （I ) と略記 する場合がある] またはそのプロドラッグを含有してなる GPR 40受容体機能 調節剤。
(2) GPR40受容体が関与する生理機能の調節剤または GPR 40受容体が 関与する病態ま は疾患の予防 ·治療剤である、 前記 （1) 記載の剤。
(3) インスリン分泌調節剤、 膝臓保護剤またはインスリン抵抗性改善剤である、 前記 （1) 記載の剤。
(4) 糖尿病、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 網膜症、 肥満、 メタボリック シンドローム、 インスリン抵抗性、 耐糖能障害、 高インスリン血症、 高血圧、 高 脂血症、 動脈硬化症、 心不全、 心筋梗塞、 血栓性疾患、 記憶学習障害、 躁鬱病、 視覚障害、 食欲調節障害、 脂肪毒性、 膝疲弊、 免疫系疾患、 炎症性疾患または癌 の予防 ·治療剤である、 前記 （1) 記載の剤。
(5) 哺乳動物に対して、 前記 （1) 記載の縮合イミダゾール化合物もしくはそ の塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、 GPR40受容体 の機能調節方法。
(6) GPR40受容体機能調節剤の製造のための、 前記 （1) 記載の縮合イミ ダゾール化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
(7) 式 :
Figure imgf000007_0001
〔式中、 環 A aは、 ニトロ基およびジェチルスルファモイル基を除く置換基で置 換されたベンゼン環、 または置換されていてもよいピリジン環を、 Zは、 CHまたは Nを、
B a 1 は、 置換されていてもよい 5員の芳香環基または置換されていてもよい 6 員環基を、 ，
B a 2 は、 置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香環基を、
Xaは、 一 O—、 一 NR a— （R aは水素原子または置換されていてもよい C ― 6 アルキル基を示す） または一 S—を、
Yaは、 置換されていてもよい 一 3 アルキレン基を示す。
ただし、 X a— Y aは一 NHCO—でなく、 B a 1 は置換されたトリアジニル基 でない。 〕
で表される化合物またはその塩 [ただし、 2― (ベンジルチオ) 一 5—クロロー 1一フエニノレー 1 H—ベンズィミダゾーノレおよび 2— (2—クロ口べンジノレチ ォ） 一 5—クロロー 1一フエニル一 1 H—べンズイミダゾールを除く。 ] [以下 化合物 （I I) と略記する場合がある] 。
(8) 環 A aが、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である、 前記 (7) 記載の化合物。
(9) B a 1 力 置換されていてもよいフエニル基である、 前記 （7) 記載の化 合物。
(10) B a 1 力 S、 パラ位に置換基を有するフエニル基である、 前記 （7) 記载 の化合物。
(1 1) 置換基が、 置換されていてもよい Ci— sアルキル基、 置換されていても よい 6アルコキシ基、 C卜 6アルコキシ—カルポニル基およぴじ 6アルキ ルーカルボニル基から選ばれる、 前記 （1 0) 記載の化合物。
(1 2) B a 2力 置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよ いピリジル基である、 前記 （7) 記載の化合物。
(1 3) B a 2力 パラ位に置換基を有するフエニル基または 6位に置換基を有 する 3—ピリジル基である、 前記 （7) 記載の化合物。
(14) 置換基が、 ハロゲン原子おょぴハロゲン化されていてもよい C — 6アル キル基から選ばれる、 前記 （1 3) 記載の化合物。
(1 5) X a力 一 S—または一 NH—である、 前記 （7) 記載の化合物。
(1 6) Y a力 S、 メチレン基である、 前記 （7) 記載の化合物。
(1 7) 6—クロ口一 2— [(4一クロ口ベンジル） チォ] 一 1一 （4—ェトキ シフエ-ル） 一 1 H—べンズィミダゾール、
6—クロ口一 1一 （4一エトキシフエ二ノレ） 一 2— （{[6— （トリ フノレオロメチ ル） ピリジン一 3—ィル] メチル } チォ） 一 1 H—べンズィミダゾール、
2— [(4一 t e r t—プチ 7レベンジノレ） チォ] — 6—クロロー 1一 （4ーェト キシフエニル） 一 1 H—べンズイミダゾール、
2一 [(4一クロ口べンジノレ) チォ] 一 1一 (4ーメ トキシフエュノレ) - 1 H- イ ミダゾ [4, 5 - b] ピリジン、
5—クロロー 2— [(4—クロ口べンジノレ） チォ] — 1一 [4一 (2 , 2, 2— トリフルォロエトキシ） フエニル] — 1 H—べンズイミダゾール、
1一 （4一ブトキシフエ二ノレ） 一 N— (4— t e r t—プチノレべンジノレ） 一 5, 6—ジクロロー 1 H—べンズイミダゾ^"ズレー 2—ァミン、 または
N- (4— t e r t—プチルベンジル） 一 5， 6—ジクロロー 1— [4一 （トリ フルォロメ トキシ） フエ二ノレ] 一 1 H—ベンズイミダゾーノレ一 2—ァミンである、 前記 （7) 記載の化合物。
(18) 前記 （7) 記載の化合物のプロドラッグ。
(1 9) 前記 （7) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。 (20) 哺乳動物に対して、 非ペプチド性含窒素複素環化合物の有効量を投与す ることを含む、 GPR40受容体の拮抗方法。
本発明の GPR 40受容体機能調節剤は、 肥満、 高インスリ ン血症、 2型糖尿 病等の予防 ·治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中の 「ハロゲン原子」 としては、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。 本明細書中の 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 「置換されていてもよい C i _ 6 アルキル基」 、 「置換されてい てもよい C 2 一 6 ァルケエル基：] 、 「置換されていてもよい C 2 ― 6 アルキニル 基」 、 「置換されていてもよい C 3 — 8 シクロアルキル基」 、 「置換されていて もよい C 6 — 4ァリール基」 、 「置換されていてもよい C 7 — i 6 ァラルキル 基」 等が挙げられる。
本明細書中の 「C i ― 6 アルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 メチル、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 イソプチノレ、 s e c一プチ ノレ、 t e r t一プチル、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチル、 へキシノレ等が 挙げられる。
本明細書中の 「C 2 — 6 アルケニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ば、 ビュル、 1—プロぺニル、 ァリル、 イソプロべ-ル、 2—ブテン一 1—ィル、 4一ペンテン一 1ーィノレ、 5—へキセン一 1ーィノレ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 2 — 6 アルキニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ば、 ェチニノレ、 プロノヽ0ノレギノレ、 1 一プロピニノレ、 2—プチン一 1ーィノレ、 4ーぺ ンチン一 1一^ fル、 5—へキシン一 1—ィル等が挙げられる。
本明細書中の 「C 3 _ 8 シクロアルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 シクロプロピノレ、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が 挙げられる。
本明細書中の 「C 6 — 4ァリール基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二 リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等が挙げられる。 該 C 6 — 4 ァリー ルは、 部分的に飽和されていてもよく、 部分的に飽和された C 6 ― ！ 4 ァリール としては、 例えば、 テトラヒ ドロナフチル等が挙げられる。 また、 該 C 6 _ ァリール基としては、 後述する 「芳香族炭化水素」 と後述する 「脂環式炭化水 素」 との縮合環由来の基も挙げられ、 例えば、 インダニル、 インデュル、 フルォ レニル等が挙げられる。 本明細書中の 「C 7 — 6 ァラルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例 えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニノレメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナ フチノレメチノレ、 2 , 2—ジフエ, -ゾレエチノレ、 3—フエエノレプロピノレ、 4一フエ二 ノレブチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 2—ビフエ二リノレメチル、 3—ビフエ二リル メチル、 4ービフエ二リルメチル、 9一フルォレニルメチル等が挙げられる。 本明細書中の 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「ヒ ドロキシ基」 、 「置換されていてもよい C i ― 6 アルコキ シ基」 、 「置換されていてもよい C 3 一 6 ァルケ-ルォキシ基」 、 「置換されて いてもよい C 3 ― 6 アルキ-ルォキシ基」 、 「置換されていてもよい C 3 ― 8 シ クロアルキルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環ォキシ基」 、 「置換さ れていてもよい C 6 ― 1 4 ァリールォキシ基」 、 「置換されていてもよい C 7 一
1 6 ァラルキルォキシ基」 、 「C — 6 アルキル一カルポニルォキシ基」 、 「置 換されていてもよい ― 6 アルキルスルホニルォキシ基」 、 「置換されていて もよぃ複素環スルホニルォキシ基」 等が挙げられる。
本明細書中の — 6 アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキ シ、 s e c—ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレォキシ 等が挙げられる。
本明細書中の 「C 3 一 6 アルケニルォキシ基」 としては、 特に断りのない限り. 例えば、 ァリルォキシ、 2—プテン一 1一ィルォキシ、 4—ペンテン一 1ーィル ォキシ、 5—へキセン一 1ーィルォキシ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 3 — 6 アルキニルォキシ基 J としては、 特に断りのない限り. 例えば、 プロパルギルォキシ、 2—プチン一 1—ィルォキシ、 4一ペンチン一 1 一ィルォキシ、 5 キシン一 1一/ Tルォキシ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 3 — 8 シクロアルキルォキシ基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 シクロプロピルォキシ、 シクロプチルォキシ、 シクロペンチルォ キシ、 シクロへキシルォキシ等が挙げられる。 本明細書中の 「複素環ォキシ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で置換された ヒドロキシ基が挙げられる。 該複素環ォキシ基の好適な例としては、 テトラヒド ロビラ-ルォキシ、 チアゾリル才キシ、 ピリジルォキシ、 ビラゾリルォキシ、 ォ キサゾリルォキシ、 チェニルォキシ、 フリルォキシ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 6 — i 4ァリールォキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 フエノキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等が挙げられる。 本明細書中の 「C 7 _ 1 6 ァラルキルォキシ基」 としては、 特に断りのない限 り、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 9 一フルォレニルメチルォキ シ等が挙げられる。
本明細書中の 「d ― 6 アルキル一カルボニルォキシ基」 としては、 特に断り のない限り、 例えば、 ァセチルォキシ等が挙げられる。
本明細書中の 「C i _ 6 アルキルスルホニルォキシ基」 としては、 特に断りの ない限り、 例えば、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホュルォキシ等が挙げ られる。
本明細書中の 「複素環スルホュルォキシ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で 置換されたスルホニルォキシ基が挙げられる。 該複素環スルホニルォキシ基の好 適な例としては、 チェニルスルホニルォキシ、 フリルスルホ-ルォキシ等が挙げ られる。
本明細書中の 「置換されていてもよいメルカプト基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「メルカプト基」 、 「置換されていてもよい — 6 アルキル チォ基」 、 「置換されていてもよい c 3 — 6 アルケニルチオ基」 、 「置換されて いてもよい C 3一 6 アルキニルチオ基」 、 「置換されていてもよい C 3 ― 8 シク ロアルキルチオ基」 、 「置換されていてもよい複素環チォ基」 、 「置換されてい てもよい C 6 ― 1 4 ァリールチオ基」 、 「置換されていてもよい C 7 — i 6 ァラ ルキルチオ基」 等が挙げられる。
本明細書中の 「◦ ― 6 アルキルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例 えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 s e c —プチルチオ、 t e r t —プチルチオ等が挙げられる。 本明細書中の 「C 3 — 6 アルケニルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 ァリルチオ、 2—ブテ,ン一 1ーィルチオ、 4—ペンテン一 1ーィルチオ、
5—へキセン一 1ーィルチオ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 3 _ 6 アルキニルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 プロパルギルチオ、 2—ブチン一 1—ィルチオ、 4一ペンチン一 1 一^ f ルチオ、 5—へキシン一 1—ィルチオ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 3 _ 8 シクロアルキルチオ基」 としては、 特に断りのない限 り、 例えば、 シクロプロピルチオ、 シクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シ クロへキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中の 「複素環チォ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で置換されたメ ルカプト基が挙げられる。 該複素環チォ基の好適な例としては、 テトラヒドロピ ラニルチオ、 チアゾリルチオ、 ピリジルチオ、 ビラゾリルチオ、 ォキサゾリルチ ォ、 チェュルチオ、 フリルチオ等が挙げられる。
本明細書中の 「C 6 — i 4 ァリールチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 フエ二ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等が挙げられる。 本明細書中の 「C 7 — 6 ァラルキルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ等が挙げられる。
本明細書中の 「複素環基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 環構成原 子として、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ま たは 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 3ないし 1 4員 （単環、 2環または
3環式） 複素環基、 好ましくは （ i ) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0 員） 芳香族複素環基、 （ i i ) 3ないし 1 0員非芳香族複素環基等が挙げられる。 中でも 5または 6員芳香族複素環基が好ましい。 上記環構成原子としての窒素原 子ならびに硫黄原子は、 N—ォキシド、 S—ォキシド、 S， S—ジォキシドに酸 化されていてもよい。
「複素環基」 として、 具体的には、 例えば、 チェニル （例： 2—チェニル、 3 一チェエル） 、 フリル (例： 2—フリル、 3—フリル） 、 チアゾリル （例： 2— チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル） 、 ォキサゾリル （例： 2—ォキ サゾリル、 4ーォキサゾリル、 ，5—ォキサゾリル） 、 ピロリル （例： 1—ピロリ ル、 2—ピロリル、 3—ピロリル） 、 イミダゾリル （例： 1一イミダゾリル、 2 f ミダゾリル、 4一イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例： 1一ピラゾリル、 3— ピラゾリル、 4一ピラゾリル） 、 イソチアゾリノレ （例： 3—イソチアゾリル、 4 一イソチアゾリル、 5—^ f ソチアゾリル） 、 イソキサゾリル （例： 3—イソキサ ゾリル、 4一イソキサゾリル、 5—イソキサゾリル） 等の 5員芳香族複素環基； ピリジル （例： 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル） 、 ピラジニル、 ピ リミジニル （例： 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル） 、 ピリダジニル （例： 3—ピリダジニル、 4一ピリダジニル） 等の 6員芳香族複素環基；
キノリル （例： 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8 —キノリル） 、 イソキノリル （例： 1 f ソキノリル、 3—ィソキノリル、 4一 イソキノリル、 5—イソキノリル） 、 キナゾリニル （例： 2—キナゾリニル、 4 ーキナゾリニル、 5—キナゾリニル、 6—キナゾリニル） 、 キノキサリニル
(例： 2—キノキサリニル、 5—キノキサリニル、 6—キノキサリニル） 、 シン ノ リニル （例： 3—シンノ リニル、 4—シンノ リニル、 5—シンノ リニル、 6— シンノ リ -ル） 、 フタラジュル （例： 1—フタラジュル、 5—フタラジュル、 6 —フタラジュル） 、 インドリル （例： 1一^ f ンドリル、 2—インドリル、 3—ィ ンドリル） 、 ベンゾチアゾリル （例： 2—べンゾチアゾリル） 、 ベンズォキサゾ リノレ （例： 2—べンズォキサゾリル） 、 ベンズイミダゾリノレ （例： 1一べンズィ ミダゾリル、 2—ベンズィミダゾリル） 、 ベンゾ [ b ] フラニル （例： 2—ベン ゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル） 、 ベンゾ [ c ] フラニル （例： 1—ベンゾ [ c ] フラニル） 、 ベンゾ [ b ] チェニル （例： 2—ベンゾ [ b ] チ ェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェ-ノレ） 、 ベンゾ [ c ] チェ-ル （例： 1一べンゾ [ c ] チェュル） 等の 2環式芳香族複素環基；
ォキシラニル （例： 2—ォキシラュル） 、 チイラニル （例： 2—チイラニル） 、 アジリジ -ル (例： 1—アジリジエル、 2—アジリジニル) 等の 3員非芳香族複 素環基； ' 才キセタニノレ (例： 2—ォキセタュル) 、 チェタニル (例： 2ーチエタニル) 、 ァゼチジュル （例： 1一ァゼチジ:^ル、 2—ァゼチジュル、 3—ァゼチジュル） 等の 4員非芳香族複素環基；
ピロリジニル （例： 1一ピロリジニル、 2—ピロリジュル、 3—ピロリジニル） 、 ォキサゾリジニル （例： 2—ォキサゾリジニル） 、 チアゾリジニル （例： 2—チ ァゾリジュル） 、 イミダゾリュル （例： 1一イミダゾリ -ル、 2—イミダゾリ二 ル、 4一イミダゾリニル） 、 ジォキソラエル (例： 2—ジォキソラニル) 、 ォキ サゾリュル （例： 2—ォキサゾリニル) 、 チアゾリエル (例： 2—チアゾリ二 ル） 、 テトラヒ ドロフラニル （例： 2—テトラヒ ドロフラュル） 、 テトラヒ ドロ チェニル （例： 2—テトラヒ ドロチェニル） 等の 5員非芳香族複素環基； ピぺリジュル （例： 1一ピぺリジニル、 2一ピぺリジ -ル、 3—ピぺリジニグレ、 4ーピペリジニル） 、 ピペラジニノレ （例： 1—ピぺラジュル、 2—ピぺラジュ ル） 、 モルホリエル （例： 2—モルホリニル、 3—モルホリ -ル、 4一モルホリ ニル） 、 チオモルホリニル （例： 2—チオモルホリニル、 3—チオモルホリニル、 4—チオモルホリニル) 、 テトラヒ ドロビラニル （例： 2—テトラヒ ドロピラュ ル） 、 テトラヒ ドロチォピラニル （例： 2—テトラヒ ドロチォビラニル） 、 ジォ キサニル （例： 1 , 4—ジォキサン一 2一ィル） 等の 6員非芳香族複素環基； ァゼパニル （例： 1一ァゼパ -ル、 2—ァゼパニル、 3—ァゼパニル） 、 ホモピ ペラジニル （例： 1一ホモピぺラジェル、 2—ホモピぺラジュル、 5—ホモピぺ ラジュル） 、 1 , 4ーォキサゼパニル （例： 1 , 4—ォキサゼパン _ 4一ィル） 、 1 ， 4—チアゼパニル （例： 1， 4一チアゼパン一 4—ィル） 等の 7員非芳香族 複素環基；
2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] フラニル （例： 2 , 3—ジヒ ドロー 2—べンゾ
[ b ] ブラニル、 2 , 3—ジヒ ドロー 3—ベンゾ [ b ] ブラニル、 2 , 3—ジヒ ド ロー 4—ベンゾ [ b ] フラニノレ、 2 , 3—ジヒドロ一 5—べンゾ [ b ] フラニ ル） 、 1, 3—ジヒ ドロべンゾ [c] フラ-ノレ （例： 1， 3—ジヒ ドロー 1一ベン ゾ [c ] フラニル、 1， 3—ジヒ ドロー 4—ベンゾ [c] フラ-ル、 1, 3—ジヒ ドロー 5—ベンゾ [c] フラ ル） 、 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b] チェ二ノレ (例： 2, 3—ジヒドロー 2—ベンゾ [b] チェニル、 2， 3—ジヒドロー 3—ベ ンゾ [b] チェ二ノレ、 2， 3—ジヒ ドロ一 4一べンゾ [b] チェ-ズレ、 2, 3—ジ ヒ ドロー 5—ベンゾ [b] チェ二ノレ） 、 1， 3—ジヒ ドロべンゾ [c] チェ二ノレ
(例： 1， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾ [ c ] チェ-ノレ、 1, 3—ジヒ ドロ一 4一べ ンゾ [c] チェニル、 1 , 3—ジヒ ドロー 5—ベンゾ [ c ] チェ二ル） 、 1, 3— ベンゾジォキソールー 5—ィル、 テトラヒ ドロキノリル （例： 1—テトラヒ ドロ キノリル、 2—テトラヒ ドロキノリル、 3—テトラヒ ドロキノリル、 4ーテトラ ヒ ドロキノリル、 5 -テトラヒ ドロキノリル、 8—テトラヒ ドロキノリル） 、 テ トラヒ ドロイソキノリル （例： 1—テトラヒ ドロイソキノリル、 2—テトラヒ ド 口イソキノリル、 3—テトラヒ ドロイソキノリル、 4—テトラヒ ドロイソキノリ ル、 5—テトラヒ ドロイソキノリル） 、 インドリニル （例： 1 f ンドリ -ル、 2—インドリニル、 3—インドリニル） 等の 2環式非芳香族複素環基； 等が挙げられる。
本明細書中の 「複素環カルボニル基」 としては、 上記 「複素環基」 で置換され たカルボニル基が挙げられる。 該複素環カルボニル基の好適な例としては、 フロ ィル、 テノィル、 ピラゾリルカルボュル、 チアゾリルカルボニル、 ォキサゾリル 力ルポニル、 ピリジルカルポニル、 インドリルカルボニル、 ベンゾフラニルカル ポュル、 ベンゾチェ二ルカルポニル、 キノリル力ルポエル、 イソキノリルカルボ ニル、 ピロリジニルカルボニル、 ピペリジニルカルボニル、 テトラヒ ドロピラニ ルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の 「芳香族複素環カルボ-ル基」 としては、 上記 「複素環基」 で例 示したもののうち 「芳香族複素環基」 であるもので置換されたカルポニル基が挙 げられる。 該芳香族複素環カルボニル基の好適な例としては、 フロイル、 テノィ ノレ、 ピラゾリノレ力ルポ二ノレ、 チアゾリルカルボニル、 ォキサゾリルカルボニル、 ピリジ /レカゾレポ二ノレ、 インドリノレカノレポ二ノレ、 ベンゾフラ二ノレカノレポ二ノレ、 ベン ゾチェ二ルカルポエル、 キノリルカルボニル、 ィソキノリルカルポニル等が挙げ られる。 ，
本明細書中の 「含窒素非芳香族複素環カルボ-ル基」 としては、 上記 「複素環 基」 で例示したもののうち 「含窒素非芳香族複素環基」 であるもので置換された カルボニル基が挙げられる。 該含窒素非芳香族複素環カルボニル基の好適な例と しては、 ピロリジニルカルポ-ル、 ピペリジニルカルボニル等が挙げられる。 本明細書中の 「ハロゲン化されていてもよい C丄 _ 6 アルキル基 J としては、 特に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていても よい上記 「。 — 6 アルキル基」 が挙げられる。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピノレ、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 t e r tーブチル、 イソプチノレ、 トリフノレオロメ チル等が挙げられる。
本明細書中の 「ハロゲン化されていてもよい C i ― 6 アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていても よい上記 「C i — 6 アルコキシ基」 が挙げられる。 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ、 t e r t —ブトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2 , 2—ト リブルォロエトキシ、 1， 1， 2， 2—テトラフルォロエトキシ等が挙げられる。 本明細書中の 「じ — 6 アルキル一力ルポニル基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 ァセチル、 イソプタノィル、 イソペンタノィル等が挙げられる。 本明細書中の 「C 3 — 8 シクロアルキル一カルボニル基」 としては、 特に断り のない限り、 例えば、 シクロプロピルカルボニル、 シクロプチルカルボニル、 シ ク口ペンチルカルポニル、 シク口へキシルカルポニル等が挙げられる。
本明細書中の 「C 6 — i 4 ァリール一カルボニル基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等が挙げられる。 本明細書中の 「C 7 — i 6 ァラルキル一力ルポニル基」 としては、 特に断りの ない限り、 例えば、 フエ二ルァセチル、 2—フエニルプロパノィル等が挙げられ る。 本明細書中の 「C i — 6 アルコキシ一カルボニル基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボ 二ノレ、 t e r t 一ブトキシカル,ボニル等が挙げられる。
本明細書中の 「C 6 — 4 ァリールォキシ一カルボエル基」 としては、 特に断 りのない限り、 例えば、 フエニルォキシカルボニル、 ナフチルォキシカルボニル 等が挙げられる。
本明細書中の 「C 7 — i 6 ァラルキルォキシ一カルボニル基」 としては、 特に 断りのない限り、 例えば、 ベンジ /レオキシカルポ二ノレ、 フエネチルォキシカルボ ニル、 9 一フルォレニルメチルォキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の 「じ ― 6 アルキルスルホニル基」 としては、 特に断りのない限 り、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の 「C 6 _ i 4 ァリールスルホニル基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 フエニルスノレホニノレ、 1 一ナフチルスノレホニル、 2—ナフチ /レス ルホュル等が挙げられる。
本明細書中の 「〇 — 6 アルキルスルフィエル基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 メチルス/レフィュル、 ェチルスルフィニル等が挙げられる。 本明細書中の 「C 6 — 4 ァリールスルフィニル基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 フエニルスルフィエル、 1 一ナフチルスルフィエル、 2—ナフ チルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノーまたはジー C i — 6 アルキル一力ルバモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 上記 「C i — 6 アルキル基」 でモノ一またはジ一置換 された力ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカル パモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバ モイル等が挙げられる。
本明細書中の 「N— ― 6 アルキル一 N— ― 6 アルコキシ—力ルバモイ ル基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「C _ 6 アルキル基」 と上記 「C
！ ― 6 アルコキシ基」 でジ置換された力ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 N 一メチルー N—メ トキシカルバモイノレ等が挙げられる。
本明細書中の 「モノ一またはジ一 C 6 ― 1 4 ァリール一力ルバモイル基」 とし ては、 特に断りのない限り、 上記 「C 6 — 4 ァリール基」 でモノ一またはジー 置換された力ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 フエ二ルカルバモイル、 1一 ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「C 3 ― 8 シクロアルキル一力ルバモイル基」 としては、 特に断 りのない限り、 上記 「C 3 — 8 シクロアルキル」 でモノ置換された力ルバモイル 基が挙げられる。 例えば、 シクロプロピル力ルバモイル、 シクロペンチルカルバ モイル、 シク口へキシノレ力/レバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「c 7 _ 1 6 ァラルキル一力ルバモイル基」 としては、 特に断り のない限り、 上記 「C 7 — ！ 6 ァラルキル」 でモノ置換された力ルバモイル基が 挙げられる。 例えば、 ベンジルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノーまたはジー C ― 6 アルキルスルファモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 上記 「C i — 6 アルキル基」 でモノ一またはジ—置換 されたスルファモイル基が挙げられ、 例えば、 メチルスルファモイル、 ェチルス ルファモイル、 ジメチノレス/レファモイル、 ジェチルスルファモイル等が挙げられ る。
本明細書中の 「モノーまたはジ一 C 6 一 1 4 ァリールスルファモイル基」 とし ては、 特に断りのない限り、 上記 「c 6 — i 4 ァリール基」 でモノーまたはジ— 置換されたスルファモイル基が挙げられ、 例えば、 フエニルスルファモイル、 ジ フエニルスルファモイル、 1—ナフチルスルファモイル、 2—ナフチルスルファ モイル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノーまたはジ一 一 6 アルキル一アミノ基」 としては、 特 に断りのない限り、 上記 「C ― 6 アルキル基」 でモノ一またはジー置換された ァミノ基が挙げられる。 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等が挙げられる一。
本明細書中の 「モノーまたはジ一 C 6 — 4 ァリール一アミノ基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「C 6 — 4 ァリール基」 でモノーまたはジー置換さ れたァミノ基が挙げられる。 例えば、 フエニルァミノ、 ジフエニルァミノ、 1— ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等が挙げられる。
本明細書中の 「モノーまたはジ一 C 7 ― J 6 ァラルキルーァミノ基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「C 7 — i 6 ァラルキル基」 でモノーまたはジ一置換 されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 ベンジルァミノ、 フエネチルァミノ等が 挙げられる。
本明細書中の 「N— ― 6 アルキル一N— C 6 一 1 4 ァリールーァミノ基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「C i — 6 アルキル基」 と上記 「C 6 — ュ 4 ァリール」 でジ置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチルー N— フエエルァミノ、 N—ェチル一N—フエニルァミノ等が挙げられる。
本明細書中の 「N— _ 6 アルキル一 N— C 7― ！ 6 ァラルキルーァミノ 基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 r e — 6 アルキル基」 と上記 「C 7 6 ァラルキル基」 でジ置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチ ル一N—ベンジルァミノ、 N—ェチルー N—ベンジルァミノ等が挙げられる。 本明細書中の 「N— C _ 6 アルキル一 N— C i _ 6 アルキル—力ルポ-ルー アミノ基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「じ — 6 アルキル基」 と上記 re — 6 アルキル一カルボニル基」 でジ置換されたァミノ基が挙げられる。 例 えば、 N—メチルー N—ァセチルァミノ、 N—ェチル一N—ァセチルァミノ等が 挙げられる。
本明細書中の 「C i — 6 アルコキシ一カルボ二ル一ァミノ基」 としては、 特に 断りのない限り、 上記 「C i — 6 アルコキシ一力ルポュル基」 で置換されたアミ ノ基が挙げられる。 例えば、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァ ミノ、 t e r t —ブトキシカルボニルァミノ等が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい ― 6 アルキル基」 、 「置換されてい てもよい C 2 - 6 アルケニル基」 、 「置換されていてもよい C 2 一 6 アルキニル 基」 、 「置換されていてもよい ― 6 アルコキシ基」 、 「置換されていてもよ い C3 ― 6 ァルケニノレオキシ基」 、 「置換されていてもよい C 3 ― 6 アルキニル ォキシ基」 、 「置換されていてもよい Ci 一 6 アルキルスルホュルォキシ基」 、
「置換されていてもよい C i _ -6 アルキルチオ基」 、 「置換されていてもよい C 3 ― 6 アルケニルチオ基」 および 「置換されていてもよい C 3 _ 6 アルキニルチ ォ基」 としては、 例えば、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) アミノ基；
(4) ニトロ基；
( 5 ) シァノ基；
(6) C 3 8 シクロァノレキル基；
(7) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン 化されていてもよい _ 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C i 一 6 アルコキシ基、 d 一 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C6 一 1 4 ァリール基；
(8) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン 化されていてもよい 一 6 アルキノレ基、 ハロゲン化されていてもよい C i _ 6 アルコキシ基、 d 一 6 アルキルチオ基おょぴカルボキシル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環基 （好ましくはフリル、 チェ二 ル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル） ；
(9) ハロゲン化されていてもよい Ci _ 6 アルコキシ基；
(10) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい ― 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C ―
6 アルコキシ基、 _ 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 ― 1 4 ァリールォキシ基；
(1 1) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい 一 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C丄 _ 6 アルコキシ基、 C χ _ 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7 ― J 6 ァラルキルォキシ基；
(1 2) C！ _ 6 アルキル一カルボニルォキシ基；
(1 3) C！ _ 6 アルキルチオ基；.
(1 4) カルボキシル基；
( 1 5) C χ _ 6 ァノレコキシ一力ルポ二ノレ基；
(1 6) C 7 _ ！ 6 ァラルキルォキシ一カルボニル基；
(1 7) C 1 _ 6 アルキルスルホニル基；
( 1 8) カノレノ モイノレ基；
( 1 9) チォカノレバモイノレ基；
(2 0) モノーまたはジー 一 6 アルキル—力ルバモイル基；
(2 1) スルファモイル基；
(2 2) モノーまたはジ一 一 6 アルキル一スルファモイル基；
(2 3) モノーまたはジー — 6 アルキルーァミノ基；
(24) C！ _ 6 アルキル—カルボニル基；
(2 5) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい _ 6 ァノレキノレ基、 ハロゲン化されていてもよい 一
6 アルコキシ基、 _ 6 アルキルチオ基おょぴカルボキシル基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボュル基 （好ましくはフ ロイル、 テノィル、 ビラゾリルカルポニル、 チアゾリルカルボニル、 ォキサゾリ ルカルポニル、 ピリジルカルボニル） ；
(2 6) ホノレミノレ基；
等から選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していても よレ、、 「じ — 6 アルキル基」 、 「C2 — 6 アルケニル基」 、 「C2 — 6 アルキ エル基」 、 「 — 6 アルコキシ基」 、 「C3 _ β アルケニルォキシ基」 、 「C
3 _ 6 アルキニルォキシ基」 、 「C i - 6 アルキルスルホニルォキシ基」 、 「C 1 _ 6 アルキルチオ基」 、 「C3 — 6 アルケニルチオ基」 および 「C3 ― 6 アル キ-ルチオ基」 が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい C3 _ 8 シクロアルキル基」 、 「置換さ れていてもよい C6 _ ！ 4 アリ ル基」 、 「置換されていてもよい C7 ― 6 ァ ラルキル基」 、 「置換されていてもよい C 3 ― 8 シクロアルキルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環ォキシ基」 、 「置換されていてもよい C6 ― ！ 4 ァリールォキシ基」 、 「置換されていてもよい C7 ― ！ 6 ァラルキルォキシ基」 、
「置換されていてもよい複素環スルホニルォキシ基」 、 「置換されていてもよい C3 - 8 シクロアルキルチオ基」 、 「置換されていてもよい複素環チォ基」 、 「置換されていてもよい C6一 1 4 ァリールチオ基」 、 「置換されていてもよい C7 _ ！ 6 ァラルキルチオ基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 として は、 例えば、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) アミノ基；
(4) ニトロ基；
(5) シァノ基；
(6) 置換されていてもよい C i 6 アルキル基；
(7) C3 - 8 シクロアルキル基；
(8) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン 化されていてもよい ― 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C _ 6 アルコキシ基、 d _ 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C6 ― 1 4 ァリール基；
(9) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン 化されていてもよい — 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい ― 6 アルコキシ基、 d _ 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環基 （好ましくはフリル、 チェ二 ル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル） ； (10) 置換されていてもよい ― 6 アルコキシ基；
(1 1 ) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C i ― 6 ,アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C i 一
6 ァ コキシ基、 Ci _ 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ 1 Λ ァリールォキシ基；
( 1 2) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい ― 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C _
6 アルコキシ基、 じ — 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1 なレ、し 3個の置換基で置換されていてもよい C7 _ 1 6 ァラルキルォキシ基；
( 1 3) C J _ 6 アルキル一カルボニルォキシ基；
( 1 4) C x _ 6 アルキルチオ基；
( 1 5) 力ノレボキシノレ基；
( 1 6) C！ _ 6 アルコキシ一力ルポニル基；
( 1 7) C7 _ ！ 6 ァラルキルォキシ一カルボニル基；
( 1 8) Ca _ 6 アルキルスルホニル基 ；
( 1 9) カノレバモイノレ基；
(2 0) チォ力/レバモイノレ基；
( 2 1 ) モノーまたはジ一 ― 6 アルキル一力ルバモイル基；
( 2 2) スノレファモイノレ基；
(2 3) モノ一またはジー ― 6 アルキルースルファモイル基；
( 2 4) モノーまたはジー C i _ 6 アルキル一ァミノ基；
( 2 5) C1 _ 6 アルキル—カルボニル基；
( 2 6) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい ― 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい _
6 アルコキシ基、 — 6 アルキルチオ基およびカルボキシル基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル基 （好ましくはフ ロイル、 テノィル、 ピラゾリルカノレポニル、 チアゾリルカルポニル、 ォキサゾリ ノレカノレボニノレ、 ピリジノレ力/レポ二ノレ) ；
(27) ホルミル基；
等から選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していても よい、 「C3 — 8 シクロアルキル基」 、 「C6 — 丄 4 ァリール基」 、 「C7 一
6 ァラルキル基」 、 「C3 — 8 シクロアルキルォキシ基」 、 「複素環ォキシ基」 、 「C6 — 4 ァリールォキシ基 j 、 「C7 — i 6 ァラルキルォキシ基」 、 「複素 環スルホニルォキシ基」 、 「C3 — 8 シクロアルキルチオ基」 、 「複素環チォ 基」 、 「C6 — 4 ァリールチオ基」 、 「C7 — i 6 ァラルキルチオ基」 および 「複素環基」 が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 特に断りのない限 り、 式：— COR1 — CO— OR1 、 -S02 R1 N - S OR 1 , 一 PO (O R1 ) (OR2 ) 、 -CO-NR1 a R2 a 、 -C S -NR 1 a R2 a または一 S02 -NR1 a R2 a [式中、 R1 および R2 は、 同一または異なって、 水素 原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を 示し、 R1 a および R2 a は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されていて もよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい ヒ ドロキシ基を示すか、 R1 a および R2 a は、 隣接する窒素原子とともに、 置 換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい] で表される基等が挙げ られる。
R1 aおよび R2 a が隣接する窒素原子とともに形成する 「置換されていても よい含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子と して、 炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄 原子おょぴ窒素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよ い 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例として は、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジ ン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン等が挙げられる。 該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよ い。 このような置換基としては、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C
！ ― 6 アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい ― 6 アルコキシ基、 C6 ― χ 4 ァリール基、 C7 - 6 ァラルキル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいァシル基」 の好適な例としては、
ホルミル基；
カルポキシノレ基；
力ルバモイル基；
スノレファモイノレ基；
C！ ― 6 アルキル一カルボニル基；
C1 _ 6 アルコキシ—力ルポニル基；
C3 - 8 シクロアノレキル一力ノレボニノレ基；
C6 _ ！ 4 ァリール一力ルポニル基；
C7 _ ！ 6 ァラルキル一カルボニル基；
C6 _ ！ 4 ァリールォキシ—カルボニル基；
C7 _ ！ 6 ァラルキルォキシ一カルボニル基；
ヒ ドロキシ基およぴ。 ― 6 アルコキシ基から選ばれる 1ないし 2個の置換基で 置換されていてもよいモノ一またはジ一 C i ― 6 アルキル一力ルバモイル基 （N
-C！ _ 6 アルキル一 N—Ci ― 6 アルコキシ一力ルバモイル基を含む） ； モノ一またはジ一 C 6 ― ！ 4 ァリール一力ルバモイル基；
C3 _ 8 シクロアルキル一力ルバモイル基；
C7 _ ！ 6 ァラルキル一力ルバモイル基；
C1 _ 6 アルキルスルホニル基；
C 6 — i 4 ァリ一ルスルホニル基；
含窒素非芳香族複素環力ルポニル基；
芳香族複素環カルボニル基；
C1 _ 6 ァノレキノレスノレフィニノレ基；
C 6 — i 4 ァリ一ルスルフィニル基； チォカルバモイル基；
モノーまたはジー C i 一 6 アルキルスルファモイル基；
モノーまたはジ一 C6 ― ！ 4 ァリールスルファモイル基；
等が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 特に断りのない限 り、
(1) 置換されていてもよい C — 6 アルキル基；
(2) 置換されていてもよい C2一 6 アルケニル基；
(3) 置換されていてもよい C2 ― 6 アルキニル基；
(4) 置換されていてもよい C3 _ 8 シク口アルキル基；
(5) 置換されていてもよい C 6 — 4ァリール基；
(6) 置換されていてもよい C7 _ 1 6 ァラルキル基；
(7) 置換されていてもよい Ci ― 6 アルコキシ基；
(8) 置換されていてもよいァシル基；
(9) 置換されていてもよい複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェニル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル） ；
等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げら れる。 また、 「置換されていてもよいアミノ基」 が 2個の置換基で置換されたァ ミノ基である場合、 これらの置換基は、 隣接する窒素原子とともに、 含窒素複素 環を形成していてもよい。 該 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子と して、 炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄 原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよ い 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例として は、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジ ン、 ピペリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」 の好適な例としては、
モノーまたはジー C i _ 6 アルキルーァミノ基； モノーまたはジ一 C6 ― ！ 4 ァリールーァミノ基；
モノーまたはジー C7 ― χ 6 ァラルキルーァミノ基；
N-C！ 一 6 アルキル一 N— Cs — 4 ァリ一ルーアミノ基；
N-C！ ― 6 アルキル一 N— C 7一 6 ァラルキルーァミノ基；
N-C i _ 6 アルキル一Ν— ― 6 アルキル一カルボ二ルーアミノ基；
C, _ e アルコキシ一カルボエルーァミノ基；
等が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい C 一 3 アルキレン基」 における 「Ci 一 3 アルキレン基」 は、 直鎖状または分枝状のいずれであってもよく、 例えば、 メチレン、 メチノレメチレン、 ジメチノレメチレン、 エチレン、 1ーメチ /レエチレン 2—メチルエチレン等が挙げられる。 該じ1 — 3 アルキレン基は、 置換可能な位 置に、 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、
(1) ヒ ドロキシ基；
(2) ォキソ基；
(3) C6 _ ！ 4 ァリール基；
(4) 1ないし 3個の ― 6 アルキル基で置換されていてもよいモノーまたは ジー C6 一 1 4 ァリール—力ルバモイル基；
(5) 芳香族複素環カルボニル基 （例： ピリジルカルボ-ル.、 フロイル、 テノィ ル、 インドリルカルボニル） ；
(6) ハロゲン原子；
(7) シァノ基；
(8) C！ _ 6 アルコキシ基；
(9) Cx „ 6 アルキルチオ基；
(10) Cx _ 6 アルキル基；
等が挙げられる。
式 （I) 中の各置換基の定義について以下に詳述する。 式 （ I ) 中、 環 Aは、 置換されていてもよい環を示す。
ここで、 「置換されていてもよい環」 における 「環」 としては、 例えば、 芳香 族炭化水素、 芳香族複素環等の，芳香環；脂環式炭化水素、 非芳香族複素環等の非 芳香環が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、 例えば、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素が挙げら れる。 該芳香族炭化水素の好適な例としては、 ベンゼン、 ナフタレン、 アントラ セン、 フエナントレン、 ァセナフチレン等が挙げられる。
芳香族複素環としては、 例えば、 環構成原子として、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 7員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。 該縮合芳香族 複素環としては、 例えば、 これら 5ないし 7員の単環式芳香族複素環と、 1ない し 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環 とが縮合した環等が挙げられる。
芳香族複素環の好適な例としては、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾ ール、 ピラゾール、 イソォキサゾーノレ、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 チアゾ 一ノレ、 1 , 2， 3—ォキサジァゾ一ノレ、 1 ， 2， 3—チアジアゾーノレ、 1， 2， 3—トリァゾール、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピラジン、 トリアジン 等の単環式芳香族複素環；
キノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 ベンゾフラン、 ベ ゾチォフェン、 ベン ズォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンズイ ミダゾーノレ、 イン ドーノレ、 1 H— インダゾール、 1 H—ピロ口 [ 2 , 3— b ] ピラジン、 1 H—ピロ口ピリジン、
1 H—イミダゾピリジン、 1 H—イミダゾピラジン、 イソキノリン、 ベンゾチア ジァゾール等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。
脂環式炭化水素としては、 炭素数 3〜1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水 素、 例えば、 シクロアルカン、 シクロアルケン、 シクロアルカジエン等が挙げら れる。
シクロアルカンの好適な例としては、 炭素数 3〜1 0のシクロアルカン、 例え ば、 シクロプロノ、。ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロ ヘプタン、 シクロオクタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2, 2. 2] オクタン、 ビシクロ [,3. 2. 1] オクタン、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナン、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナン、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナン、 ビシ クロ [4. 3. 1] デカン等が挙げられる。
シクロアルケンの好適な例としては、 炭素数 4〜 1 0のシクロアルケン、 例え ば、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン等が挙げられる。
シクロア^ ^カジエンの好適な例としては、 炭素数 4〜1 0のシクロア カジエ ン、 例えば、 2, 4—シクロペンタジェン、 2， 4ーシクロへキサジェン、 2， 5—シクロへキサジェン等が挙げられる。
非芳香族複素環としては、 例えば、 環構成原子として、 炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5な いし 7員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。 該縮 合非芳香族複素環としては、 例えば、 これら 5ないし 7員の単環式非芳香族複素 環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子 を含む 5員環とが縮合した環等が挙げられる。
非芳香族複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ピロリン、 ビラゾリジン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 テトラヒ ドロ フラン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 へキサメチレ ンィミン （ァゼパン） 、 テトラヒドロピリジン等の単環式非芳香族複素環；ジヒ ドロベンゾフラン等のベンゼン環縮合非芳香族複素環等が挙げられる。
上記した環の中でも芳香環が好ましく、 さらにベンゼン環おょぴピリジン環が 好ましい。
環 Αで示される 「置換されていてもよい環」 における 「環」 は、 置換可能な位 置に、 例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個の置換基を有していてもよい。 該
「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 置換されていても よいメルカプト基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいァシ ル基、 置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。 環が置換基を 2以上有す る場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環 Aにおける置換基の好適な例としては、
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) Ci _ 6 アルコキシ基；
(4) モノーまたはジ— ― 6 アルキル—スルファモイル基；
(5) C！ _ 6 アルコキシ一カルボ二ノレ基；
(6) C！ _ 6 アルキル基；
(7) シァノ基；
等が挙げられる。
環 Aは、 好ましくは上記置換基で置換されたベンゼン環、 またはピリジン環で あり、 より好ましくは 1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である。 式 （I) 中、 B1 および B2 は、 独立して置換されていてもよい環状基を示す。 ここで、 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 としては、 例え ば、 C3 — 8 シクロアルキル基、 C6 — i 4ァリール基、 複素環基等が挙げられ る。 中でも、 シクロへキシル基、 フエニル基、 ピリジル基、 ピペリジニル基、 ジ ヒドロべンゾ [b] フラニル基等が好ましい。
B1 は、 好ましくは置換されていてもよいフエエル基であり、 さらに好ましく はパラ位に置換基を有するフエニル基である。
B2 は、 好ましくは置換されていてもよいフエニル基または置換されていても よいピリジル基であり、 さらに好ましくはパラ位に置換基を有するフユ二ル基ま たは 6位に置換基を有する 3—ピリジル基である。
B1 または B2 で示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状 基」 は、 置換可能な位置に、 例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個の置換基を 有していてもよい。 該 「置換基」 としては、 前記環 Aで示される 「置換されてい てもよい環」 における 「環」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙 げられる。 環状基が置換基を 2以上有する場合、 各置換基は同一でも異なってい てもよレヽ。 ，
B 1 および B2 における置換基の好適な例としては、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) 置換されていてもよい Ci 一 6 アルキル基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C6 — ェ 4 ァリールォキシ基、 カルボキシ ル基、 C α _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 C J _ 6 アルキル一カルボエルォキ シ基、 C3 _ 8 シクロアルキル基等から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換さ れていてもよい C — 6 アルキル基） ；
(5) C 6 — 4 ァリール基；
(6) C7 _ ！ 6 ァラルキル基；
(7) 置換されていてもよい 一 6 アルコキシ基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C6 — 4 ァリールォキシ基、 カルボキ シル基、 — 6 アルコキシ一カルボニル基、 — 6 アルキル一カルボニルォ キシ基、 C3 _ 8 シクロアルキル基等から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい Ci — 6 アルコキシ基） ；
(8) C J ― 6 アルキルスルホニルォキシ基；
(9) C 6 _ 4 ァリールォキシ基；
(10) C 7 _ ！ 6 ァラルキルォキシ基；
(1 1) カルボキシル基；
(1 2) C！ _ 6 アルコキシ一力ルポニル基；
(1 3) C！ _ 6 ァノレキル一カルボニル基；
(14) ヒ ドロキシ基および 一 6 アルコキシ基から選ばれる 1ないし 2個の 置換基で置換されていてもよいモノーまたはジ一 ― 6 アルキル一力ルバモイ ル基 （N— ― 6 アルキル一 N— 一 6 アルコキシ一力ルバモイル基を含 む） ；
(1 5) C！ _ 6 アルキルチオ基；
(1 6) C！ _ 6 アルキルスルホ ル基；
(1 7) 複素環基 （好ましくはォキサゾリニル、 ォキサゾリル、 ジォキソラュ ノレ） ；
(1 8) C i — 6 アルコキシ一力ルポ二ルーアミノ基；
等が挙げられる。 これらの中でも、 好ましくは、 B 1 における置換基は、 置換さ れていてもよい ― 6 アルキル基、 置換されていてもよい ― 6 アルコキシ 基、 — 6 アルコキシ一力ルポニル基および C ― 6 アルキル一カルボニル基 から選ばれ、 また、 B2 における置換基は、 ハロゲン原子おょぴハロゲン化され ていてもよい Ci 一 6 アルキル基から選ばれる。
式 （ I ) 中、 Xは、 置換されていてもよい C ― 3 ァノレキレン基、 一 O—、 一 NRX —または一 S (O) nx — （Rx は水素原子または置換基を、 nxは 0な いし 2の整数を示す） を示す。
Xで示される 「置換されていてもよいじ 一 3 アルキレン基」 は、 好ましくは メチレン基である。
Rxで示される 「置換基」 としては、 例えば、 置換されていてもよい ― 6 アルキル基、 ホルミル基、 — 6 アルキル—カルボニル基、 C1 _ 6 アルコキ シーカルボニル基、 C7 _ 6 ァラルキル一カルボエル基、 C6 — 4 ァリール ォキシ一カルボニル基、 C7 — 6 ァラルキルォキシ一力ルポ-ル基等が挙げら れる。 Rxは、 好ましくは水素原子である。
nxは、 好ましくは 0である。
Xは、 好ましくは一 S—または一 NH—である。
式 （I ) 中、 Yは、 結合手、 置換されていてもよい _ 3 アルキレン基、 一 O—、 一 NRY —または一 S (O) ηγ — （RYは水素原子または置換基を、 η γは 0ないし 2の整数を示す） を示す。 Yで示される 「置換されていてもよい C i ― 3 アルキレン基」 は、 好ましくは
(1) ヒ ドロキシ基；
(2) ォキソ基； ，
(3) C 6 — 4 ァリール基；
(4) 1ないし 3個の C i — 6 アルキル基で置換されていてもよいモノーまたは ジー C6 一 1 4 ァリール一力ルバモイル基；
(5) 芳香族複素環力ルポエル基 （好ましくはインドリル力ルポニル）
等から選ばれる 1または 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基等である。
RYで示される置換基としては、 前記 Rx として例示したものが挙げられる。 RYは、 好ましくは水素原子である。
ηγは、 好ましくは 0である。
Υは、 好ましくは置換されていてもよい ― 3 アルキレン基または一O—で あり、 さらに好ましくはメチレン基である。
化合物 （I ) は、 好ましくは化合物 （I I) である。
式 （I I ) 中、 環 A aは、 置換されたベンゼン環 （ただし、 当該ベンゼン環が 有する置換基はニトロ基おょぴジェチルスルファモイル基でない） 、 または置換 されていてもよいピリジン環を示す。
ここで、 ベンゼン環およびピリジン環における置換基としては、 前記式 （I ) 中の環 Aで示される 「置換されていてもよい環」 における 「環」 が有していても よい置換基として例示したものが挙げられる。 置換基の数は、 例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜 3個である。
環 A aは、 好ましくは、
(1) ハロゲン原子； .
