JP2012503595A - 代謝病の治療用の化合物 - Google Patents

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ウルヴェン、トロンド
クリスチャンセン、エリサベト
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Syddansk Universitet
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Abstract

Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節することが可能な新規化合物、該化合物を含有する組成物、およびインビボのインスリンレベルを制御し、およびＩＩ型糖尿病、高血圧症、ケトアシドーシス、肥満、耐糖能障害、および高コレステロール血症、ならびに血漿リポタンパク質、トリグリセリドまたはグルコースのレベルの異常な高さまたは低さに関連する関連障害等の症状を治療するための該化合物の使用方法を提供する。

Description

本発明はＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節することが可能な新規化合物、該化合物を含有する組成物、およびインビボのインスリンレベルを制御し、および症状を治療するための該化合物の使用方法に関し、かかる症状は例えばＩＩ型糖尿病、高血圧症、ケトアシドーシス、肥満、耐糖能障害、および高コレステロール血症、ならびに血漿リポタンパク質、トリグリセリドまたはグルコースのレベルの異常な高さまたは低さに関連する関連障害である。
インシュリンの生産は炭水化物および脂質の代謝制御の中心である。インシュリンの不均衡は、ＩＩ型糖尿病等の症状につながるが、ＩＩ型糖尿病は現在世界で約２億４６００万人が罹患し、２０２５年までには３億８０００万人が罹患すると予想されている重篤な代謝病である。インシュリンは、血漿グルコースの上昇に応じて膵β細胞から分泌され、かかる分泌は脂肪酸の存在により増大される。インシュリン分泌の調節におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の機能の最近の理解により、脊椎動物における炭水化物および脂質の代謝制御に対する見識が提供され、肥満、糖尿病、心血管疾患および脂質異常症等の障害の治療薬開発に対する目標がさらに提供されている。
ＧＰＲ４０は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）または７回膜貫通型受容体（７ＴＭ受容体）の遺伝子スーパーファミリーである。これらの受容体は７つの膜貫通ドメインを有することを特徴とする膜タンパク質であり、種々の生理作用にとって重大な細胞内シグナル経路の活性化により、種々の分子に応答する。
現在、糖尿病を完治できる治療法はないが、糖尿病の取り扱いは満足のいくものであることが多く、糖尿病を軽減するために種々の治療法が使用されている。例えば、患者におけるタンパク質、脂肪および炭水化物の相対量のバランスを保つために食事療法が使用されている。糖尿病の教育および認識プログラムもいくつかの国で実施されている。さらに、中程度または重度の糖尿病の症状は、インシュリンの投与により治療される。また、チアゾリンジオン等の処方薬も、成人発症型糖尿病におけるインスリン生産の損失を回復させるために使用されている。インシュリンの有効性を調節するために他の医薬が使用されている。いずれの場合も、小人または成人発症型糖尿病のいずれの治療も部分的成功しか達成していない。その理由は、大半の薬がβ細胞機能の改善またはインスリン抵抗性の減少のいずれかをターゲットとしているため、疾患が次第に悪化するにつれて効力が減じるためである。したがって、患者は、疾患を制御するために薬を複数組み合わせて使用する（多くの場合、毎日）必要がある。
メトホルミン等のビグアニドが１９５０年代後半にＩＩ型糖尿病の治療に利用可能となり、それ以来ずっと有効な血糖降下薬となっている（非特許文献１）。それらの薬剤の正確な分子の作用機序についてはほとんど知られていない。インスリン増感剤として、メトホルミンは主に肝臓に作用し、そこでグルコース放出を抑制する（非特許文献２）。メトホルミンは呼吸鎖の複合体Ｉの酵素活性を阻害することも示されており、よってミトコンドリアの機能および細胞呼吸の両方を損ない、したがってＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化するＡＴＰ／ＡＤＰ比を減少させ、短期の異化反応および長期のインシュリン感作の引き起こす（非特許文献３および４）。メトホルミンは、単独療法でも、およびスルホニル尿素またはインシュリンとの併用療法でも有効であることが証明されている（非特許文献５）。若年糖尿病は発症率が増加しているグローバルな現象である。β細胞の発達、分化および機能にとって重要ないくつかの鍵となる転写因子が若年糖尿病に関与している。これらの一部は現在の治療薬の直接の標的である。現在の糖尿病薬の
コストは非常に高いため、より手頃な代替治療薬の開発は遊離であろう。ＩＩ型糖尿病のグローバルな負荷は巨大であり、罹患した個人の生活の質（ＱＯＬ）を改善する手頃な糖尿病治療薬に耐えるための行動が必要である。
その脂質生成効果の結果として、インシュリンは、ＩＩ型糖尿病の患者での肥満を促進する望ましくない効果がある（非特許文献６）。不運にも、ＩＩ型糖尿病の患者のグルコース輸送を刺激するために現在使用されているメトホルミンを含む他の糖尿病性治療薬も、脂質生成効果を有する。したがって、現在の薬物治療は血糖の減少を提供し得るが、しばしば肥満を促進する。従って、高血糖を治療するための新規な組成物および方法が望ましい。付随する脂質生成の副作用を生じず、かつかつ過剰のインシュリン分泌および結果として低血糖症を引き起こす危険のない、グルコース取り込みを刺激する組成物が特に望ましい。
７回膜貫通型受容体ＧＰＲ４０（すなわち遊離脂肪酸受容体１）（ＦＦＡ1／ＦＦＡＲ