(2) C x _ 6 アルコキシ基；
(3) C！ _ 6 アルコキシ一力ルポ-ル基；
等から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されたベンゼン環、 またはピリジン環で あり、 より好ましくは 1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である。 式 （I I ) 中、 Zは、 C Hまたは Nを示し、 好ましくは C Hである。
式 （I I ) 中、 B a 1 は、 置,換されていてもよい 5員の芳香環基または置換さ れていてもよい 6員環基を示す。 .
ここで、 「置換されていてもよい 5員の芳香環基」 における 「5員の芳香環 基」 としては、 前記 「複素環基」 として例示した 5員芳香族複素環基等が挙げら れる。
「置換されていてもよい 6員環基」 における 「6員環基」 としては、 シクロへ キシル基、 フ ニル基、 前記 「複素環基」 として例示した 6員芳香族複素環基、 前記 「複素環基」 として例示した 6員非芳香族複素環基等が挙げられる。 中でも、 シクロへキシル基、 フエニル基、 ピリジル基、 ピペリジニル基等が好ましい。
B a 1 は、 好ましくは置換されていてもよいフエニル基であり、 さらに好まし くはパラ位に置換基を有するフエニル基である。
「置換されていてもよい 5員の芳香環基」 における 「5員の芳香環基」 および 「置換されていてもよい 6員環基」 における 「6員環基」 は、 置換可能な位置に、 例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい。 該 「置換基」 としては、 前記式 （ I ) 中の環 Aで示される 「置換されていてもよ い環」 における 「環」 が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられ る。
B a 1 における置換基の好適な例としては、
( 1 ) ハロゲン原子；
( 2 ) ヒドロキシ基；
( 3 ) シァノ基；
( 4 ) 置換されていてもよい — 6アルキル基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C 6 ^ 4 ァリールォキシ基、 カルボキシル 基、 C 6 アルコキシ—カルポニル基、 — 6 アルキル一力ルポュルォキシ 基、 C 3 ~ 8 シクロアルキル基等から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換され ていてもよい ― 6 アルキル基） ；
(5) C 6 — 4 ァリール基；
(6) C7 _ ！ 6 ァラルキル基,；
(7) 置換されていてもよい — 6 アルコキシ基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C6 — i 4 ァリールォキシ基、 カルボキ シノレ基、 C！ _ 6 ァノレコキシ一カルボニル基、 C！ _ 6 ァノレキル一力ノレボニノレ才 キシ基、 C3 — 8 シクロアルキル基等から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい C丄 _ 6 アルコキシ基） ；
(8) C！ ― 6 アルキルスルホニルォキシ基；
( 9 ) C 6 _ 4 ァリールォキシ基；
(1 0) C7 _ J 6 ァラルキルォキシ基；
(1 1) カノレポキシル基；
(1 2) C i _ 6 アルコキシ一力ルポニル基；
(1 3) C 1 _ 6 アルキル一カルボニル基；
(1 4) ヒ ドロキシ基およぴ 一 6 アルコキシ基から選ばれる 1ないし 2個の 置換基で置換されていてもよいモノーまたはジ一 ― 6 アルキル一力ルバモイ ル基 （N— _ 6 アルキル一 N— Ci ― 6 アルコキシ一力ルバモイル基を含 む） ；
(1 5) C！ _ 6 アルキルチオ基；
(1 6) C！ _ 6 アルキルスルホニル基；
(1 7) 複素環基 （好ましくはォキサゾリニル、 ォキサゾリル、 ジォキソラ- ル） ；
(1 8) C — 6 アルコキシ一カルボ二ル一ァミノ基；
等が挙げられる。 好ましくは、 置換されていてもよい Ci 一 6 アルキル基、 置換 されていてもよい ― 6 アルコキシ基、 — 6 アルコキシ一カルポニル基お よび C ― 6 アルキル—カルポニル基から選ばれる。
式 （ I I ) 中、 B a 2 は、 置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香環基を示 す。 ここで、 「置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香環基」 における 「5員 の芳香環基」 としては、 前記 「複素環基 として例示した 5員芳香族複素環基等 が挙げられる。 「置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香環基」 における 「6 員の芳香環基」 としては、 フエニル基、 前記 「複素環基」 として例示した 6員芳 香族複素環基等が挙げられる ς 中でも、 フ ニル基、 6員芳香族複素環基 （好ま しくはピリジル基） 等が好ましい。
B a 2 は、 好ましくは置換されていてもよいフエニル基または置換されていて もよいピリジル基であり、 さらに好ましくはパラ位に置換基を有するフエエル基 または 6位に置換基を有する 3—ピリジル基である。
「置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香環基」 における 「5ないし 6員の 芳香環基」 は、 置換可能な位置に、 例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個の置 換基をそれぞれ有していてもよい。 該 「置換基」 としては、 式 （I ) 中の環 Aで 示される 「置換されていてもよい環」 における 「環」 が有していてもよい置換基 として例示したものが挙げられる。
B a 2 における置換基の好適な例としては、
( 1 ) ハロゲン原子；
( 2 ) シァノ基；
( 3 ) 置換されていてもよい 一 6 アルキル基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C 6 4ァリールォキシ基、 カルボキシ ル基、 — 6 アルコキシ—カルボニル基、 C i 6 アルキル一カルボ二ルォキ シ基、 C 3 8 シクロアルキル基等から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換さ れていてもよい — 6 アルキル基） ；
( 4 ) C 6 _ ！ 4 ァリール基；
( 5 ) 置換されていてもよい — 6 アルコキシ基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C 6 — i 4ァリールォキシ基、 カルボキ シル基、 — 6 アルコキシ一力ルポ二ノレ基、 — 6 アルキル一カルボニルォ キシ基、 C 3 8 シクロアルキル基等から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい C — 6 アルコキシ基） ；
(6) C6 — 4ァリールォキシ基；
(7) C1 - 6 アルコキシ一カノレポニル基 ；
(8) C1 _ 6 アルキル一力ルポニル基；
等が挙げられる。 好ましくは、 ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよい C1 _ 6 アルキル基から選ばれる。
式 （I I ) 中、 X aは、 一 O—、 一NR a— （R aは水素原子または置換され ていてもよい ― 6 アルキル基を示す） または一 S—を示す。
R aは、 好ましくは水素原子である。
X aは、 好ましくは _ S—または一 NH—である。
式 （ I I ) 中、 Y aは、 置換されていてもよい ― 3 アルキレン基を示す。 Y aは、 好ましくは
(1) ヒ ドロキシ基；
(2) ォキソ基；
(3) C6 _ ！ 4 ァリール基；
(4) 1ないし 3個の _ 6 アルキル基で置換されていてもよいモノーまたは ジ— C6 _ 4 ァリール一力ルバモイル基；
(5) 芳香族複素環カルボニル基 （好ましくはインドリルカルボニル） ；
(6) C！ _ 6 アルキル基；
等から選ばれる 1または 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 メチレン基、 エチレン基またはメチルメチレン基であり、 さらに好ましくはメチレン基である。 式 （ I I ) において、 X a— Y aは一 NHCO—でなく、 B a 1 は置換された トリアジニル基でない。
また、 化合物 （I I ) は、 2— (ベンジルチオ） 一 5—クロ口一 1—フエニル - 1 H—べンズィミダゾールおよび 2 - ( 2—クロ口べンジノレチォ) — 5—クロ ロー 1一フエ二ノレ一 1 H—べンズィミダゾ一/レを含まない。
さらに、 化合物 （I I ) は、 1― (4 - t e r t一プチノレフエ二ノレ） 一 5—メ トキシカノレポニノレー 2— [ (4 ーメ トキシカノレポ二ノレべンジノレ） チォ] 一 1 H—べンズイミダゾール、
2 - [ 2 - ( 1， 4一べンゾジ才キサン一 6—ィル) 一 2—ォキソェチノレチォ] 一 1一 （4— t e r t—ブチルフエニル） 一 5—メ トキシカルボエルー 1 H—べ ンズィミダゾール、
1一 (4一 t e r t一ブチルフエニル) 一 2— [ (3 , 5ージメ トキシベンジ ノレ） チォ] 一 5—メ トキシカノレポニノレー 1 H—べンズイミダゾーノレ、
1 - (4一 t e r t—ブチルフエニル） 一 5—メ トキシカノレポ二ルー 2— [ ( 5 ーメチルー 3—イソキサゾリルメチル） チォ] ― 1 H—べンズィミダゾール、 1— (4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一 5—メ トキシカノレポ二ルー 2— [ 2— (2—チェニル） 一 2—ォキソェチルチオ] 一 1 H—べンズイミダゾール、 およ び
2 _ベンジノレチォー 1一 （4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一 5—メ トキシカ/レ ボニル一 1 H—べンズィミダゾールでないことが好ましい。 化合物 （I I ) の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられる。
[化合物 A]
環 A aが 1〜 3個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環；
Zが C H；
B a 1 力 S
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) C！ _ 6 アルキル基；
(4) C7 _ x 6 ァラルキル基 （好ましくはベンジル） ；
(5) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 力ルポキシル基、 C1 _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 C J _ 6 アルキル一カルポニルォキシ基、 C3 - 8 シクロアルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C ― 6 アルコキシ基；
(6) C！ _ 6 アルキルスルホニルォキシ基；
(7) 力ノレボキシノレ基； ，
(8) C J _ 6 アルコキシ一カルボニル基；
(9) Ci _ 6 ァノレキノレーカノレポニル基；
(10) ヒ ドロキシ基および C 1 一 6 アルコキシ基から選ばれる 1ないし 2個の 置換基で置換されていてもよいモノーまたはジー ― 6 アルキル一力ルバモイ ル基；
等から選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 シクロへキシル 基、 フエニル基、 ピリジル基またはピペリジニル基；
B a 2 が
(1) ハロゲン原子；
(2) シァノ基；
(3) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ― 6 アルキル 基；
(4) C6 _ ！ 4 ァリール基 （好ましくはフエニル） ；
(5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ― 6 アルコキシ 基；
(6) C6 _ ！ 4 ァリールォキシ基；
(7) C i — 6 アルコキシ一カルボニル基；
(8) C！ _ 6 アルキル一カルボニル基；
等から選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 フヱニル基また はピリジル基；
X aがー S—または一 NH—；かつ
Y aが
(1) ヒ ドロキシ基；
(2) ォキソ基； (3) C 6 — 4 ァリール基；
(4) 1ないし 3個の C ― 6 アルキル基で置換されていてもよいモノーまたは ジー C 6 一 1 4 ァリール一力ルバモイル基 ；
(5) 芳香族複素環カルボ-ル基 （好ましくはインドリルカルボニル） ； 等から選ばれる 1または 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 メチレン基 またはエチレン基 （Yaは好ましくはメチレン基） ；
である化合物。
[化合物 B]
環 A aが
( 1 ) ハロゲン原子；
(2) — 6 アルコキシ基；および
(3) Cj _ 6 アルコキシ一力ルポニル基；
から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されたベンゼン環、 またはピリジン環； Zが CHまたは N ；
B a 1 が
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) シァノ基；
(4) 置換されていてもよい _ 6 アルキル基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C6 — i 4 ァリールォキシ基、 カルボキシ ル基、 — 6 アルコキシ一カルボニル基、 — 6 アルキル—カルボ二ルォキ シ基および C 3 ― 8 シクロアルキル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい Cェ — 6 アルキル基） ；
( 5 ) C 6 — 4 ァリール基；
(6) C7 _ ！ 6 ァラルキル基 （好ましくはベンジル） ；
(7) 置換されていてもよい ― 6 アルコキシ基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 c6 — t 4 ァリールォキシ基、 カルポキ シル基、 C i — 6 アルコキシ一力ルポニル基、 C！ _ 6 アルキル—力ルポニルォ キシ基および C3 ― 8 シクロアルキル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置 換されていてもよい — 6 アルコキシ基） ；
(8) C1 _ 6 アルキルスルホニルォキシ基；
(9) C6 — i 4 ァリールォキシ基；
(1 0) C 7 — i 6 ァラルキルォキシ基；
(1 1 ) カルボキシル基；
( 1 2) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボニル基；
(1 3) C！ _ 6 アルキル一カルボニル基；
(1 4) ヒ ドロキシ基および 一 6 アルコキシ基から選ばれる 1ないし 2個の 置換基で置換されていてもよいモノーまたはジー 一 6 アルキル一力ルバモイ ル基 （N— _ 6 アルキル—N— ― 6 アルコキシ一力ルバモイル基を含 む） ；
(1 5) C！ _ 6 アルキルチオ基；
(1 6) C！ _ 6 アルキルスルホニル基；
(1 7) 複素環基 （好ましくはォキサゾリニル、 ォキサゾリル、 ジォキソラニ ル） ；および
(1 8) C i — 6 アルコキシ一力ルポニル一アミノ基；
から選ばれる 1〜 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 シクロへキシ ル基、 フヱニル基、 ピリジル基またはピぺリジニル基；
B a 2 が
(1) ハロゲン原子；
(2) シァノ基；
(3) 置換されていてもよい 一 6 アルキル基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C6 _ 4 ァリールォキシ基、 カルポキシ ル基、 — 6 アルコキシ一力ルポニル基、 Ci — 6 アルキル—カルボ二ルォキ シ基および C3 一 3 シクロアルキル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい C — 6 アルキル基） ；
(4) C6 _ ！ 4 ァリール基 （好ましくはフエ-ル） ；
(5) 置換されていてもよい —.6 アルコキシ基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C6 — 4 ァリールォキシ基、 カルボキ シル基、 — 6 アルコキシ一カルボ-ノレ基、 Ci — 6 アルキル—カルボエルォ キシ基および C3 一 a シクロアルキル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置 換されていてもよい C i — 6 アルコキシ基） ；
(6) C 6 — 4 ァリールォキシ基；
(7) C！ _ 6 アルコキシ一カルボニル基；および
(8) C！ _ 6 アルキル—カルボニル基；
から選ばれる 1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 フ 二ル基ま たはピリジル基；
X aがー S—または一 NH— ；かつ
Y aが
(1) ヒ ドロキシ基；
(2) ォキソ基；
(3) C 6 — i 4 ァリール基；
(4) 1ないし 3個の ― 6 アルキル基で置換されていてもよいモノ一または ジー C6 — i 4 ァリール—力ルバモイル基；
(5) 芳香族複素環カルボニル基 （好ましくはインドリルカルボニル） ；および
(6) Ci _ 6 アルキル基；
から選ばれる 1または 2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 メチレン 基、 エチレン基またはメチルメチレン基 （Y aは好ましくはメチレン基） ； である化合物。
[化合物 C] 環 A aが 1〜 3個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環；
Zが C H；
B a 1 力 S ,
(1) 置換されていてもよい ― 6 アルキル基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6 アルコキシ基、 C6 — 4 ァリールォキシ基、 カルボキシ ル基、 C — 6 アルコキシ—カルボニル基、 C α 一 6 アルキル一力ルポニノレオキ シ基および C3 ― 8 シクロアルキル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい ― 6 アルキル基） ；
(2) 置換されていてもよい 一 6 アルコキシ基 （好ましくはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C — 6 アルコキシ基、 C6 — 4 ァリールォキシ基、 カルボキ シル基、 C J 一 6 アルコキシ一カルボニル基、 C J 一 6 アルキル一カルボニルォ キシ基および C 3 ― 8 シクロアルキル基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置 換されていてもよい C i — 6 アルコキシ基） ；
(3) C i — 6 アルコキシ—カルボ二ル基；および
(4) Cx _ 6 アルキル—カルボニル基；
から選ばれる 1〜3個の置換基をパラ位に有するフエニル基；
B a 2 が
(1) ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよい _ 6 アルキル基から 選ばれる 1〜 3個の置換基をパラ位に有するフエニル基；または
(2) ハロゲン原子おょぴハロゲン化されていてもよい 一 6 アルキル基から 選ばれる 1〜 3個の置換基を 6位に有する 3—ピリジル基；
X aが一 S—または一 NH— ；かつ
Y aがメチレン基；
である化合物。
[化合物 D]
6—クロロー 2— [ (4一クロ口べンジノレ） チォ] — 1一 （4一エトキシフエ二 ル） 一 1 H—べンズィミダゾール （実施例 10) 、
6—クロロー 1一 （4一エトキシフエ二ノレ） 一 2— ( { [6— （トリフノレオロメ チル） ピリジン一 3—^ fル] メ^ ~ル} チォ） 一 1 H—べンズィミダゾール （実施 例 36 ) 、
2- [ (4- t e r t一プチノレベンジル） チォ] 一 6—クロロー 1一 （4ーェト キシフエエル） 一 1 H—べンズィミダゾール （実施例 38) 、
2— [ (4一クロ口べンジノレ） チォ] 一 1一 （4ーメ トキシフエ二ノレ） - 1 H- イミダゾ [ 4 , 5— b ] ピリジン （実施例 63) 、
5—クロロー 2— [ (4一クロ口べンジノレ） チォ] — 1一 [4— (2, 2， 2 - トリフルォロエトキシ） フエ-ル] 一 1 H—べンズイミダゾール （実施例 67)
1一 （4一ブトキシフエ二ノレ） 一 N— （4一 t e r t—ブチノレべンジノレ） 一 5,
6—ジクロロー 1H—ベンズイミダゾールー 2—ァミン （実施例 99) 、 および N— (4 - t e r t一プチノレべンジノレ） - 5 , 6—ジクロロ一 1— [4一 （トリ フルォロメ トキシ） フエニル] 一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ァミン （実施 例 105 ) 。 化合物 （ I) [化合物 （I I) を含む。 以下同様] における塩としては、 例え ば、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性ァミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミュ ゥム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2, 6—ゾレチジン、 エタノーノレアミン、 ジエタノーノレアミ ン、 ト リエタノーノレアミン、 シクロへキシノレアミ ン、 ジシクロへキシルァミン、
N, N 'ージベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等 との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 ，マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げ られる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニン、 リジン、 オル-チン 等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの中でも、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物 （I ) のプロドラッグとは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等 による反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等 を起こして化合物 （I ) に変化する化合物を意味する。
化合物 （I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化またはリン酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がェ ィコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボュル化、 （5—メチル一 2 一ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルポニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチノレ化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t— プチル化された化合物等） ；化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リ ン酸化またはホウ酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル 化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピパロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル 化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボ-ル化された化合物等） ；化合物 ( I ) のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物 （例えば、 化合 物 （I ) のカルボキシ基が 一 6 アルキルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォ キシメチルエステル化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジ ルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステノレ化、 シク口へキシルォキシカノレボニノレエチルエステノレ化、 メチノレ アミ ド化された化合物等） 等が挙げられ、 中でも、 化合物 （I ) のカルボキシ基 がメチル、 ェチル、 t e r t一,ブチル等の Ci ― 6 アルキル基でエステル化され た化合物が好ましい。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I ) 力 ら製造することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 990年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 98頁に記載されているような生理的条件で 化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
以下に、 化合物 （I I ) の製造法について詳述する。
なお、 化合物 （ I ) は、 以下に詳述する化合物 （I I) の製造法、 あるいはこ れに準ずる方法により製造することができる。
以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、 特に記載のないかぎり前記 と同意義を示す。 反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 （I ) における塩と同様な ものが挙げられる。
化合物 （I I ) は、 例えば、 以下の反応式に示す方法により製造することがで さる。
なお、 以下の各製造法において、 アミノ化反応、 ハロゲン化反応、 還元反応、 酸化反応等を行う場合、 これらの反応は、 自体公知の方法に従って行われる。 こ のような方法としては、 例えば、 オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーシヨンズ （ORGAN I C FUNCT I ONAL GROUP P REPARAT I ONS) 第 2版、 アカデミックプレス社 （ACADEMI C PRE S S, I NC. ) 1 98 9年刊； コンプリへンシプ 'オーガニック ' ト ランスフォーメーション (C omp r e n e n s i v e O r g a n i c T r a n s f o rma t i o n s) V C H P u b l i s h e r s I n c. , 1
98 9年刊等に記載の方法等が挙げられる。
また、 以下の各製造法において得られる目的物は、 公知の分離精製手段、 例え ば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー等に より単離精製することができる。 さらに、 該製造法が複数の工程を含む場合、 合 成中間体は、 公知の分離精製手段により単離精製してもよいし、 単離精製せずに 反応混合物として次の工程に用いてもよい。
化合物 （I I ) は、 例えば、 以下に示す [A法] 〜 [ C法] 、 あるいはこれら に準ずる方法により製造することができる。
[A法]
化合物 （ I I ) は、 例えば、 化合物 （ 2 a— 1 ) と化合物 （ 2 a— 2 ) とを反 応させることにより製造することができる。
Figure imgf000048_0001
2a-1 I I
[式中、 Lは脱離基を/その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
Lで示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 ハロゲン化されていてもよい d ― 6 アルキルスルホニルォキシ基 （例、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシ、 トリフルォロメチノレスノレホ ュルォキシ） 、 — 6 アルキル基で置換されていてもよい C 6 _ ！ 。 ァリール スノレホニノレ才キシ基 （例、 ベンゼンスノレホニノレォキシ、 4— トノレエンスノレホニノレ ォキシ） 、 メチルチオ基、 メタンスルホニル基等が挙げられる。
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要であれば塩基の存在下に行 うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 アルコール系溶媒 （例、 メ タノール、 エタノール、 イソプロパノール） 、 エーテル系溶媒 （例、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 (例、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン） 、 7、ロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジクロロメ タン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 ケトン系溶媒 （例、 ァセ トン、 2—ブタノン） 、 二トリル系溶媒 （例、 ァセ トニトリル） 、 アミ ド系溶媒 (例、 ジメチルホルムアミ ド） 、 エステル系溶媒 （例、 酢酸メチル、 酢酸ェチ ル） 等が挙げられる。 中でも、，アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 炭化水素系 溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、.アミド系溶媒が好ましい。 これらの溶媒は 2 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物 （2 a— 2) の使用量は、 化合物 （2 a— l) 1モルに対し、 通常 1〜 20モル当量、 好ましくは 1〜 10モル当量である。
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸カリ ゥム、 炭酸ナトリゥム等の炭酸アルカリ金属；水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウ ム等の水酸化アルカリ金属； トリェチルァミン等の 3級アミン等を用いることが できる。 該塩基の使用量は、 化合物 （2 a— l) 1モルに対し、 通常 1〜10モ ル当量、 好ましくは 1〜 5モル当量である。
反応温度は、 通常一 10〜 180°C、 好ましくは 0〜 140°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜 100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
なお、 原料化合物として用いられる化合物 （2 a— l) は、 後述する [D法] 、 [E法] または [F法] により製造することができる。 また、 原料化合物として 用いられる化合物 （2 a— 2) は、 自体公知の方法により製造することができる。
[B法]
化合物 （I I) のうち、 X aが Sである化合物 （I I a) は、 例えば、 化合物 (2 b— 1) と化合物 （2 b— 2) とを反応させることにより製造することがで きる。
Figure imgf000049_0001
[式中、 wは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ] wで示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 ハロゲン化されていてもよい c i― 6 アルキルスルホニルォキシ基 （例、 メチノレスノレホニノレオキシ、 ェチノレスノレホニノレオキシ、 トリフノレオロメチノレスノレホ ニルォキシ） 、 — 6 アルキル基で置換されていてもよい C 6 ― ！ 。 ァリール スルホニルォキシ基 （例、 ベンゼンスルホ -ルォキシ、 4一 トルエンスルホニル ォキシ） 、 ヒドロキシ基等が挙げられる。 中でも、 ハロゲン原子、 ハロゲン化さ れていてもよい ― 6 アルキルスルホニルォキシ基等が好ましい。
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要であれば塩基の存在下に行 うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 前記 [A法] において例示したもの、 水等が挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ い。
化合物 （2 b— 2) の使用量は、 化合物 （2 b— l) 1モルに対し、 通常 1〜 10モル当量、 好ましくは 1〜5モル当量である。
塩基としては、 例えば、 前記 [A法] において例示したものが用いられる。 該 塩基の使用量は、 化合物 （2 b— l) 1モルに対し、 通常 1〜 10モル当量、 好 ましくは 1〜5モル当量である。
反応温度は、 通常一 10~ 100°C、 好ましくは 0〜60°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
なお、 原料化合物として用いられる化合物 （2 b— 1) は、 後述する [G法] により製造することができる。 また、 原料化合物として用いられる化合物 （2 b -2) は、 自体公知の方法により製造することができる。
[C法]
化合物 （ I I) のうち、 Xaが NHである化合物 （l i b) は、 例えば、 化合 物 （2 c) を S—メチル化反応に付した後、 環化反応に付すことにより製造する ことができる。 N一 Ya-Ba
Figure imgf000051_0001
I l b
[式中、 記号は前記と同意義を示す。 ]
s—メチル化反応および環化反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要 であれば塩基の存在下に行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 前記 [A法] において例示 したものが用いられる。
S—メチル化反応は、 メチル化試薬を用い、 自体公知の方法に従って行われる。 該試薬としては、 例えば、 ヨウ化メチル、 ジメチル硫酸等が挙げられる。 該試薬 の使用量は、 化合物 （2 c ) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 1〜 5モル当量である。
塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金 属；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属； トリェチルァ ミン等の 3級ァミン； ピリジン等の環状アミン等が挙げられる。 該塩基の使用量 は、 化合物 （2 c ) 1モルに対し、 通常 1〜1 0モル当量、 好ましくは 1〜5モ ル当量である。
S—メチル化反応の反応温度は、 通常一 1 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 4 0 °Cである。
S—メチル化反応の反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。
環化反応は、 自体公知の方法に従って塩基の存在下に行われる。 また、 本環化 反応は、 前記 S—メチル化反応の条件下において進行することがある。 あるいは 本環化反応は、 S—メチル化合物生成後、 反応温度を上げることにより進行する。 塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金 属；水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属； トリェチルァ ミン等の 3級ァミン； ピリジン等の環状アミン等が挙げられる。 該塩基の使用量 は、 前記 S—メチル化反応によって得られる S—メチル化合物 1モルに対し、 通 常 1〜 10モル当量、 好ましくは 1〜5モル当量である。
環化反応の反応温度は、 通常20〜1 50で、 好ましくは 50〜 100°Cであ る。
環化反応の反応時間は、 通常 0. 5〜 1 00時間、 好ましくは 6〜 48時間で ある。
なお、 原料化合物 （2 c) は、 後述する [H法] により製造することができる 前記 [A法] において原料化合物として用いられる化合物 （2 a— l) は、 自 体公知の方法により製造することができる。
例えば、 化合物 （2 a— 1) のうち、 Lがハロゲン原子である化合物 （2 a— l a) は、 以下の [D法] または [E法] により製造することができる。
[D法]
化合物 （2 a— 1 a) は、 例えば、 化合物 （2 d— 1) と化合物 （2 d— 2) とを反応させて化合物 （2 e) を製造し、 該化合物 （2 e) を還元反応に付して 化合物 （2 f ) を製造し、 該化合物 （2 f ) を環化反応に付して化合物 （2 g) を製造し、 該化合物 （2 g) をハロゲン化反応に付すことにより製造することが できる。
レ
Figure imgf000052_0001
2f
2d— 1 2e
Figure imgf000052_0002
2g 2a - 1a
[式中、 Qは脱離基を、 L' はハロゲン原子を、 その他の記号は前記と同意義を 示す。 ] Qで示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素） 、 ハロゲン化されていてもよい C i 一 6 アルキルスルホニルォキシ 基 (例、 メチノレスノレホニノレオキシ、 ェチルスルホニノレオキシ、 トリフルォロメチ ルスルホニルォキシ） 、 — 6 アルキル基で置換されていてもよい C 6 _ ！ 0 ァリー レスノレホニノレォキシ基 （例、 ベンゼンスノレホニ/レオキシ、 4ー トノレエンス ルホエルォキシ） 等が挙げられる。 中でも、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されてい てもよい C i 一 6 アルキルスルホニルォキシ基等が好ましい。
L ' で示されるハロゲン原子としては、 塩素、 臭素またはヨウ素が用いられる。 化合物 （2 d— l ) と化合物 （2 d— 2 ) との反応は、 必要であれば、 反応に 悪影響を及ぼさない溶媒中で、 さらに必要であれば塩基の存在下に行うことがで きる。
ここで、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル系溶媒 (例、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 (例、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン) 、 ハ口ゲン化炭化水素系溶媒 (例、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 二トリ ル系溶媒 （例、 ァセトニトリル） 、 アミ ド系溶媒 （例、 ジメチルホルムアミ ド） 、 水等が挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ い。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4 ージメチルァミノピリジン、 トリエチレンジァミン、 テトラメチルエチレンジァ ミン、 N—メチルモルホリ ン等のアミン類；炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の 炭酸アルカリ金属；炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等の炭酸水素アル力 リ金属等が挙げられる。 ·
該塩基の使用量は、 化合物 （2 d— 1 ) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 1〜5モル当量である。
化合物 （2 d— 2 ) の使用量は、 化合物 （2 d— l ) 1モルに対し、 通常 1〜
5モル当量、 好ましくは 1〜 1 . 5モル当量である。 Qがフッ素原子でない場合、 本反応は、 フッ化カリウム、 フッ化ナトリウム等 のフッ化アルカリ金属の存在下に行ってもよい （SYNTHE S I S, 1990， (5) ， p 430) 。 この際、 フッ化アルカリ金属の使用量は、 化合物 （2 d— 1) 1モルに対し、 通常 1〜5モル当量、 好ましくは 1〜1. 5モル当量である。 反応温度は、 通常 0〜 200°C, 好ましくは 20〜 170°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜 100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
化合物 （2 e) の還元反応は、 環 A aおよび B a 1 が接触水素化反応に.より化 学反応を起こす官能基 （例、 ハロゲン原子、 ベンジルァミノ基、 ベンジルォキシ 基） を有しない場合には、 接触水素化反応により行われる。
接触水素化反応は、 例えば、 触媒 （例、 酸化白金；あるいは活性炭、 硫酸パリ ゥム、 炭酸カルシウム等に添着されたパラジウム、 ルテニウム、 ロジウム、 イリ ジゥム；ラネーニッケル） および水素源 （例、 水素、 シクロへキセン、 ヒドラジ ン、 ギ酸アンモ-ゥム） の存在下に行われる。
該触媒の使用量は、 化合物 （2 e) 1グラムに対し、 通常 0. 01〜5グラム、 好ましくは 0. 1〜0. 5グラムである。
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要であれば酸の存在下に行う ことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 前記 [B法] において例示 したものが用いられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いて もよい。
酸としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 塩酸、 メタンスルホン酸、 4—トルエンス ルホン酸等が挙げられる。
本反応において、 水素を使用する場合、 その使用圧力は、 通常 1〜1 0気圧、 好ましくは 1〜2気圧である。
反応温度は、 通常 0〜100°C、 好ましくは 20〜60°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜 100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
化合物 （2 e) の還元反応は、 環 A aおよび B a 1 が接触水素化反応により化 学反応を起こす官能基 （例、 ハロゲン原子、 ベンジルァミノ基、 ベンジルォキシ 基） を有する場合には、 1 ) ハイドロサノレファイ トナトリウム； 2 ) 金属 （例、 鉄、 亜鉛） と酸性化合物 （例、，塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 塩化アンモニゥ ム） との組み合わせ； 3 ) 金属水素化物 （例、 水素化ホウ素ニッケル） ；等の還 元剤を用いて行われる。
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、
1 ) 還元剤としてハイドロサルフアイトナトリゥムまたは金属と酸性化合物との 組み合わせを用いる場合には、 例えば、 アルコール系溶媒 （例、 メタノール、 ェ タノール、 プロパノール） 、 エーテル系溶媒 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 （例、 ベンゼン、 トルエン、 へキサ ン、 ヘプタン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジクロロメタン、 ジクロロェ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 二トリル系溶媒 （例、 ァセトニトリル） 、 アミド系溶媒 （例、 ジメチルホルムアミ ド） 、 水等；
2 ) 還元剤として金属水素化物を用いる場合には、 例えば、 アルコール系溶媒
(例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール） 、 エーテル系溶媒 （例、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 （例、 ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジクロ ロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 二トリル系溶媒 （例、 ァセトニトリル） 、 アミ ド系溶媒 （例、 ジメチルホルムアミ ド） 等；がそれぞれ 挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 還元剤の使用量は、 化合物 （2 e ) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0 0モル当量、 好ましくは 1〜5 0モル当量である。
反応温度は、 通常一 1 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 0〜1 1 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5 ~ 1 0 0時間、 好ましくは 1 ~ 4 8時間である。
化合物 （2 ί ) の環化反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 環状ウレァ の合成試薬を用いて、 必要であれば塩基の存在下に行うことができる。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル系溶媒 （例、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 (例、 ベン ゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 ケトン系溶媒 （例、 アセトン、 2—ブタノン） 、 二トリル系溶媒 （例、 ァセトニトリル） 、 アミ ド系 溶媒 （例、 ジメチルホルムアミ ド） 、 エステル系溶媒 （例、 酢酸メチル、 酢酸ェ チル） 等が挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いて もよい。
環状ゥレアの合成試薬としては、 例えば、 ホスゲンあるいはその類縁化合物 (例、 トリホスゲン） 、 1， 1一力ルポニルジイミダゾール、 炭酸エステル化合 物 （例、 ジフエ二ノレカーボネート、 ジメチノレカーボネート、 ジェチノレカーボネー ト、 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソラン） 、 ハロゲン化ギ酸エステル （例、 クロ ロギ酸メチノレ、 クロロギ酸ェチノレ、 クロロギ酸フエ二ノレ、 クロロギ酸 4一二トロ フエニル） 等が用いられる。
該合成試薬の使用量は、 化合物 （2 ί) 1モルに対し、 通常 1〜10モル当量、 好ましくは 1〜 5モル当量である。
塩基としては、 例えば、 前記 [Α法] において例示したものが用いられる。 該 塩基の使用量は、 化合物 （2 f ) 1モルに対し、 通常 1〜10モル当量、 好まし くは 1〜5モル当量である。
反応温度は、 通常ー 10〜100°〇、 好ましくは 0〜30°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜 100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
化合物 （2 g) のハロゲン化反応は、 ハロゲン化試薬を用いて、 必要であれば 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、 例えば、 塩化チォニル、 塩化ホスホリル、 五塩化リ ン、 三臭化リン等が挙げられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、 化合物 （2 g) 1モルに対し、 通常 1〜20モル 当量、 好ましくは 2〜 10モル当量である。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル系溶媒 （例、 ジェ チルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 (例、 ベン ゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 エステル系溶媒
(例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル） 等が挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適 宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常 0〜 120° (：、 好ましくは 20〜 100°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜： L 00時間、 好ましくは 1〜 48時間である。 なお、 原料化合物として用いられる化合物 (2 d— 1) および化合物 （2 d—
2) は、 自体公知の方法により製造することができる。
[E法]
化合物 （2 a— l a) は、 化合物 （2 f ) を環化反応に付して化合物 （2 h) を製造し、 該化合物 （2 h) をハロゲン化反応に付すことによって製造すること もできる。
Figure imgf000057_0001
[式中、 記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （2 f ) の環化反応は、 例えば、 オルトギ酸エステルを用いて、 必要で あれば反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 さらに必要であれば酸の存在下に行う ことができる。
オルトギ酸エステルとしては、 例えば、 オルトギ酸メチル、 オルトギ酸ェチル 等が挙げられる。
オルトギ酸エステルの使用量は、 化合物 （2 f ) 1モルに対し、 通常 1〜20 モル当量、 好ましくは 1〜10モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 ェ テル系溶媒 （例、 ジェ チルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 (例、 ベン ゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン) 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例、 ジク ロロメタン、 ジクロロエタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 アミ ド系溶媒 （例 ジメチルホルムアミ ド） 、 エステル系溶媒 （例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル） 等が 挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 ルイス酸 （例、 塩化亜 鉛、 塩化鉄、 塩化チタン） 等が挙げられる。 該酸の使用量は、 化合物 （2 f ) 1 モルに対し、 通常 0. 05〜5モル当量、 好ましくは 0. 1〜1モル当量である 反応温度は、 通常 0〜 100°C、 好ましくは 20〜60°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜100時間、 好ましくは 1〜48時間である。 化合物 （2 h) のハロゲン化反応は、 ハロゲン化試薬を用いて、 反応に悪影響 を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、 例えば、 N—プロモこはく酸イミ ド、 N—クロ口こ はく酸イミ ド、 臭素、 塩素等が挙げられる。 該ハロゲン化試薬の使用量は、 化合 物 （2 h) 1モルに対し、 通常 1〜10モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量で ある。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル系溶媒 （例、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 （例、 ベン ゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 等が挙げられる。 反応温度は、 通常一 20〜100°C、 好ましくは 0〜60°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5 ~ 100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
なお、 原料化合物として用いられる化合物 （2 f ) は、 前記 [D法] あるいは 自体公知の方法により製造することができる。
前記 [A法] において原料化合物として用いられる化合物 （2 a— l) のうち Lがメチルチオ基である化合物 （2 a— l b) 、 およびメタンスルホニル基であ る化合物 （2 a— l c) は、 例えば、 以下の [F法] により製造することができ る。
[F法]
化^ ^物 （2 a— l b) は、 化合物 （2 b— 1) をメチル化試薬と反応させるこ とにより製造することができる。 また、 化合物 （2 a— 1 c) は、 化合物 （2 a 一 l b) を酸化反応に付すことにより製造することができる。
Figure imgf000059_0001
2b-1 2a- lb 2a- 1c
[式中、 記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （2 a— l b) の製造に用いられるメチル化試薬としては、 例えば、 前 記 [C法] において例示したものが用いられる。 該試薬の使用量は、 化合物 （2 b - 1 ) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 2〜5モル当量であ る。
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 エーテル系溶媒 （例、 ジェ チルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン） 、 炭化水素系溶媒 （例、 ベン ゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 ケトン系溶媒 （例、 アセトン、 2—ブタノン） 、 二トリル系溶媒 （例、 ァセトニトリル） 、 アミ ド系 溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド） 、 エステル系溶媒 （例、 酢酸メチル、 酢酸ェ チル） 、 水等が挙げられる。
反応温度は、 通常一 1 0〜 1 00°C、 好ましくは 0〜3 0°Cである。
反応時間は通常 0. 5〜 1 00時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。
化合物 （2 a— l b) の酸化反応は、 酸化剤を用いて、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 炭化水素系溶媒 （例、 ベン ゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプタン） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 アミ ド系溶媒 （例、 ジメチルホルムアミ ド） 、 エステル系溶媒 （例、 酢酸メチル、 酢酸ェチル） 、 酢 酸、 水等が挙げられる。
酸化剤としては、 例えば、 m—クロ口過安息香酸、 ォキソン、 過酸化水素水等 が挙げられる。 該酸化剤の使用量は、 化合物 （2 a— l b) 1モルに対し、 通常 2〜5モル当量、 好ましくは 2〜4モル当量である。
反応温度は、 通常一 10〜 100°C、 好ましくは 0〜40°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜： I 00時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
前記 [B法] および [F法] において原料化合物として用いられる化合物 （2 b- 1) は、 例えば、 以下の [G法] により製造することができる。
[G法]
化合物 （2 b— 1) は、 例えば、 化合物 （2 f ) をチォカルボニル化試薬と反 応させることにより製造することができる。
Figure imgf000060_0001
[式中、 記号は前記と同意義を示す。 ]
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要であれば塩基の存在下に行 うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 前記 [D法] における化合物 （2 f ) の環化反応において例示したものが挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。
チォカルボニル化試薬としては、 例えば、 チォホスゲン、 1 , 1， ーチォカル ボニルジイミダゾール、 二硫化炭素等が挙げられる。 該試薬の使用量は、 化合物 (2 f ) 1モルに対し、 通常 1〜 10モル当量、 好ましくは 1〜5モル当量であ る。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン等のアミン類が挙げられ る。 該塩基の使用量は、 化合物 （2 f ) 1モルに対し、 通常 1〜10モル当量、 好ましくは 1〜 5モル当量である。.
反応温度は、 通常一 10~ 100°C、 好ましくは 0〜 50°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜： L 00時間、 好ましくは 1〜 48時間である。 なお、 原料化合物として用いられる化合物 （2 c) は、 例えば、 以下の [H 法] により製造することができる。
[H法]
化合物 (2 c) は、 例えば、 化合物 (2 f ) と化合物 (2 i ) とを反応させる ことにより製造することができる。
, SCN-Ya-Ba2
、人 ,2
Figure imgf000061_0001
2f 2c
[式中、 記号は前記と同意義を示す。 ]
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要であれば塩基の存在下に行 うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 前記 [D法] における化合物 （2 f ) の環化反応において例示したものが挙げられる。 これらの溶媒は 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物 （2 i ) の使用量は、 化合物 （2 f ) 1モルに対し、 通常 1〜 5モル当 量、 好ましくは 1〜3モル当量である。
塩基としては、 例えば、 前記 [G法] において例示したものが用いられる。 該 塩基の使用量は、 化合物 （2 i ) 1モルに対し、 通常 0. 5〜 10モル当量、 好 ましくは 1〜5モル当量である。
反応温度は、 通常一 10〜10°C、 好ましくは 0〜40°Cである。 反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。
なお、 原料化合物として用いられる化合物 （2 i ) は、 自体公知の方法により 製造することができる。 ， 化合物 （ I I ) の環 A a、 B a 1 および B a 2が変換可能な官能基 （例、 カル ポキシル基、 アミノ基、 ヒドロキシ基、 カルボニル基、 メルカプト基、 エステノレ 基、 スルホ基、 ハロゲン原子） を含む置換基を有する場合、 該官能基を自体公知 の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造 することができる。
カルボキシル基は、 例えば、 エステル化、 還元、 アミ ド化、 保護されていても よいァミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
アミノ基は、 例えば、 アミ ド化、 スルホニル化、 ニトロソ化、 アルキル化、 ァ リール化、 イミ ド化等の反応により変換可能である。
ヒドロキシ基は、 例えば、 エステル化、 力ルバモイル化、 スルホニル化、 アル キル化、 ァリール化、 酸化、 ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニル基は、 例えば、 還元、 酸化、 イミノ化 （ォキシム化、 ヒドラゾン化 を含む） 、 （チォ） ケタール化、 アルキリデン化、 チォカルボニル化等の反応に より変換可能である。
メルカプト基は、 例えば、 アルキル化、 酸化等の反応により変換可能である。 エステル基は、 例えば、 還元、 加水分解等の反応により変換可能である。
スルホ基は、 例えば、 スルホンアミ ド化、 還元等の反応により変換可能である。 ハロゲン原子は、 例えば、 各種求核置換反応、 各種カップリング反応等により 変換可能である。
前記各反応において、 化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って 塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体また はその他の塩に変換することもできる。
また、 前記した各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボ キシル基、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基を有する場合、 これらの基にペプチド化 学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応 後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基；置換基をそれぞれ有してい てもよい、 C j _ 6 アルキル一カルボニル基、 フエ-ルカルボ二ル基、 — 6 アルコキシ一カルボニル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c ) 基、 フエ二 ノレォキシカルボニル基、 フルォレニルメチルォキシカルボニル （F m o c ) 基、 C 7 — 。 ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル） 、 C 7 — 0 ァラルキル一ォキシカルボ-ル基 (例、 ベンジルォキシカルポニル （Z ) ) 、 C 7 - 2 0 ァラルキル基 (例、 ベンジル、 トリチル） 、 フタロイル基、 ジチアスク シノィル基、 N， N—ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。 これらの置換 基としては、 フエニル基、 ハロゲン原子、 — 6 アルキル一力ルポニル基、ノ、 ロゲン化されていてもよい C ― 6 アルコキシ基、 ニトロ基等が用いられ、 置換 基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよ レヽ、 C！ _ 6 アルキル基、 ァリル基、 C 7 _ 2 。 ァラルキル基 （例、 ベンジル、 トリチル） 、 フエニル基、 トリアルキルシリル基 （例、 トリメチルシリル、 t e r t—プチルジメチルシリル、 ジイソプロピルェチルシリル） 等が挙げられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 — 6 アルキル一カル ポニル基、 ハロゲン化されていてもよい ― 6 アルコキシ基、 ニトロ基等が用 いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよい、 C X _ 6 アルキル基、 C 7 — 2 。 ァラルキル基 （例、 ベンジル、 トリチル） 、 ホ ノレミル基、 — 6 アルキル一力ルポニル基、 ベンゾィル基、 C 7 — i Q ァラル キル一力ルポニル基 (例、 ベンジルカルボニル) 、 テトラヒ ドロピラエル基、 フ ラニル基、 トリアルキルシリル基 （例、 トリメチルシリル、 t e r t—ブチルジ メチルシリル、 ジイソプロピルェチルシリル） 等が挙げられる。 これらの置換基 5 018908 としては、 ハロゲン原子、 — 6 アルキル基、 フエニル基、 C 7 — i 6 ァラル キル基、 じェ _ 6 アルコキシ基、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。 ，
メルカプト基の保護基としては、.例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよい、 C a _ 6 アルキル基、 C i — 6 アルキル一カルボニル基、 C 7 — 2 。 ァラルキル 基 （例、 ベンジル、 トリチル） 等が挙げられる。 これらの置換基としては、 ハロ ゲン原子、 — 6 アルキル基、 フエニル基、 C 7 — 6 ァラルキル基、 ―
6 アルコキシ基、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。 また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモユウムフル オリ ド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物 （I ) 、 その他の反応中間体およびその原料化 合物は、 反応混合物から自体公知の方法、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸 留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取用高速 液体クロマトグラフィー （分取用 H P L C ) 、 中圧分取液体クロマトグラフィー (中圧分取 L C ) 等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。 化合物 （I ) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体および それら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望により これらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、 個別に製造するこ ともできる。
化合物 （I ) 1 コンフィギユレーショナル ァイソマー （配置異性体） 、 ジ ァステレオマー、 コンフォーマー等として存在する場合には、 所望により、 前記 の分離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる。 また、 化合物 （I ) がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により S体および R体に分離す ることができる。
化合物 （I ) に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合およ ぴそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、 化合物 （I ) は、 水和物または非水和物であってもよい。
化合物 （ I ) は同位元素 （例： 3 H、 1 4 C、 3 5 S ) 等で標識されていても よい。 化合物 （I ) 、 化合物 （I I ) およびそれらのプロドラッグ （以下、 本発明の 化合物と略記する場合がある） は、 G P R 4 0受容体機能調節作用、 特に G P R 4 0受容体アンタゴニスト活性を有し、 また毒性 （例：急性毒性、 慢性毒性、 遺 伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性） が低いため、 安全な G P R 4 0受容体機能調節剤、 好ましくは G P R 4 0拮抗剤として有用である。
したがって、 本発明の化合物は、 G P R 4 0受容体が関与する生理機能の調節 剤または G P R 4 0受容体が関与する病態または疾患の予防■治療剤として有用 である。
具体的には、 本発明の化合物は、 インスリン分泌調節剤 （好ましくはインスリ ン分泌抑制剤） 、 肥満改善剤、 膝臓保護剤 （膝 )3細胞保護剤） 、 インスリン抵抗 性改善剤として有用である。
なお、 例えば、 脂肪酸により膝 /3細胞からのインスリン分泌が促進されるが、 過度のィンスリン分泌は肥満を助長し、 インスリン抵抗性を亢進させると考えら れる。 また、 脂肪酸が過度に膝 3細胞のインスリ ン分泌を刺激すると膝疲弊をも たらすと考えられる。 このため、 膝 /3細胞からの過度のインスリン分泌を抑制す る薬剤は、 肥満、 インスリン抵抗性、 縢疲弊等の予防 ·治療剤または改善剤とし て有用である。 また、 本発明の剤は、 膝疲弊を抑制することによって、 膝 ι3細胞 の重要な機能である糖依存性インスリン分泌能を保持あるいは回復させるため、
2型糖尿病の予防、 治療剤として有用である。
本発明の化合物は、 例えば、 糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿 病、 不安定糖尿病、 肥満型糖尿病） 、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 網膜症 （例、 糖尿病性網膜症） 、 肥満、 メタ ボリ ックシンドローム、 インスリン抵抗性、 高インスリン血症、 高血圧、 高脂血 症 （例、 高トリグリセリ ド血症、 高コレステロール血症、 低 HDL血症、 食後高 脂血症） 、 動脈硬化症、 心不全、 心筋梗塞、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨 減少症、 血栓性疾患 （例、 足潰瘍).、 記憶学習障害、 うつ病、 躁鬱病、 精神分裂 病、 注意欠陥多動障害、 視覚障害、 食欲調節障害 （例、 過食症） 、 低血糖症、 浮 腫、 脂肪萎縮、 脂肪毒性、 脖疲弊、 癌 （例、 インスリノーマ、 乳癌） 、 免疫系疾 患 （例、 免疫不全） 、 炎症性疾患 （例、 腸炎、 関節炎、 アレルギー） 、 多発性硬 化症、 消化不良、 急性腎不全等の疾患に対する予防■治療剤として有用である。 本発明の化合物は、 その優れた GPR40受容体アンタゴニスト活性に基づい て、 糖尿病、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 網膜症 （例、 糖尿病性網膜症） 、 肥満、 メタポリックシンドローム、 インスリン抵抗性、 耐糖能障害、 高インスリ ン血症、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化症、 心不全、 心筋梗塞、 血栓性疾患 （例、 足潰瘍） 、 記憶学習障害、 躁鬱病、 視覚障害、 食欲調節障害、 脂肪毒性、 膝疲弊、 免疫系疾患 （例、 免疫不全） 、 炎症性疾患 （例、 腸炎、 関節炎、 アレルギー） ま たは癌 （例、 乳癌） の予防 ·治療剤として有用である。
糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 126mg/d 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOGT T) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd l以上、 随 時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が Z O OmgZd 1以上のいずれ かを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静 脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1未満または 75 g経口プド ゥ糖負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 14 OmgZd 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼 ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1 9 98年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 1 26mg/d 1,以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静 脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mg/d 1以上、 随時血糖値 （静脈血 漿におけるグルコース濃度） が 20 OmgZd 1以上のいずれかを示す状態であ る。
また、 上記報告によれば、 耐糖能障害とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 1 2 SmgZd 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 4 OmgZd 1以上 2 0 OmgZd 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が l l OmgZd l以上 1 26mg / d 1未、満の状態を I FG ( I mp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e) と呼ぶ。 一方、 WHOの報告によれば、 該 I FG (I mp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e) のうち、 75 g経口プドウ糖負荷試験 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度） が 14 OmgZd 1未満である状態を I F G (I mp a i r e d F s t i n g G l y c em i aノ と呼ふ。
本発明の化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糖能障害、 I FG ( I mp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e) お よび I FG (I mp a i r e d F a s t i n g G l y c em i a) の予防 · 治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明の化合物は、 境界型、 耐糖能障害、 I FG (I mp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e) または I FG (I m a i r e d F a s t i n g G l y c em i a) 力 ら糖尿病への進 展；および肥満から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物は、 優れた GPR40受容体アンタゴニスト活性を有するため、 血中遊離脂肪酸値の高い患者において、 顕著な効果 （例、 肥満、 糖尿病などの治 療効果） を奏する。
本発明の化合物は、 所望により、 医薬製剤の製造法として一般的に用いられて いる自体公知の手段に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤と した後に、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィ ヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ ト等） に対して、 経口的または非経口的 （例：局所、 直腸、 静脈投与） に安全に投与することができる。
前記医薬製剤 （ 「化合物 （I) またはそのプロドラッグを含有してなる GPR 40受容体機能調節剤」 および 「化合物 ( I I) またはそのプロドラッグを含有 してなる医薬」 を含む。 以下同様） の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口 腔内崩壌錠を含む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等の経口剤；および注射 剤 （例：皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤） 、 外用剤 （例：経皮製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例：直腸坐剤、 膣坐剤） 、 ペレット、 経鼻剤、 経肺剤 （吸入剤） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、 速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤 （例：徐放性 マイクロカプセル） であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、 製剤全体の約 0. 01ないし約 10 0重量％である。 本発明の化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 症 状等により異なるが、 例えば、 成人の糖尿病患者 （体重約 6 O k g) に経口投与 する場合、 1日当たり、 約 0. 01ないし約 3 Omg/k g体重、 好ましくは約 0. 1ないし約 2 Omg/k g体重を、 更に好ましくは約 1ないし約 2 OmgZ k g体重である。 この量を 1日 1ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機 あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤および崩壊剤、 あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。 更に必要に応じ、 防腐剤、 抗 酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加物を用いることもできる。 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーン スターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシゥ ム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス トリン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース ポリ ビエルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壌剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキ シメチルセルロースカルシウム、 力/レポキシメチルスターチナトリウム、 L—ヒ ドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マク 口ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコー ル、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム 等が挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸 ナトリ ウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、 ポ リビニルアルコール、 ポリ ビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナト リウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセ ルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニト^"ル等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液 等が挙げられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、 例えば、 パラヒドロキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ —ル、 ベンジルアルコール、 フエネチノレアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸 等が挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α—トコフエロール 等が挙げられる。
着色剤としては、 例えば、 水溶性食用タール色素 （例：食用赤色 2号おょぴ 3 号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号等の食用色素） 、 水不溶 性レーキ色素 （例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天然色素 (例： J3—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） 等が挙げられる。
甘味剤としては、 例えば、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二力リゥ ム、 アスパルテーム、 ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血症治療剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗炎症薬、 抗血栓剤、 骨 粗鬆症治療剤、 ビタミン薬、 抗痴呆薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 排尿困難治療剤等 の薬剤 （以下、 薬物 Xと略記する場合がある） と組み合わせて用いることができ る。
上記糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例： ゥシ、 プタの膝臓から抽出 された動物インスリン製剤；大腸菌、 イース トを用い、 遺伝子工学的に合成した ヒ トインスリン製剤 ；インスリン亜鉛； プロタミンインスリン亜鉛； インスリン のフラグメントまたは誘導体 （例： I NS— 1) 、 経口インスリン製剤） 、 イン スリン感受性増強剤 （例： ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 レグリキサン （R e g 1 i x a n e ) (J TT— 501) 、 ネトグリタゾン （Ne t o g l i t a z o n e) (MCC— 555) 、 F K- 614、 リボグリタゾン （R i v o g 1 i t a z o n e) (CS— O i l) 、 ムラグリタザ一ノレ (Mu r a g 1 i t a z a r ) (BMS - 298585) 、 WO 99/58510に記載の化合物 （例えば
(E) ー4一 [4一 （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ トキシ） ベンジルォキシィミノ] —4一フエニル酪酸） 、 WO 01Z38325に記載の 化合物、 テサグリタザール (T e s a g l i t a z a r ) (A Z— 242) 、 ェ ダグリタゾン （E d a g l i t a z o n e ) (BM- 1 3— 1 258) 、 LM— 4 1 56、 メタグリダセン （M'e t a g l i d a s e n) (MBX— 1 02) 、 LY— 5 1 98 1 8、 MX- 6054、 LY— 5 10 92 9、 バラグリタゾン (B a l a g l i t a z o n e) (N N— 2344) 、 T一 1 3 1またはその塩 THR- 092 1) 、 ひ一ダルコシダーゼ阻害剤 （例：ボグリボース、 ァカルボ ース、 ミグリ トール、 エミダリテート） 、 ビグアナイ ド剤 （例： フェンホルミン メ トホルミン、 ブホルミンまたはそれらの塩 （例：塩酸塩、 フマール酸塩、 コハ ク酸塩） ） 、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例： トルプタミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロノレプロノヽ。ミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキ サミ ド、 グリクロビラミ ド、 グリメピリ ド） 、 レパグリ二ド、 セナグリエド、 ミ チグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 ナテグリニド] 、 GLP— 1受容体 ァゴニス ト [例： GLP— 1、 GLP— 1 MR剤、 NN— 22 1 1、 AC- 29 93 (e x e n d i n-4) 、 B I M— 5 1077、 A i b (8， 35) h G L P— 1 (7， 37) NH2 、 C J C一 1 1 3 1] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例： NVP— DP P— 278、 PT— 100、 P 32/98、 P 93 /01、 NVP— DPP— 728、 ヴィルダグリプチン （V i 1 d a g 1 i p t i n) (L AF 23 7) 、 T S— 02 1、 シタグリブチン フォスフェート （S i t a g l i p t i n p h o s p h a t e) (MK—043 1) 、 サクサグリ プチン （S a x a g l i p t i n) (BMS - 477 1 1 8) 、 E— 3024、 T- 6666 (T A- 6666) 、 823093、 825 964、 8 1 554 1) , β 3ァゴニスト （例： CL一 3 1 6243、 SR— 586 1 1— A、 UL — TG— 307、 A J— 96 77、 AZ 40140) 、 ァミ リンァゴニス ト (例： プラムリンチド） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例：パナジン 酸ナトリウム） 、 糖新生阻害剤 （例： グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 ダル コース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤） 、 SGLT (s o d i um— g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r) 阻害剤 (例： T一 109 5) 、 1 1 ーヒ ドロキシステロイ ドデヒ ドロゲナーゼ阻害薬 （例： BVT— 3
498) 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 I KK阻害薬 （例： AS，286 8) 、 レブチン抵抗性改善薬、 ，ソマトスタチン受容体作動薬 （例： WO 0 1/2
5228、 WO 03/42204、 WO 9 8/449 21、 WO 98/45 28 5、 WO 9 9/2273 5に記載の化合物） 、 ダルコキナーゼ活性化薬 （例： R o— 28— 1 6 75) 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例： トルレスタ ッ ト、 エノ ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 フィダレスタツ ト、 ラニレスタツト （AS— 320 1) 、 ミナルレスタツト、 CT一 1 1 2) 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例： NGF、 NT— 3、 BDNF、 WO0 1/ 143 72に記載の-ユーロトロフィン産生 ·分泌促進剤 (例えば、 4一 （4一 クロ口フエ二ノレ） 一 2— （ 2—メチノレー 1一イミダゾリノレ） 一 5— [ 3— （ 2— メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾール等) ) 、 プロテインキナーゼ C (P KC) 阻害薬 （例：ルポキシスタウリ ン メシレート （r u b o x i s t a u r i n me s y l a t e ； L Y— 33 35 3 1) ) 、 AG Ε阻害剤 （例： A L Τ — 945、 ピマゲジン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミ ド （ALT— 76
6) 、 EXO— 226、 ALT— 71 1、 ピリ ドリン （P y r i d o r i n) 、 ピリ ドキサミン） 、 活性酸素消去薬 （例：チォク ト酸） 、 脳血管拡張剤 （例：チ アプリ ド） 、 ソマトスタチン受容体作動薬 （例： B I M231 90) 、 アポトー シスシグナルレギユレ一ティングキナーゼー 1 (ASK— 1) 阻害薬等が挙げら れる。
高脂血症治療剤としては、 HMG— C o A還元酵素阻害剤 （例： プラバスタチ ン、 シンバスタチン、 ロバスタチン、 アトノレバスタチン、 フスレパスタチン、 ピタ パスタチン、 ロスパスタチンまたはそれらの塩 （例：ナトリウム塩、 カルシウム 塩） ） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例： WO 9 7ノ 1 0224に記載の化合物、 例えば、 N— [ [ (3R， 5 S) — 1— （3—ァセトキシー 2， 2—ジメチルプ 口ピル） 一7—クロ口一 5— （2, 3—ジメ トキシフエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 5—テトラヒ ドロ一 4, 1一べンズォキサゼピン一 3—ィノレ] ァセチ ル] ピぺリジン一 4一酢酸） 、 フイブラート系化合物 （例：ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブラート) 、 抗酸化剤 (例： リポ酸、 プロブコール） 、 ACAT阻害剤 （例、 アバシマイブ （Av a s i m i b e) , エフルシマイブ （E f l u c i m i b e) ) 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミン） 、 プロブコーノレ、 ニコチン酸系薬斉 (例、 ニコモーノレ (n i c o m o 1 ) 、 ニセリ トロ一ノレ (n i c e r i t r o l ) ) 、 ィコサペント酸工チ ル、 植物ステロール （例、 ソイステロール （s o y s t e r o l ) 、 ガンマオリ ザノール (y- o r y z a n o l ) ) 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例：カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 （例： 口サルタン、 カン デサノレタン シレキセチノレ、 ェプロサ /レタン、 バゾレサノレタン、 テノレミサノレタン、 ィルベサルタン、 オルメサルタン メ ドキソミノレ、 タソサルタン、 1一 [ [2 ' — (2, 5—ジヒ ドロ一 5—ォキソ一 4 H— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 ーィノレ） ビフエ-ノレ一 4—イスレ] メチノレ] 一 2—エトキシー 1 H—べンズイミダ ゾールー 7—力ルボン酸） 、 カルシウム拮抗剤 （例：マニジピン、 二フエジピン アムロジピン、 エホニジピン、 二カルジピン） 、 クロ二ジン等が挙げられる。 抗肥満剤としては、 例えば、 中枢性抗肥満薬 （例：デキスフユンフルラミン、 フェンフノレラミン、 フエンテノレミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサ ンフエタミン、 マジンドーノレ、 フエ二ノレプロパノーノレアミン、 クロべンゾレック ス ； MCH受容体拮抗薬 （例： S B— 568849 ； SNAP- 7941 ; WO 01/82925および WO 01/8 78 34に記載の化合物） ；ニューロぺプ チド Y拮抗薬 （例： CP— 42293 5) ；カンナビノィド受容体拮抗薬 （例： SR— 14 1 7 1 6、 SR— 147778) ；グレリ ン拮抗薬； 1 1 —ヒドロ キシステロイ ドデヒ ドロゲナーゼ阻害薬 （例： 8¥丁ー 3498) ) 、 膝リパー ゼ阻害薬 （例：オルリスタツト、 ATL— 962) 、 3ァゴニスト （例： CL 一 3 1 6243、 SR— 586 1 1— A、 UL— TG— 307、 A J - 9677 AZ 40 140) 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例： レプチン、 CNTF (毛様体神 経栄養因子） ) 、 コレシストキニンァゴニスト （例： リンチトリブト、 FP L— 1 5849) 、 摂食抑制薬 （例,： P— 57) 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例：サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン） 、 チアジド系製剤 （例：ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフノレメチアジド、 ベンジノレヒ ドロタロロチアジド、 ペンフノレチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 （例：スピロノラタ トン、 トリアムテレン） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例： ァセタゾラミ ド） 、 クロルべンゼ ンスルホンアミ ド系製剤 （例： クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （例：サイクロフォスフアミ ド、 ィフォスフアミ ド） 、 代謝拮抗剤 （例： メソトレキセート、 5—フルォロウラシ ルおよびその誘導体） 、 抗癌性抗生物質 （例：マイ トマイシン、 ァドリアマイシ ン） 、 植物由来抗癌剤 （例： ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール） 、 シス ブラチン、 カルポプラチン、 エトポシド等が挙げられる。
免疫療法剤としては、 例えば、 微生物または細菌成分 （例：ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシパニール） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例： レンチナン、 シゾ フイラン、 クレスチン） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン （例：イン ターフェロン、 インターロイキン （I L) ) 、 コロニー刺激因子 （例：顆粒球コ ロニー刺激因子、 エリスロポエチン） 等が挙げられる。
抗炎症薬としては、 例えば、 アスピリン、 ァセトァミノフェン、 インドメタシ ン等の非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えば、 へパリン （例：へパリンナトリゥム、 へパリンカ ノレシゥム、 ダノレテノヽ。リンナトリウム （d a l t e p a r i n s o d i um) ) ヮルファリン （例： ヮルファリンカリゥム） 、 抗トロンビン薬 （例：アルガトロ ノ ン （a r g a t r o b a n) ) 、 血栓溶角军薬 (例： ゥロキナーゼ （ u r o k i n a s e ) 、 チソキナ ' I ( t i s o k i n a S e ) 、 アルテプラーゼ ( a 1 t e 1 a s e ) 、 ナテプラーセ， ^ n a t e 1 a s e ) 、 モンテブラ ゼ （mo n t e 1 a s e ) 、 ノ ミテプラーゼ ( a m i t e 1 a s e ) ) 、 血小板凝 集抑制薬 （例：塩酸チク口ビジン （ t i c 1 o P i d i n e h y d r o c h 1 o r i d e ) 、 シロスタゾーノレ ( c i l o s t a z o 1 ) 、 ィコサペント酸ェチ ノレ、 ベラプロストナトリウム （b e r a p r o s t s o d i u m) 、 塩酸サル ポグ フート ^s a r p o g r e l a t e h y d r o c h 1 o r i d e) ) 等 が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、 例えば、 アルファ力ノレシド—ノレ （a 1 f a c a 1 c i d o l ) 、 カノレシトリォーノレ ( c a 1 c i t r i o 1 ) 、 エル力ト二ン （e 1 c a t o n i n ) 、 サケカルシトニン （ c a 1 c i t o n i n s a 1 m o n ) エストリオール （e s t r i o 1 ) 、 ィプリフラボン ( i p r i f 1 a v o n e ) 、 リセドロン酸ニナトリウム （ r i s e d r o n a t e d i s o d i u m) 、 パミ ドロン酸ニナトリウム （p am i d r o n a t e d i s o d i u m) 、 アレンドロン酸ナトリゥム水和物 （a 1 e n d r o n a t e s o d i u m h y d r a t e) 、 ィンカドロン酸ニナト Vゥム ( i n c a d r o n a t e d i s o d i urn) 等が挙げられる。
ビタミン薬としては、 例えば、 ビタミン B 、 ビタミン 2 等が挙げられる。 抗痴呆剤としては、 例えば、 タクリン （t a c r i n e) 、 ドネぺジル （d o n e p e z i 1 ) リノ スチグミン （r i v a s t i gm i n e) 、 ガランタミ ン （g a l a n t h am i n e) 等が挙げられる。
頻尿 ·尿失禁治療薬としては、 例えば、 塩酸フラボキサート （f 1 a V o X a t e h y d r o c h l o r i d e) 、 塩酸ォキシプチニン (o x y b u t y n i n h y d r o c h l o r i d e) 塩酸 7ロヒヘリン r o p i v e r i n e h y d r o c h 1 o r i d e) 等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例： ジスチグ ミン） 等が挙げられる。
さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲ"^ ~一ゼ阻害剤 （例：インドメタシン） 、 プロゲステロン誘導体 (例： メゲステロールァセテ^"ト） 、 糖質ステロイ ド （例：デキサメサゾン） 、 メトク口プラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤、 脂肪代謝改善剤 (例：エイコサペンタエン酸） 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を 誘導する因子である TNF— a、 L I F、 I L— 6、 オンコスタチン Mに対する 抗体等も本発明の化合物と併用することができる。
さらに、 糖化阻害剤 （例： ALT— 7 1 1) 、 神経再生促進薬 （例： Y— 1 2 8、 VX8 53、 p r o s a p t i d e) 、 抗うつ薬 （例：デシプラミン、 アミ トリプチリン、 イミブラミン） 、 抗てんかん薬 (例： ラモトリジン、 トリレプタ ノレ （T r i 1 e p t a 1 ) 、 ケプラ （K e p p r a) 、 ゾネグラン （Z o n e g r a n) 、 プレギヤノ リン （P r e g a b a l i n) 、 ノヽーコセライ ド （H a r k o s e r i d e) 、 カルバマゼピン） 、 抗不整脈薬 （例： メキシレチン） 、 ァ セチルコリン受容体リガンド （例： ABT— 594) 、 エンドセリン受容体拮抗 薬 （例： ABT— 6 27) 、 モノアミン取り込み阻害薬 （例： トラマドル） 、 麻 薬性鎮痛薬 （例：モルヒネ） 、 GABA受容体作動薬 （例：ギヤバペンチン、 ギ ャバペンチン MR剤） 、 《 2受容体作動薬 （例： クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 (例：カプサイシン） 、 抗不安薬 （例：ベンゾジァゼピン） 、 ホスホジエステラ ーゼ阻害薬 （例：シルデナフィル） 、 ドーパミン受容体作動薬 （例：アポモルフ イン） 等も本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物 Xは、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物 Xとを組み合わせることにより、 本発明の化合物または 薬物 Xを単独で投与する場合に比べて、
(1) 本発明の化合物およびノまたは薬物 Xの投与量を低減することができる、
(2) 本発明の化合物およぴノまたは薬物 Xの副作用を低減することができる、
(3) 本発明の化合物およびノまたは薬物 Xの効果 （作用） を増強することがで きる、 等の優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と薬物 Xを組み合わせて使用する際、 本発明の化合物と薬物 X の投与時期は限定されず、 本発明の化合物と薬物 Xとを、 投与対象に対し、 同時 に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 薬物 Xの投与量は、 臨床 上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合 わせ等により適宜選択することができる。
また、 本発明の化合物と薬物 Xの投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本 発明の化合物と薬物 Xとが組み合わされていればよい。 このような投与形態とし ては、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを同時に製剤化して得られる単 一の製剤の投与、 （2 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 ( 4 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異な る投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して 得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発 明の化合物；薬物 Xの順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられ る。
本発明は、 さらに 「哺乳動物に対して、 非ペプチド性含窒素複素環化合物の有 効量を投与することを特徴とする、 G P R 4 0受容体の拮抗方法」 に関する。 ここで、 哺乳動物としては、 例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ トが挙げられる。
非ペプチド性含窒素複素環化合物としては、 部分構造として含窒素複素環 （好 ましくは含窒素縮合複素環） を有する非ペプチド性化合物であればよく、 その具 体例としては、 前記した本発明の化合物等が挙げられる。
非ペプチド性含窒素複素環化合物の有効量としては、 例えば、 前記した本発明 の化合物の投与量が挙げられる。
本拮抗方法は、 G P R 4 0受容体が関与する生理機能の調節または G P R 4 0 受容体が関与する病態または疾患の予防 ·治療に有用である。 本拮抗方法は、 特 に、 哺乳動物において、 糖尿病、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 網膜症 （例、 糖尿病性網膜症） 、 肥満、 メタ,ポリックシンドローム、 インスリン抵抗性、 耐糖 能障害、 高インスリン血症、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化症、 心不全、 心筋梗塞、 血栓性疾患 （例、 足潰瘍） 、 記憶学習障害、 躁鬱病、 視覚障害、 食欲調節障害、 脂肪毒性、 瞵疲弊、 免疫系疾患 （例、 免疫不全） 、 炎症性疾患 （例、 腸炎、 関節 炎、 アレルギー） または癌 （例、 乳癌） を治療することを目的として用いられる。
実施例
本発明は、 更に以下の参考例、 実施例、 製剤例および実験例によって詳しく説 明されるが、 これらの例は単なる実施であって、 本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は通常約 1 0 °Cないし約 3 5 °Cを示す。 ％ は、 収率は m o 1 /m o 1 %を、 クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％ を、 その他は重量％を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレッ 卜 (singlet)
d ： ダプレツト （doublet)
t ： トリプレッ ト （triplet)
q ： クァノレテッ ト quartet)
m ： マノレチプレツ ト （multiplet)
br ： ブロード (broad)
J ： カップリング定数 (coupling constant)
Hz ： ヘルツ （Hertz)
CDClg ： 重クロ口ホルム
^- MR ： プロ トン核磁気共鳴
以下の参考例および実施例において、 マススぺクトル （MS) およぴ核磁気共鳴 スぺクトル (NMR)は以下の条件により測定した。 MS測定機器： ウォーターズ社 ZMD、 ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロマ ス社 プラットフォーム IIイオン化法：電子衝撃イオン化法 （Electron Spray Ionization ： ESI) 、 または大気圧化学イオン化法 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization： APCI) 。 特記なき場合、 ESIを用いた。
删 R測定機器：プルカー ·バイオスピン社 AVANCE DPX300o
また、 参考例および実施例における分取 HPLCによる精製は以下の条件により 行った。
分取 H P L C機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC Corabiprep ODS-A S - 5 μ m, 20 X 50 mm
溶媒： A液； 0. 1% トリフルォロ酢酸 含有水、
B液； 0. 1% トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル A: 0. 00分 （A液/ B液 = 90/10) ， 1. 20分 （A液/ B液-
90/10) , 4. 75分 (A液/ B液 = 0/100) ， 7. 30分 (A液/ B液 =0/100) , 7. 40分 (A液/ B液 = 90/10) , 7. 50分 （A液/ B液 = 90/10) .
グラジェントサイクル B: 0. 00分 （A液/ B液 =95/5) , 1. 00分 （A液/ B液-
95/5) ， 5. 20分 （A液/ B液 = 5/95) ， 6. 40分 （A液/ B液 = 5/95) , 6. 50分 (A 液/ B液 =%/5) ， 6. 60分 （A液/ B液 = 95/5) .
流速： 25 ml/min、 検出法： UV 220nra
参考例 1
5 -クロ口- N -（4 -メ トキシフエ-ル） -2 -二トロア二リンの製造
Figure imgf000079_0001
2, 4-ジクロロニトロベンゼン（6. 2 g， 32. 29 mmol)、 p -ァニシジン（3. 98 g, 32. 29 mmol)およびフッ化カリゥム（1. 88 g, 32. 29 mmol)の混合物を 160°Cで 20 時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/10)に より精製し、 さらにジェチルェ,一テルから再結晶し、 題記化合物（5.5 g, 収率 61 °/。）を橙色の針状結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.86 (3Η， s) , 6.66 (1Η, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 6.93—7.01 (3H, ra) , 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d， J = 8.8 Hz), 9.44 (1H， brs).
融点： 108- 109°C
参考例 2
4-ク口口- N2_(4 -メ トキシフエ二ノレ）ベンゼン - 1, 2-ジァミン
Figure imgf000080_0001
参考例 1の化合物（2.0 g, 7.18 mmol)の THF(80 mL) -EtOH(40 mL)溶液をハイ ドロサルフアイ トナトリウム（20.0 g， 114.88 mmol)の水溶液（100 raL)に氷冷下 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 題記化合物（1.78 g, 収率 100 %)を赤色の油状物として得た。
^- R (300MHz, CDC13 ) δ ： 3.20-3.70 (3Η, br)， 3.76 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.78-6.84 (5H, m) , 6.94 (1H， d， J = 2.3 Hz).
参考例 3
6-クロ口- 1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1,3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-チ オン
Figure imgf000081_0001
参考例 2の化合物（1.78 g, 7.16 mmol)の THF(100 mL)溶液に 1， Γ -チォカル ボエルジイミダゾール（L 53 g, 8.58 mmol)を氷冷下加え、 室温で 18時間撹拌し た。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わ せ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 淡い茶色 の固体を得た。 この固体をジェチルエーテルとへキサンの混合溶液で洗浄し、 減 圧下乾燥して題記化合物（1.58 g， 収率 77 %)を白色粉末として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ : 3.90 (3Η, s)， 6.93 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.09- 7.22 (4H， m), 7.40 (2H， d, J = 8.9 Hz), 10.45 - 10.55 (1H， br).
参考例 4
5 -ク口口- N— (4—ェトキシフエ二ル）— 2 -二トロア二リン
Figure imgf000081_0002
2， 4-ジクロロニトロベンゼン（19.2 g， 100 mmol) s p-フエネチジン（13.7 g, 100 瞧 ol)およぴフッ化カリゥム（5.81g, 100 mmol)から、 参考例 1と同様の反応 を行い、 題記化合物（13.91 g， 収率 48 ¾)を橙色の針状結晶として得た。
lH- MR (300MHz, CDC13) δ : 1.45 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), ' 6.93-6.99 (3H, m), 7.16 (2H, d， J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 9.43 (1H, brs).
融点： 124- 125°C
参考例 5
4 -ク口口- -（4-ェトキシフエニル）ベンゼン- 1， 2-ジァミン
Figure imgf000082_0001
参考例 4の化合物（5.0 g, 17.08. nunol)から参考例 2と同様の反応を行い、 題 記化合物（4.15 g， 収率 93 %)を赤色の油状物として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.26 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.70-3.90 (2H, br), 4.39 (2H， q, J = 7.1 Hz), 5.06 (1H， brs)， 6.68(1H, d, J = 8.4 Hz)， 6.80- 6.85 (5H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz).
参考例 6
6-ク口口十（4 -ェトキシフエ二ノレ）- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール- 2 -チ オン
Figure imgf000082_0002
参考例 5の化合物（3.15 g， 11.99 mmol)から参考例 3と同様の反応を行い、 題 記化合物（3.51 g, 収率 96¾)を白色粉末として得た。
^- MR (300MHz, CDC13 ) δ ： 1.47 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.92 (1H, d， J = 1.5 Hz), 7.07 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.14-7.21 (2H, m)， 7.38 (2H， d， J = 9.0 Hz), 10.40-10.50 (1H， br) .
参考例 7
4-[(5—ク口口— 2 -二トロフエ二ノレ）アミノ]フエノーノレ
Figure imgf000082_0003
2,4-ジクロロ-トロベンゼン（6.2 g, 32.29 mmol)、 4-ァミノフエノール（3.52 g, 32.29 ratnol)およびフッ化カリウム（1.88 g, 32.29 ramol)力 ら、 参考例 1と同 様の反応を行い、 シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精製し、 さらに得られた固体をジェチルエーテルとへキサンの混合 溶媒で洗浄し、 題記化合物（2.62 g, 収率 31 °/。）を黄色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 4,89 (1Η, s)， 6.67 (1H， dd, J = 2.2, 9.1 Hz), 6.91—6.95 (3H, ra)， 7.12-7.17 (2H, m), 8.15 (1H， d, J = 9-2 Hz)， 9. 1 (1H: brs) .
参考例 8
5 -クロ口- N- [4- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル]- 2-二トロア二リン
Figure imgf000083_0001
参考例 7の化合物（1.0 g, 3.77 mmol)の THF(15 raL)溶液に氷冷下、 水素化ナ トリウム （油性： 60〜72%) (166 tng)を加え、 1時間撹拌した。 反応混合液にク ロロメチルメチルエーテル（303 L， 3.97 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)により精製し、 題記化合物（1.01 g, 収率 87 %)を赤色油状物として得た。
^-N R (300MHz, CDC13) δ : 3.52 (3Η, s), 5.21 (2Η, s) , 6.67 (1H, dd, J = 2,1, 9.1 Hz), 6.98 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.10-7.21 (4H, m)， 8.15 (1H， d, J = 9.1 Hz), 9.44 (1H, brs).