１）は、膵β細胞上で高度に表現され、遊離脂肪酸の生理的濃度により活性化されることが最近判明した。ＧＰＲ４０の活性化はグルコース刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を増強するが、低グルコース濃度でのインシュリン分泌に影響しなかった。ＧＰＲ４０によるＧＳＩＳの増強はインビボで確認された。さらに、ＧＰＲ４０の２つの一塩基変異多型は肥満およびインスリン分泌障害に優位に相関し、受容体と疾患の間のリンクをさらに有効にする。
特許文献１（BENZO-FUSED COMPOUNDS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS）は
ＩＩ型糖尿病等の代謝障害の治療用の組成物を開示している。この文献は特にＧＰＲ４０を調節可能な化合物に関する。
特許文献２（COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS）は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節可能なアルキニル含有化合物、該化合物を含む組成物、およびインビボでのインシュリンレベルを制御し、およびＩＩ型糖尿病等の商用を治療するための該化合物の使用方法コントロールするためのそれらの使用のための方法について記載している。
特許文献３（FUSED CYCLIC COMPOUNDS）はＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規な融合環式化合物について記載している。該化合物は糖尿病等の予防または治療用のインシュリン分泌促進薬あるいは薬剤として有用である。
特許文献４（Receptor Function Regulating Agent）も、融合イミダゾール化合物を含むＧＰＲ４０受容体機能調節薬に関する。明細書によれば、ＧＰＲ４０受容体機能調節薬は肥満、高インスリン血症、およびＩＩ型糖尿病等の予防または治療のための薬剤として有用である。
特許文献５（ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS）は新しいクラスのＧＰＲ４０アゴニ
ストに着目している。かかる化合物は、ＩＩ型糖尿病または前糖尿病のインシュリン抵抗性に関連し得るＩＩ型糖尿病および高血糖を含む、ＧＰＲ４０アゴニストにより調節される疾患の治療に有用である。
特許文献６（AMINOPHENYLCYCLOPROPYL CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES AS AGONISTS TO GPR40）はＧＰＲ４０アゴニストとして使用される新規な治療化合物について開示している。
ＷｉｎｚｅｌｌおよびＡｈｒｅｎ（非特許文献７）は、ＩＩ型糖尿病のための医薬とし
ての可能性を調べるために小分子ＧＰＲ４０受容体のアゴニストおよびアンタゴニストを作製する多くの努力がなされたことを確認している。クローンβ細胞では、ＧＰＲ４０アゴニストの添加によってインシュリン分泌が増強され得ることが言及されており、これはＧＰＲ４０の急性活性化がインシュリン分泌の刺激に有用であり得ることを示唆している。しかしながら、ＧＰＲ４０を遺伝子組み換えで過剰発現したマウスモデルではβ細胞機能の低下とＩＩ型糖尿病を示したため、受容体の慢性活性化は有害作用をもたらし得る。したがって、著者らは、ＩＩ型糖尿病の患者では血中遊離脂肪酸が通常上昇するため、ＧＰＲ４０アンタゴニストがより効率的な概念であり得ると提案する。
Ｂｒｉｓｃｏｅら（非特許文献８）は開示する、ＧＰＲ４０の新規な小分子アゴニストと、ＧＰＲ４０の選択的アンタゴニストの薬理学を開示している。これらの化合物を使用して、著者らは、脂肪酸によるインシュリン分泌の増強が少なくとも部分的にＧＰＲ４０により媒介されるようであり、ＧＰＲ４０アゴニストがインビトロでのグルコース感受性分泌促進薬として機能し得ることを確認している。
Ｇａｒｒｉｄｏら（非特許文献９）およびＭｃＫｅｏｗｎら（非特許文献１０）は、ＩＩ型糖尿病の薬としての可能性を調べるために小分子ＧＰＲ４０受容体アゴニストおよびアンタゴニストに着目している。この研究で集められたデータは、小分子ＧＰＲ４０リガンドがインシュリン分泌の調節を助け、そのためＩＩ型糖尿病の潜在的なターゲットとしてＧＰＲ４０を提示し得ることを示唆している。
タンら（非特許文献１１）は、野生型マウスおよびＧＰＲ４０ノックアウトマウスで急性および慢性試験において３つの新規な選択的ＧＰＲ４０アゴニストを研究し、ＧＰＲ４０が膵島機能に対する遊離脂肪酸の慢性毒作用を媒介しないが、急性および慢性投与の両方の後のＧＳＩＳを増強し、よってＧＰＲ４０がヒトでもＩＩ型糖尿病の制御のための潜在的利点を有し得るとの結論を出した。
ＷＯ０８０３０６１８Ａ１ ＷＯ０５０８６６６１Ａ２ ＷＯ０８００１９３１Ａ２ ＵＳ２００８００２１０６９Ａ１ ＷＯ０８０５４６７５Ａ２ ＷＯ０５０５１８９０Ａ１
Vigneri and Goldfine (1987) Diabetes Care 1, 118-122 Goldfine (2001) Hospital Practice 36, 26-36 Brunmair et al. (2004) Diabetes 53, 1052-1059 Tiikkainen et al. (2004) Diabetes 53, 2169-2176 Davidson and Peters (1997) American Journal of Medicin 102, 99-110 Moller, D.E. (2001) Nature 414:821-827 G-protein-coupled receptors and islet function - Implications for treatment of type 2 diabetes - Pharmacology & Therapeutics 1 16 (2007) 437-448 Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GPR40: identification of agonist and antagonistトmall molecules - British Journal of Pharmacology (2006) 148, 619-628 Synthesis and activity of small molecule GPR40 agonist - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16, 1840-1845 Solid phase synthesis and SAR of small molecule agonist for the GPR40 receptor - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17, 1584-1589 Selective small-molecule agonist of G protein-coupled receptor 40 promote glucose-dependent insulin secretion and reduce blood glucose in mice - Diabetes (2008) 57, 221 1-2219
しかしながら、上記のいずれの文献も本発明の化合物を開示していない。
本明細書で提供するのは、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌または浮腫等の症状又は障害を治療または予防するのに有用な化合物、医薬組成物、および方法である。
１態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
Figure 2012503595
（式中、
Ａｒは任意選択で置換された単環式のまたは融合された芳香族または複素環式芳香族環系であり、
Ｘは−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ4）、−Ｏ−、またはＳ（Ｏ）n−であり、
ｎは０から２までの整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10
）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルコキシ、（Ｃ2−Ｃ10）ジアルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10
）ヘテロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアルキレン、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキレン、（Ｃ3−Ｃ10）ヘ
テロシクロアルキレン、ハロ、（Ｃ1−Ｃ10）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルハロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換されたアリールアルキルから選択され、
Ｒ2は、Ｒ6によってさらに置換されてもよく、
Ｒ5は水素および任意選択で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され、
Ｒ1とＲ4は、ハロから選択されない場合、共有結合、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−によ
りＸに対して、Ｒ3に対して、Ｘに対して、または互いに対してベンゼン環のオルト位に
任意選択で接続されてもよい。
好ましくはＸは−Ｃ−（Ｒ4Ｒ5）である。また、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は独立して水素お
よび（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択されることが好ましい。別の本発明の好ましい実施形態では、Ｒ1は水素である。Ｒ4およびＲ5が水素である化合物も好まれる。好ましくは、
Ｒ3は水素およびハロゲンから選択される。
Ａｒに関し、Ａｒは好ましくは任意選択で置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、チアゾール、フラン、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾール、ナフタレン、キノリン、およびインドールから選択される。特に好ましい実施形態では、Ａｒはベンゼンまたはピリジンである。
好ましくは、Ｒ2がアルキンに対してオルト位またはメタ位で置換される。特に好まし
い実施形態では、Ｒ2は水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される。
先行技術のため、以下の化合物が保護から除外される：
2-[4-[2-(4-メチルフェニルエチニル]フェノキシ]-酢酸、
4-[2-(1-ピレニルエチニル]-ベンゼンプロパン酸、
4-[2-[4-(カルボキシメトキシフェニル]エチニル]-2,6-ピリジンジカルボン酸、
Ｎ,Ｎ’-[[4-[[4-(カルボキシメトキシフェニル]エチニル]-2,6-ピリジンジイル]ビスメ
チレン)]ビス[Ｎ-[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]-グリシン、
Ｎ,Ｎ’-[[4-[[4-(カルボキシメトキシフェニル]エチニル]-2,6-ピリジンジイル]ビスメ
チレン)]ビス[Ｎ-[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]-グリシン1,1 ’-ビス(1,1-ジメチルエチルエステル、
2-[4-(2-フェニルエチニルフェノキシ]-酢酸、
Ｎ-[4-[[5-[(2,4-ジアミノ-5-ピリミジニルメチル]-2,3-ジメトキシフェニル]エチニル]
フェニル]-Ｎ-[(トリフルオロメチルスルホニル]-グリシン、