参考例 9
4-クロ口- N2- [4- (メ トキシメ トキシ）フエニル]ベンゼン - 1,2 -ジァミン
Figure imgf000083_0002
T/JP2005/018908 参考例 8の化合物（1.0 g, 3.23 醒 ol)から参考例 2と同様の反応を行い、 題記 化合物（0.44 g, 収率 49 %)を赤色の油状物として得た。
^-NMR (300M CDC13) δ ： 3.40 (3Η， s)， 3.45-3.65 (3H, br)， 5.03 (2H, s)， 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.67-6.71 (2H， m)， 6.76 (1H， dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 6.86-6.90 (3H， m) .
参考例 10
6-クロロ- 1 - [4 -（メ トキシメ トキシ）フエニル] - 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズイミダゾ ール- 2-チオン
Figure imgf000084_0001
参考例 9の化合物（440 mg， 1.57 mmol)から参考例 3と同様の反応を行い、 題 記化合物（485 mg, 収率 96 %)を白色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.54 (3Η， s)， 5.26 (2Η, s)， 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.28 (4H, ra) , 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.53 (1H， brs) . 参考例 1 1
5 -クロ口- N- [4- (エトキシメ トキシ）フエニル] - 2-二トロア二リン
Figure imgf000084_0002
参考例 7の化合物（400 rag, 1.51 mmol)とクロロメチルェチルエーテル（196 L, 2.27 mmol)から参考例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（500 mg, 収率 100 %)を赤色の油状物として得た。
LH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.26 (3Η， t, J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, q, J =
7.1 Hz), 5.26 (2H， s)， 6.67 (1H, dd, J = 2.1, 9.3 Hz), 6.98 (1H, d, J 2.1 Hz), 7.11-7.20 (4H, m) , 8.15 (1H， d, J = 9.3 Hz), 9. 4 (1H, brs) . 参考例 1 2
4 -ク口ロ- N2 [4- (ェトキシメ トキシ）フエエル]ベンゼン- 1,2 -ジアミン
Figure imgf000085_0001
参考例 1 1の化合物（500 rag, 1.55 mmol)から参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（450 mg, 収率 100 %)を赤色の油状物として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.24 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.70-3.70 (3H, br), 3.74 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.17 (2H， s), 6.73-6.83 (4H， m), 6.93-7.00 (3H m).
参考例 1 3
6 -クロ口- 1- [4 -（エトキシメ トキシ）フエニル] -1， 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズイミダゾ 一ノレ— 2—チオン
Figure imgf000085_0002
参考例 1 2の化合物（450 mg, 1.54 mmol)から参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（310 mg, 収率 60 %)を淡い茶色粉末として得た。
■ ^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.28 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.31 (2H, s)， 6.94 (1H, s), 7.03-7.27 (4H, m), 7.38—7.42 (2H， ra)， 10.93 (1H， brs).
. 参考例 14
6-クロロ- 1- (3-メ トキシフエ二ノレ）- 1, 3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2 -チ オン
Figure imgf000086_0001
2, 4-ジクロロニトロベンゼン（1. 92 g, 1. 0 mmol) s m -ァニシジン（1. 85 g, 1. 5 mmol)およびフッ化カリウム（0. 58 g, 1. 0 mmol)の混合物を、 160°Cで 20時間撹 拌した。 反応液を冷却後、 シリカゲルク口マトグラフィー（溶出液；クロ口ホル ム /ジェチルエーテル =9/1)により 2, 4-ジクロロニトロベンゼンと 5-クロ口- N - (3-メ トキシフエ二ル）- 2-二トロア二リンの混合物（1. 01 g)を赤色の液体として 得た。
この混合物（1. 01 g)の THF (80 mL)溶液とエタノール（40 mL)をハイドロサルフ アイトナトリウム（8. 44 g， 48. 48 mmol)の水溶液（80 mL)に氷冷下に加え、 室温 で 30分撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)に より精製し、 粗 4-クロ口- N2 - (3-メ トキシフエニル）ベンゼン- 1，2-ジァミン (0. 58 g)を淡い茶色の油状物として得た。
この油状物（0. 58 g)から参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（615 mg, 2， 4-ジクロロニトロベンゼンからの収率 21 %)を白色粉末として得た。
X H-NMR (300MHz, CDC13 ) δ ： 3. 88 (3Η, s)， 6. 98 (1H, s)， 7. 04-7. 26 (5H, m)， 7. 52 (1H, t， J = 8. 1 Hz) , 11. 34 (1H， brs) .
参考例 1 5
6 -クロ口- 1- (2-メ トキシフエ二ル）- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール -2 -チ オン
Figure imgf000087_0001
2， 4-ジクロロニト口ベンゼン（1.92 g, 1.0 mmol)と o -ァニシジン（1.85 g, 1.5 瞧 ol)から、 参考例 14と同様の反応を順次行い、 題記化合物（683 mg, 2, ジクロロニトロベンゼンからの収率 23 %)を白色粉末として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.80 (3Η， s), 6.75 (1Η, s)， 7.14-7.19 (4H, 7.40 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 1.7, 7.9 Hz), 10.66 (1H， brs).
参考例 1 6
ェチル 4- [(5-ク口口— 2-二ト口フエ ル）ァミノ]ベンゾエート
Figure imgf000087_0002
4-クロ口- 2 -フルォロニトロベンゼン（1.0 g, 5.70 mmol)と p-ァミノ安息香酸 ェチル（941 mg, 5.70 mmol)の混合物を 150°Cで 18時間撹拌した。 反応混合物に 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)に より精製し、 題記化合物（0.37 g, 収率 20 %)を橙色の固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.41 (3Η， t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.83 (1H， dd, J = 2.1, 9.1 Hz), 7.31-7.35 (3H, m)， 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.18 (1H， d, J = 9.1 Hz), 9.58 (1H, brs).
参考例 1 7
ェチル 4- [(2-ァミノ- 5 -クロロフエ二ル）ァミノ]ベンゾエート
Figure imgf000088_0001
参考例 1 6の化合物 （350 mg, 1.09 mmol)から、 参考例 2と同様の反応を行い 題記化合物（0.28 g, 収率 89 %)を無色の非晶状物質として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.38 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.20-3.60 (2H, br)， 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (1H， s)， 6.68-6.78 (3H， m), 7.04 (1H， dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.15 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.92 (2H, d， J = 8.7 Hz). 参考例 1 8
ェチノレ 4-（6-ク口口- 2-チォキソ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -ベンズイミダゾール- 1-ィル） ベンゾエート
Figure imgf000088_0002
参考例 1 7の化合物 （280 mg, 0.96 mmol)から、 参考例 3と同様の反応を行 題記化合物（234 mg, 収率 73 %)を白色粉末として得た。
XH- MR (300MHz, CDC13 ) δ ： 1.43 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.63 (2H， d, J = 8.6 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.05 (1H, brs).
参考例 1 9
5-メ トキシ- N- (4 -メ トキシフエニル） -2 -二トロア二リン
Figure imgf000088_0003
参考例 1の化合物 （500 mg, 1.79 ramol)のメタノ一ノレ（10 tnL)溶液にナトリウ ムメ トキシドの 28%メタノール溶液（10 raL)を加え、 16時間加熱還流した。 反応 混合物を冷却後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わ せ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をジェチルエーテルとへキサンから再結晶し、 題記化合物（441 rag, 収率 90 %)を赤色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.70 (3Η, s)， 3.84 (3H, s), 6.26—6.33 (2H, m)， 6.95 (2H， d, J = 8.9 Hz), 7.20 (2H， d, J = 8.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.65 (1H, brs).
融点： 99-100°C
参考例 20
4-メ トキシ- N2- (4-メ トキシフエニル）ベンゼン -1， 2 -ジァミン
Figure imgf000089_0001
参考例 1 9の化合物 （400 rag, 1.46 mmol)と 10%パラジウム炭素（50%含 水）（100 mg)のエタノール（50 mL)懸濁液を水素雰囲気下、 3時間撹拌した。 触媒 をろ去し、 ろ液を濃縮して、 題記化合物（380 mg, 収率 100 %)を淡い茶色の油状 物として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.66 (3Η, s)， 3.75 (3Η, s) , .4.00-4.70 (3H, br), 6.40 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 6.61 (1H， d, J = 2.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.78-6.87 (4H, m) .
参考例 21
6-メ トキシ- 1 -（4-メ トキシフエ二ル）- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2 - チオン
Figure imgf000090_0001
参考例 20の化合物（380 mg, 0.16 mtnol)から参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（340 mg, 収率 74 %)を白色粉末として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.74 (3Η, s)， 3.90 (3H， s)， 6. 5 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H， dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.09—7.16 (3H, m), 7.40-7.45 (2H m), 10.86 (1H, brs).
参考例 22
4-ク口口- N2-(4-ク口口フエニル）ベンゼン- 1， 2-ジァミン
Figure imgf000090_0002
2,4—シクロロニトロベンゼン（5.0 g， 26.04 mtnol)、 p—クロロア-リン（3.32 g: 26.04 mmol)およびフッ化カリゥム（1.51 g, 26.04 ramol)の混合物を 150°Cで 16 時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)に より精製し、 5-ク口口- N- (4 -クロロフエニル） - 2-二トロアユリンと 2,4-ジク口 ロニト口ベンゼンの混合物（5.02 g)を橙色の固体として得た。
この混合物（1.0 g)の THF(80 mL) -EtOH(40 mL)溶液をハイドロサルフアイ トナ トリウム（8.0 g， 45.95 mmol)の水溶液（80 mL)に氷冷下加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合 わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 題記化 合物（0.10 g)を無色の非晶状物質として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.69 (2Η, br), 5.17 (1Η, brs), 6.66-6.72 (3E m), 6.95 (1H， dd， J = 2.3, 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15-7.19 (2H, m).
参考例 23
6—ク口口十（4 -ク口口フエ二ル）— 1,3—ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾールー 2-チォ ン
Figure imgf000091_0001
参考例 22の化合物（100 mg, 0.40 ramol)から、 参考例 3と同様の反応を行い 題記化合物（83 rag, 収率 70 %)を白色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 6.94 (1Η, d, J = 1.5 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.76 (1H, brs). 参考例 24
4 -ク口ロ- N1 -（4 -メ トキシフエニル）ベンゼン - 1,2 -ジアミン
Figure imgf000091_0002
2， 5-ジクロロニトロベンゼン（5.0 g, 26.04 mmol)、 p -ァニシジン（3.21 g, 26.04 mmol)およぴフッ化カリゥム（1.51 g, 26.04 mmol)の混合物を 160°Cで 18 時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)に より精製し、 4-クロロ- N -（4-メ トキシフヱニル）-2-二トロアニリンと 2, 5-ジク ロロニト口ベンゼンの混合物（5.90 g)を赤色固体として得た。
この混合物（1.0 g)の THF(80,mL)_EtOH(40 mL)溶液をハイ ドロサルフアイ トナ トリウム（8.0 g, 45.95 mmol)の水溶液（80 raL)に氷冷下加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合 わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリ力ゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精 製し、 題記化合物（0.45 g)を白色固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.77 (3Η， s)， 6.70-6.91 (7Η, ra).
参考例 25
5-ク口口- 1- (4-メ トキシフエ二ノレ）- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2-チ オン
Figure imgf000092_0001
参考例.24の化合物（440 rag, 1.77 mmol)から、 参考例 3と同様の反応を行い 題記化合物（401 mg, 収率 78 %)を白色粉末として得た。
LH- MR (300MHz, CDC13 ) δ : 3.89 (3Η, s), 6.83 (1Η, d， J = 8.7 Hz)， 7.08— 7.15 (4H， m)， 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 10.27 (1H, brs) .
参考例 26
6-クロロ- 1- (4-エトキシフエニル） -1,3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾ一ル- 2 -ォ
Figure imgf000093_0001
参考例 5の化合物（2.20 g， 8.37 mmol) の THF(150 mL)溶液に 1， -カルボ二 ルジイミダゾール（1.63 g, 10.05 mmol)を氷冷下加え、 室温で 16 時間撹拌した。 反応混合物に重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1から 2/1)により精製 し、 得られた固体をジェチルエーテルとへキサンの混合溶液で洗浄し、 減圧下乾 燥して題記化合物（1.35 g, 収率 56 /。）を白色粉末として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.47 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, q, J =
7,1 Hz), 6.95 (1H, s), 7.01—7.07 (4H, ra), 7.40 (2H， d， J = 8.7 Hz),
10.09 (1H, s).
参考例 27
2, 6-ジク口 口- 1- (4-ェトキシフエ二ノレ）- 1H -べンズィミダゾーノレ
Figure imgf000093_0002
参考例 26の化合物（300 mg, 1.04 mmol) とォキシ塩化リン （3 mL)の混合物 . を 14時間加熱還流した。 残留物を冷却後、 減圧下濃縮した。 残渣に飽和重曹水 を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)により精製し、 題記化合物（220 rag, 収率 69 %)を無色油状物として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) 6 : 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H， q, J = 7.0 Hz), 7.01-7.12 (3H, m), ,7.25-7.31 (3H， m) , 7.65 (1H， d, J = 8.7 Hz). 参考例 28
1-プロモ- 4- (1 -プロモェチノレ)ベンゼン
Figure imgf000094_0001
4-プロモェチルベンゼン （10.0 g, 54.04 ramol) と N -プロモこはく酸イミ ド (10.1 g, 56.74 mraol)の四塩化炭素（300 mL)の懸濁液にァゾビスイソプチロニト リル（887 mg, 5.40 腿 ol)を加え、 90°Cで 3時間撹拌した。 冷却後、 不溶物をろ 去し、 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 題記化合物（14.25 g， 収率 100 °/。）を淡黄色液体として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.02 (3Η, d, J = 7.2 Hz), 5.15 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H， d, J = 9.0 Hz).
参考例 29
6_クロ口- 1-フエ二/レ- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミダゾーノレ- 2-チオン
Figure imgf000094_0002
2, 4—ジクロロニトロベンゼン（1.92 g, 10.00 mmol)とァニリン（931 mg, 10.00 mmol)から、 参考例 1、 参考例 2と同様の反応を行い、 4-クロ口- N2 -フエニルべ ンゼン - 1,2-ジァミンを得、 さらに参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物 (551 mg, 収率 34%)を白色粉末として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) 6 ： 6.85-6.91 (1Η, ra), 7.10-7.29 (3H, ra), 7.51- 7.67 (4H, in), 10.40 (1H, br).
参考例 30
1 -（4 -メ トキシフエ-ル）- 1,3 -ジヒ ドロ- 2H-イミダゾ [4， 5 - b]ピリジン- 2-チオン
Figure imgf000095_0001
3 -クロ口- 2 -二トロピリシン（1.00 g, 6.31 mmol)と p -ァニシジン（777 mg, 6.31 mmol)から、 参考例 14と同様の反応を行い、 題記化合物（142 mg, 収率 9%)を白色粉末として得た。
'H- MR (300MHz, CDC13) δ : 3.90 (3Η, s) , 7.08-7.13 (3Η， m)， 7.20 (1Η, d， J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.22 (1H， s).
参考例 3 1
6-クロ口- 1 -（4-メ トキシフエニル） - 2- (2-フエニルェチル） - 1H -べンズィミダゾ一 ノレ
Figure imgf000095_0002
参考例 2の化合物（100 mg, 0.40 mmol)のジクロロメタン（3 mL)溶液に 3-フュ ニルプロピオユルク口ライド（81 mg, 0.48 mmol)を氷冷下加え、 室温で 16時間 撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層 を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)によ り精製し、 題記化合物（60 rag, 収率 41 %)を淡い青色の油状物として得た。 'H-NMR (300MHz, CDC13) 8 : 2.98-3.04 (2H, m), 3.10-3.16 (2H, ra), 3.88 (3H， s)， 6.98-7.08 (7H, ra), 7.17—7.26 (4H, m) , 7.69 (1H, d， J = 8.6 Hz). 参考例 32 ,
N-(4 -ク口口ベンジル） - N'_ {4 -ク口口 _2_[(4-ェトキシフエニル）アミノ]フエ二 ル} チォ尿素
Figure imgf000096_0001
参考例 5の化合物（1.0 g, 3.81 mmol)の THF (70 mL)溶液にチォシアン酸 4 -ク ロロべンジル (839 rag, 4.57 mmol)を加え、 室温で 16時間、 70°Cで 14時間撹拌 した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2) により精製し、 題記化合物（1.70 g, 収率 100 %)を黄色の油状物として得た。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.44 (3Η， t, J = 7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.93 (1H, s)， 6.71 (1H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.86—6.95 (5H, m)， 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (4H， s)， 7.55 (1H, s).
参考例 33
ェチル 4- (6-クロ口- 2-チォキソ- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 1-ィル） ピペリジン- 1-力ノレボキシレート
Figure imgf000097_0001
2, 4 -ジクロロニト口ベンゼン（3.84 g, 20 mraol)とェチル 4 -アミノピペリジ ン- 1-カルボキシレート（3.45 g， 20 瞧 ol)から、 参考例 14と同様の反応を順次 行い、 題記化合物（3.3 g, 2， 4-ジクロロニトロベンゼンからの収率 61 %)を白色 粉末として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.33 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.90—2.00 (2H, m) , 2.20-2.40 (2H, m), 2.90-3.10 (2H， m), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30- 4.55 (2H, m), 5.38 (1H, m) , 7.10-7.24 (2H， m) , 7.36 (1H, s)， 10.75 (1H， brs) .
参考例 34
1-(1-ベンジルピペリジン- 4 -ィル） -6 -クロ口- 1,3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾ 一ノレ— 2—チオン
Figure imgf000097_0002
2,4-ジクロロニトロベンゼン（5.76 g, 30 mtnol)とェチル 4 -ァミノ- 1-ベンジ ルビペリジン （5.80 g， 30 mtnol)から、 参考例 14と同様の反応を順次行い、 題 記化合物（4.89 g， 2,4-ジクロロ-トロベンゼンからの収率 46 %)を白色粉末と して得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.80 - 1.90 (2Η, ra), 2.20-2.50 (4H， m), 3.05- 3.13 (2H, ra)， 3.62 (2H, s) , 5.21 (1H, m)， 7.10-7.20 (2H, m)， 7.25-7.40 (5H, m), 7.56 (1H, s)， 10.77 (1H, brs).
参考例 35 ,
5-ブロモ- 1- (4-メ トキシフエニル） - 1， 3-ジヒドロ- 2Η-ベンズィミダゾール- 2 -チ
Figure imgf000098_0001
5-ブロモ -2 -フルォロニトロベンゼン（3.83 g, 17.4 mmol)と p-ァニシジン (2.18 g, 17.4 tnmol)から、 参考例 14と同様の反応を行い、 題記化合物（1.68 g 収率 29%)を白色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.90 (3Η， s), 6.80 (1Η， d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H， dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.37-7.45 (3H， m), 11.11 (1H， brs).
参考例 36
2- (ベンジルチオ）- 1-フエニル- 1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000098_0002
薬学雑誌、 78卷、 1378頁 （1958年） 記載の方法により題記化合物を合成した 参考例 3 7
2 -（ベンジルチオ） -N，N-ジェチル- 1- (2-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾ一 ノレ- 5-スノレホンアミ ド
Figure imgf000099_0001
Enamine社より題記化合物を購入した。
参考例 3 8
1- (2-メ トキシフエ二ル）- 5-二ト口- 2- [ (3-フエノキシベンジル）チォ] -1H-ベンズ イ ミタ、、ゾーノレ
Figure imgf000099_0002
Enamine社より題記化合物を購入した。
参考例 3 9
1 - [4 -メ トキシ- 3 -（ { [1 -（4-メ トキシフエ二ル） -1H -べンズイミダ
チォ } メチル）フエニル]エタノン
Figure imgf000099_0003
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 4 0
2- [ (4-フルォロベンジル）チォ] -1 -（4-メ トキシフエ二ノレ） -1H-ベンズィミダゾー ル
Figure imgf000100_0001
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 4 1
2 - [ (4-ク口口ベンジル）チォ] -1 -（4-メ トキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミダ
Figure imgf000100_0002
Enaraine社より題記化合物を購入した。
参考例 4 2
2 - { [5-クロロ- 2- (ジフルォロメ トキシ）ベンジル]チォ } - Ν, Ν -ジェチル- 1- (2 -メ トキシフエ二/レ）- 1H-ベンズィミダゾール -5-スルホンァミ ド
Figure imgf000100_0003
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 4 3
N- (2, 5-ジメチルフエニル） -2 - { [1 -（4 -メ トキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミダゾ一 ル -2-ィル]チォ } -2-フエニルァセトアミ ド
Figure imgf000101_0001
Enamine社より題記化合物を購入した。
参考例 4 4
1- (4-ェトキシフエ二ノレ）_2- [ (4-メチルベンジル）チォ] -1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000101_0002
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 4 5
2- [ (4- tert-ブチルベンジル）チォ] -1- (3-メチルフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾー ル
Figure imgf000101_0003
Enamine社より題記化合物を購入した。
参考例 4 6
2 - [ (4-メチルベンジル）チォ] -1- (3-メチルフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾ
Figure imgf000102_0001
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 4 7
1_ (1H-ィンドール- 3-ィル） -2- { [ 1- (4-メチルフエ二ル）- 1H -ベンズィミダゾー ル- 2-ィル]チォ } -2-フエニルエタノン
Figure imgf000102_0002
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 4 8
2 -（ベンジルチオ） - 1-シク口へキシル -1H-ベンズィミダゾ
Figure imgf000102_0003
SPECS&BIOSPECS社より題記化合物を購入した。
参考例 4 9
1, 1 -ジフエ二ル- 2 -（1-フエニル- 1H-ベンズィミダゾール- 2 -ィル）ェタノール
Figure imgf000103_0001
IF LTD社より題記化合物を購入した。
参考例 5 0
， -ジェチル-1- (2-メ トキシフエ二ル） -2- (フエノキシメチル）- 1H-ベンズィミダ ゾーノレ- 5-スノレホンアミ ド
Figure imgf000103_0002
Enaraine社より題記化合物を購入した。
参考例 5 1
2- [ (4 -クロロフエノキシ）メチル] - N，N-ジェチル- 1- (2 -メ トキシフエ二ル）- 1H-ベ ンズィミダゾーノレ- 5-スノレホンァミ ド
Figure imgf000103_0003
Enamine社より題記化合物を購入した。
参考例 5 2
2- [ (2-フルオロフエノキシ）メチル ] - 1 -（4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズイミダ ゾーノレ
Figure imgf000104_0001
Enamine社より題記化合物を購入した。
参考例 5 3
2 - [ (ビフエニル- 2-ィルォキシ）メチル] -1- (4-メチルフェニル） -1H-ベンズィミダ ゾーノレ
Figure imgf000104_0002
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 5 4
2 - [ (ビフエニル- 2-ィルォキシ）メチル ] -1- (4 -メ トキシフエ二ル） -1H-ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000104_0003
Ivonin社より題記化合物を購入した。
参考例 5 5 2 - { [ (2, 2-ジメチル- 2， 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 7 -ィノレ）ォキシ]メチル } - 1 -
(4-メ トキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズイ ミダゾーノレ
Figure imgf000105_0001
Volovenko社より題記化合物を購入した。
参考例 5 6
2- [ (3-プロモフヱノキシ）メチノレ] -1- (4 -メ トキシフエュノレ）- 1H-ベンズィミダゾ ール
Figure imgf000105_0002
Volovenko社より題記化合物を購入した。
参考例 5 7
1- (2, 4-ジフルオロフェニル） -2- [ (卜フエニル- 1H-ベンズィ
チォ]エタノン
Figure imgf000105_0003
INTELBI0SCAN社より題記化合物を購入した。
参考例 5 8
6 -クロ口- 1 -（4-メ トキシフエエル）- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズイミダゾール- 2 -ォ ン
Figure imgf000106_0001
参考例 2の化合物（1.1 g, 4.42 mraol)から、 参考例 26と同様の反応を行い、 題記化合物（1.07 g, 収率 88 %)を薄い桃色粉末として得た。
'K-MR (300MHz, CDC13) δ : 3.88 (3Η, s), 6.95 (1Η， d， J = 1.5 Hz), 7.00- 7.12 (4H, ra), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.21 (1H, brs).
参考例 59
2, 6 -ジク口口- 1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H -べンズィミダゾーノレ
Figure imgf000106_0002
参考例 58の化合物（1.07 g, 3.90 mmol)から、 参考例 27と同様の反応を行 レ、、 犀記化合物（0.85 g， 収率 74 %)を薄い黄色油状物として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ : 3.91 (3Η， s), 7.07-7.12 (3Η, m)， 7.25-7.34 (3Η， m), 7.65 (1Η， d， J = 8.4 Hz).
参考例 60
5-ク口口- 2-二トロ- N-(4-プロポキシフエニル）ァ-リン
Figure imgf000106_0003
2， 4-ジクロロエ ト口べンゼン（1.92 g, 10.0 mmol)、 4-プロポキシァニリ ン (1.51 g, 10.0 mmol)およびフッ化カリゥム（581 mg, 10.0 mtnol)から、 参考例 1 と同様の反応を行い、 題記化合物（1.39 g， 収率 45 %)を橙色の針状結晶として 得た。
— NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.07 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.78-1.90 (2H, m) , 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 6.93-6.99 (3H， m)， 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H， d, J = 8.7 Hz), 9.43 (1H, s). 融点： 94-95°C
参考例 6 1
4—ク口ロ- N2 -（4-プロポキシフエ二ノレ）ベンゼン- 1, 2-ジァミン
Figure imgf000107_0001
参考例 60の化合物（1.30 g, 4.24 mmol)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（1.15 g， 収率 98 %)を赤色の油状物として得た。
W -雇 R (300MHz, CDC13) 6 ： 1.03 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.85 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, br), 3.88 (2H， t, J = 6.6 Hz), 5.08 (1H， brs), 6.70 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.78-6.87 (3H， m), 7.03 (1H, s), 7.16-7.28 (2H， m).
参考例 62
6-ク口口- 1- (4 -プロポキシフエ二ル）- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾーノレ - 2 - オン
Figure imgf000108_0001
参考例 6 1の化合物（1.30 g, 4.24 mmol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（0.88 g, 収率 70 を薄い桃色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.07 (3Η， t， J = 7.5 Hz), 1.78—1.88 (2H， m)， 3.97 (2H, t， J = 6.6 Hz), 6.91 (1H， d， J = 1.5 Hz), 6.95—7.08 (4H, ra), 7.32-7.40 (2H， ra), 10.36 (1H, brs).
参考例 63
2， 6-ジク口口- 1- (4-プロポキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000108_0002
参考例 6 2の化合物（800 mg, 2.64 mraol)から、 参考例 27と同様の反応を行 い、 題記化合物（0.30 g, 収率 35 %)を薄い緑色固体として得た。
一蓮 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.09 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.82-1.94 (2H, ra), 4.02 (2H， t， J = 6.5 Hz), 7.05-7.12 (3H, m), 7.25—7.32 (3H， m), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz) .
参考例 64
N- (4—ブトキシフエ二ル）— 5 -ク口口- 2-二トロア二リン
Figure imgf000109_0001
2,4-ジクロロュトロベンゼン（5.0 g， 26.04 mmol), 4-ブトキシァ二リン（4.30 g， 26.04 mmol)およびフッ化カリウム（1.51 g, 26.04 mtnol)から、 参考例 1と同 様の反応を行い、 題記化合物（3.51 g， 収率 42 %)を橙色の針状結晶として得た c - NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1. 5-1.59 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, ra), 4.00 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.66 (1H, dd， J = 2.1， 9.0 Hz), 6.91-6.99 (3H, m)， 7.15-7.20 (2H, ra), 8.14 (1H， d, J = 9.0 Hz), 9.43 (1H, s).
融点： 83- 84°C
参考例 6 5
N 2一（4—ブトキシフエニル）— 4—クロロベンゼン- 1,2-ジアミン
Figure imgf000109_0002
参考例 64の化合物（3.0 g, 9.35 mmol)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（3.01 g， 収率 100 %)を赤色の油状物として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.98 (3Η， t, J = 7.4 Hz), .1.48-1.55 (2H, m) , 1.67-1.80 (2H, m)， 3.40-3.80 (2H， br)， 3.93 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.04 (1H， br s), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81-6.91 (3H, ra), 6.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13—7.19 (1H, m), 7.23—7.28 (1H, m).
参考例 66
1 -（4-プトキシフエ二ル）- 6-クロロ- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール -2-ォ ン
Figure imgf000110_0001
参考例 6 5の化合物（3.01 g, 10.35 mrnol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.25 g, 収率 38 °/。）を薄い茶色粉末として得た。
- NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.59 (2H, ra), 1.77-1.86 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.00-7.08 (4H, m)， 7.36-7.41 (2H， m), 9.41 (1H, brs).
参考例 67
1 -（4-プトキシフエ二ノレ）- 2， 6-ジク口口- 1H-ベンズィミダゾ一/レ
Figure imgf000110_0002
参考例 66の化合物（1.20 g, 3.79 mmol)から、 参考例 2 7と同様の反応を行 い、 題記化合物（0.93 g, 収率 73 %)を薄い茶色固体として得た。
'H- MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.02 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.46-1.61 (2H, ra),
1.79-1.88 (2H， m)， 4.06 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.05—7.12 (3H， m) , 7.25—
7.31 (3H, m)， 7.64 (1H, d， J = 8.4 Hz). 参考例 6 8
4- (2, 2, 2-トリフルォロェトキシ）二ト口ベンゼン
Figure imgf000111_0001
2, 2， 2-トリフルォロエタノール（26. 49 g, 0. 26 mol)の THF (300 tnL)溶液に氷 冷下、 水素化ナトリゥム（油性、 65°ん 10. 27 g, 0. 28 mol)を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 この混合物に p-フルォロニトロベンゼン（37. 36 g, 0. 26 mol)を加え 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下濃縮し、 題記化合物（56. 13 g， 収率 98 %)を黄色非晶性固体として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 4. 46 (2Η， q, J = 7. 8 Hz) , 7. 04 (2H, d, J = 9. 2 Hz) , 8. 25 (2H, d, J = 9. 2 Hz) .
参考例 6 9
4- (2， 2, 2-トリフルォロエトキシ）ァニリン
Figure imgf000111_0002
参考例 6 8の化合物（5 I3 g, 0. 25 mol)とパラジウム炭素（6. 0 g)のエタノー ル（200 mL) _酢酸ェチル（100 mL)混合物を水素雰囲気下、 氷冷下、 24時間室温で 撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 題記化合物（47. 32 g, 収率 98 °/。）を赤色液体として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3. 20-3. 60 (2Η, br)， 4. 25 (2H, q， J = 8. 3 Hz) , 6. 58-6. 66 (2H, m) , 6. 70-6. 80 (2H， m) .
参考例 7 0
5-ク口口- 2-二ト口- N-[4— (2， 2, 2-トリフノレォロェトキシ）フエニル]ァュリン
Figure imgf000112_0001
参考例 6 9の化合物（10.0 g, 52.31 mmol).、 2, 4 -ジクロロニトロベンゼン (10.04 g， 52.31 mtnol)およぴフッ化カリゥム（3.03 g, 52.31 mmol)から、 参考 例 1 と同様の反応を行い、 題記化合物（8.38 g, 収率 46 %)を橙色の針状結晶と して得た。
¾ - NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.40 (2Η, q, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H， dd， J ： 2.1, 9.3 Hz), 6.91 (1H, s) , 7.02-7.06 (2H, m) , 7.24 (2H， d, J = 9.3 Hz), 8.15 (1H， d, J = 9.0 Hz), 9.43 (1H， s).
融点： 106 - 107。C
参考例 71
4-ク口口- N2- [4- (2， 2， 2-トリフルォロェトキシ）フエニル]ベンゼン- 1， 2-ジァミ ン
Figure imgf000112_0002
参考例 70の化合物（5.0 g, 14.42 mmol)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（4.80 g, 収率 100 %)を赤色の油状物として得た P
^- MR (300MHz, CDC13) δ ： 4.29 (2H， q, J = 8.0 Hz), 4.60- 10 (2H, br), 5.30-5.70 (1H， br), 6.72-6.86 (5H, m), 6.99 (1H, s), 7.18-7.24 (1H, m). 参考例 72
6-ク口口- (2，2, 2-トリフルォロェトキシ）フエニル] - 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベン ズィミダゾーノレ- 2-オン
Figure imgf000113_0001
参考例 7 1の化合物（4.80 g， 15.52 mmol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（3.43 g， 収率 64 %)を薄い茶色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.42 (2Η， q, J = 8.0 Hz), 6.96-7.15 (5H, ra) , 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.85 (1H， s).
参考例 73
2, 6-ジク口口- 1- [4- (2, 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエ二ル]- 1H-ベンズィミダ ゾーノレ
Figure imgf000113_0002
参考例 72の化合物（3.0 g, 8.75 mmol)から、 参考例 27と同様の扠応を仃い、 題記化合物（1.95 g, 収率 62 %)を白色非晶性固体として得た。
-匪 R (300MHz, CDC13) δ : 4.45 (2Η, q, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H， dd， J = 2.1, 9.0 Hz), 7.36— 7.41 (2H, m)， 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例 74
6-クロ口- 1- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエ二ル]- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズイミ ダゾ一/レ- 2-チ才ン
Figure imgf000114_0001
2, 4-ジクロロニトロベンゼン（5.42 g, 28.23 mmol)、 4— (トリフルォロメチノレ） ァニリン（5.0 g， 28.23 mraol)およびフッ化カリウム（1.64 g, 28.23 mmol)カ ら 参考例 1 と同様の反応を行い、 粗 5-クロ口- 2-ニトロ _N-[4- (トリフルォロメ ト キシ）フエニル]ァニリン（3.20 g)を赤色の油状物として得た。
この 5-ク口口- 2 -二ト口- N- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエニル]ァユリン (3.20 g)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 粗 4-クロ口- N2- [4- (トリフルォ ロメ トキシ）フエュノレ]ベンゼン- 1,2 -ジァミン混合物（2.28 g)を茶色の油状物と して得た。
この 4-クロ口- N2- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエニル]ベンゼン- 1,2-ジアミ ン（500 mg)から、 参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（460 mg)を白色非晶 性固体として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 7.18 (3Η, s)， 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, s), 7.77 (2H， s)， 7.95 (1H, d， J = 8.4 Hz).
参考例 75
6 -クロ口- 1- [4_ (トリフルォロメ トキシ）フエ二ル]- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミ ダゾール -2-オン
Figure imgf000115_0001
参考例 74の製造過程で得られる 4 -クロ口- N2- [4 -（トリフルォロメ トキシ）フ ェニル]ベンゼン- 1, 2 -ジァミン（1.78 g)から、 参考例 26と同様の反応を行い、 題記化合物（70 mg)を白色非晶性固体として得た。
-雇 R (300MHz, CDC13) δ ： 7.00—7.16 (3Η, m)， 7.46—7.49 (2H， m)， 7.51— 7.64 (2H, m), 9.30-9.40 (1H, br) . ' 参考例 76
2，6-ジクロロ-1-[4-（トリフルォロメ トキシ）フエュル] -1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000115_0002
参考例 75の化合物（70 mg， 0.21 mraol)から、 参考例 27と同様の反応を行い, 題記化合物（60 rag, 収率 82 %)を無色油状物として得た。
¾- MR (300MHz, CDC13) δ : 7.14 (1Η, d， J = 1.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m) , 7.44-7.51 (4H， ra), 7.66 (1H， d， J = 8.7 Hz).
参考例 77
4-ク口口- N1- (4-ェトキシフエ二/レ）ベンゼン- 1， 2-ジアミン
Figure imgf000115_0003
2, 5—ジクロロ- トロベンゼン（5.0 g， 26.04 ramol)および p-フエネチジン (3.57 g, 26.04 mmol)から、 参考例 24と同様の反応を行い、 題記化合物（2.32 g, 収率 34 %)を赤色油状物として得た。
一 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.39 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.78 (2H， br s) , 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.89 (1H, br s) , 6.63-6.82 (6H, ra) , 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
参考例 78
5 -ク口口- 1 -（4 -ェトキシフエ二ル）- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾール- 2 -ォ ン
Figure imgf000116_0001
参考例 77の化合物（2.32 g, 8.83 ramol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.28 g, 収率 50 を白色固体として得た。
-眉 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.46 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01—7.06 (3H， m), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.39 (2H， d， J = 8.4 Hz), 9.21 (1H, brs).
参考例 79
2, 5-ジク口ロ- 1-（4-ェトキシフエニル） -1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000116_0002
参考例 78の化合物（1.10 g, 3.81 raraol)から、 参考例 27と同様の反応を行 い、 題記化合物（0.82 g, 収率 70 %)を白色非晶性固体として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) δ ： L48 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 4.12 (2H， q, J = 7.0 Hz), 7.02—7.09 (3H, m), 7.21-7.37 (3H, ra) , 7.72 (1H， d, J = 1.8 Hz). 参考例 80
4-ク口口- N1- (4 -プロポキシフエ二ノレ）ベンゼン- 1, 2-ジァミン
Figure imgf000117_0001
2， 5-ジクロロニト口ベンゼン（2.54 g, 13.23 mmol)および 4-プロポキシァニ リン（2.0 g, 13.23 mtnol)から、 参考例 24と同様の反応を行い、 題記化合物 (1,92 g, 収率 52 %)を薄い茶色の非晶性固体として得た。
ー扁 R (300MHz, CDCI3) δ ： 1.02 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.74—1.81 (2H， m) , 3.78 (2H, brs), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.89 (1H, br s)， 6.63-6.82 (6H m), 6.92 (1H， d， J = 8.4 Hz).
参考例 81
5-クロ口- 1 -（4-プロポキシフエ-ル） - 1,3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2 - オン
Figure imgf000117_0002
参考例 80の化合物（1.92 g, 6.94 mraol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.30 g, 収率 62 %)を桃色粉末として得た。 -丽 R (300MHz, CDC13) δ 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.91
3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00—7.1 3
7.36 (2H， d, J = 8.7 Hz), 9.49 (1H, s).
参考例 82
2, 5-ジク口口 _1- (4 -プロポキシフエ二ノレ） -1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000118_0001
参考例 8 1の化合物（1.20 g, 3.96 rrnnol)から、 参考例 27と同様の反応を行 い、 題記化合物（0.89 g, 収率 70 %)を薄い黄色油状物として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.09 (3Η， t， J = 7.4 Hz), 1.82—1.93 (2H, m) , 4.01 (2H, t， J = 6.6 Hz), 7.02—7.09 (3H， m)， 7.21—7.32 (3H, m), 7.71 (1H, d， J = 1.8 Hz).
参考例 83
1-（4 -ブトキシフエ ル）- 5 -ク口口- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2-ォ ン
Figure imgf000119_0001
2, 5-ジクロロニト口ベンゼン（5.0 g， 26.04 mmol)および 4-ブトキシァ二リン (4.30 g, 26.04 mmol)から、 参考例 24と同様の反応を行い、 粗 4-クロロ- N1- (4-プロポキシフエニル）ベンゼン- 1， 2-ジァミン（2.86 g)を赤色の非晶性固体と して得た。
この 4-クロ口 -N1- (4-プロポキシフエ二ノレ）ベンゼン- 1,2-ジァミン（2.86 g)か ら、 参考例 26と同様の反応を行い、 題記化合物（1.65 g, 収率 20 %)を白色非 晶性固体として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3Η, t, J = 7. Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 4.02 (2H， t, J = 6.6 Hz), 6.87 (1H， d, J = 8.4 Hz)， 7.00-7.07 (3H, ra), 7.12 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 9.41 (1H: brs).
参考例 84
1- (4-ブトキシフエ二ノレ）- 2， 5-ジクロロ- 1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000120_0001
参考例 8 3の化合物（1.0 g, 3.16 mmol)から、 参考例 27と同様の反応を行い、 題記化合物（0.82 g, 収率 77 %)を白色非晶性固体として得た。
¾ - NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.02 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.79-1.88 (2H， m), 4.05 (2H, t, J = 6. 5 Hz), 7.03—7.08 (3H， m)， 7.21- 7.31 (3H, ra), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例 85
5-ク口口- 1-[4-(2， 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエニル] - 1,3-ジヒ ドロ- 2H-ベン ズィミダゾーノレ- 2-チオン
Figure imgf000120_0002
2, 5 -ジクロロ二トロベンゼン（14.9 g, 77.6 mmol)および参考例 6 9の化合物 (14.6 g, 77.6 mmol)から、 参考例 24と同様の反応を行い、 粗 4-クロロ- N1- [4- (2， 2， 2-トリフルォロェトキシ）フエニル]ベンゼン- 1， 2-ジァミン（6.48 g)を 赤色液体として得た。
この 4-ク口口- N1 - [4- (2， 2， 2-トリフルォロェトキシ）フエニル]ベンゼン- 1， 2- ジァミン（6.48 g)から、 参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（1.21 g, 収 率 4 9 を白色非晶性固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.44 (2Η, q, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.20 (3H, m) , 7.2.6-7.27 (1H， m)， 7.49 (2H, d， J = 8.4 Hz) , 10.74 (1H， brs).
参考例 86
5-ク口ロー 1ー[4_(2， 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエニル] - 1,3-ジヒ ドロ—2H-ベン ズィミダゾーノレ- 2-オン
Figure imgf000121_0001
参考例 8 5の製^ 過程で得られる 4-クロ口- N1- [4- (2， 2, 2-トリフルォロエト キシ）フエニル]ベンゼン- 1,2-ジァミン（4.95 g, 15.63 mmol)から、 参考例 26 と同様の反応を行い、 題記化合物（3.58 g, 収率 67 %)を白色非晶性固体として 得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.42 (2Η, q, J = 8.0 Hz), 6.83-6.90 (1H, ra) , 7.02-7.14 (4H, m), 7.35-7.48 (2H， m), 9.57 (1H， s).
参考例 87
2， 5 -ジクロ口- 1- [4- (2， 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエ二ル]- 1H -ベンズィミダ ゾ1—ノレ
Figure imgf000122_0001
参考例 86の化合物（3.0 g, 8.75 ramol)から、 参考例 27と同様の反応を行い、 題記化合物（1.95 g, 収率 62 %)を白色非晶性固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.45 (2Η, q, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.36 - 7.41 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例 88
4, 5-ジク口口- N- (4-メ トキシフエ二ノレ）- 2-二トロア二リン '
Figure imgf000122_0002
1，2，4-トリクロ口- 5-ニトロベンゼン（10.0 g, 44.16 mmol)、 p-ァニシジン (5.43 g, 44.16 mmol)およびフッ化カリウム（2.56 g， 44.16 ramol)から、 参考例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（5.22 g, 収率 38 %)を橙^■固体として得た。 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.86 (3Η, s)， 6.97 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, s)， 7.18 (2H， d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H， s), 9.32 (1H, brs).
参考例 89
4, 5 -ジク口口- N- (4-メ トキシフエニル）ベンゼン- 1， 2-ジァミン
Figure imgf000122_0003
参考例 88の化合物（3.0 g, 9.58 mmol)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（2.72 g， 収率 100 %)を黒色非晶状固体として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.55 (2Η, brs), 3.75 (3Η, s)， 5.04 (1H, brs),
6.84 (4H, s), 6.94 (1H， s)， ，7.04 (1H， s).
参考例 90
5,6-ジクロロ- 1- (4-メ トキシフエエル）- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミダゾール- 2-オン
Figure imgf000123_0001
参考例 8 9の化合物（1.76 g, 6.22 mmol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.64 g, 収率 85 »を薄い祧色粉末として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.88 (3Η， s)， 7.03 (1Η， s)， 7.07 (2Η， d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, s)， 7.38 (2H， d, J = 8.7 Hz), 8.74 (1H, brs).
参考例 9 1
2， 5, 6-トリクロ口- 1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000123_0002
参考例 90の化合物（2.15 g, 6.95 mmol)から、 参考例 27と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.55 g， 収率 68 %)を白色固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.91 (3Η， s), 7.09 (2Η, d, J = 11.4 Hz), 7.22-7.35 (3H, ra), 7.83 (1H, s). 参考例 92
5， 6-ジクロロ- 1 -（4-メ トキシフエ二ノレ）- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズイミダゾーノレ - 2 -チオン ，
Figure imgf000124_0001
参考例 8 9の化合物（2.0 g, 7.06 mmol)から、 参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（1.95 g， 収率 85 %)を薄い青色非晶性固体として得た。
XH- MR (300MHz, CDC13) δ : 3.90 (3Η, s)， 7.00 (1H, s), 7.08-7.13 (3H, m: 7.33-7.41 (3H， ra).
参考例 93
4, 5-ジクロ口- N- (4 -ェトキシフエ二ル）- 2-二トロアニリン
Figure imgf000124_0002
1,2, 4-トリクロ口- 5-ニトロベンゼン（5.89 g, 26.04 ramol) s p-フエネチジン (3.57 g, 26.04 瞧 ol)およびフッ化カリウム（1.51 g， 26.04 mmol)から、 参考例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（3.47 g, 収率 41 %)を赤色結晶として得た。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45 (3Η， t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz)， 6.95 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, s)， 7.14-7.19 (2H， ra), 8.31 (1H, s), 9.32 (1H, brs).
融点： 148-149°C
参考例 94
4， 5-ジク口ロ- N- (4-ェトキシフエニル）ベンゼン- 1， 2 -ジァミン
Figure imgf000125_0001
参考例 9 3の化合物（3.0 g, 9.17 irnnol)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（2.70 g， 収率 100 %)を薄い茶色の非晶性固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 1.40 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 3.60-3.80 (2H, br), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.90—5.10 (1H, br)， 6.78-6.86 (5H， m), 7.03 (1H, s).
参考例 95
5， 6-ジク口口十（4 -ェトキシフエ-ノレ）- 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズィ ミダゾール- 2 -オン
Figure imgf000125_0002
参考例 94の化合物（2.70 g, 9.09 mmol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.22 g, 収率 42 %)を白色粉末として得た。
ー丽 R (300MHz, DMSO— d6) 6 : 1.37 (3H, t， J = 6.5 Hz), 4.07-4.12 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.08—7.10 (2H， ra) , 7.25 (1H, s), 7.40-7.43 (2H， m), 11.41 (1H， brs).
参考例 96
2, 5,6-トリクロ口- 1- (4-ェトキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000126_0001
参考例 9 5の化合物（1.0 g， 3.09 mraol)から、 参考例 27と同様の反応を行い 題記化合物（0.80 g, 収率 76 %)を薄い茶色固体として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.49 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.07 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.22—7.32 (3H, m), 7.83 (1H, s).
参考例 97
4, 5 -ジク口口 -2-二トロ- N -（4-プロポキシフエ二ノレ）ァニリン
Figure imgf000126_0002
1， 2, 4-トリクロ口- 5-ニトロベンゼン（2.26 g, 10.0 mmol)N 4_プロポキシァニ リン（1.51 g, 10, 0 mmol)およびフッ化カリウム（581 mg， 10, 0 mmol)から、 参考 例 1 と同様の反応を行い、 題記化合物（1.38 g, 収率 40 %)を赤色非晶性固体と して得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.07 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.79-1.90 (2H， m)， 3.96 (2H， t, J = 6.5 Hz), 6.97 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, s)， 7.16 (2H， d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s)， 9.32 (1H, brs).
参考例 98
4, 5-ジク口口- N- (4-プロポキシフエ二ノレ）ベンゼン- 1,2-ジァミン
Figure imgf000126_0003
参考例 9 7の化合物（1.30 g, 3.81 mmol)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（1.16 g, 収率 98 %)を茶色の非晶性固体として得た。
—應 R (300MHz, CDC13) δ 1.03 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.74—1.85 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4. 0-4.70 (3H, br), 7.03 (1H, s)， 7.13 (1H, s) 7.23-7.32 (4H, m).
参考例 99
5， 6-ジク口口- 1-(4-プロポキシフエ二ル）- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H -べンズィ ミダゾー ノレ一 2—オン
Figure imgf000127_0001
参考例 9 8の化合物（1.16 g， 3.73 mmol)から、 参考例 26と同様の反応を行 い、 題記化合物（0.65 g, 収率 52 %)を茶色粉末として得た。
-應 R (300MHz, DMS0-d6) δ ： 1.06 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.90 (2H, m): 3.98 (2H, t， J = 6.6 Hz), 6.91-7.05 (3H, m), 7.17 (1H, s), 7.32—7,38 (2H ra), 10.90 (1H， s).
参考例 100
2， 5， 6-トリクロロ- 1-(4 -プロポキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾ一ル
Figure imgf000128_0001
参考例 9 9の化合物（600 rag, 1.78 mmol)から、 参考例 27と同様の反応を行 レ、、 題記化合物（390 rag, 収率 62 %)を薄い緑色固体として得た。
ー丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.09 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.82—1.94 (2H， ra) , 4.01 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.22-7.34 (3H， m), 7.82 (1H s).
参考例 10 1
N -（4_ブトキシフエ二ノレ） -4, 5 -ジクロロベンゼン- 1, 2 -ジァミン
Figure imgf000128_0002
1， 2, 4-トリクロ口- 5 -二トロベンゼン（5.90 g， 26.04 mmol)、 4-プトキシァニ リン（4.30 g, 26.04 mmol)およぴフッ化カリウム（1.51 g, 26.04 mmol)から、 参 考例 1 と同様の反応を行い、 粗 N- (4-ブトキシフエ二ル）- 4， 5-ジクロロ- 2-ニト ロア二リン（4.77 g)を赤色非晶性固体として得た。
この N- (4 -ブトキシフエ二ル）- 4, 5-ジクロロ- 2 -二トロア二リン（4.77 g)から 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（4.28 g, 収率 51 %)を赤色油状物と して得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 0.97 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.55 (2H, m)， 1.71 - 1.83 (2H, m), 3.69 (2H, br s), 3.93 (2H， t, J = 6.5 Hz), 4.96 (1H, br s)， 6.77-6.87 (5H, m), 7.02 (1H， s). 参考例 1 02
1 -（4-ブトキシフエ二ノレ）- 5, 6 -ジクロ口- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾ一ル-
2-オン '
Figure imgf000129_0001
参考例 1 0 1の化合物（4.28g, 13.16 raraol)から、 参考例 26と同様の反応を 行い、 題記化合物（1.50 g, 収率 32 %)を薄い茶色粉末として得た。
- NMR (300MHz, DMSO- d6) δ ： 1.01 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.47-1.59 (2H， m) , 1.77 - 1.86 (2H, ra), 4.03 (2H， t, J = 6.5 Hz), 7.03-7.08 (3H, ra), 7.21 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, brs).
参考例 103
1 -（4—ブトキシフエ二ノレ）— 2, 5, 6—トリクロ口— 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000129_0002
参考例 1 0 2の化合物（1.40 g， 3.99 mraol)から、 参考例 2 7と同様の反応を 行い、 題記化合物（1.03 g, 収率 70 %)を薄い桃色固体として得た。 - NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48-1.58 (2H, m), 1.79-1.88 (2H， ra), 4.05 (2H， t， J = 6.5 Hz), 7.05—7.10 (2H, m), 7.22- 7.31 (3H， ra), 7.83 (1H, s) . ,
参考例 104
4, 5-ジクロロ- 2-二トロ- N- [4- (2, 2， 2-トリフノレオロェトキシ）フエ二ノレ]ァニリン
Figure imgf000130_0001
参考例 6 9の化合物 （10.0 g， 52.31 mraol), 1， 2, 4-トリクロロ- 5-二トロベン ゼン（11.85 g， 52.31 ramol)およぴフッ化カリ ゥム（3.03 g, 52.31 mmol)力 ら、 参考例 1 と同様の反応を行い、 題記化合物（8.46 g, 収率 42 %)を橙色結晶とし て得た。
¾ - NMR (300MHz, CDC13) δ : 4.40 (2Η, q, J = 8.1 Hz), 7.03-7.09 (3H, ra) , 7.21-7.26 (2H, m)， 8.32 (1H， s)， 9.32 (1H, s) .
融点： 144-145°C
参考例 105
4, 5-ジク口口- N- [4- (2, 2,2-トリフルォロェトキシ）フエ二ノレ]ベンゼン- 1, 2-ジァ ミン
Figure imgf000130_0002
参考例 104の化合物（5.0 g, 13.11 mmol)から、 参考例 2と同様の反応を行 い、 題記化合物（4.60 g, 収率 100 %)を青色非晶性固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3. 0-3.90 (2Η, br), 4.30 (2H, q, J = 8.0 Hz) 5.01 (1H， brs), 6.76-6.80 (2H, m), 6.86-6.91 (2H, m), 7.18-7.28 (2H， m). 参考例 1 06
5,6-ジク口口- 1-[4- (2, 2, 2 -トリフルォロェトキシ）フエ二ル]- 1,3 -ジヒ ドロ- 2H - ベンズィミダゾール -2-オン
Figure imgf000131_0001
参考例 105の化合物（4.60 g， 13.10 mmol)から、 参考例 26と同様の反応を 行い、 題記化合物（3.57 g, 収率 72 %)を薄い紫色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 4.40 (2Η, q, J = 8.0 Hz), 7.02-7.15 (3H, m) , 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H， s)， 8.60—8.80 (1H, br).
参考例 10 7
2, 5, 6-トリクロ口- 1- [4- (2, 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエニル] - 1H-ベンズィ ミダゾーノレ
Figure imgf000131_0002
参考例 106の化合物（3.0 g, 7.95 mmol)から、 参考例 27と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.60 g, 収率 51 %)を薄い桃色固体として得た。
—麗 R (300MHz, CDC13) 6 ： 4.46 (2H, q, J = 8.0 Hz) , 7.13-7.22 (3H， m) , 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, s) .
参考例 108
5,6-ジクロロ- 1- [4 -（トリフルォロメ トキシ）フエ二ル]- 1,3-ジヒ ドロ- 2H -べンズ ィミダゾール- 2-オン
Figure imgf000132_0001
1,2,4—トリクロ口— 5—二ト口ベンゼン（5.11 g, 22.58 mmol) , ρ—トリフノレオ口 メ トキシァニリン （4.0 g， 22.58 mmol)およびフッ化カリウム（1.31 g, 22.58 mmol)から、 参考例 1 と同様の反応を行い、 粗 4， 5-ジクロロ- 2-ニトロ - N- [4- (ト リフルォロメ トキシ）フエニル]ァニリン（4.83 g)を橙色非晶性固体として得た。 この 4, 5 -ジクロロ一 2-二トロ -N— [4 -(トリフルォロメ トキシ）フエニル]ァニリ ン（4.83 g)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 粗 4， 5 -ジクロ口- N- [4 -（トリフ ルォロメ トキシ）フエニル]ベンゼン - 1,2 -ジァミン（2.27 g)を茶色非晶性固体と して得た。
この 4， 5-ジクロロ- N- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエニル]ベンゼン- 1,2-ジ ァミン（1.13 g)から、 参考例 26と同様の反応を行い、 題記化合物（162 mg, 収 率 4%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d6) 8 : 7.08 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.39 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 11.01 (1H， brs).
参考例 109
2, 5， 6-トリクロ口- 1- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエ二ル]- 1H -べンズィミダゾ ノレ
Figure imgf000133_0001
参考例 1 0 8の化合物（150 mg, 0.41 mmol)から、 参考例 2 7と同様の反応を 行い、 題記化合物（80 rag, 収率 51 %)を白色固体として得た。
- NMR (300MHz, CDC13) δ ： 7.26 (1Η, s)， 7.47 (4H, s), 7.86 (1H, s).
参考例 1 1 0
5, 6-ジクロロ- 1-[4- (トリフルォロメ トキシ）フエ二ノレ]- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズ ィ ミダゾーノレ- 2-チオン
Figure imgf000133_0002
参考例 1 08の製造過程で得られる 4， 5-ジク口ロ- N_[4 -(トリフルォロメ トキ シ）フエエル]ベンゼン- 1,2-ジアミン（1.13 g)から、 参考例 3と同様の反応を行 い、 題記化合物（202 rag, 収率 16 を白色固体として得た。
^-NMR (300MHz, DMSO— d6) 6 ： 6.99 (1Η, s), 7.36 (1H, s)， 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H， d， J = 8.4 Hz), 12.96 (1H, br s).
参考例 1 1 1
6-クロ口- 1 - [4- (1， 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ）フエ二ル]- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H - ベンズィミダゾーノレ- 2-チオン
Figure imgf000134_0001
2， 4-ジクロロニトロベンゼン（918 rag, 4.78 mmol) N 4- (1， 1, 2， 2-テトラフノレオ 口エ トトキシ）ァニリン（1.0 g, 4.78 瞧 ol)およぴフッ化カリウム（278 mg, 4.78 mmol)から、 参考例 1 と同様の反応を行い、 粗 5-クロ口 -2- -トロ- N- [4- (1, 1, 2， 2-テ 1、ラフルォロェトキシ）フエニル]ァニリン（510 mg)を赤色油状物と して得た。
この 5-ク口口- 2-二ト口- N- [4- (1， 1,2, 2-テトラフノレォロェトキシ）フエ二ノレ] ァニリ ン（510 mg)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 粗 4-クロ口- N2- [4 - (1， 1, 2， 2 -テトラフルォロェトキシ）フエ二ノレ]ベンゼン- 1, 2-ジアミン（390 mg)を 赤色油状物として得た。
この 4-ク口ロ- N2 - [4 -（1, 1，2，2 -テトラフノレォロェトキシ）フエ二ノレ]ベンゼン- 1,2 -ジァミン（160 mg)から、 参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（30 rag, 収率 2 %)を薄い茶色粉末として得た。
-雇 R (300MHz, CDC13) δ 5.98 (1H, tt, J = 53.1， 2.1 Hz), 6.96 (1H， s) , 7.05-7.26 (2H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 10.30 - 10.70 (1H， br).
参考例 1 1 2
4 - [(4-ェトキシフエ二ル）ァミノ] - 3-二トロ安息香酸ェチル
Figure imgf000134_0002
4-クロ口- 3-ニトロ安息香酸ェチル（5.0 g, 21.78 mmol)、 p-フエネチジン (2.99 g, 21.78 mmol)およびフッ化カリウム（1.27 g, 21.78 mmol)から、 参考例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（4.36 g, 収率 61 %)を赤色結晶として得た。 -麗 R (300MHz, CDC13) 6 ： 1.39 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), ' 6.94-7.00 (3H, in), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 8.90 (1H， d, J = 1.8 Hz), 9.68 (1H， s).
融点： 109-110°C
参考例 1 1 3
3 -アミノ -4- [(4 -ェトキシフエ二ル）ァミノ]安息香酸ェチル
Figure imgf000135_0001
参考例 1 1 2の化合物（2.50 g, 7.57 瞧 ol)およびパラジウム炭素（500 mg)の THF(50 mL) -Et0H(100 mL)混合物を水素雰囲気下、 室温で 3 時間撹拌した。 触媒 をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 題記化合物（1.78 g, 収率 100 %)を白色非晶性固 体として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) 6 ： 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, br s), 4.02 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q， J = 7.1 Hz), 5.47 (1H, s), 6.84—7.00 (2H, m), 6.95-7.00 (3H, m), 7.45—7.49 (2H, m).
参考例 1 1 4
1 -（4-ェトキシフエニル） - 2-チォキソ- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ベンズィミダゾール- 5- 力ノレボン酸ェチノレ
Figure imgf000136_0001
参考例 1 1 3の化合物（1.50 g, 4.99 mmol)から、 参考例 3と同様の反応を行 レ、、 題記化合物（1.51 g, 収率 88 %)を白色粉末として得た。
- NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.39 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1. 5 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.95 (1H， d J = 8.4 Hz), 7.07-7.13 (2H, m) , 7.38-7.42 (2H, m) , 7.89 (1H， dd, J = 1.5 8.4 Hz), 7.93(1H， s), 10.34 (1H, brs).
参考例 1 1 5
N-(5-ク口ロー 2 -二トロフエニル） - 6-メ トキシピリジン - 3 -アミン
Figure imgf000136_0002
2，4-ジクロロニトロベンゼン（7.44 g, 38.75 mmol)、 5-ァミノ- 2-メ トキシピ リジン（4.81 g, 38.75 mmol)およびフッ化カリウム（2.25 g, 38.75 mmol)から、 参考例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（3.38 g, 収率 31 %)を赤色結晶とし て得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.99 (3Η, s) , 6.73 (1Η, dd, J = 1.5, 9.0 Hz), 6.84-6.88 (2H, m)， 7.50 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 8.12-8.18 (2H, ra), 9.32 (1H, s).
融点： 111- 112°C
参考例 1 1 6
4-クロ口- N2- (6-メ トキシピリジン- 3 -ィル）ベンゼン- 1， 2-ジァミン
Figure imgf000137_0001
参考例 1 1 5の化合物（1.0 g, 3.58 ramol)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 題記化合物（0.68 g， 収率 76 %)を桃色非晶性固体として得た。
— NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.92 (3H， s) , 4.20—4.60 (3Η, br), 6.66 (1Η, d， J = 8.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79-6.86 (2H, m)， 7.18 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.79 (1H， d, J = 2.7 Hz).
参考例 1 1 7
6-クロ口- 1_(6-メ トキシピリジン- 3 -ィノレ）- 1， 3-ジヒ ド口 -2H-ベンズイミダゾ一 ル— 2—チオン
Figure imgf000137_0002
参考例 1 1 6の化合物（680 mg, 2.72 mmol)から、 参考例 3と同様の反応を行 い、 題記化合物（580 mg, 収率 73 を薄い茶色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.04 (3Η, s)， 6.97 (2H， d, J = 8.7 Hz) , 7.13 - 7.26 (2H， m), 7.74 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.30-10.80 (1H, br).
参考例 1 1 8
6 -ク口口- 1- (ピリジン -2-ィル） -1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール -2-チオン
Figure imgf000138_0001
2， 4-ジクロロニトロベンゼン（3.84 g, 20.0 mmol)、 2-アミノビリジン（1· 90 g: 20.0 mmol)およぴフッ化カリウム（1.16 g, 20.0 mmol)から、 参考例 1と同様の 反応を行い、 N- (5-クロ口- 2-ニトロフエニル）ピリジン- 2-ァミン（780 mg)を橙色 固体として得た。
この N- (5 -クロロ- 2 -二ト口フエニル）ピリジン- 2 -ァミン（780 mg)力、ら、 参考 例 2と同様の反応を行い、 4-ク口ロ- N2- (ピリジン - 2-ィル）ベンゼン- 1， 2 -ジァミ ンを得た。 続いて、 この 4-クロ口- N2- (ピリジン- 2-ィル）ベンゼン- 1， 2-ジアミ ンから、 参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（280 mg, 収率 5 °/。）を薄い茶 色粉末として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 7.15 (1Η, d， J = 8.4 Hz), 7.23 (1H， dd, J = 1.8， 8.4 Hz), 7. 1-7. 8 (2H， m)， 7.98 (1H, m), 8.12 (1H, m)， 8.70 (1H, m), 10.10 (1H, brs).
参考例 1 1 9
2-ク口口- N- (4-ェトキシフエ二ル）- 6-二トロアユリン
Figure imgf000138_0002
2, 3-シクロロニトロベンゼン（5.0 g, 26.04 tnmol) , p-フエネチジン（3.57 g，
26.04 mmol)およびフッ化カリゥム（1.51 g, 26.04 raraol)から、 参考例 1と同様 の反応を行い、 題記化合物（1.75 g， 収率 23 %)を薄い茶色固体として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.40 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.01 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.79-6.87 (4H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, dd， J = 1.5， 8.4 Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 8.26 (1H， brs).
参考例 1 20 ,
3 -ク口口- Ν2- (4-ェトキシフエニル)ベンゼン- 1， 2-ジアミン
Figure imgf000139_0001
参考例 1 1 9の化合物（1.75 g, 5.98 瞧 ol)から、 参考例 2と同様の反応を行 い、 題記化合物（1.02 g, 収率 65 %)を赤色油状物として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.37 (3Η， t， J = 7.1 Hz), 3.88-3.99 (4H, m), 5.28 (1H, brs), 6.59-6.68 (3H， m), 6.75-6.85 (3H, m), 6.91-6.98 (1H， ra). 参考例 1 2 1
7-ク口口-：[— (4-ェトキシフエ二ル）— 3ージヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール- 2 -チ オン
Figure imgf000139_0002
参考例 1 20の化合物（1.02 g， 3.88 mmol)から、 参考例 3と同様の反応を行 い、 題記化合物（611 mg, 収率 52 °/。）を薄い茶色粉末として得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.00-7.06 (2H， ra), 7.10-7.19 (3H, m), 7.26-7.35 (2H， m), 10.90 (1H, brs).
参考例 1 22 W
5 -クロ口- 1 - [4 -（トリフルォロメ トキシ）フエニル] - 1， 3 -ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミ ダゾーノレ- 2-チオン
Figure imgf000140_0001
2， 5-ジクロロ- トロベンゼン（4.34 g， 22.58 mmol) , 4-トリフノレオロメ トキシ ァ-リン（4.0 g, 22.58 mmol)およびフッ化カリウム（1.31 g, 22.58 瞧 ol)から、 参考例 1 と同様の反応を行い、 粗 4-クロ口- 2 -二トロ- N-[4 -（トリフルォロメ ト キシ）フエニル]ァニリン（0.58 g)を赤色固体として得た。
この 4-ク口口- 2 -二ト口- N- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエニル]ァニリン (0.58 g)から、 参考例 2と同様の反応を行い、 粗 4-クロ口- N1 - [4 -（トリフルォ ロメ トキシ）フエ-ル]ベンゼン - 1,2-ジァミン（0.27 g)を赤色油状物として得た。 この 4-クロ口- N1- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]ベンゼン - 1, 2-ジアミ ン（0.27g)から、 参考例 3と同様の反応を行い、 題記化合物（36 rag, 収率 1 %)を 白色粉末として得た。
— NMR (300MHz, CDC13) δ ： 6.88 (1H， d， J = 8.4 Hz)， 7.16 (1H, dd, J = 1.8， 8.7 Hz), 7.26-7.28 (1H， m) , 7:45 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.21 (1H, brs).
参考例 1 2 3
N—(4—メ トキシフエニル）一 3—二ト口ピリジン一 4—ァミン
Figure imgf000140_0002
4 -クロ口- 3-ニトロピリジン（1.0 g, 6.31 ratnol)および p-ァニシジン（777 mg 6.31 mmol)の混合物を室温で 16 時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 ，
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =2/3)に より精製し、 題記化合物（1.25 g， 収率 81 %)を薄い茶色固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ 3.86 (3Η， s)， 6.78 (1Η, d， J = 6.2 Hz), 7.00 (2H, d， J = 8.9 Hz), 7.20 (2H， d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H， d, J = 6.0 Hz), 9.27 (1H, s)， 9.53 (1H, brs).
参考例 1 24
N4- (4-メ トキシフエ二ル)ピリジン- 3,4-ジァミン
Figure imgf000141_0001
参考例 1 23の化合物（500 mg, 2.04 mmol)およびパラジウム炭素（100 mg)の エタノール（50 mL)混合物を水素雰囲気下、 室温で 18時間撹拌した。 触媒をろ去 し、 ろ液を減圧下濃縮し、 題記化合物（440 mg, 収率 100 %)を薄い紫色固体とし て得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) δ : 3.27 (2H， br s), 3.83 (3H, s), 5.77 (1H, s), 6.76 (1H, d， J = 5.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (2H， d, J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.02 (1H, s).
参考例 1 25
2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] -1- (4 -メ トキシフエ二ル）- 1H -イミダゾ [4， 5_c]ピリ ジン
Figure imgf000142_0001
参考例 1 24の化合物（440 rag, 2,04 mmol)から、 参考例 3と同様の反応を行 い、 1- (4 -メ トキシフエ-ル） - 1,3 -ジヒ ドロ- 2H -イミダゾ [4, 5-c]ピリジン- 2 -チ オン（142 mg, 収率 27 »を白色粉末として得た。
この 1- (4-メ トキシフエエル）- 1, 3-ジヒ ドロ- 2H-イミダゾ [4,5 - c]ピリジン - 2 - チオン（100 mg, 0.39 mmol)と塩化 ρ-クロ口べンジル（69 mg, 0.43 mraol)力、ら、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（87 mg, 収率 58%)を白色結晶として 得た。
一 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.88 (3Η, s), 4.58 (2H, s)， 7.03-7.06 (3H, ra), 7.25-7.30 (4H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.02 (1H, s).
融点： 141- 143°C
参考例 1 26
N -（4-メ トキシフエュル） -3-二トロピリジン - 2-ァミン
Figure imgf000142_0002
2-クロ口 -3-ニトロピリジン（5.0 g, 31.54 mmol)および p-ァ-シジン（777 mg; 6.31 mmol)から、 参考例 1 23と同様の反応を行い、 題記化合物（6.51 g, 収率
84 を黒色固体として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) δ : 3.83 (3H， s), 6.75-6.80 (1H， m), 6.93 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H， d, J = 9.0 Hz), 8.30-8.45 (1H, ra) , 8.50 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 9.96 (1H, brs).
参考例 1 27
N2-(4 -メ トキシフエニル)ピリジン- 2,3-ジァミン
Figure imgf000143_0001
参考例 1 26の化合物（1.0 g, 4.08 mmol)から、 参考例 1 24と同様の反応を 行い、 題記化合物（750 mg, 収率 85 %)を白色固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.35 (2Η， brs), 3.79 (3Η， s) , 6.06 (1Η， br s)， 6.69-6.73 (1Η， m)， 6.88(2Η, d， J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.20—7.26 (2H， ra), 7.79 (1H， dd, J = 1.5, 5.0 Hz).
参考例 128
3-（4 -メ トキシフエ二ル）— 3ージヒ ドロ- 2H -イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 2 -チオン
Figure imgf000143_0002
参考例 1 2 7の化合物（750 rag, 3.48 瞧 ol)から、 参考例 3と同様の反応を行 い、 題記化合物（538 rag, 収率 60 %)を白色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.88 (3Η， s)， 7.06-7.16 (3Η, m)， 7.44-7.54 (3Η, m), 8.13 (1H， d, J = 5.0 Hz), 9.20-9.30 (1H， br).
参考例 1 29
2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] -3- (4-メ トキシフエニル） -3H-ィミダゾ [4， 5- b]ピリ ジン
Figure imgf000144_0001
参考例 1 28の化合物（100 rag, 0.39 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（69 rag, 0.43 mraol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（92 rag, 収率 62 %) を白色結晶として得た。
麗 R (300MHz, CDC13) δ 3.86 (3Η, s), 4.58 (2H， s)， 7.05 (2H， d, J = 8.9 Hz), 7.19-7.28 (3H, m), 7.34-7.39 (4H, m)， 7.96 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.4, 4.9 Hz).
融点： 134-135°C
元素分析： C2。H16N30SC1 として、 計算値（°/。） ： C, 62.90； H, 4.22； N, 11.00.
測定値（％) ： C， 62.82; H， 4.23； N， 10.98. 実施例 1
6-ク口口 _2 - [(4-ク口口べンジノレ）チォ] -1- (4-メ トキシフエニル） - 1H -ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000144_0002
参考例 3の化合物（600 mg, 2.06 mmol)のメタノール（30 mL)懸濁液に 1規定水 酸化ナトリゥム水溶液（4 mL)を加えた後、 塩化 P-クロロべンジル (399 mg, 2.48 mmol)のジェチルエーテル（8 mL)溶液と臭化ナトリゥム（10 mg)を加え、 室温で 2 日間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)に より精製し、 さらにジェチルエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 題記 化合物（541 mg, 収率 63 %)を白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.88 (3Η, s) , 4.54 (2Η, s)， 7.02-7.07 (3Η， m) 7.19-7.27 (5Η， ra), 7.34 (2Η, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz). 融点： 116- 117°C
元素分析： C21H16N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 60.73; H, 3.88; N, 6.74.
測定値（％) ： C, 60.98; H, 3.88； N, 6.64. 実施例 2
6 -ク口口- 2- [(3-クロロベンジル）チォ] -1- (4-メ トキシフエ二ノレ） -1H -ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000145_0001
参考例 3の化合物（50 mg, 0.17 謹 ol)と塩化 m-クロ口べンジル（30 mg, 0.19 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（58 mg, 収率 82 °/。）を無色 の油状物として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.88 (3Η, s) , 4.54 (2H， s)， 7.02-7.07 (3H, m) 7.20-7.29 (6H， ra), 7.40 (1H, s)， 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例 3
6-ク口ロ- 2-[(2-クロロベンジル）チォ ]_1-(4-メ トキシフエニル） - 1H-ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000146_0001
参考例 3の化合物（50 mg, 0.17 mmol)と塩化 o-ク口口べンジル（30 mg, 0.19 mraol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（45 mg, 収率 64 °/。）を白色 針状晶として得た。
XH- MR (300MHz, CDC13) δ : 3.87 (3Η, s), 4.71 (2Η, s), 7.01-7.06 (3H， m) 7.18-7.27 (5H, m), 7.34-7.40 (1H， ra), 7.55—7.58 (1H， m), 7.63 (1H， d， J = 8.5 Hz).
融点： 94- 95。C
元素分析： C21H16N20SC12 として、 計算値（°/。） ： C， 60.73； H， 3.88； N, 6.74.
測定値（％) ： C, 60.74； H, 3.76； N, 6.70. 実施例 4
6-クロ口- 2-[(2 -メ トキシベンジル）チォ] - 1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズィ ミダゾール
Figure imgf000146_0002
参考例 3の化合物（100 mg, 0,34 mmol)と塩化 o-メ トキシベンジル（65 rag, 0.41 raraol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（70 mg, 50 %)を無色 油状物として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.78 (3Η, s)， 3.83 (3Η， s)， 4.63 (2Η， s), 6.81-6.88 (2Η, m), 6.98—7.04 (3H, m)， 7.18—7.25 (4H， m) , 7.41 (1H， d, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.他）.
実施例 5
6-ク口ロ- 2 - [(3 -メ トキシベンジル）チォ ]_1- (4 -メ トキシフエニル） - 1 H-ベンズィ ミダゾール
Figure imgf000147_0001
参考例 3の化合物（100 rag, 0.34 mraol)と塩化 m-メ トキシベンジノレ (65 rag, 0.41 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（91 mg, 収率 65 %)を 白色結晶として得た。
-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.76 (3Η， s) , 3.87 (3Η， s), 4.55 (2Η, s), 6.75—6.82 (1Η, s)， 6.95-7.07 (5H, m), 7.19-7.28 (4H, m)， 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz).
融点： 93- 94°C
元素分析： C22H19N202SC1 として、 計算値（％) ： C, 64.30； H, 4.66； N, 6.82.
測定値（％) ： C, 64.26； H, 4.62； N, 6.86. 実施例 6
6-クロ口- 2- [(4-メ トキシベンジル）チォ] -1- (4 -メ トキシフエニル） -1H-ベンズィ ミダゾール
Figure imgf000147_0002
参考例 3の化合物（100 mg, 0.34 mmol)と塩化 p-メ トキシベンジル（65 mg 0.41 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（84 rag, 収率 60 %)を 白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 3,.77 (3Η， s) , 3.87 (3Η， s) , 4.54 (2Η, s),
6.81 (2Η， d， J = 8.6 Hz), 7.01-7.06 (3H, m), 7.19—7.33 (5H, m), 7.63 (1H d, J = 8.5 Hz) .
融点： 119- 120°C
元素分析： C22H19N202 SC1として、 計算値（％) ： C, 64.30； H, 4.66； N, 6.82.
測定値 (%) ： C, 64.36； H, 4.78； N, 6.70. 実施例 7
6 -ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] -1- [4- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -1H- ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000148_0001
参考例 1 0の化合物（450 rag, 1.40 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（248 mg， 1.54 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（533 rag, 収率 85 %) を白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.52 (3Η, s)， 4.54 (2Η， s)， 5.24 (2Η, s), 7.08 (1H， d, J = 1.9 Hz), 7.16-7.28 (7H, m), 7.34 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.61 (1H， d, J = 8.6 Hz).
融点： 109-110°C
元素分析： C22H18N20。SC12 として、 計算値（％) ： C, 59.33; H, 4.07; N, 6.29.
測定値（°/。） ： C, 59.48； H, 4.01； N, 6.17. 実施例 8 2- [(4-ブロモベンジル）チォ] _6_クロ口- 1- [4- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル]- 1H- ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000149_0001
参考例 1 0の化合物（80 mg, 0.25 tnmol)のメタノール（3 mL)懸濁液に 1規定水 酸化ナトリゥム水溶液（0.45 mL)を加えた後、 臭化 p-ブロモベンジル（68 mg, 0.27 mmol)のジェチルエーテル（0.8 mL)溶液を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)に より精製し、 さらにジェチルエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 題記 化合物（103 mg, 収率 84 %)を白色結晶として得た。
一蓮 R (300MHz, CDC13) S : 3.52 (3H， s)， 4.52 (2H， s)， 5.24 (2H, s)， 7.08 (1H， d, J = 1.9 Hz), 7.16-7.29 (7H, m), 7.40 (2H, d， J = 8.3 Hz), 7.61 (1H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 123- 124°C
元素分析： C22H18N202 SBrClとして、 計算値（ ： C, 53.95; H, 3.70； N, 5.72.
測定値 C, 53.88; H, 3.53; N, 5.61. 実施例 9
4- {6-クロ口- 2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] - 1H-ベンズイミダゾール- 1-ィル } フ
Figure imgf000150_0001
実施例 7の化合物（100 mg, 0.22 mmol)の THF(5 mL)溶液に、 濃塩酸（0.5 mL) を氷冷下で加え、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加 え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をクロ口ホルムとジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物（47 mg, 収 率 53 %)を白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 4.53 (2Η, s) , 5.44 (1Η, s)， 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7,20-7.26 (5H， m), 7.33 (2H， d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz).
融点： 210-212°C
元素分析： C2。H14N20SC12 · 0.3H20として、
計算値 (％) ： C, 59.06 H, 3.62; N, 6.89. 測定値 (°/。） ： C, 58.82 H, 3.39; N, 6.82. 実施例 10
6-ク口口- 2_[(4 -ク口口べンジノレ）チォ] -1- (4-ェトキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000150_0002
実施例 9の化合物（40 mg, 0.10 mmol)、 ヨウ化工チル（78 mg， 0.50 mmol)およ び炭酸カリゥム（28 mg, 0.20 謹 ol)の DMF(2 mL)混合液を 50°Cで、 6時間撹拌し た。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わ せ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)に より精製し、 さらにジェチルエーテルとへキサンから再結晶し、 題記化合物（26 mg, 収率 61 %)を白色の針状結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.46 (3Η， t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H， s), 7.00 (2H， d, J = 6.9 Hz), 7.07 (1H， s) , 7.19—7.26 (5H， m), 7.34 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz).
融点： 129- 130°C
元素分析： C22H18N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 61.54； H, 4.23； N, 6.52.
測定値 (%) ： C, 61.38; H, 4.15; N, 6.55. 実施例 1 1
6-ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] - 1-[4 -(シクロプロピルメ トキシ）フエ二 ノレ]- 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000151_0001
実施例 9の化合物（40 mg, 0.10 mmol)、 臭化シク口プロピルメチル（67 mg, 0.50 ramol) , 炭酸カリウム（28 rag, 0.20 mmol)およびヨウ化カリウム（8 rag, 0.05 mmol)の DMF(2 mL)混合液を 50°Cで 6時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹 水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)に より精製し、 さらにジェチルエーテルとへキサンから再結晶し、 題記化合物（31 rag, 収率 68 %)を白色の針状結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : Ο,.36- 0.41 (2Η， m)， 0.66-0.72 (2Η, m) , 1.26- 1.33 (1Η, ra)， 3.86 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.53 (2H， s)， 7.01-7.06 (3H, m), 7.20—7.26 (5H, m), 7.33 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz). 融点： 137-138°C
元素分析： C24H2。N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 63.30； H, 4.43； N, 6.15.
測定値（％) ： C, 63.18; H, 4.44； N, 6.01. 実施例 12
6-ク口口- 2-[(4 -ク口口ベンジル）チォ] -1 -（4-プロポキシフエ二ル）- 1H-ベンズィ ミダゾール
Figure imgf000152_0001
実施例 9の化合物（41 rag, 0.10 mmol)とヨウ化 n-プロピル（85 mg, 0.50 mmol)から実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（26 rag, 収率 59 %)を白 色針状結晶として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) δ : 1.07 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.81-1.89 (2H， ra), 3.98 (2H， t, J = 6.5 Hz), 4.53 (2H, s)， 7.00—7.07 (3H, m)， 7.19-7.26 (5H: m), 7.34 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.61 (1H， d， J = 8.5 Hz).
融点： 102- 103°C
元素分析： C23H2。N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 62.30; H, 4.55; N, 6.32.
測定値（ ： C, 62.26; H, 4.50； N, 6.18. 実施例 13 ェチノレ (4- {6-クロ口- 2- [(4-クロ口べンジノレ）チォ] -1H-ベンズイミダゾ ィル } フエノキシ）ァセテ一ト
Figure imgf000153_0001
実施例 9の化合物（60 rag, 0.15 ramol)とブロモ酢酸ェチル（125 mg， 0.75 mmol)から実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（70 mg, 収率 96 %)を無 色非晶状物質として得た。
'H- MR (300MHz, CDC13) δ 1.32 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H， s), 4.68 (2H， s) , 7.02-7.06 (3H， ra), 7.19—7.34 (7H， m)， 7.61 (1H, d， J = 8.6 Hz).
実施例 14
(4- {6 -ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] - 1H -べンズィミダゾール- 1-ィル } フエノキシ）酢酸
Figure imgf000153_0002
実施例 1 3の化合物（870 mg, 0.14 mmol)の THF(4 mL)溶液に 4規定水酸化ナ トリウム水溶液（2 raL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化ァ ンモユウム水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をジクロロメタンとジェチルエーテル混合溶媒で洗浄し、 題記化合物（31 mg, 収率 48 %)を白色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 4.46 (4Η, s)， 6.90-7.30 (9H, in), 7.48 (1H, s) 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz).
融点： 262-265°C
実施例 1 5
2 -（4- {6-ク口口- 2- [(4 -ク口口べンジノレ）チォ] -1H-ベンズィミダゾール- 1-ィ ル} フエノキシ）ェチル アセテート
Figure imgf000154_0001
実施例 9の化合物（60 mg， 0.15 mmol)と酢酸 2-ブロモェチル（125 mg， 0.75 睡 ol)から実施例 1 1と同様の反応を行い、 題記化合物（50 mg, 収率 68 %)を白 色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 2.12 (3Η, s), 4.23 (2Η, ΐ, J = 4.7 Hz), 4.46 (2H, t, J = 4.7 Hz) , 4.54 (2H, s)， 7.03-7.07 (3H, m), 7.20-7.28 (6H, m), 7.33 (1H, d， J = 8.5 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.5 Hz).
融点： 126- 127°C
元素分析： C24H2。N203 SC12 ■ 0.6H20として、
計算値（％) ： C, 57.86； H, 4.28； N, 5.62. 測定値（％) ： C, 57.71； H, 4.04； N, 5.55. 実施例 16
2- (4- {6-ク口ロ- 2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] -1H-ベンズィミダゾール- 1 -ィ ル} フエノキシ）エタノール
Figure imgf000155_0001
実施例 1 5の化合物（40 rag, 0.082 mmol)の THF(4 raL)-EtOH(l mL)混合溶液に 4規定水酸化ナトリウム水溶液（2 raL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合 物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をジェチルエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 題記化合物（15 mg, 収率 41 %)を白色結晶として得た。
XH- MR (300MHz, CDC13) δ : 2.00 (1Η， t, J = 6.2 Hz), 3.99-4.04 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.54 (2H, s)， 7.04-7.07 (3H, m) , 7.20-7.35 (7H m), 7.62 (1H， d, J = 8.6 Hz).
融点： 113- 114°C
元素分析： C22H18N202 SC12 として、 計算値（％) ： C， 59.33; H, 4.07; N, 6.29.
測定値（％) ： C, 59.35; H, 4.06; N, 6.14. 実施例 17
6-クロロ- 2 - [(4-クロ口ベンジル）チォ] - 1- (3-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズイミ ダゾーノレ
Figure imgf000155_0002
参考例 14の化合物（100 mg, 0.34 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（61 mg. 0.38 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（75 mg, 収率 53 %)を 白色結晶として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ ： 3,84 (3Η, s)， 4.55 (2H, s) , 6.87 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21-7.26 (3H, m) , 7.34 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
融点： 100- 101°C
元素分析： C21H16N20SC12 として、 計算値（％) ： C， 60.73; H, 3.88; N, 6.74.
測定値（％) ： C, 60.74； H, 3.79; N, 6.70. 実施例 1 8
6-ク口ロ- 2- [(4 -ク口口べンジノレ）チォ] -1- (2 -メ トキシフエ二ノレ）- 1H—ベンズィミ ダゾール
Figure imgf000156_0001
参考例 1 5の化合物（100 mg, 0.34 ramol)と塩化 p-クロ口べンジル（61 mg, 0.38 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（96 mg, 収率 68 %)を 白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.72 (3Η， s), 4.52 (2Η, s), 6.93 (1Η, d, J = 1.5 Hz), 7.07 (2H， t, J = 7.2 Hz), 7.19-7.32 (6H, ra), 7.49 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.6 Hz).