4-[[6-アミノ-9-(Ｎ-エチル-β-Ｄ-リボフラヌロンアミドシル)-9Ｈ-プリン-2-イル]エチニル]-ベンゼンプロパン酸、
4-[2-[4-アミノ-7-[2-デオキシ-5-Ｏ-[ヒドロキシ[[ヒドロキシホスホノオキシホスフィ
ニル]オキシ]-ホスフィニル]-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル]-7Ｈ-ピロロ[2,3-ｄ]ピリミジン-5-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン、
4-[2-[6-アミノ-9-[2-デオキシ-5-Ｏ-[ヒドロキシ[[ヒドロキシホスホノオキシホスフィ
ニル]オキシ]-ホスフィニル]-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル]-9Ｈ-プリン-8-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン、
4-[2-[4-アミノ-7-(2-デオキシ-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル)-7Ｈ-ピロロ[2,3-ｄ]ピリミジン-6-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン、
[2-[6-アミノ-9-(2-デオキシ-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル)-9Ｈ-プリン-8-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン、および
2-[4-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリルエチニル]-2-(2Ｈ-テトラゾール-5-イルフェノキシ]-酢酸。
本発明の好ましい化合物は以下のものである:
2-(4-(フェニルエチニルフェノキシ酢酸、
2-(4-(o-トリルエチニルフェノキシ酢酸、
2-(4-(m-トリルエチニルフェノキシ酢酸、
3-(4-(フェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(1-ナフチルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(m-トリルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(o-トリルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(m-トリルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-シアノフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-ニトロフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-ホルミルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-(トリフルオロメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3,5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2,3-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-アミノフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-エチニルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-(1-ベンジル-1Ｈ-1,2,3-トリアゾール-4-イルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(ピリジン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(ピリジン-3-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-クロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((6-メチルピリジン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸、
2-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェノキシエタン酸、
2-(4-((4-ヒドロキシフェニルエチニルフェノキシエタン酸、
2-(4-((4-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェノキシエタン酸、
3-(4-((7-クロロキノリン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-(シアノメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
trans-2-(4-(フェニルエチニルフェニルシクロプロパンカルボン酸、
3-(4-((2-エチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2,5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-メチルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-ニトロピリジン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸、
2-(4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルシクロプロパンカルボン酸、