融点： 124- 125°C
元素分析： C21H16N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 60.73; H, 3.88; N, 6.74.
測定値（％) ： C, 60.78； H, 3.85； N, 6.72. 実施例 1 9
ェチノレ 4- {6-クロ口- 2- [(4-クロ口べンジノレ）チォ] -1H-ベンズイミダゾーノレ- 1 - イノレ} ベンゾエート
Figure imgf000157_0001
参考例 1 8の化合物（50 mg, 0.15 mmol)、 塩化 p -クロ口べンジル（27 mg, 0.17 mmol)および炭酸力リウム（25 mg, 0.18 mmol)の DMF(3 mL)混合液を室温で 16 時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)に より精製し、 さらにジェチルエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 題記 化合物（56 rag, 収率 82 %)を白色結晶として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) 6 ： 1.43 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, s)， 7.13 (1H， d, J = 1.9 Hz), 7.23-7.26 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d， J = 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6 Hz).
融点： 100- 101°C
元素分析： C23H18N202SC12 として、 計算値（％) ： C, 60.40； H, 3.97； N, 6.12.
測定値（％) ： C, 60.32； H, 3.77; N, 6.05. 実施例 20
2 - [(4-クロ口ベンジル）チォ] -6-メ トキシ- 1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H -べンズィ Sダゾール
Figure imgf000158_0001
参考例 2 1の化合物（100 mg, 0.35 mtnol)と塩化 p-クロ口べンジル（67 mg, 0.42 ramol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（115 mg, 収率 80 ) を白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.77 (3Η， s) , 3.88 (3Η， s), 4.50 (2Η， s), 6.55 (1Η, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H， dd， J = 2.4, 8.8 Hz), 7.02 (2H， d, J = 8.9 Hz), 7.22-7.33 (6H, ra)， 7.61 (1H， d, J = 8.7 Hz).
融点： 80- 81°C
元素分析： C22H19N202 SC1として、 計算値（°/。） ： C， 64.30; H, 4.66； N, 6.82.
測定値（％) ： C, 64.14； H, 4.55； N, 6.78. 実施例 21
2- (ベンジルチオ） - 6 -クロ口- 1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000158_0002
参考例 3の化合物（100 mg, 0.34 mmol)と臭化べンジル（71 rag, 0.41 mmol)か ら実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（93 mg, 収率 72 %)を白色結晶とし て得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.87 (3Η， s) , 4.58 (2Η， s), 7.01-7.06 (3Η， m) , 7.20-7.29 (6Η, ra), 7.40-7.41 (2Η, m), 7.63 (1Η， d, J = 8.5 Hz).
融点： 89- 90°C 元素分析： C21H17N20SC1として、 計算値（％) ： C, 66.22; H, 4.50； N, 7.35.
測定値（％) ： C, 66.15; H, 4.41； N, 7.36.
実施例 22 ,
1 -（4-ブトキシフエ二ル）- 6-ク口口 -2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] -1H -ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000159_0001
実施例 9の化合物（80 mg, 0.20 mmol)と臭化 n-プチル（136 mg, l.O mmol)か ら実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（46 rag, 収率 50 %)を白色針状結 晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.02 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.48-1.61 (2H， m), 1.78-1.88 (2H， ra)， 4.04 (2H， t, J = 6.4 Hz), 4.56 (2H， s)， 7.02—7.09 (3H: m), 7.21-7.28 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.6 Hz).
融点： 96- 97°C
元素分析： C24H22N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 63.02； H, 4.85； N, 6.12.
測定値（％) ： C, 62.98; H, 4.82； N, 5.97. 実施例 23
6 -ク口口- 2- [(4-ク口口べンジノレ）チォ] - 1- (4-ィソプロポキシフエ二ノレ）- 1H -ベン ズィミダゾーノレ
Figure imgf000160_0001
実施例 9の化合物（80 rag, 0.20 mmol)と臭化イソプロピル（123 mg, 1.0 raraol) から実施例 10と同様の反応を行い、 題記化合物（14 rag, 収率 16 %)を白色針状 結晶として得た。
'H- MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.39 (6Η, d， J = 6.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.56— 4.64 (1H, m)， 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H， d, J = 1.9 Hz), 7.19— 7.26 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz).
融点： 102-103°C
元素分析： C23H2。N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 62.30; H, 4.55; N, 6.32.
測定値（％) ： C, 62.29; H, 4.56; N, 6.23. 実施例 24
6-ク口口- 2- [(4-ク口口べンジノレ）チォ] - 1 - [4- (2-メ トキシェトキシ）フエニル] - 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000160_0002
実施例 9の化合物（80 mg， 0.20 mtnol)と臭化 2-メ トキシェチル（95 mg， 1.0 mmol)から実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（34 mg, 収率 37 %)を白 色針状結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.49 (3Η, s)， 3.79 (2H， t, J = 4.7 Hz), 4.18 (2H， t, J = 4.7 Hz), 4.53 (2H, s), 7.03-7.09 (3H， m), 7.19-7.26 (5H, m)， 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.6 Hz).
融点： 88- 90°C ,
元素分析： C23H20N202 SC12 · 0.7Et2.0として、
計算値（％) ： C, 60.61； H, 5.32; N, 5.48. 測定値（％) ： C, 60.91； H, 5.21; N, 5.60. 実施例 25
4- {6-ク口口- 2-[(4-ク口口ベンジル）チォ] -1H-ベンズィミダゾール-卜イノレ} フ ェニル メタンスノレホネート
Figure imgf000161_0001
実施例 9の化合物（80 rag, 0.20 mmol)とトリェチルァミン（61 rag, 0, 60 mmol) のジクロロメタン（10 mL)溶液に、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル（46 し， 0.60 隨 ol)を加え、 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有機層を合わせ、 .飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)に より精製し、 さらにジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物（72 mg， 収率 75 %)を白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.27 (3Η， s), 4.57 (2Η， s)， 7.12 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.25-7.29 (3H， m), 7.35 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7, 43-7.51 (4H, m)， 7.65 (1H, d， J = 8.6 Hz).
融点： 128- 129°C 元素分析： C21H16N203 S2C12 として、 計算値（％) ： C, 52.61； H, 3.36; N, 5.84.
測定値（％) ： C, 52.63; H, 3.40； N, 5.70. 実施例 26 ,
6—ク口ロー 2_[(4—ク口口ベンジル）チォ (4-ク口口フエ二ル）- 1H-ベンズィミダ ゾール
Figure imgf000162_0001
参考例 23の化合物（60 mg, 0.20 mtnol)と塩化 p—クロ口べンジル（36 mg, 0.22 mtnol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（47 mg, 収率 56 %)を 白色結晶として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) 6 : 4.54 (2H， s) , 7.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22- 7.35 (7H, ra), 7.52 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 156- 157°C
元素分析： C2。H13N2SC13 として、 計算値（％) ： C, 57.23； H, 3.12; N, 6.67.
測定値（％) ： C, 57.26; H, 3.22； N, 6.57. 実施例 27
4 - {6 -クロ口- 2-[(4-クロ口ベンジル）チォ] - 1H-ベンズイミダゾール- 1-ィル } - N, N-ジメチルベンズァミ ド
Figure imgf000162_0002
ジメチルァミン塩酸塩（80 mg, 1.0 mmol)とトリェチルァミン（100 mg, 1.0 mmol)のジクロロメタン（5 mL)溶液に氷冷下、 トリメチルアルミニウムのトルェ ン溶液（約 15°ん 0.33 raL, 1.0 mmol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応 液に実施例 1 9の化合物（90 mg, 0.20 mmol)のジクロロメタン（2 mL)溶液を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1力、 ら 2/1)により精製し、 さらにジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物（82 mg, 収率 90 %)を白色結晶として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13 ) δ : 3.06 (3Η, s)， 3.15 (3H, s)， 4.55 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.22-7.27 (3H， m), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.59—7.65 (3H, m).
融点： 139 - 140°C
元素分析： C23H19N30SC12 として、 計算値（％) ： C, 60.53； H, 4.20; N, 9.21.
測定値 (%) 60.54; H, 4.19 N, 9.16. 実施例 28
4- {6 -ク口口- 2- [(4 -クロロベンジル）チォ] -1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル } - N-メチルベンズアミ ド
Figure imgf000163_0001
実施例 1 9の化合物（90 mg, 0.20 mmol)とメチルァミン塩酸塩（66 rag, 1.0 mmol)から、 実施例 27と同様の反応を行い、 題記化合物（64 mg, 収率 72 %)を 白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.05 (3Η， d, J = 4.9 Hz), 4.53 (2H， s)， 6.37 (1H, brs), 7.09 (1H, d, J = ,1.9 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz).
融点： 187- 188°C
実施例 29
5-ク口口- 2-[(4-ク口口べンジノレ）チォ ]-1 -（4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミ ダゾール
Figure imgf000164_0001
参考例 2 5の化合物（150 rag, 0.52 mmol)と塩化 p -クロ口べンジル（100 mg, 0.62 mmol)から.実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（200 mg, 収率 93 %) を無色油状物として得た。
-顧 R (300MHz, CDC13) δ : 3.85 (3H， s) , 4.52 (2H， s), 6.95-7.10 (3H, m) 7.10 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.20—7.34 (6H, ra), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例 30
2-[ (4-ブロモベンジル）チォ] - 6-クロロ- 1- (4-ェトキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000164_0002
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 mmol)と臭化 p-ブロモベンジル（135 mg, 0.54 mraol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（162 mg, 収率 70 %) を白色結晶として得た。 ，
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.21 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52 (2H， s), 7.03 (3H, t, J = 9.3 Hz), 7.19—7.29 (5H, ra), 7.40 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 136- 137°C
元素分析： C22H18N20SBrClとして、 計算値（％) ： C, 55.77; H, 3.83; N, 5.91.
測定値（％) ： C, 55.90； H, 3.82; N, 5.82. 実施例 3 1
6-ク口口- 2 - [(4-クロロベンジル）チォ] - 1_[4 -(ェトキシメ トキシ）フエ二ル]- 1H- べンズィミダゾーノレ
Figure imgf000165_0001
参考例 1 3の化合物（155 mg, 0.46 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（89 rag, 0.56 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（144 mg, 収率 68 %) を白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.26 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (2H， q, J =
7.1 Hz), 4.54 (2H， s)， 5.28 (2H, s)， 7.07 (1H, q, J = 2.1 Hz), 7.16-7.27
(7H， ra), 7.33 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H， d， J = 8.4 Hz).
融点： 130_131°C
元素分析： C23H2。N202SC12 として、 計算値（％) ： C, 60.13; H, 4.39; N, 6.10.
測定値（％) ： C, 59.99； H, 4.45； N, 6.01. 実施例 32
2- [(4-プロモベンジノレ）チォ] - 6-クロロ- 1- [4 -（ェトキシメ トキシ）フ
ベンズィミダゾ一ノレ ,
Figure imgf000166_0001
参考例 1 3の化合物（155 mg, 0.46 ramol)と臭化 p-ブロモベンジル（138 mg, 0.56 謹 ol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（158 mg, 収率 68 %) を白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.76 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H， s), 5.27 (2H, s) , 7.07 (1H, q, J = 1.8 Hz), 7.15-7.28 (7H, m), 7.39 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, d， J = 8.4 Hz).
融点： 145- 146°C
元素分析： C23H2。N202 SBrClとして、 計算値（°/。） ： C， 54.83; H， 4.00； N, 5.56.
測定値（％) ： C, 54.82； H, 3.90 N, 5.36. 実施例 33
6-ク口口- 1_(4 -ェトキシフエ二ル）- 2 - {[4- (トリフルォロメチル）ベンジル]チ ォ} -1H-ベンズイミダゾール
Figure imgf000166_0002
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 mmol)と臭化 4 -（トリフルォロメチル）ベンジ ル（141 mg, 0.59 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（104 mg, 収率 46 %)を白色針状晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.46 (3Η， t， J = 7.1 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 (2H, s) , 7.00-7.07 (3H, m), 7.20—7.26 (4H, m), 7.54 (3H， s)， 7.61 (1H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 103- 104°C
元素分析： C23H18N20SC1F3 として、 計算値（％) ： C, 59.68; H, 3.92; N, 6.05.
測定値（％) ： C, 59.66; H, 3.93; N, 5.99. 実施例 34
2- [(ビフエニル -4-ィルメチル）チォ] -6-ク口口- 1-(4_ェトキシフエニル） -1H ンズィミダゾーノレ
Figure imgf000167_0001
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 tnmol)と 4- (クロロメチル）ビフエニル（120 rag, 0.59 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（156 rag, 収率 68 %)を白色針状晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.46 (3Η， t, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H， q, J = 6.9 Hz), 4.63 (2H, s), 7.00 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.07 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.20-7.56 (12H， ra), 7.64 (1H, d, J = 8.47 Hz).
融点： 116- 117°C
元素分析： C28H23N20SC1 として、 計算値（％) ： C, 71.40； H, 4.92; N, 5.95, 測定値（％) ： C, 71.32； H, 4.97； N, 5.88. 実施例 35
4 -（ { [6-クロロ- 1- (4 -ェトキシフエ二ノレ） - 1H-ベンズィミダゾール -2 -ィル]チ ォ} メチル）ベンゾニトリル - - '
Figure imgf000168_0001
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 mmol)と臭化 4-シァノベンジル（116 mg, 0.59 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（108 rag, 収率 52 %) を白色針状晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.47 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H， q, J = 6.9 Hz), 4.59 (2H， s), 7.00-7.07 (3H， m), 7.20-7.26 (3H， m), 7.52-7.62 (5H， m).
融点： 154-155°C
元素分析： C23H18N30SC1として、 計算値（％) ： C, 65.78; H, 4.32; N, 10.01.
測定値 (%) 65.69; H, 4.33; N, 10.
実施例 36
6 -ク口ロ- 1- (4-ェトキシフエ二ル）- 2- ( {[6-(トリフルォロメチル）ピリジン- 3 - ィル]メチル } チォ） - 1H -べンズイミダゾール
Figure imgf000168_0002
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 mmol)と 5- (クロロメチル） -2- (トリフルォロ メチル）ピリジン（115 mg, 0.59 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化 合物（129 rag, 収率 57 %)を白色結晶として得た。
-應 R (300MHz, CDC13) δ 1.47 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H， q, J =
6.9 Hz), 4.60 (2H, s)， 7.00-7.07 (3H， m)， 7.20-7.26 (3H, in), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H， dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.81 (1H, d， J = 1.5 Hz). 融点： 104- 105°C
元素分析： C22H17N30SC1F3 として、 計算値（％) ： C, 56.96; H, 3.69； N, 9.06.
測定値（％) ： C, 56.96; H, 3.71; , 9.09. 実施例 37
メチル 4-( {[6-ク口口- 1-(4-ェトキシフエュル） -1H-ベンズィ ミダゾール- 2 -ィ ノレ]チォ } メチノレ）ベンゾエート
Figure imgf000169_0001
参考例 6の化合物（600 rag, 1.97 mmol) のメタノール（30 mL)懸濁液に 1規定 水酸化ナトリゥム水溶液（2 mL)を加えた後、 4 -(プロモメチル）安息香酸メチル (541 rag, 2.36 mmol)のジェチルエーテル（8 mL)溶液を加え、 室温で 16時間撹拌 した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合 わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)に より精製し、 さらにジェチルエーテルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 題記 化合物（541 mg, 収率 63 %)を白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.46 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.09 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.61 (2H， s)， 6.99-7.06 (3H， ra)， 7.19—7.26 (3H, m)， 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, dd, J = 1.5， 6.6 Hz).
融点： 107 - 109°C
元素分析： C24H21N203 SC1として、 計算値（％) ： C, 63.64； H, 4.67； N， 6.18.
測定値 (%) C, 63.54 H, 4.70； N, 6.15. 実施例 38
2 - [(4-tert -ブチルベンジル）チォ] -6-ク口口 -1- (4-ェトキシフエ二ル）- 1H-ベン ズィミダゾーノレ , .
Figure imgf000170_0001
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 mmol)と塩化 4- tert -ブチルベンジル（108 mg 0.59 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（113 mg, 収率 51 %) を白色針状晶として得た。
LH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.30 (9Η， s) , 1.46 (3Η， t, J = 7.1 Hz), 4.09 (2Η, q, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H， s), 7.00 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H， d J = 1.8 Hz), 7.20—7.28 (3H， m) , 7.32 (4H, m)， 7.64 (1H, d， J = 8.4 Hz). 融点： 142-143°C
元素分析： C26H27N20SC1として、 計算値（％) : C， 69.24； H, 6.03; N, 6.21.
測定値（％) ： C, 69.48； H, 6.16; N, 6.03. 実施例 39
4- {6-クロ口- 2-[(4-クロ口ベンジル）チォ] -1H-ベンズィミグゾール - 1-ィル } - N -メ トキシ -N-メチルベンズアミ ド
Figure imgf000170_0002
実施例 1 9の化合物（500 mg, 1.09 mraol)と N， 0 -ジメチルヒ ドロキシルァミン 塩酸塩（320 mg, 3.28 匪 ol)から実施例 27と同様の反応を行い、 題記化合物 (272 mg, 収率 53 %)を白色針状晶として得た。
!H-NMR (300MHZ, CDC13) δ ： 3.42 (3Η， s) , 3.62 (3Η， s), 4.56 (2Η， s), 7.14 (1Η, d, J = 2.1 Hz), 7.-23-7.27 (3H， ra)， 7.34 (2H， d, J = 8.4 Hz),
7.42 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (2H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 125- 126°C
元素分析： C23H19N302 SC12 として、 計算値（％) ： C, 58.48； H, 4.05; N, 8.90.
測定値（％) ： C， 58.52; H, 4.07 N, 8.97. 実施例 4 0
1-(4- {6-ク口口- 2- [(4-ク口口べンジノレ）チォ] - 1H-ベンズィミダゾーノレ- 1-ィ ノレ } フエ二ノレ）プロパン— 1一オン
Figure imgf000171_0001
実施例 3 9の化合物（100 mg, 0.37 mmol)の THF (5 raL)溶液に、 氷冷下、 昊化 ェチルマグネシウムの THF溶液（1.0 M, 880 μΐ, 0.88 mmol)を加え、 3時間撹 拌した。 反応混合物に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで 2 IU抽出した。 有機層を 合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4)に より精製し、 題記化合物（80 mg, 収率 49 ¾)を白色固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.29 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.25—7.28 (3H， m), 7.35
(2H, d， J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H， d， J = 8.4 Hz),
8.15 (2H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 176- 177。C 元素分析： C23H18N20SC12 として、 計算値（％) ： C, 62.59; H, 4.11； , 6.35.
測定値（％) ： C, 62.96; H, 4.22； N, 6.35. 実施例 41 ,
1- (4- {6-ク口 口- 2- [(4-ク口 口べンジノレ）チォ] -1H-ベンズィミダゾール-トイ ル} フエ二ル）- 2 -メチルプロパン - 1-オン
Figure imgf000172_0001
実施例 3 9の化合物（100 rag, 0.37 mmol)と塩化イソプロピルマグネシウムの THF溶液（2.0 M, 265 μ L, 0.53 瞧 ol)から実施例 40と同様の反応を行い、 題記 化合物（20 mg, 収率 12 %)を白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.27 (6Η， d， J = 6.9 Hz), 3.58 (1H, m) , 4.56 (2H， s)， 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.23-7.27 (3H， m)， 7.33 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.49 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, d， J = 8.7 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 162- 163°C
元素分析： C24H20N2OSC12 · 0.1H20として、
計算値（％) ： C, 63.05； H, 4.45； N, 6.13. 測定値（％) ： C, 62.83; H, 4.41； N, 6.07. 実施例 42
4- {6-クロ口- 2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] -1Η-ベンズイミダゾール- 1-ィル } 安 息香酸
Figure imgf000173_0001
実施例 1 9の化合物（400 mg, 0.87 ramol)の THF(5 mL) -Et0H(3 mL)混合溶液に 4規定水酸化ナトリウム（2.5 mL)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を 希塩酸と酢酸ェチルで分配し、 有機層を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し、 題記化合物（292 mg, 収率 78 %)を白色粉末として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ : 4.55 (2Η, s)， 7.14 (1Η, s)， 7.19-7.27 (3H, m) , 7.29—7.47 (2H, m)， 7.45 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.23 (2H, dd, J = 1.5, 6.9 Hz).
融点： 265-266°C
元素分析： C21H14N202SC12 として、 計算値（％) ： C， 58.75； H, 3.29； N, 6.53.
測定値（％) ： C, 58.51; H, 3.39; N, 6.43. 実施例 43
4- {6-クロ口- 2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] -1H -ベンズイミダゾール- 1-ィル } - N- (2 -ヒ ドロキシェチル）ベンズァミ ド
Figure imgf000173_0002
実施例 42の化合物（100 mg, 0.23 mmol)、 2-アミノエタノール（32 mg, 0.52 mmol)ぉょぴ 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ（70 mg, 0.52 mmol)の DMF(5 mL) 溶液に氷冷下、 1 -ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (98 mg, 0.52 mmol)を加え、 室温で 4日間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を 加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =2/1)に より精製し、 題記化合物（59 mg, 収率 54 %)を白色固体として得た。
'H- MR (300MHz, CDC13) δ : 2.16 (1Η, t, J = 3.5 Hz), 3.69 (2H， q, J = 5.2 Hz), 3.88 (2H, q, J = 5.0 Hz), 4.55 (2H, s)， 6.62 (1H， brs)， 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.23-7.26 (3H， ra)， 7.33 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.64 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz). 融点： 185- 186。C
元素分析： C23H19N302 SC12 として、 計算値（％) ： C, 58.48； H, 4.05; N, 8.90.
測定値 (%) ： C, 58.36; H, 4.09； N, 8.64. 実施例 44
4- {5-クロ口- 2-[(4 -クロ口ベンジル）チォ] - 1H-ベンズイミダゾール- 1-ィル } フ ェノール
Figure imgf000174_0001
実施例 29の化合物（1.60 g, 3.85 raraol)のジクロロメタン（80 mL)溶液をドラ ィアイス-アセトン浴で冷却し、 これに三臭化ホウ素のへキサン溶液（1.0 M， 11.56 raL, 11.56 mmol)を加えた。 徐々に室温に戻し、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を氷水に入れ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
得られた固体をジェチルエーテルとへキサンの混合溶媒で洗浄し題記化合物 (1.32 g， 収率 85 %)を白色粉末として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ : 4.53 (2Η, s) , 6.99-7.07 (3Η， m)， 7.15-7.40 (7Η， m)， 7.73 (1Η, d, J = L5 Hz).
融点： 212- 214°C
実施例 45
5-ク口口 _2_[(4-ク口口べンジノレ）チォ (4 -ェトキシフエ-ノレ） -1H -ベンズィミ ダゾール
Figure imgf000175_0001
実施例 44の化合物（89 rag, 0.22 mmol)とョゥ化工チル（172 mg, 1.11 mmol) から実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（80 mg, 収率 85 %)を無色油状 物として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.46 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 4.09 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s)， 6.98—7.04 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J - 1.8, 8.4 Hz) 7.21-7.26 (4H, m)， 7.34 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H， d， J = 1.8 Hz). 実施例 46
5 -ク口口- 2- [(4-クロロべンジノレ）チォ] -1- (4 -ィソプロポキシフエ二ノレ） -1H-ベン ズィミダゾール
Figure imgf000175_0002
実施例 44の化合物（89 rag, 0.22 mraol)と臭化イソプロピル（272 mg, 2.22 mmol)から実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（70 rag, 収率 72 %)を無 色油状物として得た。 ，
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.38. (6Η, d, J = 6.3 Hz), 4.54 (2H, s), 4.56- 4.64 (1H， m), 6.98 (3H, d， J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.20-7.26 (4H, m)， 7.35 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz). 実施例 47
6 -ク口口- N- (4-ク口口ベンジル） -1- (4 -ェトキシフエュル） -1H -ベンズィミダゾー ル- 2-ァミン
Figure imgf000176_0001
参考例 32の化合物（1.70 g， 3.81 mmol) , ヨウ化メチル （2.16 g, 15.23 mmol)およぴトリエチルァミン（462 rag, 4.57 mmol)のエタノール（20 mL) - THF(10 mL)混合溶液を、 室温で 17時間、 60°Cで 18時間撹拌した。 次いで、 24時間加熱 還流し、 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3 から 1/1)により精製し、 さらに得られた固体をジェチルエーテル-へキサンで洗 浄し、 題記化合物（843 mg, 54°/。）を白色固体として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.08 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1H， t， J = 6.0 Hz), 4.67 (2H, d， J = 6.0 Hz), 6.86 (1H， d J = 1.8 Hz), 7.03-7.11 (3H， m), 7.26-7.30 (6H， m)， 7.39 (1H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 135- 136°C 元素分析： C22H19N30C12 として、 計算値（％) ： C, 64.09； H, 4.64； N, 10.19.
測定値 ： C, 63.94； H, 4.64; N, 10.19. 実施例 4 8 ,
2 - {[1- (4-ブロモフエニル）ェチル]チォ } -6-クロ口- 1- (4-エトキシフエ-ル） - 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000177_0001
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 mmol)と参考例 28の化合物 （156 mg, 0.59 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（99 mg, 収率 41 %)を白色 結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.79 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.16 (1H， q, J = 6.9 Hz), 6.98-7.04 (3H， ra), 7.16—7.28 (5H, ra)， 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 95-98。C
元素分析： C23H2。N20SBrClとして、 計算値（％) ： C， 56.63； H, 4.13； N, 5.74.
測定値（％) ： C, 57.09； H, 4.32； N, 5.66. 実施例 4 9
2- (ベンジルチオ）- 6 -ク口口- 1-フエニル -1H -ベンズィミダゾール
Figure imgf000177_0002
参考例 29の化合物（515 rag, 0.65 mmol) と臭化べンジル（386 mg， mmol)力 ら 実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（142 mg， 収率 20 %)を白色固体とし て得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 4.60 (2Η, s)， 7.10 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz) , 7.25—7.41 (7H, rn), 7.48-7.61 (3H, ra), 7.64 (1H d, J = 8.4 Hz) .
融点： 82-83°C
元素分析： C20H15N2SC1として、 計算値（％) ： C, 68.46; H, 4.31; N, 7.98
測定値（％) ： C, 68.48; H, 4.24； N, 8.03 実施例 50
N- (4-ブロモベンジノレ） - 6 -ク口口- 1— (4—ェトキシフエ二ル）- 1H—ベンズィミダゾー ルー 2 -ァミン
Figure imgf000178_0001
参考例 27の化合物（200 mg, 0.65 mmol) と p-ブロモベンジルァミン （1 mL) の混合物を、 120°Cで 18時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精製し、 題記化合物（101 rag, 収率 34 %) を白色固体として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.46 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.09 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.41 (1H， t, J = 5.9 Hz), 4.66 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.02-7.11 (3H， m) , 7.21-7.31 (4H， m) , 7.39-7.46 (3H， ra). 融点： 140-141°C
実施例 5 1 N -（4— tert—プチノレべンジノレ）— 6-クロロ _ト（4—ェトキシフエ二ノレ）— 1H—ベンズィミ ダゾール -2 -ァミン
Figure imgf000179_0001
参考例 2 7の化合物（200 rag, 0.65 ramol) と 4- tert-ブチルベンジルァミン (1 mL)から実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（126 mg, 収率 45 °/。）を 白色固体として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.30 (9H， s), 1.46 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.86 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.01—7.11 (3H, m)， 7.26-7.43 (7H, ra).
融点： 188- 189°C
実施例 52
N -べンジ/レ— 6—ク口口— 1一フエニル— 1H—ベンズィミダゾーノレ - 2—ァミン
Figure imgf000179_0002
参考例 2 9の化合物の製造過程で得られる 4-クロ口- N2 -フエニルベンゼン- 1,2-ジァミン（500 mg， 2.14 mmol) から、 参考例 26と参考例 27と同様の反応 を順次行ない、 2, 6-ジク口口-卜フエ二/レ -1H-ベンズイミダゾールを得た。 この 2， 6-ジクロロ- 1-フエニル- 1H-ベンズィミダゾール（200 mg, 0.72 mmol)とべンジ ルァミン （1 mL)から実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（160 rag, 収率 58 %)を白色固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) ： 64.47 (1H， t, J = 4.8 Hz), 4.73 (2H， d, J = 5.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd， J = 2.2, 8.4 Hz), 7.23- 7.48 (8H, m), 7.48-7.64 (3H, m) .
元素分析： C20H16N2C1として、 ，計算値（％) ： C, 71.96； H, 4.83； N, 12.59
測定値（％) ： C, 71.78; H, 4.78; N, 12.53 実施例 53
6 -ク口口- 2 - [(4 -ク口口ベンジル）ォキシ ]-1-(4-ェトキシフエ二ノレ）— 1H-ベンズィ ミダゾーノレ
Figure imgf000180_0001
p -ク口口べンジルアルコール（186 mg, 1.30 mmol)の DMF(5 mL)溶液に水素化 ナトリウム （油性： 60〜72%) (65 tng)を加え、 室温で 30分撹拌した。 この混合 物に参考例 27の化合物（200 mg, 0.65 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)により精製し、 さらにジェチルエーテルとへキサンから再結晶し、 題記化令物（181 mg, 収率 67 %)を白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.46 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.09 (2H， q, J = 6.9 Hz), 5.55 (2H， s), 6.99-7.04 (2H, ra), 7.10 (1H， d, J = 1.8Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.26-7.36 (6H， m), 7.48 (1H， d, J = 8.4 Hz). 融点： 134- 135°C
実施例 54
6 -クロ口- 1 - [4- (メ トキシメ トキシ）フエニル ]-2-[(2 -フエニルェチル）チォ] - 1H- べンズィミダゾーノレ W
Figure imgf000181_0001
参考例 10の化合物（80 mg, 0.25 mmol)と臭化フ ネチル（51 rag, 0.27 mmol) から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（80 mg, 収率 75 %)を無色油状物 として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.09 (2Η， t, J = 7.6 Hz), 3.53 (3H， s), 3.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.24 (2H, s)， 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.17-7.31 (10H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例 55
6 -クロ口- 1-[4- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル]- 2 - [(ピリジン- 2-ィルメチル）チ ォ] -1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000181_0002
参考例 1 0の化合物（80 rag, 0.25 mraol)と 2- (クロロメチル）ピリジン塩酸塩 (45 mg, 0.27 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（34 mg, 収率 33 ^を白色結晶として得た。
'H- R (300MHz, CDC13) δ : 3.52 (3Η， s), 4.75 (2Η, s)， 5.23 (2Η, s), 7,08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.14-7.22 (4H, m)， 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.59-7.63 (2H, m), 8.53 (1H, d， J = 4.8 Hz). 融点： 95- 96°C 元素分析： C21H18N302 SC1として、 計算値（％) ： C, 61.23； H, 4.40； N, 10.20.
測定値（％) ： C, 61.15; H, 4.22； N, 10.19. 実施例 56 ,
6 -クロ口- 1- [4 -(メ トキシメ トキシ）フエ二ル]- 2- [(ピリジン -3 -ィルメチル）チ ォ]- 1H-ベンズイミダゾール
Figure imgf000182_0001
参考例 1 0の化合物（80 mg, 0.25 mmol)と 3- (クロロメチル）ピリジン塩酸塩 (45 mg, 0.27 mmol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（47 rag, 収率 46 %)を白色結晶として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ : 3.53 (3Η, s), 4.56 (2Η， s)， 5.24 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17—7.28 (6H, ra), 7.62 (1H, d， J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz).
融点： 101- 102°C
元素分析： C21H18N302SC1として、 計算値（％) ： C, 61.23; H, 4.40； N, 10.20.
測定値（％) ： C, 61.09; H, 4.31； N, 10.18. 実施例 57
6 -クロ口- 1 - [4 -（メ トキシメ トキシ）フエニル ]-2_ [(ピリジン- 4-ィルメチル）チ . ォ] -1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000183_0001
参考例 1 0の化合物（80 mg, 0.25 mmol)と 4 -（クロロメチル）ピリジン塩酸塩 (45 mg, 0.27 ramol)から実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（70 rag, 収率 68 %)を無色油状物として得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 3.52 (3H， s)， 4.53 (2H， s)， 5.24 (2H， s) , 7.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.17—7.28 (5H, m) , 7.33 (2H， d， J = 5.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (2H, d， J = 5.8 Hz).
実施例 58
ェチル 4- {6 -ク口口- 2- [(4-ク口口べンジノレ）チォ] -1H-ベンズィミダゾーノレ- 1- ィル } ピぺリジン- 1 -カルボキシレート
Figure imgf000183_0002
参考例 3 3の化合物（340 mg, 1 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（177 rag, 1.1 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（440 mg, 収率 95%)を無 色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.31 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.70—1.80 (2H, m)， 2.20-2.40 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.15-4.48 (5H， m), 4.56 (2H, s) , 7.19 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.26—7.30 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H， d， J = 8.4 Hz). 融点： 118- 119°C
元素分析： C22H23N302 SC12 として、 計算値（％) ： C, 56.90; H, 4.99; N, 9.05.
' 測定値（％) ： C, 56.87; H, 4.96； N, 9.11. 実施例 59
ェチル 4- {2- [(4-プロモベンジル）チォ] -6-ク口口- 1H-ベンズィミダゾール -1- ィル } ピペリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000184_0001
参考例 3 3の化合物（340 mg, 1 mtnol)と臭化 p-ブロモベンジル（275 mg, 1.1 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（470 mg, 収率 92.5 %)を 無色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.31 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1.80 (2H, ra)， 2.20-2. 0 (2H, m)， 2.80-2.90 (2H， m), 4.15-4.45 (5H, ra)， 4.54 (2H, s)， 7.19 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 123- 124°C
元素分析： C22H23N302SBrClとして、 計算値（％) ： C, 51.93； H, 4.56; N, 8.26, 測定値（％) ： C, 51.84； H, 4.50； N, 8.29. 実施例, 60
1- (1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -6-ク口口- 2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] -1H- べンズィミダゾ一/レ
Figure imgf000185_0001
参考例 34の化合物（1.07 g, 3.0 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（500 mg, 3.3 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（1.36 g, 収率 94 %) を無色油状物として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.70-1.80 (2Η, m), 2.05-2.15 (2H， m) , 2.35- 2.53 (2H， ra), 3.00—3.10 (2H, in), 3.38 (2H， s)， 4.14 (1H, m), 4.55 (2H, s), 7.17 (1H， dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.23-7.40 (9H， m)， 7.50-7.60 (2H， m) . 実施例 6 1
5-ブロモ -2- [(4-ク口口べンジノレ）チォ] - 1 -（4-メ トキシフエ二ノレ） - 1H -ベンズィミ ダゾール塩酸塩
Figure imgf000185_0002
参考例 3 5の化合物（800 rag, 2.38 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（385 mg, 2.85 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 5 -プロモ- 2 - [ (4-クロ口べンジ ル）チォ] -1- (4-メ トキシフエ二ル）- 1H-ベンズイミダゾール（1.08 g， 収率 98 %) を無色油状物として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.87 (3Η, s)， 4.54 (2H， s)， 6.93 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.38 (7H, m)， 7.86 (1H， d, J = 1.8 Hz). 得られた 5-プロモ -2- [(4 -ク口口ベンジル）チォ] -1- (4 -メ トキシフエエル）- 1H-ベンズイミダゾール（1.08 g)をジェチルエーテルに溶解し、 4規定塩化水素 酢酸ェチル溶液を加え、 生じた無色結晶をろ取して題記化合物（980 mg)を得た。 実施例 62
5-プロモ- 2- [(4-ブロモベンジル）チォ] -1 -（4-メ トキシフエュル） -1H-ベンズイミ ダゾール塩酸塩
Figure imgf000186_0001
参考例 3 5の化合物（800 mg, 2.38 mmol)と吴化 p-プロモベンジノレ（716 mg, 2.85 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 5 -プロモ- 2- [ (4-ブロモベンジ ル）チォ ]-1_(4-メ トキシフエュル） -1H-ベンズイミダゾール（1.21 g， 収率 100 %)を無色油状物として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.87 (3Η, s), 4.52 (2H, s)， 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.20—7.30 (5H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.5 Hz).
得られた 5 -ブロモ -2- [(4-プロモベンジル）チォ] - 1- (4 -メ トキシフエニル） - 1H-ベンズイミダゾール（1.21 g)をジェチルエーテルに溶解し、 4規定塩化水素 酢酸ェチル溶液を加え、 生じた無色結晶をろ取して題記化合物（1.06 g)を得た。 実施例 63.
2-[(4-クロ口ベンジル）チォ] - 1 -（4-メ トキシフエュル） - 1H-ィミダゾ [4,5- b]ピリ ジン
Figure imgf000187_0001
参考例 30の化合物（60 mg， 0.23 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（41 mg, 0.26 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 題記化合物（90 rag, 収率
100 %)を無色油状物として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 3.87 (3Η， s), 4.63 (2Η， s), 7.00-7.10 (3Η， m) , 7.20-7.35 (4Η, m)， 7.36 (1Η， dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.42 (2H， dd, J = 1.5, 6.3 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz).
実施例 64
5-ク口口- 2- [(4-ク口口ベンジル）チォ ]-1-(4-メ トキシフエニル） - 1H-ベンズィミ ダゾール塩酸塩
Figure imgf000187_0002
実施例 29の化合物（100 mg, 0.24 mmol)のジェチルエーテル（10 mL)溶液に 4 規定塩化水素酢酸ェチル溶液（0.8 raL)を加え、 減圧下濃縮した。 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 生じた白色固体をろ取して題記化合物（82 rag, 収率 76%)を得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.90 (3Η, s)， 4.90 (2H, brs), 7.05-7.09 (3H， m), 7.23—7.38 (5H， ra), 7.42 (2H， d， J = 8.1 Hz), 8.04 (1H， s) .
実施例 65
5-ク口口- 2- [(4-クロロべンジノレ）チォ ]-1 -（4-ェトキシフエニル） -1H-ベンズィミ ダゾール塩酸塩
Figure imgf000188_0001
実施例 45の化合物（80 mg, 0.19 mmol)から実施例 64と同様の方法により、 題記化合物（37 mg, 収率 42%)を白色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.48 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.09 (2H, s), 7.05-7.10 (3H, ra), 7.20—7.29 (4H, m)， 7.37 (1H, dd， J = 1.8, 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5 Hz). 実施例 66
5-ク口口- 2 - [(4-クロロベンジル）チォ] -1- (4-ィソプロポキシフエ二ル）- 1H-ベン ズィミダゾール塩酸塩
Figure imgf000188_0002
実施例 46の化合物（60 mg, 0.14 瞧 ol)から実施例 64と同様の方法により、 題記化合物（41 mg, 収率 63 %)を白色粉末として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.42 (6Η， d, J = 6.0 Hz), 4.61-4.69 (1H， m), 5.10 (2H, s), 7.06-7.11 (3H， m)， 7.22 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.30 (2H， d, J = 9.3 Hz), 7.38 (1H, dd， J = 1.8, 9.0 Hz), 7.49 (2H， d， J二 8.4 Hz), 8.23 (1H， s).
実施例 67 5-ク口口- 2-[(4 -ク口口べンジノレ）チォ] - 1- [4 -（2， 2, 2-トリフノレォロェトキシ）フ ェニル]- 1H-ベンズィミダゾール塩酸塩
Figure imgf000189_0001
実施例 44の化合物（150 mg， 0.37 mraol)とヨウ化 2， 2， 2-トリフルォロェタン (784 mg, 3.74 mmol)から実施例 45と同様の方法により、 5_クロロ- 2- [ (4-クロ 口ベンジル）チォ]十 [4- (2, 2, 2-トリフルォロェトキシ)フエ二ノレ] -1H-ベンズィ ミダゾ一ル（100 mg)を無色油状物として得た。
得られた 5 -クロロ- 2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] - 1- [4- (2, 2, 2-トリフルォロ エトキシ）フエニル] - 1H-ベンズィミダゾールから実施例 64と同様の方法により 題記化合物（50 mg, 26%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 4.46 (2Η, t, J = 7.8 Hz), 5.08 (2H, s), 7.05 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.40 (5H, m), 7. 6 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H， s).
実施例 68
N- (4-ク口口ベンジル） -6-ク口口- 1 -（4-ェトキシフエ二ル） -1.H-ベンズィミダゾー ル -2-ァミン塩酸塩
Figure imgf000189_0002
実施例 47の化合物（160 rag, 0.39 mmol)の酢酸ェチル（5 mL)溶液に 4規定塩 化水素酢酸ェチル溶液（0.5 mL)を加え、 減圧下濃縮した。 残渣にジイソプロピル エーテルを加え、 生じた白色固体をろ取して、 題記化合物（171 rag, 収率 98 ) を白色粉末として得た。 -
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.48 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.86 (1H， d, J = 1.8 Hz), 6.95-7.05 (1H, br), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.29 (5H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1H， d, J = 8.7 Hz).
融点： 173-175°C
元素分析： C22H19N3OCl2-HCl-0.2H20として、
計算値（％) ： C, 58.41； H, 4.55； N, 9.29. 測定値（％) ： C, 58.45； H, 4.68； N, 8.99. 実施例 69
N- (4-プロモベンジル） - 6-ク口口 -1- (4-ェトキシフエ-ル）- 1H-ベンズィミダゾー ルー 2-ァミン塩酸塩
Figure imgf000190_0001
実施例 50の化合物（170 mg, 0.37 mmol)から、 実施例 68と同様の反応を行 い、 題記化合物（181 rag, 収率 99 %)を白色粉末として得た。
¾ -應 R (300MHz, CDC13) δ 1.48 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, . J = 7.0 Hz), 4.85 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90—7.00 (1H， br), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.33 (7H， m), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 135-138°C 元素分析： C22H19N30BrCl-HCl-0..4H20として、
計算値（％) ： C, 52.80; H, 4.18； N, 8.39. ' 測定値（％) ： C, 52.51； H, 4.25； N, 8. 14. 実施例 70
N- (4- tert-ブチルベンジル） -6-ク口口- 1- (4-ェトキシフエニル） -1H-ベンズィミ ダゾール- 2-ァミン塩酸塩
Figure imgf000191_0001
実施例 5 1の化合物（180 rag, 0.41 mraol)から実施例 6 8と同様の反応を行い、 題記化合物（183 mg, 収率 95 %)を白色粉末として得た。
- NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 1.28 (9H， s), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7. 1 Hz), 4.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.40-6.50 (1H， br) , 6.86 (1H, d， J = 1.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26—7.35 (7H， m), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 188- 189°C
元素分析： C26H28N30C1'HC1として、 計算値（％) ： C, 66.38; H, 6.21; N, 8.93.
測定値（％) ： C, 66.24； H, 6.18; N, 8.83. 実施例 71
N-[l- (4 -プロモフエ二ノレ）ェチル ]-6-クロロ- 1 -（4-ェトキシフエ二ル）- 1H-ベンズ ィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000192_0001
参考例 27の化合物（100 rag, 0.33 tnrnol)と 4 -ブロモ -ひ-メチルベンジルアミ ン（0.5mL)の混合物を 140°Cで 40時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹 水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)により精製し、 題記化合物（57 mg, 収 率 37 %)を白色固体として得た。
- NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.48 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.23—5.30 (1H， in), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05-7.09 (3H, m)， 7.20—7.30 (4H， m) , 7.36 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d， J = 9.0 Hz).
実施例 72
N- (4_ter't_ブチルベンジル） -6-ク口口 -1- (4-メ トキシフエニル） -1H-ベンズィ ミ ダゾーノレ- 2-ァミン
Figure imgf000192_0002
参考例 5 9の化合物（500 rag, 1.71 mmol)と 4-tert-プチルペンジルァミン
(1.5 tnL)から、 実施例 5 0と同様の反応を行い、 題記化合物（539 mg, 収率 75 %)を白色粉末として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.30 (9Η, s), 3.87 (3H, s)， 4.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5, 7 Hz), 6.86 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.03-7.11 (3H, m)， 7.26-7.43 (7H, m) .
融点： 208- 209°C
元素分析： C25H26N30C1 として、 計算値（％) ： C， 71.50; H, 6.24; N, 10.01.
測定値（°/。） ： C, 71.33; H, 6.38; N, 9.84.
実施例 73
N- (4- ert-ブチルベンジル） -6-ク口口- 1- (4-プロポキシフエ二ル）- 1H-ベンズィ ミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000193_0001
参考例 6 3の化合物（100 rag, 0.31 mmol)と 4-tert -プチノレベンジルァミ ン (0.1 mL)から実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（11 rag, 収率 8 %)を 白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 1.07 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (9H, s), 1.81- 1.88 (2H， ra), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.36 (1H， t, J = 5.1 Hz), 4.67 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.86 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.03-7.11 (3H， m)， 7.26- 7.43 (7H, ra).
融点： 98-100°C
元素分析： C27H30N30C1'0.5Et20として、
計算値（％) ： C, 71.81； H, 7.27; N, 8.66. 測定値（°/。） ： C, 71.54; H, 6.91； N, 8.82. 実施例 74 '
6 -ク口口 _N -（4-ク口口べンジノレ）- 1 -（4-プロポキシフエ二ノレ） - 1H-ベンズィミダゾ ール- 2-ァミン
Figure imgf000194_0001
参考例 6 3の化合物（100 mg, 0.31 mmol)と p-クロ口ベンジルァミン（0.1 mL) から、 実施例 5 0と同様の反応を行い、 題記化合物（23 mg, 収率 17 %)を白色結 晶として得た。
蘭 R (300MHz, CDC13) 6 ： 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.82-1.89 (2H， m), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04-7.11 (3H, ra), 7.26-7.31 (6H, ra)， 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 130-131°C
元素分析： C23H21N30C12として、 計算値（％) ： C, 64.80； H, 4.96； N, 9.86.
測定値（ ： C, 64.54； H, 4.89； N, 9.79.
実施例 7 5
1— (4-ブトキシフエ-ノレ）一 N-(4— tert—プチノレべンジノレ）_6-ク口口— 1H—ベンズィミ ダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000195_0001
参考例 6 7の化合物（500 mg, 1.49 mraol)と 4- tert-ブチルベンジルァミン (0.5 mL)から、 実施例 5 0と同様の反応を行い、 題記化合物（315 mg, 収率 46 %)を淡黄色非晶性固体として得た。
應 R (300MHz, CDC13) δ : 1,00 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (9H, s)， 1.46- 1.58 (2H, m), 1.76-1.85 (2H， ra) , 4.01 (2H， t, J = 6.3 Hz), 4.37 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4,67 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.02- 7.11 (3H, m), 7.26-7. 2 (7H, m).
元素分析： C28H32N30C1として、 計算値（％) ： C， 72.79; H, 6.98; N, 9.09.
測定値（％) ： C， 72.47； H, 6.98; N, 8.99.
実施例 76
1 -（4-プトキシフエ二ル）- 6-ク口口- N- (4-ク口口べンジノレ）- 1H-ベンズィミダゾー ル- 2-ァミン
Figure imgf000196_0001
参考例 6 7の化合物（100 mg, 0.30 匪 ol)と p -クロ口ベンジルァミン（0.3 mL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（42 rag, 収率 32 %)を白色結 晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) 5 ： 1.00 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.59 (2H, m)， 1.77-1.86 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.04 (3H， m), 7.26- 7.33 (6H, m), 7. 0 (1H, d, J = 8. Hz).
融点： 122- 123°C
元素分析： C24H23N30C12として、 計算値（％) ： C, 65.46； H, 5.26; N, 9.54.
測定値（％) ： C, 65.35； H, 5.17; N, 9.40.
実施例 77
N -（4-ブロモベンジル） - 1- (4-ブトキシフエニル） - 6-ク口口- 1H-ベンズィミダゾー ル- 2-ァミン
Figure imgf000197_0001
参考例 6 7の化合物（100 mg, 0.30 mmol)と p-ブロモベンジルァミン（0.3 mL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（63 mg, 収率 43 %)を白色結 晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 1.77-1.86 (2H， m)， 4.02 (2H, t,' J = 6.5 Hz) , 4.40 (1H， t， J = 6.0 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04-7.11 (3H， m), 7.21—7.30 (4H, ra), 7.35—7.46 (3H, m).
融点： 123- 124°C
元素分析： C24H23N30BrCl として、 計算値（％) ： C, 59.46; H, 4.78; N, 8.67.
測定値（％) ： C, 59.38; H, 4.58； N, 8.61.
実施例 78
N- (4-tert-プチルベンジル） - 6-ク口口- 1- [4- (2， 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエ 二ル]- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000198_0001
参考例 7 3の化合物（100 mg, 0.28 mmol)と 4- tert-プチルペンジルァミン (0.2 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（52 mg, 収率 38 %) を白色結晶として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.30 (9Η， s), 4.33 (1Η， t, J = 5.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.09-7.15 (3H, m) , 7.26-7.29 (3H, m), 7.35-7.44 (4H, ra).
融点： 151-152°C
元素分析： C26H25N30C1F3として、 計算値（％) ： C, 64.00； H, 5.16; N, 8.61.
測定値 0 ： C, 63.94; H, 5.12; N, 8.63.
実施例 79
6 -ク口口- N- (4-ク口口ベンジル） - 1 - [4 -（2, 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエ二 ル] -1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000198_0002
参考例 7 3の化合物（100 mg, 0.28 mraol)と p-ク口口ベンジルァミン（0.1 mL) から、 実施例 5 0と同様の反応を行い、 題記化合物（15 rag, 収率 11 %)を白色結 晶として得た。 ' XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 4.35-4.47 (3Η, m), 4.68 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.10-7.17 (3H, m), 7.26-7.29 (4H， ra)， 7.32— 7.43 (3H， m).
融点： 150- 151°C
元素分析： C22H16N30Cl2F3-0.5Et20として、
計算値（％) ： C， 57.27; H, 4.20； N， 8.35. 測定値（％) ： C, 57.52; H, 4.07； N, 8.54. 実施例 80
N -（4- tert-ブチルベンジル） -6 -ク口口- 1- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエニル] - 1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000199_0001
参考例 7 6の化合物（60 rag, 0. 17 mmol)と 4- tert-ブチルベンジルァミン（0.2 mL)から、 実施例 5 0と同様の反応を行い、 題記化合物（31 mg, 収率 38 %)を白 色結晶として得た。
_丽 R (300MHz, CDC13) 6 ： 1.30 (9Η, s)， 4.37 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H， dd， J = 1.8, 8.7 Hz), 7.26-7.30 (3H， m), 7.36—7.49 (6H, m) .
融点： 181- 182°C
元素分析： C25H23N30C1F3として、 計算値（％) ： C, 63.36; H, 4.89; N, 8.87.
測定値（°/。） ： C, 63.44； H, 4.83; N, 8.74. 実施例 8 1
N -（4- tert -ブチノレべンジノレ）- 5-クロロ- 1- (4-ェトキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミ ダゾール -2 -ァミン ，
Figure imgf000200_0001
参考例 7 9の化合物（500 mg， 1.63 raraol)と 4-tert-ブチルベンジルアミン（1 raL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（391 mg, 収率 55 %)を白 色結晶として得た。
— NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.30 (9Η, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.03 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.33 (4H, m)， 7.35 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
融点： 211_212°C
元素分析： C26H28N30C1として、 計算値（％) ： C, 71.96; H, 6.50; N, 9.68.
測定値（％) ： C， 71.87; H, 6.49； N, 9.50.
実施例 82
5 -ク口口- N-(4-ク口口べンジノレ）— 1 -（4-ェトキシフエ二ノレ）- 1H -べンズィミダゾー ル -2 -ァミン
Figure imgf000201_0001
参考例 7 9の化合物（100 mg， 0.33 mmol)と p -クロ口ベンジルァミン （0.5 niL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（83 rag, 収率 61 %)を白 色結晶として得た。
lti-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.46 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.30 (6H, m), 7.48 (1H, d， J = 1.8 Hz).
融点： 109-110°C
元素分析： C22H19N30C12として、 計算値（％) ： C, 64.09； H, 4.64； N, 10.19.
測定値（％) ： C, 64.03； H, 4.70； N, 10.12.
実施例 83
N -（4_tert-ブチルベンジル）_5-ク口口- 1-（4-プロポキシフエュル） -1H-ベンズィ ミダゾール- 2-アミン
Figure imgf000201_0002
参考例 8 2の化合物 (100 rag, 0.31 mraol)と 4-tert-ブチルベンジルァミン (0.1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（46 rag, 収率 33 %) を白色結晶として得た。 ，
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.06 (3Η， t, J = 7. Hz), 1.30 (9H， s), 1.79—1.88 (2H, m)， 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.39 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.1， 9.3 Hz), 7.04 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.31 (4H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H， d, J = 1.8 Hz).
融点： 190- 191°C
元素分析： C27H30N30C1 として、 計算値（％) ： C， 72.39； H， 6.75； N, 9.38.
測定値（％) ： C， 72.31； H, 6.76; N, 9.22.
実施例 84
N- (4-プロモベンジル） -5-ク口口- 1- (4-プロポキシフエ二ル）- 1H -ベンズィミダゾ —ノレ—2—ァミン
Figure imgf000202_0001
参考例 8 2の化合物（100 mg, 0.31 mraol)と p-プロモベンジルァミン（0.1 mL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（17 rag, 収率 12 %)を白色結 晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.07 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.91 (2H, m),
3.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.43 (1H， t, J = 6.0 Hz), 4.66 (2H， d, J = 6.0
Hz), 6.79 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21-7.33 (4H， m), 7.43—7.48 (3H， m).
融点： 112- 113。C
元素分析： C23H21N30BrClとして、, 計算値（％) ： C, 58.68; H, 4.50； N, 8.93.
測定値（％) ： C, 58.57; H, 4.30； N, 8.84. 実施例 85
5 -ク口ロ- N- (4 -ク口口べンジノレ）- 1- (4-プロポキシフエ二ノレ） -1H -べンズィミダゾ ール- 2-ァミン
Figure imgf000203_0001
参考例 8 2の化合物（100 mg， 0.31 mmol)および p-クロ口ベンジルァミン（0.1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（42 mg， 収率 31 %)を白 色結晶として得た。
一 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.07 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.90 (2H, ra), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.40-4.50 (1H， br), 4.68 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.29 (6H, ra), 7.48 (1H， d, J = 2.1 Hz).
融点： 122- 123°C
元素分析： C23H21N30Cl2-0.3H20として、
計算値（°/。） ： C， 63.98; H, 5.04； N， 9.73. 測定値（°/。） ： C, 64.26； H, 4.87； N， 9.30. 実施例 86
1 -（4-プトキシフエ二ル）- N- (4 - tert -ブチルベンジル） -5 -ク口ロ- 1H -べンズィミ ダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000204_0001
参考例 8 4の化合物（500 mg, 1.49 mraol)と 4 - tert -プチルベンジルァミン (0.5 mL)から、 実施例 5 0と同様の反応を行い、 題記化合物（268 rag, 収率 39 °/。）を白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.99 (3Η， t, J = 7.4 Hz), 1.30 (9H， s)， 1.45-1.55 (2H， m), 1.76-1.85 (2H, ra), 4.01 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.39 (1H: t, J = 5.6 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.78 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.05 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.26—7.30 (4H, m)， 7.35 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, d， J = 1.8 Hz).
融点： 158- 159°C
元素分析： C28H32N30C1 として、 計算値（°/。） ： C, 72.79; H， 6.98; N, 9.09.
測定値（％) ： C, 72.69; H, 6.90; N, 8.83.
実施例 87
1- (4-プトキシフエ二ル）- 5-クロロ- N- (4-クロ口ベンジル） -1H-ベンズィミダゾ一 ルー 2 -ァミン
Figure imgf000205_0001
参考例 84の化合物（100 mg, 0.30 mmol)と p-クロ口ベンジルァミン（0.3 mL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（75 mg, 収率 57 %)を白色結 晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3Η， t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.57 (2H, ra) , 1.76-1.85 (2H， m), 4.01 (2H， t, J = 6.5 Hz), 4.42 (1H， t, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.79 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1， 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.31 (6H, m)， 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz).
融点： 100- 101。C
元素分析： C24H23N30C12として、 計算値（％) ： C, 65.46； H, 5.26; N, 9.54.
測定値（％) ： C, 65.35; H, 5.19; N, 9.41.
実施例 88
N- (4-ブロモベンジル） -1- (4 -プトキシフエ二ル）- 5-クロロ- 1H-ベンズィミダゾー ル- 2-ァミン
Figure imgf000206_0001
参考例 84の化合物（100 mg， 0.30 mmol)と p-ブロモペンジノレアミン（0.5 raL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（29 mg, 収率 20 %)を白色結 晶として得た。
— MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.46—1.58 (2H, m) , 1.76—1.86 (2H, ra), 4.01 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.42 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.66 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.78 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, dd， J = 1.8， 8.4 Hz), 7.05 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.21-7.29 (4H, m)， 7.43-7.48 (3H; m).
融点： 95- 96°C
元素分析： C24H23N30BrClとして、 計算値（％) ： C, 59.46； H, 4.78； N, 8.67.
測定値 (°/。) C, 59.37; H, 4.56； N, 8.60.
実施例 89
N -（4- tert-ブチルベンジノレ）- 5-ク口口- 1-[4- (2, 2， 2-トリフルォロェトキシ）フエ 二ル]- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000207_0001
参考例 8 7の化合物（100 mg, 0.28 mmol)と 4- tert-ブチルベンジルァミン (0.1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（60 mg, 収率 44 ) を白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.30 (9Η, s)， 4.34-4.46 (3H, ra), 4.68 (2H， d， J = 5.7 Hz), 6.77 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.12 (2H， dd, J = 2.1, 6.9 Hz), 7.26-7.29 (3H， m), 7.35-7.38 (3H, m) , 7.50 (1H， d， J = 1.8 Hz).
融点： 190-191°C
元素分析： C26H25N30C1F3として、 計算値（％) ： C, 64.00； H, 5.16; N, 8.61.
測定値（％) ： C, 63.80； H, 5.21; N, 8.47.
実施例 90
N_(4-プロモベンジル） - 5-ク口口 - 1- [4- (2， 2， 2-トリフルォロェトキシ）フエ- ル]- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000207_0002
参考例 8 7の化合物（100 rag, 0.28 mraol)と p_ブロモベンジルァミン（0.1 mし) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（55 mg， 収率 38 %)を白色結 晶として得た。 ，
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.38-4.46 (3Η， m)， 4.66 (2H， d, J = 5.7 Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, dd， J = 1.8, 8.4 Hz), 7.13 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.21-7.26 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.49 (3H, ra).
融点： 146-147°C
元素分析： C22H16N30BrClF3として、 計算値（％) ： C, 51.74； H, 3.16； N, 8.23.
測定値（％) ： C, 51.70; H, 3.21； N, 8.11. 実施例 9 1
5-ク口口- N- (4 -ク口口ベンジル） -1- [4- (2， 2， 2-ト リ フルォロェトキシ）フエ二 ル]- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000208_0001
参考例 87の化合物（100 rag, 0.28 mmol)と p-クロ口ベンジルァミン（0.1 mL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（48 rag, 収率 37 %)を白色結 晶として得た。
ー删 R (300MHz, CDC13) δ ： 4.38-4.46 (3Η, m), 4.68 (2H, d， J = 6.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, dd， J = 1.5, 8.4 Hz), 7.12 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.26-7.39 (6H， m), 7.49 (1H， d, J = 1.5 Hz).
融点： 138-139°C 元素分析： C22H16N30Cl2F3-0.5Et20として、
計算値（％) ： C, 57.27; H, 4.20； N, 8.35. 測定値（°/。） ： C, 57.59; H, 3.94； N, 8.38. 実施例 9 2
N -（4— tert—プチノレべンシノレ）_5， 6—ジクロロ- 1— (4—メ トキシフエ二ノレ）— 1H—ベンズ ィ ミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000209_0001
参考例 9 1の化合物（700 mg, 2.14 mraol)と 4_tert_ブチルベンジルァミン（2 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（904 mg, 収率 93 %)を白 色結晶として得た。
ー麗 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.30 (9H， s)， 3.87 (3H, s)， 4.42 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.67 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.93 (1H， s)， 7.05 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.26—7.37 (6H, m)， 7.56 (1H, s).
融点： 191- 192°C
実施例 93
N- (4-t ert -ブチルベンジル） - 5, 6 -ジクロロ-ト（4 -エトキシフエ二ノレ） - 1H-ベンズ ィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000210_0001
参考例 9 6の化合物（200 mg, 0.59 mmol)と 4_tert-ブチルベンジルァミン (0.3 mL)から、 実施例 5 0と同様の反応を行い、 題記化合物（215 mg, 収率 78 %)を白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ.： 1.30 (9Η， s)， 1.46 (3Η， t, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.66 (2H， d, J = 5.4 Hz), 6.93 (1H, s)， 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.30 (4H, m), 7.35 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H， s).
融点： 186-187°C
元素分析： C26H27N30C12として、 計算値（％) ： C, 66.67； H, 5.81; N, 8.97.
測定値（％) ： C, 66.65; H, 5.72; N, 8.98.
実施例 94
5， 6-ジク口口- N- (4-ク口口ベンジル） -1- (4 -ェトキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミダ ゾール -2-ァミン
Figure imgf000210_0002
参考例 96の化合物（100 mg, 0.29 mmol)と p-クロ口ベンジルァミン（0.2 mL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（96 mg, 収率 74 %)を白色結 晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (3H， t， J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46 (1H, t, J = &.0 Hz), 4.67 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.91 (1H, s)， 7.05 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.31 (6H, m), 7.55 (1H, s) .
融点： 141-142°C
元素分析： C22H18N30C13として、 計算値（％) ： C, 59.15; H, 4.06； N, 9.41.
測定値（％) ： C, 59.44； H, 4.29； N, 9.04.
実施例 95
N- (4-ブロモベンジノレ）- 5， 6-ジク口口- 1- (4-ェトキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィ ミダ ゾーノレ一 2—ァミン
Figure imgf000211_0001
参考例 96の化合物（100 mg， 0.29 mmol)と p-ブロモベンジルァミン（0.2 mL) から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（97 rag, 収率 68 %)を白色結 θ a曰として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46 (1H， t, J = 6.0 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.94 (1H, s)， 7.05 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.17-7.29 (4H， m) , 7.44 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H， s).
融点： 92- 93°C
元素分析： C22H18N30BrCl2-0.2Et20として、
計算値（％) ： C, 54.12; H, 3.98; N, 8.30. 測定値（％) ： C, 54.29; H, 3.93; N, 8.30. 実施例 96
N -（4- tert-ブチルベンジノレ）_5, 6 -ジク口口- 1- (4-プロポキシフ
ズィミダゾール- 2 -ァミン '
Figure imgf000212_0001
参考例 1 00の化合物 (100 rag, 0.28 mmol)と 4 - tert-ブチノレベンジルァミン (0.1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（81 mg, 収率 61 %) を白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.07 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (9H, s), 1.79-1.91 (2H, m), 3.97 (2H, t， J = 6.5 Hz), 4.44 (1H, t， J = 5.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.93 (1H, s)， 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25- 7.30 (4H, ra), 7.35 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H， s).
融点： 122- 123°C
元素分析： C27H29N30C12として、 計算値（％) ： C, 67.22; H, 6.06; N, 8.71.
測定値（°/。） ： C, 67.20； H， 6.04 N, 8.64.
実施例 97
N- (4-ブロモベンジル） -5， 6-ジク口口- 1- (4-プロポキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミ ダゾール -2-ァミン
Figure imgf000213_0001
参考例 1 00の化合物（100 mg, 0.28 mmol)と p -プロモペンジノレアミン（0.1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（47 mg, 収率 33 %)を白 色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.07 (3Η， t, J = 7.4 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.65 (2H， d， J = 6.0 Hz), 6.94 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20—7.28 (4H, ra), 7.44 (2H d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H， s).
融点： 106- 107°C
元素分析： C23H20N3OBrCl2'0.5Et20として、
計算値（％) ： C, 55.37； H, 4.65； N, 7.75. 測定値（％) ： C, 55.79； H, 4.47； N, 7.90. 実施例 98
5, 6 -ジク口口- N- (4-ク口口ベンジル） -1-(4-プロポキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミ ダゾーノレ- 2-ァミン
Figure imgf000214_0001
参考例 1 00の化合物（100 rag, 0.28 mmol)と p-クロ口ベンジルァミン（0.1 raL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（83 rag, 収率 64 %)を白 色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.07 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.91 (2H, m)， 3.98 (2H， t, J = 6.5 Hz), 4.47 (1H， t, J = 5.6 Hz), 4.67 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.94 (1H， s), 7.06 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.26—7.31 (6H， m), 7.55 (IE s).
融点： 166- 167°C
元素分析： C23H2。N30C13'0.5Et20として、
計算値（％) ： C, 60.31； H, 5.06; N, 8.44. 測定値（％) ： C, 60.79; H, 4.81； N, 8.65. 実施例 99
1- (4-プトキシフエニル） - N- (4- tert -プチノレべンジノレ）_5， 6-ジク口口- 1H-ベンズ イミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000215_0001
参考例 1 0 3の化合物 (500 mg， 1.35 ramol)と 4 - tert-ブチルベンジルァミン (1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（478 rag, 収率 71 %) を淡茶色非晶性固体として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 1.00 (3Η， t, J = 7.4 Hz), 1.30 (9H, s)， 1.46-1.55 (2H， m), 1.76—1.85 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.43 (1H t， J = 5.4 Hz), 4.66 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.28 (4H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, s).
元素分析： C28H31N30C12として、 計算値（％) ： C， 67.74； H, 6.29; N, 8.46.
測定値（％) ： C, 67.47； H, 6.31; N, 8.34.
実施例 100
1 -（4-ブトキシフエ二ノレ）- 5, 6-ジク口口- N- (4-プロモベンジル） -1H-ベンズィミダ ゾーノレ- 2 -ァミン
Figure imgf000216_0001
参考例 10 3の化合物（100 mg, 0.27 mmol)、 p_ブロモベンジルァミン塩酸塩 (602 mg, 2.71 raraol)およびィ ソプロピノレエチノレアミン（350 mg, 2.71 mmol)の DMF(1 mL)混合物を 120°Cで 16時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)に より精製し、 さらにジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物（22 rag, 収率 16 )を淡茶色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.59 (2H, m)， 1.77-1.86 (2H, m), 4.02 (2H， t, J = 6.6 Hz), 4.46 (1H， t, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d， J = 5.9 Hz), 6.94 (1H， s)， 7.06 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.17- 7.28 (4H, m), 7.45 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s).
融点： 161- 162°C
元素分析： C24H22N30BrCl2として、 計算値（％) ： C, 55.51; H, 4.27； N, 8.09.
測定値 (°/。) ： C, 55.73； H 4.25； N, 7.99. 実施例 1 0 1
1-(4 -ブトキシフエ二ノレ） -5, 6 -ジク口ロ- N- (4 -ク口口ベンジル） - 1 H-ベンズィミダ ゾール -2-ァミン
Figure imgf000217_0001
参考例 1 0 3の化合物（100 rag, 0.27 mmol)と p-クロ口ベンジルァミン（0.5 raL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（24 mg, 収率 19 %)を白 色結晶として得た。
-雇 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.58 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz)， 4. 6 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.67 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.94 (1H， s)， 7.06 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.25— 7.31 (6H, ra), 7.55 (1H, s) .
融点： 162-163°C
元素分析： C24H22N30C13として、 計算値（％) ： C, 60.71; H, 4.67; N, 8.85.
測定値（％) ： C, 60.63； H, 4.57； N, 8.72.
実施例 102
N- (4- tert-ブチルベンジル）-5，6-ジクロロ- 1-[4- (2， 2, 2-トリフルォロェトキシ） フエ二ル]- 1H-ベンズィミダゾ一/レ- 2-ァミン
Figure imgf000218_0001
参考例 1 07の化合物（100 mg, 0.25 mraol)と 4- tert-プチルベンジルァミン (0.1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（73 mg, 収率 55 %) を白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.30 (9Η, s), 4.38-4.46 (3H, m) , 4.66 (2H， d: J :5.7 Hz), 6.93 (1H, s)， 7.12 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.28 (3H, m)， 7.33-7.38 (3H, ra), 7.57 (1H, s).
融点： 136- 137°C
元素分析： C26H24N30C12F3と して、 計算値（％) ： C, 59.78; H, 4.63； N, 8.04.
測定値（％) ： C, 60.04； H, 4.89; N, 7.74.
実施例 103
N- (4-プロモベンジル） -5， 6-ジク口口- 1-[4- (2,2， 2-トリフルォロェトキシ）フエ -ル] -1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン
Figure imgf000218_0002
参考例 1 0 7の化合物（100 mg, 0.25 mmol)と p-プロモベンジルァ raL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（86 mg, 収率 63 %)を白 色結晶として得た。
— NMR (300MHz, CDC13) δ 4.39-4.47 (3Η, m), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.94 (1H, s)， 7.13-7.26 (4H, m)， 7.35 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H， s).
融点： 118- 120°C
元素分析： C22H15N30BrCl2F3-0.3Et20として、
計算値（％) ： C, 49.11; H, 3.19; N, 7.40. 測定値（％) ： C, 49.34； H, 3.15; N, 7.43. 実施例 104
5， 6 -ジク口口 -N- (4-ク口口べンジノレ）- 1-[4- (2， 2， 2 -卜 リフノレォロェトキシ）フエ 二ノレ] - 1H-ベンズィミダゾーノレ- 2 -ァミン
Figure imgf000219_0001
参考例 1 07の化合物（100 mg, 0.25 mmol)と p-クロ口ベンジルァミ ン（0.1 raL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（92 mg, 収率 73 °/。）を白 色結晶として得た。
-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.39-4.47 (3Η， m), 4.67 (2Η, d， J = 5.7 Hz), 6.94 (1H, s)， 7.14 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.26-7.38 (6H， m), 7.56 (1H, s). 融点： 138 - 139。C
元素分析： C22H15N30C13F3として、 計算値（ ： C, 52.77; H, 3.02； N, 8.39.
測定値（％) ： C, 52.70; H, 3.26; N, 8.21. 実施例 105
N- (4 - tert-ブチルベンジル） -5, 6-ジクロロ- 1-[4- (トリフノレオ口メ トキシ）フエ二 ル] -1H-ベンズィミダゾ一ノレ- 2，ァミン
Figure imgf000220_0001
篸考例 1 09の化合物（100 mg, 0.26 mmol)と 4- tert-ブチルベンジルァミン (0.1 mL)から、 実施例 50と同様の反応を行い、 題記化合物（43 rag, 収率 32%) を白色結晶として得た。
—丽 R (300MHz, CDC13) 5 ： 1.29 (9Η, s), 4.40-4.43 (1H, br) , 4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.30 (3H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.60 (1H， s).
融点： 158- 159°C
元素分析： C25H22N30C12F3として、 計算値（％) ： C, 59.07; H, 4.36； N, 8.27.
測定値 (%) C, 59.13; H, 4.30; N, 8.27. 実施例 106
N- (4- tert-ブチルベンジル） -6-クロロ- 1-[4- (1， 1, 2, 2-テトラフルォロェトキシ) フエ二ル]- 1H-ベンズィミダゾール -2-ァミン塩酸塩
0CF2CHF2 参考例 1 1 1の製造過程で得られる 4-クロロ- N2- [4 -（1，1， 2, 2 -テトラフルォ ロェトキシ）フエニル]ベンゼン- 1,2-ジァミン（330 rag)から、 参考例 26と同様 の反応を行い、 6-クロ口- 1-[4，（1， 1， 2, 2-テトラフノレォロェトキシ）フエ二ノレ] - I，3 -ジヒ ドロ- 2H -べンズィミダゾ一ル- 2 -オン（50 mg)を薄い茶色粉末として得た, この 6-クロ口 -1- [4- (1, 1, 2, 2 -テトラフルォロエトキシ）フエ二ル]- 1， 3-ジヒ ドロ- 2H-ベンズィミダゾール -2-オン（50 mg, 0.14 ramol)力 ら、 参考例 2 7と同 様の反応を行い、 2, 6-ジクロロ- 1 - [4- (1, 1, 2， 2 -テトラフルォロェトキシ）フエ二 ル] - 1H-ベンズィミダゾール（70 mg)を無色油状物として得た。
2， 6-ジク口口— 1— [4—(1, 1， 2, 2 -テ トラフルォロェトキシ）フエ二ノレ] -1H-ベンズ イミダゾール（70 mg, 0.18 mmol)および 4- tert-ブチルベンジルァミン（0.1 mし) の混合物を 120°Cで 17 時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)に より精製し、 （4"^61"1:-ブチルべンジル）-6_クロロ-1-[4-(1，1,2，2_テトラフル ォロェトキシ）フエ二ル]- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ァミン（60 mg)を淡茶色の油 状物として得た。
この油状物の酢酸ェチル (5 mL)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（0.5 mL) を加えた後、 減圧下、 濃縮した。 得られた固体をエーテル-へキサンから再結晶 し、 題記化合物（20 mg, 収率 21%)を白色粉末として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.31 (9Η， s)， 4.83 (2Η， brs), 6.00 (1Η, tt, J = 2.4, 53.0 Hz), 6.85 (1H， d， J = 1.5 Hz), 7.26-7.32 (6H， m), 7.37—7.45 (4H， m), 7.67 (1H， d, J = 8.7 Hz), 14.80 - 15.40 (1H, br).
融点： 130-133°C
元素分析： C26H24N30C1F4'HC1 として、 計算値（％) ： C， 57.58; H, 4.65； N， 7.75.
測定値（％) ： C, 57.31; H, 4.93; N, 7.50. 実施例 10 7 2 - [(4 -ク口口ベンジル）チォ] -1- (4-ェトキシフエニル） -1H-ベンズィ 5-力ノレボン酸ェチノレ
Figure imgf000222_0001
参考例 1 14の化合物（900 rag, 2.34 mmol)、 塩化 p-クロ口べンジル（451 mg， 2.80 mmol)および炭酸力リゥム（483 rag, 3.50 mmol)の DMF(20 mL)混合物を室温 で 18時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)に より精製し、 題記化合物（850 mg)を白色固体として得た。
得られた固体をエーテル-へキサンから再結晶し、 題記化合物（729 rag, 収率 67%)を白色結晶として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ ： 1.40—1.58 (6Η, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.57 (2H, s), 7.01—7.10 (3H, ra), 7.24-7.28 (4H, m)， 7.36 (2H, d， J = 8. Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.45 (1H， d, J = 1.5 Hz).
融点： 133- 134°C
元素分析： C25H23N203SC1 として、 計算値（％) ： C, 64.30； H, 4.96； N， 6.00.
測定値（％) ： C, 64.25； H, 4.76; N, 5.87.
実施例 108
5， 6—ジク n in— 2一 [(4ーク P口べンジノレ）チ才]一 1一（4ーメ 卜キシフエ ^ノレ）一 1H一べンズ ィ ミダゾーノレ
Figure imgf000223_0001
参考例 9 2の化合物（1.50 g, 4.61 ramol)と塩化 p-クロ口べンジル（817 rag, 5.07 nunol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（1.30 g, 収率 63 %)を白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.88 (3Η, s)， 4.53 (2H, s)， 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.22-7.27 (4H, m)， 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, s).
融点： 141- 142°C
元素分析： C21H15N20SC13として、
計算値（。/。） ： C, 56.08; H, 3.36; N, 6.23; C1, 23.65. 測定値（％) ： C, 56.12; H, 3.37； N, 6.19; C1, 23.45. 実施例 109
4- {5, 6-ジク口口- 2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] -1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル } フエノ一ノレ
Figure imgf000223_0002
実施例 1 08の化合物（1.20 g, 2.67 mmol)から、 実施例 44と同様の反応を 行い、 題記化合物（660 mg, 収率 56 %)を白色粉末として得た。 XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 4.62 (2H， s) , 7.04 (2H， d， J = 9.0 Hz) , 7.14— 7.16 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.33 (1H, br s)'.
実施例 1 1 0
5, 6-ジク口口- 2-[(4-ク口口ベンジル）チォ] -1- (4-ィソプロポキシフエニル） -1H - ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000224_0001
実施例 1 09の化合物（100 mg, 0.23 画 ol)と臭化イソプロピル（282 mg， 2.29 mmol)から、 実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（70 mg, 収率 64 %)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.39 (6Η， d， J = 6.0 Hz), 4.53 (2H, s)， 4.56— 4.64 (1H， m), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16-7.27 (5H, m), 7.34 (2H， d, J = 8.4 Hz) , 7.79 (1H, s).
融点： 149- 150°C
元素分析： C23H19N20SC13として、 計算値（ ： C, 57.81; H, 4.01； N, 5.86.
測定値（％) ： C, 57.74； H, 3.90； N, 5.75.
実施例 1 1 1
5, 6-ジク口口- 2- [(4 -ク口口べンジノレ）チォ] -1- (4-ェトキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズ ィミダゾール
Figure imgf000225_0001
実施例 1 0 9の化合物（100 mg, 0.23 mmol)とヨウ化工チル（358 mg, 2.29 mmol)から、 実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（57 mg, 収率 53 %)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.46 (3Η， t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H， s), 6.99-7.06 (2H， m), 7.15 (1H, s), 7.20-7.27 (4H, m), 7.33 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H， s).
融点： 131- 132°C
元素分析： C22H17N20SC13として、 計算値（％) ： C, 56.97; H, 3.69； N, 6.04.
測定値（％) ： C, 56.99； H, 3.73； N, 6.10.
実施例 1 1 2
5， 6-ジク口口- 2- [(4 -クロロベンジル）チォ] - 1- (4-プロポキシフエ二ル）- 1H-ベン ズィミダゾーノレ
Figure imgf000225_0002
実施例 1 0 9の化合物（100 mg, 0.23 mmol)とヨウ化 n-プロピル（390 rag,
2.29 mmol)から、 実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（67 mg, 収率 61 %)を白色結晶として得た。
¾ -雇 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.07 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.91 (2H, ra), 3.98 (2H， t, J = 6.5 Hz), 4.' 53 (2H, s)， 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, s), 7.20-7.27 (4H, m) , 7.34 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, s).
融点： 119- 120。C
元素分析： C23H19N20SC13として、 計算値（％) ： C, 57.81； H, 4.01; N, 5.86.
測定値（％) ： C, 57.88; H, 3.99; N, 5.87.
実施例 1 1 3
1-（4-プトキシフエ二ノレ）— 5， 6-ジク口口- 2- [(4—ク口口べンジノレ）チォ] -1H-ベンズ ィミダゾール
Figure imgf000226_0001
実施例 1 0 9の化合物（100 mg, 0.23 mmol)とョゥ化 n-ブチル（422 mg, 2.29 ramol)から、 実施例 10と同様の反応を行い、 題記化合物（37 mg, 収率 33 %)を 白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.00 (3Η， t， J = 7.4 Hz), 1.46-1.58 (2H, m) , 1.78-1.86 (2H, m)， 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.53 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, s)， 7.20-7.27 (4H， m), 7.34 (2H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.79 (1H, s).
融点： 99- 100°C
元素分析： C24H21N20SC13として、 計算値（％) ： C, 58.61； H, 4.30； N, 5.70. 測定値（％) ： C, 58.69; H， 4.30； N， 5.71.
実施例 1 1 4
(4_{6-ク口ロ- 2_[(4_ク口口ベンジル）チォ] - 1H -べンズィミダゾール -1-ィル }フ ェニル）力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000227_0001
実施例 4 2の化合物（150 mg, 0.35 mmol)、 ジフヱ二ルリン酸アジド（99 mg, 0.36 mmol)およびトリェチルァミン（35 mg, 0.35 mnjol)の tert -ブタノール（5 mL)混合液を 120°Cで 16時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)に より精製し、 題記化合物（50 mg)を無色油状物として得た。 .
この油状物をエーテル-へキサンから再結晶し、 題記化合物（44 mg, 収率 25%) を白色結晶として得た。
丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.54 (9Η, s)， 4.53 (2H， s), 6.63 (1H, s)， 7.07 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.19—7.35 (7H, m)， 7.54 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 163- 164°C
元素分析： C25H23N302SC12として、 計算値（％) ： C, 60.00； H, 4.63； N, 8.40.
測定値（％) ： C, 59.95; H, 4.67； N, 8.38. 8908 実施例 1 15
(4— {6—ク口口— 2— [(4—ク口口ベンジル）チォ] 1H—ベンズィミダゾール— 1—ィル }フ ェ二ノレ)メタノ一ノレ '
Figure imgf000228_0001
実施例 1 9の化合物（300 mg, 0.66 mmol)を水素化アルミニゥムリチウム（25 mg, 0.66 ramol)の THF(20 mL)懸濁液に氷冷下に加え、 1時間撹拌した。 反応混合 物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)に より精製し、 さらにエーテル-へキサンから再結晶し、 題記化合物（232 mg, 収率 85%)を白色結晶として得た。
!H -画 R (300MHz, CDC13) S ： 1.86 (IH, t, J = 5.9 Hz), 4.55 (2H， s), 4.81 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.21-7.26 (3H, m) , 7.32- 7.37 (4H, m), 7.55 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.4 Hz).
融点： 121- 122°C
元素分析： C21H16N20SC12として、 計算値（％) ： C, 60.73； H, 3.88; N, 6.74.
測定値（°/。） ： C, 60.81； H, 3.89； N, 6.66.
実施例 1 1 6
6-ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] -1- [4- (メ トキシメチル）フエエル]- 1H -べ ンズイミダゾール
Figure imgf000229_0001
実施例 1 1 5の化合物（80 mg, 0.19 mmol)の DMF(4 raL)溶液に 60°/。油性水素化 ナトリウム（12 mg, 0.29 瞧 ol)を水冷下に加え、 30 分撹拌した。 この混合物に ヨウ化メチル（120/xL， 1.93 mmol)を加え、 18 時間室温で撹拌した。 反応混合物 に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)に より精製し、 さらにエーテル-へキサンから再結晶し、 題記化合物（31 mg, 収率 38%)を白色結晶として得た。
—删 R (300MHz, CDC13) δ ： 3.47 (3Η, s), 4.54 (4H, s), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20—7.26 (3H， m)， 7.34 (4H， d, J = 9.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 97-98°C
元素分析： C22H18N20SC12'0.1H20として、
計算値（％) ： C, 61.29; H, 4.25； N, 6.50. 測定値（％) ： C, 61.18; H, 4.25; N, 6.50. 実施例 1 1 7
6 -ク口口- 2 - [(4-クロロベンジル）チォ] -1- [4- (ェトキシメチノレ）フエ二ル]- 1H -べ ンズィミダゾーノレ
Figure imgf000230_0001
実施例 1 1 5の化合物（80 mg， 0.19 mmol)とヨウ化工チル（154 μ L, 1.93 rmnol)から、 実施例 1 1 6と同様の反応を行い、 題記化合物（24 mg, 収率 28 %) を白色結晶として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ : 1.30 (3Η， t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20—7.26 (3H, m), 7.33 (4H, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H， d: J = 8.7 Hz).
融点： 95- 96°C
元素分析： C23H2。N20SC12として、 計算値（％) ： C， 62.30; H， 4.55； N, 6.32.
測定値（％) ： C, 62.00; H, 4.53; N, 6.25.
実施例 1 1 8
6 -ク口ロー 2-[(4 -ク口口べンジノレ）チォ] - 1 - [4 -（フエノキシメチノレ）フエ二ノレ] - 1H- べンズィミダゾーノレ
Figure imgf000230_0002
実施例 1 1 5の化合物（100 mg, 0.24 mmol)、 フエノール（25 rag, 0.26 mraol) およびトリフエニルホスフィン（69 mg, 0.26 mraol)の THF(10 mL)溶液にァゾジ カルボン酸ジェチル（46 mg, 0.-26 mmol)を加え、 24 時間室温で撹拌した。 反応 混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5)に より精製し、 さらにエーテル -へキサンから再結晶し、 題記化合物（44 rag, 収率 38%)を白色結晶として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) δ 4.55 (2Η, s), 5.15 (2H， s)， 6.98-7.03 (3H， m), 7.12 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.21—7.41 (9H，. m), 7.61—7.65 (3H， m).
融点： 163-164°C
実施例 1 1 9
1_[4- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 6-ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] -1H -べ ンズィミダゾーノレ
Figure imgf000231_0001
実施例 9の化合物（100 mg, 0.23 mmol)と臭化べンジル（85 mg, 0.50 mmol)か ら、 実施例 1 0と同様の反応を行い、 題記化合物（76 mg, 収率 62 %)を白色結晶 として得た。
^- MR (300MHz, CDC13) δ ： 4.53 (2Η, s)， 5.12 (2H, s), 7.05-7.13 (3H， ra), 7.18-7.26 (5H， m), 7.31-7.48 (7H, ra), 7.62 (1H, d， J = 8.4 Hz). 融点： 193- 194°C
元素分析： C27H2nN20SCl2として、 計算値（％) ： C, 65.99; H, 4.10； N, 5.70.
'測定値（°/。） ： C, 65.85; H, 4.18； N, 5.67.