2-(4-(o-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボン酸、
2-(4-(m-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボン酸、
2-(4-(p-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボン酸、
3-(4-((2-ブロモフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(ビフェニル-2-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-(イソシアノメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(ピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-フェニルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-o-トリルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(チアゾール-5-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-(チオフェン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-メチルチオフェン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-クロロフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2,6-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-メトキシフェニルエチニルフェニル酸、
3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-アセチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-メトキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-(ベンジルオキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-(プロプ-2-イニルオキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((3-(アリルオキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸、
3-(4-((2-ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸、および
3-(4-((2-(2-ヒドロキシエチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、立体計測的に純粋なＳ鏡像体を含む。別の実施形態では、化合物は立体計測的に純粋なＲ鏡像体を含む。さらに別の実施形態では、化合物は、Ｓ鏡像体とＲ鏡像体の混合物を含む。
別の態様では、本発明は、医薬として許容されるキャリヤ、希釈剤または賦形剤と、本発明の実施形態のいずれかの化合物とを含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施形態によれば、医薬として使用される本発明の化合物が提供される。
別の態様では、本発明は、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫から選択される疾患または症状を治療する方法を提供する。かかる方法は、該治療を必要とする対象に、治療上有効な量の上記実施形態のいずれかの化合物を投与することからなる。いくつかのそのような実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。
いくつかの実施形態では、実施形態のいずれかの化合物は第２の治療薬と併用投与される。いくつかのそのような実施形態では、第２の治療薬は第２の治療薬はメトホルミンまたはチアゾリジンジオンである。第２の治療薬は、実施形態のいずれかの化合物の投与前、投与中、または投与後のいずれに投与されてもよい。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または症状を治療するか予防する方法を提供する。かかる方法は、該治療を必要とする対象に、治療上有効な量の上記実施形態のいずれかの化合物を投与することからなる。
別の態様では、本発明は、膵β細胞により媒介されるか、調節されるか、または影響を及ぼされる疾患または症状を治療または予防する方法を提供する。かかる方法は、該治療を必要とする対象に、治療上有効量の上記実施形態のいずれかの化合物を投与することからなる。
別の態様では、本発明は、細胞のＧＰＲ４０機能を調節する方法を提供する。かかる方法は、細胞を上記実施形態のいずれかの化合物と接触させることからなる。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０機能を調節する方法を提供する。かかる方法は、上記実施形態のいずれかの化合物をＧＰＲ４０と接触させることからなる。
別の態様では、本発明は、対象における血中インシュリン濃度を調節する方法を提供する。かかる方法は、対象へ上記実施形態のいずれかの化合物を投与することからなる。ある実施形態では、血中インシュリン濃度は投与後に対象中で増加するが、別の実施形態では、血中インシュリン濃度は投与後に対象中で減少する。
別の態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニ
ューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫から選択される疾患または症状を治療するための上記実施形態のいずれかの化合物の使用方法を提供する。いくつかのかかる実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。また、本発明の化合物は、メトホルミンまたはチアゾリジンジオン等の第２の治療薬を含む医薬を調製するために使用されてもよい。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０を調節するための、またはＧＰＲ４０を調節する医薬の調製に使用するための、上記実施形態のいずれかの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０により媒介される疾患または症状の治療において同時に、個別に、または連続して使用される組み合わせ製剤として、上記実施形態のいずれかの化合物と、例えばメトホルミンまたはチアゾリジンジオン等の第２の治療薬とを含有する治療組成物を提供する。いくつかのそのような実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。ある実施形態では、上記実施形態のいずれかの化合物と第２の治療薬は一つの組成物として提供され、別の実施形態では、それらはキットの一部分として別々に提供される。
用語「治療する」または「治療」とは、本明細書に使用する場合、症状または疾患および／またはその付随する徴候を緩和または廃止することを含むことを意味する。
用語「予防する」または「予防」とは、本明細書に使用する場合、症状または疾患および／またはその付随する徴候の発病を遅延させるかまたは排除する方法、対象が症状または疾患を獲得するのを防ぐ方法、または対象が症状または疾患を獲得するリスクを減らすことのを防ぐ方法を指す。
用語「治療上有効量」とは、求められている組織、系または対象の生物学的または医学的反応を誘発する化合物の量を指す。用語「治療上有効量」は、化合物が投与された時に、対象において治療される症状または疾患の１つまたは複数の徴候の発生を予防するか、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含む。対象における治療上有効量は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に依存して変わる。
用語「対象」は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されない哺乳動物等の動物を含むものとして定義される。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
用語「調節する」および「調節」等は、化合物がＧＰＲ４０の機能または活性を直接的または間接的に増加または減少させる能力のことを指す。
阻害剤は、例えば、アンタゴニストなどに、結合し、刺激を部分的にまたは完全にブロックし、減少し、妨ぎ、活性化を遅延させ、不活性化し、脱感作し、またはシグナル伝達をダウンレギュレートする化合物である。アクチベータは、例えばアゴニストなどに、結合し、刺激し、増加させ、活性化させ、促進し、活性化を増強し、感作し、またはシグナル伝達をアップレギュレートする化合物である。調節はインビトロで起こってもインビボで起こってもよい。
本明細書に使用する場合、語句「ＧＰＲ４０媒介性の症状または障害」、「ＧＰＲ４０により媒介される疾患または症状」等は、不適切な、例えば正常よりも小さいかまたは大きいＧＰＲ４０活性を特徴とする症状または障害のことを指す。ＧＰＲ４０媒介性の症状または障害は、不適切なＧＰＲ４０活性により完全にまたは部分的に媒介され得る。
しかしながら、ＧＰＲ４０媒介性の症状または障害は、ＧＰＲ４０の調節が根本的な症
状または疾患に対して何らかの影響を及ぼす症状または障害である（例えばＧＰＲ４０モジュレータは、少なくとも何人かの患者の健全性（well-being）を改善する）。ＧＰＲ４０媒介性の症状および障害の例には、癌および代謝障害、例えば糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖症、血栓障害、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群および関連障害、例えば心血管疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、および浮腫が含まれる。
用語「アルキル」は、それ単独でまたは別の置換基の一部として、別途記載がなければ、完全に飽和された指定炭素原子数（例えばＣ1−Ｃ10は１〜１０個の炭素を意味する）
の直鎖または分岐鎖、もしくは環式炭化水素基、もしくはその組み合わせを意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびその同族体および異性体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。
用語「アルケニル」は、それ単独でまたは別の置換基の一部として、指定炭素原子数（つまりＣ2−Ｃ8は２〜８個の炭素を意味する）と、１または複数の二重結合とを有する、単一飽和でも多価飽和であってもよい直鎖または分岐鎖、もしくは環式炭化水素基、もしくはその組み合わせを意味する。アルケニル基の例にはビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）およびより高度のその同族体および異性体が含まれる。
用語「アルキニル」は、それ単独でまたは別の置換基の一部として、指定炭素原子数（つまりＣ2−Ｃ8は２〜８個の炭素を意味する）と、１または複数の三重結合とを有する、単一飽和でも多価飽和であってもよい直鎖または分岐鎖、もしくは環式炭化水素基、もしくはその組み合わせを意味する。アルキニル基の例にはエチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高度のその同族体および異性体が含まれる。