実施例 1 20
6-ク口口- 2 - [(4-ク口口ベンジル）チォ] -1 - [4- (2, 2， 2-トリフルォロェトキシ）フ ェニル]- 1H-ベンズィミダゾール塩酸塩
Figure imgf000232_0001
実施例 9の化合物（100 mg, 0.23 raraol)とヨウ化 2, 2, 2-トリフルォ口ェチル (523 rag, 2.50 mmol)から、 実施例 1 0と同様の反応を行い、 6-クロ口- 2 - [ (4 -ク 口口ベンジル）チォ] (2，2， 2-トリフルォロェトキシ）フエ二ル]- 1H-ベンズ ィミダゾール (80 mg)を無色油状物として得た。
この 6-ク口ロー 2_[(4—ク口口べンジノレ）チォ]一 1— [4一（2， 2， 2—トリフルォロェト キシ）フエニル] -1H-ベンズイミダゾ^"ル（80 mg)のジェチルエーテル（10 mL)溶液 に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（0.5 tnL)を加え、 減圧下濃縮した。 ジェチルェ 一テルから再結晶し、 題記化合物（55 mg, 収率 42%)を白色結晶として得た。
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.46 (2Η, q, J = 7.9 Hz) , 5.09 (2H， s) , 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.32 (4H， m), 7.45- 7.50 (3H, ra), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 106 - 107。C
元素分析： C22H15N20SC13F3 · 0.9HC1 · 0.2H20として、
計算値（％) ： C, 50.84; H, 3.12; N, 5.39; C1, 19.78. 測定値（°/。） ： C, 50.90; H, 3.24； N， 5.39; CI, 19.85. 実施例 1 2 1
5-ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] -1- (4-プロポキシフエ-ル）- 1H -べンズィ ミダゾール塩酸塩
Figure imgf000233_0001
実施例 44の化合物（150 rag, 0.37 ramol)とヨウ化 n-プロピル（635 rag, 3.74 ramol)から、 実施例 1 20と同様の反応を行い、 題記化合物（103 rag, 収率 58%) を白色結晶として得た。
-雇 R (300MHz, CDC13) δ 1.08 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.81—1.93 (2H, m)， 4.01 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.09 (2H, s), 7.05—7.10 (3H, m), 7.20-7.29 (4H: m), 7.37 (1H， dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (1H， d， J = 1.2 Hz).
融点： 104- 112°C
元素分析： C23H2。N20SC13F3'0.9HC1'0.2H20として、
計算値（％) ： C, 57.58; H, 4.43； N， 5.84; CI, 21.43. 測定値（％) ： C, 57.51; H, 4.42； N, 5.82; CI, 21.15. 実施例 1 22
1 -（4-プトキシフエニル） -5-ク口口- 2- [(4 -クロロベンジル）チォ] -1Η-ベンズィミ ダゾール塩酸塩
Figure imgf000234_0001
実施例 44の化合物（150 mg, 0.37 mmol)とョゥ化 n-ブチル（688 mg, 3.74 ramol)から、 実施例 1 20と同様の反応を行い、 題記化合物（52 mg, 収率 28%)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.01 (3Η, t, J = 7. Hz), 1.47-1.59 (2H, m) , 1.78 - 1.87 (2H, m), 4.04 (2H， t, J = 6.5 Hz), 5.08 (2H, s)， 7.05—7.10 (3H: m), 7.20-7.29 (4H, m)， 7.36 (1H， dd， J = 1.8， 9.0 Hz), 7.47 (2H， d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H， d， J = 1.5 Hz).
融点： 83- 89°C
元素分析： C24H22N20SCl2-0.9HC1-0.9H20として、
計算値（％) ： C, 56.92； H, 4.92； N, 5.53. 測定値（％) ： C, 56.90； H, 4.87； N, 5.53. 実施例 123
5 -ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] -1 - [4 -（シク口プロピルメ トキシ）フエ二 ル]- 1H-ベンズィミダゾール塩酸塩
Figure imgf000235_0001
実施例 44の化合物（150 rag, 0.37 mmol)と（ブロモメチノレ）シク口プロパン (504 rag, 3.74 mmol)から、 実施例 1 20と同様の反応を行い、 題記化合物（131 mg, 収率 72%)を白色結晶として得た。
— NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.37—0.42 (2H， m)， 0.68—0.74 (2H， m)， 1.28— 1.36 (1H, m), 3.89 (2H， t， J = 6.9 Hz), 5,08 (2H, s)， 7.08 (3H, t, J = 8.4 Hz), 7.20-7.29 (4H， m)， 7.37 (1H， dd, J = 1.5, 9.0 Hz), 7.47 (2H, d， J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, s).
融点： 118-126°C
元素分析： C24H20N20SC12'0.9HC1-0.2H20として、
計算値（％) ： C， 58.61; H, 4.32； N, 5.69; C1, 20.90. 測定値（％) ： C, 58.51; H, 4.33； Ν,. 5.68; Cl， 20.84. 実施例 1 24
6-ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] -1- [4- (4， 5-ジヒ ドロ- 1， 3-ォキサゾール- 2-ィノレ）フエ二ノレ]- 1H-ベンズイミダゾール
Figure imgf000236_0001
実施例 43の化合物（50 rag, 0.11 mmol)と塩化チォニル（1 mL)の混合物を室温 で 24 時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3 か ら 1/2)により精製し、 4- {6 -クロ口- 2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] -1H-ベンズィ ミダゾール- 1-ィノレ） _N_ (2-クロロェチル）ベンズアミ ド（40 mg)を白色固体として 得た。
この 4- {6-クロ口- 2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] -1H-ベンズィミダゾ一ノレ- 1-ィ ル}_ -（2-クロロェチル）ベンズアミ ド（40 mg, 0.081 ramol)の THF(5 mL)溶液に 水素化ナトリウム（10 mg, 0.24 mmol)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合 物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)に より精製し、 さらにエーテル-へキサンから再結晶し、 題記化合物（20 mg, 収率 54%)を白色結晶として得た。
'H- MR (300MHz, CDC13) δ ： 4.13 (2Η， t, J = 9.5 Hz), 4.84 (2H， t, J = 9.4 Hz), 4.54 (2H, s)， 7.12 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.26 (3H, m), 7.33 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.4 Hz) , 8.12 (2H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 143_144°C 元素分析： C23H17N30SCl2-0.1H20として、
計算値（％) ： C, 60.56； H, 3.80; N, 9.21. 測定値（％) ： C, 60.35; H, 3.86; N, 9.06. 実施例 1 25
6-ク口ロ- 2 - [(4_ク口口ベンジル）チォ] -1 -（6 -メ トキシピリジン- 3-イスレ) ンズィミダゾール塩酸塩
Figure imgf000237_0001
参考例 1 1 7の化合物（100 mg, 0.34 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（66 mg, 0.41 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 6 -クロ口- 2 - [ (4-クロ口べンジ ル）チォ] -1- (6-メ トキシピリジン -3-ィル） -1H-ベンズィミダゾール（120 rag)を無 色油状物として得た。
ー删 R (300MHz, CDC13) δ : 4.01 (3Η, s)， 4.53 (2H, s)， 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.21-7.26 (3H, ra), 7.31—7.35 (2H, m)， 7.51 (1H， dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz).
この 6-クロ口- 2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] -1- (6 -メ トキシピリジン- 3-ィ ル）- 1H-ベンズイミダゾール（120 mg)のジェチルエーテル（5 mL)溶液に 4規定塩 化水素酢酸ェチル溶液（0.5 mL)を加え、 減圧下濃縮し、 題記化合物（92 rag, 収率 55%)を白色粉末として得た。
融点： 80-86°C
元素分析： C20H15N30SC12-HC1«0.7H20として、
計算値（％) ： C, .51.51； H, 3.76; N, 9.00. 測定値（％) ： C, 51.71； H, 3.60； N, 9.13. 実施例 1 26
6 -ク口口- 1 -（6-メ トキシピリジン - 3-ィル） -2- ({[6- (トリフルォロメチル）ピリジ ン- 3-ィル]メチル }チォ） -1H-ベンズィミダゾール塩酸塩
Figure imgf000238_0001
参考例 1 1 7の化合物（100 mg, 0.34 mmol)と 3- (クロロメチル） -6 -（トリフル ォロメチル）ピリジン（80 mg, 0.41 mmol)から、 実施例 1と同様の反応を行い、 6 -ク口口- 1 -（6 -メ トキシピリジン - 3-ィル） -2- ({[6- (トリフルォロメチル）ピリジ ン- 3 -ィル]メチル }チォ） - 1H-ベンズィミダゾール（120 mg)を無色油状物として得 た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.02 (3Η， s)， 4.61 (2Η, s)， 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.23 (1H， dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.53 (1H， dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 7.61 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H， dd, J = 1.8， 8.1 Hz), 8.18 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.82 (1H， d, J = 1.8 Hz).
この 6-クロ口- 1 -（6-メ トキシピリジン- 3-ィル） - 2- ({[6- (トリフルォロメチ ノレ）ピリジン _3 -ィル]メチル }チォ） - 1H-ベンズィミダゾール（120 mg)のジェチル エーテル（5 mL)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（0.5 mL)を加え、 減圧下濃 縮し、 題記化合物（93 mg, 収率 49%)を白色粉末として得た。
融点： 69- 76°C
元素分析： C20HHN40SClF3-0.9HC1として、
計算値（％) ： C, 48.28; H, 3.17; N, 11.85. 測定値（％) ： C, 48.68; H, 3.16; N, 11.57. 実施例 1 2 7
6 -ク口口- 1- (4-ェトキシフエ二ノレ）- 2- [(4 -ィソプロピルベンジル）チォ] - 1H-ベン ズィミダゾール塩酸塩 ，
Figure imgf000239_0001
参考例 6の化合物（150 mg, 0.49 mraol)と塩化 4 -イソプロピルべンジル（100 mg, 0.59 mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 6 -クロ口- 1-（4 -エトキシフ ェニノレ）- 2- [ (4-イソプロピルべンジノレ）チォ] -1H-ベンズィミダゾール（130 mg)を 無色油状物として得た。
この 6-ク口口- 1- (4-ェトキシフエ二ル）- 2- [(4-ィソプロピルベンジル）チォ] - 1H-ベンズイミダゾール（130 mg)のジェチルエーテル（5 mL)溶液に 4規定塩化水 素酢酸ェチル溶液（0.3 mL)を加え、 減圧下濃縮し、 さらにジェチルエーテル -へ キサンから再結晶し、 題記化合物（67 rag, 収率 31%)を白色結晶として得た。
JH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.20 (6Η, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.82-2.91 (1H, ra), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), .5.06 (2H, s)， 7.06 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.13-7.26 (5H， m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.14 (1H， d, J = 8.7 Hz).
融点： 96 - 100。C
元素分析： C25H25N20SC1'HC1として、 計算値（％) ： C, 63.42； H, 5.54; N, 5.92.
測定値（％) ： C, 63.59; H, 5.52； N, 5.78. 実施例 1 28
2-（4- {6-ク口口- 2- [(4-ク口口べンジノレ）チォ] - 1H-ベンズィミダゾール _1 -ィル } フエニル）プロパン- 2-オール
Figure imgf000240_0001
実施例 1 9の化合物（300 mg, 0.66 tnmol)の THF(20 mL)溶液に、 臭化メチルマ グネシゥムの 3.0 Mジェチルエーテル溶液（0.66 raL, 1.98 ramol)を氷冷下で加え 0°Cで 2時間、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =2/5)に より精製し、 さらにエーテル-へキサンから再結晶し、 題記化合物（54 mg, 収率 18%)を白色非晶性固体として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.49 (6Η, s)， 4.58 (2H, s), 5.19 (1H， s), 7.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 1.2, 8.7 Hz), 7.35—7.50 (6H, ra)， 7.68 (3H， t, J = 7.8 Hz).
元素分析： C23H2。N20SC12として、 計算値（％) ： C， 62.30; H, 4.55; N, 6.32.
測定値（％) ： C, 62.29； H, 4.52； N, 6.06.
実施例 1 29
2- [4- ({[6-ク口口- 1- (4-ェトキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル]チ ォ}メチル）フェニル]プ口パン -2 -オール
Figure imgf000241_0001
実施例 3 7の化合物（200 mg, 0.44 mmol)の THF(15 raL)溶液に、 臭化メチルマ グネシゥムの 3.0 Mジェチルエーテル溶液（0.44 raL, 1.32 mmol)を氷冷下で加え、 0°Cで 2時間、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =2/5)に より精製し、 題記化合物（91 rag, 収率 47%)を白色非晶状固体として得た。
ー丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 1.34—1.38 (9Η, ra), 4.11 (2H， q, J = 6.9 Hz), 4.54 (2H, s)， 4.96 (1H, s), 7.07—7.13 (3H， m)， 7.25 (1H, dd， J = 1.8, 8.4 Hz), 7.33-7.41 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 8. Hz).
元素分析： C25H25N20SC1として、 計算値（％) ： C, 66.29； H, 5.56; N， 6.18.
測定値（％) ： C, 66.00; H, 5.63; N, 6.05.
実施例 1 30
6-ク口口- 2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] - 1 -（ピリジン- 2-ィル） - 1H -べンズィミダ ゾール
Figure imgf000241_0002
参 例 1 1 8の化合物（60 mg, 0.23 ramol)と塩化 p-クロ口べンジル（41 0.25 mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（74 mg, 収率 83%) を白色結晶として得た。
LH-NMR (300MHz, CDC13) δ : 4.58 (2Η， s)， 7.24-7.27 (3Η， ra), 7.35-7.41 (3Η， m), 7. 8-7.54 (2Η, m), 7.63 (1Η, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H， dt, J = 1.5， 7.8 Hz), 8.65-8.67 (1H, ra).
融点： 107_108°C
元素分析： C19H13N30SC12として、 計算値（％) ： C, 59.07; H, 3.39; N, 10.88.
測定値（％) ： C, 59.24； H, 3.26; N, 10.86. 実施例 1 3 1
5， 6-ジク口口- 2- [(4 -ク口口ベンジル）チォ] - 1- [4- (2, 2,2-トリフルォロェトキ シ）フエ二ノレ]- 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000242_0001
実施例 1 09の化合物（100 mg, 0.23 mmol)とョゥ化 2， 2, 2-トリフルォロェチ ル（481 mg, 2.29 mmol)から実施例 1 0と同様の反応を行い、 5， 6-ジクロロ- 2- [(4-クロロベンジル）チォ [4 -（2， 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエ二ル]- 1H- ベンズイミダゾール （80 mg)を無色油状物として得た。 ジェチルエーテルから再 結晶し、 題記化合物（66 mg, 収率 52%)を白色結晶として得た。
一 NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4. 2 (2H， q, J = 7.9 Hz), 4.53 (2H， s), 7.02-7.14 (3H, m), 7.23-7.35 (6H， ra), 7.80 (1H， s).
融点： 90- 92°C
元素分析： C22H14N20SC13F3として、 計算値（％) ： C, 51.03; H, 2.72； N, 5.41. 測定値（％) ： C, 51.12; H, 2.74; N, 5.45.
実施例 1 3 2
6 -ク口口- 2_[(4-クロロベンジル）チォ] - 1- [4_(1, 3 -ジォキソラン- 2 -ィル）フエ二 ノレ] -1H-ベンズィミダゾール
Figure imgf000243_0001
実施例 1 1 5の化合物（500 mg, 1.20 rmnol)と二酸化マンガン（2.5 g)のクロ口 ホルム（30 mL)混合物を室温で 80時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃 縮し、 ジェチルエーテルから再結晶し、 4_{6_クロ口- 2 - [(4-クロ口ベンジル）チ ォ]- 1H-ベンズイミダゾール- 1 -ィル }べンズアルデヒド （346 mg, 70%)を白色結 晶として得た。
この 4-{6-クロ口- 2- [(4 -クロ口ベンジル）チォ] - 1H-ベンズィミダゾーノレ- 1 -ィ ノレ }ベンズァノレデヒ ド（100 rag, 0.24 mmol)、 エチレングリコール（0.2 raL, 2.40 mmol)および p-トルエンスルホン酸 1水和物（50 mg, 0.26 mraol)のトルエン（5 mL)溶液を 3 時間加熱還流した。 冷却後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)に より精製し、 さらにジェチルエーテル-へキサンから再結晶し、 題記化合物（62 mg, 収率 56%)を白色結晶として得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 4.04—4.20 (4Η, m)， 4.54 (2Η, s)， 5.89 (1H, s)，
7.10 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.21-7.28 (3H， ra), 7.32-7.40 (4H, ra) , 7.61— 7.68 (3H， m).
融点： 129- 130°C
元素分析： C23H18N202SC12として、' 計算値（％) ： C, 60.40； H, 3.97； N, 6.12.
測定値（％) ： C, 60.61； H, 4.04； N, 6.16. 実施例 133
1- [4- (ベンジルォキシ）フエ二ル]- 5-ク口口 -2- [(4 -クロロベンジル）チォ] -1H-ベ ンズィミダゾーノレ
Figure imgf000244_0001
実施例 44の化合物（100 mg, 0.25 mmol)と臭化べンジル（51 rag, 0.30 mmol) から、 実施例 10と同様の反応を行い、 題記化合物（100 mg, 収率 81%)を白色結 晶として得た。
—丽 R (300MHz, CDC13) δ ： 4.54 (2H， s), 5.12 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.19 (3H， m) , 7.23—7.28 (5H, m), 7.33—7.48 (6H， m), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz).
融点： 137- 138°C
元素分析： C27H2。N20SC12として、 計算値（％) ： C, 65.99; H, 4.10； N, 5.70.
測定値（°/。） ： C, 65.84; H, 4.04； N, 5.64.
実施例 134
4- {2- [(4- tert-プチルベンジル）アミノ]- 5, 6-ジク口口- 1H-ベンズィミダゾーノレ- 1-イノレ}フエノーノレ
Figure imgf000245_0001
実施例 9 2の化合物（800 mg， 1.76 mmol)から、 実施例 44と同様の反応を行 い、 題記化合物（65 mg, 収率 8 を白色粉末として得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.32 (9Η, s)， 3.40 (1H， brs)， 4.50 (2H, brs) , 6.93-7.00 (3H, ra), 7.18-7.36 (7H， ra), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
実施例 1 3 5
6-ク口口- 2_[(4-ク口口ベンジル）チォ ]-1 - [4 -（1, 1,2, 2-テトラフルォロェトキ シ）フエ二ノレ]- 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000245_0002
参考例 1 1 1の化合物（30 mg, 0.080 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（15 rag, 0.096 mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（6 mg, 収率 15%) を白色結晶として得た。
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.55 (2Η, s), 5.96 (1H, tt, J = 2.7， 53.0 Hz), 7.10 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.17—7.27 (4H, m), 7.33-7.39 (5H， m) , 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 139- 140°C
元素分析： C22H14N20SC12F4として、 計算値（％) ： C, 52.71; H, 2.81； N, 5.59. 測定値（°/。） ： C, 52.35; H， 2.96; N, 5.12. 実施例 1 36
6-ク口口- 2- [(4-クロロベンジル）チォ] - 1-[4- (1, 3-ォキサゾール -5 -ィル）フエ二 ノレ] 1H—ベンズィミダゾ一ノレ
Figure imgf000246_0001
実施例 1 3 2の製造過程で得られる 4- {6-クロロ- 2-[(4-クロ口ベンジル）チ ォ] - 1H -べンズイミダゾール- 1-ィル }ベンズアルデヒ ド（150 rag, 0.36 mmol)、 ト シルメチルイソシアニド（71 mg, 0.36 ramol および炭酸カリ ゥム（50 mg， 0.36 mmol)のメタノール（20 mL)混合溶液を 2時間加熱還流した。 冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、.硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)に より精製し、 題記化合物（115 mg, 収率 71%)を白色結晶とし.て得た。
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 4.56 (2Η, s) , 7.13 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.23— 7.27 (3H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.46 (3H， m)， 7.64 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s).
融点： 130- 131°C
元素分析： C23H15N30SC12として、 計算値（％) ： C， 61.07； H, 3.34； N, 9.29.
測定値（％) ： C, 61.00; H, 3.27; N, 9.12.
実施例 1 3 7
2 - [(4-プロモベンジノレ）チォ ]-7-ク口口- 1 -（4-ェトキシフエ二ル）- 1H-ベンズィミ ダゾーノレ
Figure imgf000247_0001
参考例 1 2 1の化合物（100 mg, 0.33 mmol)と臭化 p-ブロモベンジル（98 mg, 0.39 mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（89 rag, 収率 57%) を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.46 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.51 (2H， s)， 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11-7.29 (6H， ra), 7.40 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz).
融点： 143-144°C
元素分析： C22H18N2OSBrClとして、 計算値（％) ： C， 55.77； H, 3.83; N, 5.91.
測定値（％) ： C, 55.80; H, 3.84； N, 5.89. 実施例 1 38
7 -ク口口- 2- [(4-クロロべンジノレ）チォ] -1- (4 -ェトキシフエ二ノレ）- 1H-ベンズィミ ダゾール
Figure imgf000247_0002
参考例 1 2 1の化合物（100 mg, 0.33 mmol)と塩化 p-クロ口べンジル（63 rag,
0.39 mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（111 rag, 収率 78%) を白色結晶として得た。
¾— NMR (300MHz, CDC13) δ 1.45 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, 7.0 Hz), 4.52 (2H, s), 6.95 2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09-7.26 (6H， m), 7 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz).
融点： 130-131°C
元素分析： C22H18N20SC12として、 計算値（％) ： C, 61.54； H, 4.23； N, 6.52.
測定値（％) ： C, 61.47； H, 4.01； N, 6.26.
実施例 1 39
2- [ (4— tert—ブチノレべンジル)チォ]一 7—ク口口— 1-(4—ェトキシフエ二ノレ）—1H—ベン ズィミダゾーノレ
Figure imgf000248_0001
参考例 1 21の化合物（100 rag, 0.33 mmol)と塩化 4- tert-ブチルベンジル（72 mg, 0.39 mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（103 rag, 収率 69%)を白色結晶として得た。
— NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.28 (9Η, s), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.55 (2H， s), 6.94 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.08—7.33 (8H， ra), 7.64 (1H， dd, J = 1.8, 7.5 Hz).
融点： 175- 176°C
元素分析： C26H27N20SC1として、 計算値（％) ： C, 69.24； H, 6.03; N， 6.21.
測定値（％) ： C, 69.11； H, 6.02; N, 6.10.
実施例 140
5-ク口口- 2- [(4-ク口口ベンジル）チォ] -1- [4 -（トリフルォロメ トキシ）フエ二 ル]- 1H-ベンズィミダゾール塩酸塩
Figure imgf000249_0001
参考例 1 22の化合物（30 mg, 0.087 ranol)および塩化 p-クロ口べンジル（17 mg, 0. lO mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 5_クロ口- 2-[ (4-クロ口べ ンジル）チォ] -1- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエ二ル]- 1H -ベンズイミダゾール (20 mg)を無色油状物として得た。
この 5-クロ口 -2- [(4-クロ口ベンジル）チォ] -1-[4- (トリフルォロメ トキシ）フ ェニル ]-1Η-ベンズイミダゾール（20 mg)のジェチルエーテル（5 inL)溶液に 4規定 塩化水素酢酸ェチル溶液（0.5 mL)を加え、 減圧下濃縮した。 ジェチルエーテルか ら再結晶し、 題記化合物（8 mg, 収率 18%)を白色結晶として得た。
^- R (300MHz, CDC13) δ ： 5.06 (2Η, s), 7.08 (1H, d， J = 8.7 Hz), 7.17—7.50 (9H, ra), 8.18 (1H， d， J = 1.8 Hz).
融点： 96-100°C
元素分析： C21H13N20SC12F3'HC1として、
計算値（％) ： C, 49.87; H, 2.79; N, 5.54. 測定値（％) ： C, 50.01; H, 2.78； N, 5.57. 実施例 1 4 1
6-ク口口- 2- [(4-ク口口べンジノレ）チォ] - 1- [4 -（トリフノレオロメ トキシ）フエ二 ル]- 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000250_0001
参考例 74の化合物（100 rag, 0.29 mmol)と塩化 p -クロ口べンジル（56 mg, 0.35 mmol)から、 実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（61 rag, 収率 45%) を白色結晶として得た。
-丽 R (300MHz, CDC13) δ 4.55 (2H， s)， 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20-7.29 (3H, ra), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (4H, s) , 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz).
融点： 88-89°C
元素分析： C21H13N20SC12F3として、 計算値（％) ： C, 52.14； H, 3.04； N, 5.79.
測定値（％) ： C, 51.94； H, 2.77; N, 5.38. 実施例 142
5, 6—ジク口口— 2— [(4-ク口口べンジノレ）チォ ]_1— [4— (トリフノレオ口メ トキシ）フエ ュル 1- 1H-ベンズィミダゾーノレ
Figure imgf000250_0002
参考例 1 1 0の化合物（100 mg, 0.26 mmol)と塩化 p -ク口口べンジル（51 mg, 0.32 mmol)から実施例 8と同様の反応を行い、 題記化合物（91 mg, 収率 69%)を 白色結晶として得た。 應 R (300MHz, CDCI3) δ ： 4.54 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.25-7.28 (3H: m)， 7.33 (1H， s) , 7.40 (4H, s), 7.81 (1H， s).
融点： 111_112°C '
元素分析： C21H12N20SC13F3として、 計算値（％) ： C, 50.07; H, 2.40; N, 5.56.
測定値（％) ： C, 50.16; H, 2.45； N, 5.58. 製剤例 1 (カプセルの製造）
1) 実施例 1 0の化合物 30 mg
2) 微粉末セルロース 10 tng
3) 乳糖 1 9 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
十 60 rag 上記 1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 10の化合物 30 g
2 ) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム L_£
1000錠 計 140 g
上記 1) 、 2) および 3) の全量と 30 gの 4) とを水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行う。 この整粒末に 14 gの 4) および l gの 5) を混合し、 打錠機によ り打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 10の化合物 3 Omgを含有す る錠剤 1000錠を得る。 試験例 1
細胞内カルシウム濃度変化を指標とした GPR40アンタゴニスト活性の評価 以下のようにして、 GPR40アンタゴニス トのアツセィ系を設定した。 なお、 本 アツセィ系では、 GPR40ァゴニス トとして、 3_ (4- ( (6-ベンジルォキシ- 2， ，6， - ジメチル-ビフエニル- 3 -ィル）メ トキシ）フエニル）プロパン酸 (W02004/041266 の実施例 340記載の化合物） を用いた。
まず、 pNFAT- TA - Luc (BD bioscience clontech社製）から NFAT - TAを Hindl l l および Nhelで切り出した後、 回収断片を Hindll lおよび Nhel で切断した PGL3 basic neoに揷入し、 プラスミド： pGL3basic neo NFAT- TA- Lucを構築した。
W02004/041266に記載の 「ヒト GPR40を発現させた CH0細胞株 （CH0-hGPR40 N 0. 104) 」 に、 本プラスミ ドを用い、 自体公知の方法でレポーター遺伝子を安定 発現させた細胞株 CH0 (dhfr -）/ GPR40- NFAT-Lucを作製した。
本細胞株を 2 X 104個/ 100 μ 1の細胞が含まれるように培地（核酸不含 MEM (M inimum Essential Medium) - α培地に透析 FBS (Fetal Bovine Serum) を終濃度 10%になるよう添加したもの）で希釈し、 white wal led 96well plate (Coster社 製） に 1穴あたり 100 1ずつ分注後、 C02培養器にて一晩培養した。 次いで、 9 6well plateから培地を吸引除去後、 lOmM被検化合物一ジメチルスルホキシド (和光純薬工業製） 溶液を培地 (核酸不含 MEM- a培地に脂肪酸を含まないゥシ血 清アルブミン (BSA) を終濃度 0. 1%になるよう添加したもの）で各々の濃度に希 釈した液を、 1穴あたり 50 z lずつ添加した。 さらに、 96well plateに、 終濃 度 40nMになるように培地（核酸不含 MEM- 培地に脂肪酸を含まない BSAを終濃 度 0. 1%になるよう添加したもの）で希釈した 3- (4- ( (6-ベンジルォキシ- 2， ，6' - ジメチル-ビフエニル- 3 -ィル）メ トキシ）フエニル）プロパン酸を 1穴あたり 50 // 1ずつ添加した。
C02培養器にて 4時間培養後、 96wel l plateから培養液を除去した。 ついで、
96wel l plateにピツカジーン（東洋インキ社製）を添加し、 PerkinElmer ARV0 (商品名、 PerkinElmer社製） を用いてルシフェラーゼ活性を測定することによ り、 細胞内カルシウム濃度変化を評価した。 ルシフユラーゼ活性測定後、 PRISM
3 (商品名、 GraphPad社製）を用いて nonl inear regression解析を行い、 細胞内 カルシウム濃度変化を指標とした IC5 Q値を算出した。
その結果、 実施例 7、 実施例 8、 実施例 1 0、 実施例 1 2、 実施例 3 6、 実施 例 4 6、 実施例 5 0、 実施例 5 .1および実施例 6 7記載の化合物の IC5。値は 1 0 0 n M未満であった。 すなわち、.本発明化合物が優れた G P R 4 0アンタゴニ ス トであることが確認された。
試験例 2
ラット眸島を用いたィンスリン分泌抑制活性の評価
パルミチン酸刺激により誘発されるラット膝島からのインスリン分泌に及ぼす 本発明化合物の影響を評価した。
雄性 SDラット （7週齢、 日本クレア） をネンブタールで麻酔 （50mg/kg, i. p. ) 後、 開腹した。 総胆管の走行を確認しながら末梢にたどり、 十二指腸開口部 のすぐ肝側で糸をかけ結紮した。 次に総胆管を肝管分岐部より十二指腸側で周囲 の組織より剥離し、 糸をかけた。 この部分より肝側で総胆管に留置針 （22G、 テ ルモ製） を揷入し、 先にかけた糸で結紮して固定した。 総胆管より 150rag/ml co llagenase (和光純薬工業製， 細胞分散用）- Hank' s Balanced Salt Solution (HB SS， Invitrogen社製）- 1% Bovine Serum Albumin (BSA， 和光純薬工業製） - 0. 01m g/ml Dnasel (Roche Molecular Biochemicals製) - 2. 5% Ν-2-Hydroxyethylpip erazine-N' - 2 - Ethane Sulfonic Acid (HEPES, Invitrogen社製）液を 10ml注入 した。 ついで、 ラットから脖臓を切除後、 50ral遠心チューブに移し 37°Cの恒温 槽で 20分間振とうした。
該チューブを手で上下に激しく 30秒間振った後、 HBSS-10% Fetal Bovine Ser urn (FBS) -O. Olmg/ral Dnasel 一 2. 5% HEPES液 30mlを加えて氷冷した。
得られた睥組織液をポリプロピレンメッシュ （大阪理工製、 750raicron scree n) でろ過して未消化の組織を除き、 ろ液を遠心 （l200rpm, 30秒） した。 沈渣 を HBSS- 1% BSA -0. Olmg/ral Dnasel - 2. 5% HEPESに分散し、 氷中で 5分間放置 した後、 上清を捨てた。 沈渣を再び HBSS- 1% BSA -0. 01mg/ml Dnasel - 2. 5% H
EPESに分散し、 氷中で 5分間放置した後、 上清を捨てた。 再度沈渣を HBSS- 1% B SA -0. Olrag/ral Dnasel - 2. 5% HEPESに分散し、 遠心 （1200rpm, 3分） した。 得られる沈渣から、 Ficoll- Conray比重勾配を用いて、 単離膝島を収集した。 まず、 Ficoll- Conray液 A液 [8. 3% FicollPM400 (商品名、 Amersham Bioscien ces製） ， Conray400 (商品名、 sodium iotalamate (66. 8w/v ) 、 第一製薬製） を sodium iotalamate として 11. 1% lmg/ml glucose, 100 μ g/ml streptomycin 100単位/ ml penicillin- Gおよび 0. 002% phenol redを含有] 、 D液 （前記 A 液に等量の蒸留水を加えたもの） 、 C液（前記 D液に等量の A液を加えたもの）、 B液 （前記 C液に等量の A液を加えたもの） を作製した。
上記沈渣に FicoU-Conray液 A液 7mlを加えた後、 ピペッティングして 15ml 遠心チューブに移した。 該チューブに、 B液 2ml、 C液 2mlおよび D液 2mlを順 次静かに重層した。
このようにして得られるチューブを、 2000rpm、 10分間遠心し、 C液 -D液境界 層おょぴ B液- C液境界層に集まった腌島を採取した。 採取した瞵島を HBSS_1% B
SA -0. Olrag/ral Dnasel 一 2. 5% HEPESに懸濁し 1200rpra、 3分間遠心する操作を 2回繰り返すことにより、 睥島を洗浄した。 洗浄後の陴島を RPMI1640培地（5. 5m
M glucose含有）- 10%FBS-lmMHEPES中で、 37°C、 5%C02の炭酸ガスインキュベー タ內でー晚培養した。
ついで、 大きさが均一の滕島を顕微鏡下に収集し、 1200rpm、 3分間遠心後、 1 mM glucose- KRBH-BSA (H6mM NaCl-4. 7raM KCl-1. 17mM KH2P04 -1. 17mM MgS04 -25m M NaHC03 -2. 52mM CaCl2 -24mM HEPES-0. 2%BSA) lOralに懸濁した。 再度 ImM gluco se-KRBH-BSA 10mlに懸濁し 1200rpm、 3分間遠心する操作を 2回繰り返した後、 得られる懸濁液を 3. 5cm ^シャーレに移して 37°C、 5%C02の炭酸ガスインキュ ベータ内で 30分間静置した。
このようにして得られる膝島を 48ゥエルプレ^"トの各ゥエルに 10個ずつ入れ, 132 1になるよう ImM glucose- KRBH-BSAを添加した。
ついで、 各ゥエルに、 最終濃度の 20倍になるように被検化合物を懸濁した lm
M glucose- KRBH-BSA (被検化合物添加群） あるいは IraM gluco se-KRBH-BSA (被 検化合物非添加群） を 20 / lずつ添加した。
このようにして得られる 48ゥエルプレートを 37°C、 5%C02 の炭酸ガスィンキ ュベータ内で 15分間静置後、 各ゥ ルに、 パルミチン酸（CHEM SERVICE製）- BSA (6 : 1)水溶液 （パルミチン酸添加群） あるいは 10%BSA水溶液 （パルミチン酸非添 加群） を 48 1ずつ添加した。 さらに、 各ゥエルに、 31mM glucose- KRBH - BSA (1 6mM glucose添加群） あるいは ImM glucose- KRBH- BSA (ImM glucose添加群） を 200 μ 1ずつ添加した。
このようにして得られる 48ゥエルプレートを 37° ( 、 5%C02 の炭酸ガスィンキ ュベータ内で 30分間静置した。 得られた混合液の上清を 150 // 1とり、 0. 45 / m のフィルターでろ過した後、 上清中のインスリン濃度を ELISAで測定した。 残り の上清中の瞵島を超音波で破砕し、 上清中の DNA濃度を PicoGreen dsDNA Quant itation Kit (Molecular Probes製）を用いて測定した。 このようにして得られ るインスリン濃度と D N A濃度とから単位 D N Aあたりのインスリン量を算出し、 これをインスリン分泌量 （p g Zng DNA) とした。 結果を [表 1 ] に示す。
[表 1 ] 本発明化合物のインスリン分泌促進抑制作用
Glucose 実施例 10の化合物 パルミチン酸 インスリン分泌量
(mM) ( w M) (mM) ( s/nR D N A)
1 0 0 41土 8
16 0 0 307土 92
16 10 0 353土 122
16 0 1 930±261
16 10 1 369± 141
各群： mean土 SD (n=4) 表 1から明らかなように、 本発明化合物は、 パルミチン酸添加により上昇する 膝島からのインスリン分泌量を減少させた。 すなわち、 本発明化合物がインスリ ン分泌抑制作用を有することが明らかとなつた。
試験例 3
細胞内カルシウム濃度変化を指標とした GPR40アンタゴニス トの評価方法 試験例 1と同様の方法により、 本発明化合物の IC5。値を算出した。
その結果、 実施例 33、 実施例 38、 実施例 47、 実施例 6 5、 実施例 6 6、 実施例 68、 実施例 69、 実施例 70、 実施例 7 1、 実施例 72、 実施例 7 3、 実施例 74、 実施例 75、 実施例 76、 実施例 78、 実施例 80、 実施例 8 1、 実施例 82、 実施例 83、 実施例 86、 実施例 8 9、 実施例 9 2、 実施例 9 3、 実施例 94、 実施例 95、 実施例 96、 実施例 9 7、 実施例 98、 実施例 9 9、 実施例 1 00、 実施例 1 0 1、 実施例 102、 .実施例 103、 実施例 1 05、 実 施例 1 06、 実施例 108、 実施例 1 10、 実施例 1 1 1、 実施例 1 1 2、 実施 例 1 1 3、 実施例 1 21、 実施例 1 22、 実施例 1 3 1、 実施例 1 32および実 施例 1 35記載の化合物の IC5。値は 100 nM未満であった。 すなわち、 本発 明化合物が優れた GPR 40アンタゴニストであることが確認された。
産業上の利用可能性
式 （ I) で表される縮合イミダゾール化合物またはその塩あるいはそのプロド ラッグは、 優れた GPR 40受容体機能調節作用を有しており、 肥満、 高インス リン血症等の予防 ·治療剤として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2004-2 96 96 3を基礎としており その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
. 式：
Figure imgf000257_0001
〔式中、 環 Aは、 置換されていてもよい環を、
B1 および B2 は、 独立して置換されていてもよい環状基を、
Xは、 置換されていてもよい _ 3 アルキレン基、 一 O—、 一 NRX—または — S (O) nx - (Rxは水素原子または置換基を、 nxは 0ないし 2の整数を 示す） を、
Yは、 結合手、 置換されていてもよい Ci ― 3 アルキレン基、 一 0_、 一 NRY —または一 S (O) ηγ - (RYは水素原子または置換基を、 ηγは 0ないし 2 の整数を示す） を示す。 〕
で表される縮合イミダゾール化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる GPR 40受容体機能調節剤。
2. GPR 40受容体が関与する生理機能の調節剤または GPR 40受容体が関 与する病態または疾患の予防 ·治療剤である、 請求項 1記載の剤。
3. インスリン分泌調節剤、 膝臓保護剤またはィンスリン抵抗性改善剤である、 請求項 1記載の剤。
4. 糖尿病、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 網膜症、 肥満、 メタボリックシ ンドローム、 インスリン抵抗性、 耐糖能障害、 高インスリン血症、 高血圧、 高脂 血症、 動脈硬化症、 心不全、 心筋梗塞、 血栓性疾患、 記憶学習障害、 躁鬱病、 視 覚障害、 食欲調節障害、 脂肪毒'性、 鸱疲弊、 免疫系疾患、 炎症性疾患または癌の 予防 ·治療剤である、 請求項 1記載の剤。
5. 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の縮合イミダゾール化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグの有効,量を投与することを含む、 GPR40受容体の機 能調節方法。
6. G PR 40受容体機能調節剤の製造のための、 請求項 1記載の縮合イミダゾ ール化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
7. 式：
Figure imgf000258_0001
Ba2
〔式中、 環 A aは、 ニトロ基およびジェチルスルファモイル基を除く置換基で置 換されたベンゼン環、 または置換されていてもよいピリジン環を、
Zは、 CHまたは Nを、
B a 1 は、 置換されていてもよい 5員の芳香環基または置換されていてもよい 6 員環基を、
B a 2 は、 置換されていてもよい 5ないし 6員の芳香環基を.、
X aは、 — O—、 一 NR a— (R aは水素原子または置換されていてもよい C ― 6 アルキル基を示す） または一 S—を、
Yaは、 置換されていてもよい _ 3 アルキレン基を示す。
ただし、 X a— Y aは— NHCO—でなく、 B a 1 は置換されたトリアジニル基 でない。 〕
で表される化合物またはその塩 [ただし、
2— （ベンジルチオ） _ 5—クロロー 1一フエニノレー 1 H—べンズイミダゾール および 2— （ 2—クロ口べンジノレチォ） 一 5—クロロ ー 1—フエ二ノレ一 1 H—ベ ンズィミダゾールを除く。 ]
8. 環 A aが、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環である、 請求項 7記載の化合物。
9. B a 1 ヽ 置換されていてもよいフ ニル基である、 請求項 7記載の化合物。
10. B a 1 力 パラ位に置換基を有するフエニル基である、 請求項 7記載の化 合物。
1 1. 置換基が、 置換されていてもよい Cト6アルキル基、 置換されていてもよ い C 6アルコキシ基、 C卜 6アルコキシ—カルポニル基および C i— 6アルキル —カルボニル基から選ばれる、 請求項 10記載の化合物。
1 2. B a 2 力 置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい ピリジル基である、 請求項 7記載の化合物。
1 3. B a 2 力 パラ位に置換基を有するフエニル基または 6位に置換基を有す る 3—ピリジル基である、 請求項 7記載の化合物。
14. 置換基が、 ハロゲン原子おょぴハロゲン化されていてもよい — 6アルキ ル基から選ばれる、 請求項 1 3記載の化合物。
1 5. X a力 一 S—または一 NH—である、 請求項 7記載の化合物。
16. Ya力 メチレン基である、 請求項 7記載の化合物。
1 7. 6—クロ口一 2— [(4—クロ口ベンジル） チォ] — 1— (4一エトキシ フエ二ノレ） 一 1 H—べンズイミダゾーノレ、
6_クロロー 1一 （4一エトキシフエニル） ー2— （{[6— (トリフルォロメチ ル） ピリジン一 3—ィル] メチル } チォ） 一 1 H—ベンズイミダゾール、 2 - [(4 - t e r t—プチノレべンジノレ） チォ] 一 6—クロ口一 1一 （4ーェト キシフエ二ノレ) 一 1 H—ベンズィミダゾーノレ、
2 - [(4—クロロベンジル) チォ] — 1一 (4—メ トキシフエニル) ― 1 H- イミダゾ [ 4， 5— b ] ピリジン、
5—クロ口一 2— [(4—クロ口べンジノレ） チォ] — 1— [4一 （2， 2， 2 - ト リ フノレオ口エ トキシ） フエ二ノレ] — 1 H—ベンズイ ミダゾーノレ、
1― ( 4—ブトキシフエ二ノレ) -N- (4 - t e r tーブチノレべンジノレ) — 5, 6—ジクロ ロ一 1 H—ベンズィミダゾーノレ一 2—アミ ン、 または
N— (4— t e r t一ブチルベンジル) 一 5 , 6—ジクロロ一 1一 [4— (トリ フゾレオロメ トキシ） フエ二ノレ] — 1 H—ベンズイミダゾーノレ一 2—ァミンである 請求項 7記載の化合物。
18. 請求項 7記載の化合物のプロドラッグ。
1 9. 請求項 7記載の化合物またはそのプロドラッグを含有.してなる医薬。
20. 哺乳動物に対して、 非ペプチド性含窒素複素環化合物の有効量を投与する ことを含む、 G PR 40受容体の拮抗方法。
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