用語「アルキレン」は、それ単独でまたは別の置換分の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−により例示されるような二価の基を意味する。２つの原子価は、同じ炭素上を含めて鎖の任意の炭素上にあってもよく、結果としてアルキルが二重結合により結合される。通常、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１２以下の炭素原子を有する基が本発明では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８以下の炭素原子を有するより短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用されており、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分に取り付けられるアルキル基を指す。同様に、用語「ジアルキルアミノ」は、２つの取り付けられるアルキル基を有するアミノ基を指す。ジアルキルアミノの２つのアルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
用語「ヘテロアルキル」は、それ単独でまたは別の用語と組み合わせて、別途記載がなければ、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子とから成る、安定した直鎖または分岐鎖、もしくは環式炭化水素基、もしくはその組み合わせを意味する。窒素原子と硫黄原子は任意選択で酸化してもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよい。例として、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−
ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、および−ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3が含まれる。例えば−ＣＨ2ＮＨ−ＯＣＨ3のように、２個以下のヘテロ原子が連続してもよい。ヘテロアルキル基について言及するために（Ｃ2−Ｃ8）のような接頭辞が使用される場合、炭素数（この例では２〜８個）の数は、ヘテロ原子も含むものとする。例えば、Ｃ2−ヘテロアルキル基は
、例えば−ＣＨ2ＯＨ（１つの炭素原子と１つのヘテロ原子が炭素原子と置き換わってい
る）および−ＣＨ2ＳＨを含むものとする。
ヘテロアルキル基の定義をさらに説明するために、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキルグループである。例えば（Ｃ2−Ｃ8）オキシアルキルは、例えば−ＣＨ2ＯＣＨ3（２つの炭素原子と１つの酸素を有するＣ2オキシアルキル基が炭
素原子と置き換わっている）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ等が含まれるものとする。
用語「ヘテロアルキレン」は、それ単独でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＳＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＳＣＨ2−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−により例証されるように、
ヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は鎖の末端の一方を占めても両方を占めてもよい（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレンの連結基に関して、連結基の配向は含まれない。オキシメチルグループ（ＣＨ2Ｏ−）等のヘテロアルキレン基が置換されてもよいし、置換されなくてもよい。い
くつかの実施形態では、ヘテロアルキレン基はアルキル基と置換されてもよい。例えば、オキシメチレン基の炭素原子が、式−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−の基のメチル基と置換されても
よい。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ単独でまたは他の用語と組み合わせて、別途記載がなければ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンをそれぞれ表す。したがって、用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、用語「アルキル」および「ヘテロアルキル」にそれぞれ含まれる。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に取り付けられる位置を占めることが可能である。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジンのような完全飽和化合物と、芳香族でない部分飽和化合物とを含んでいる。そのような基の例には、１つのみの二重結合を含むように部分的に水素化されたイミダゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールが含まれるが、それらに限定されない。
用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それ単独でまたは他の用語と組み合わせて、別途記載がなければ、「アルキレン」および「ヘテロアルキレン」の環式バージョンをそれぞれ表す。したがって、用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、用語「アルキレン」および「ヘテロアルキレン」にそれぞれ含まれる。さらに、ヘテロシクロアルキレンに関しては、１または複数のヘテロ原子が、複素環が分子の残りの部分に取り付けられる位置を占めることが可能である。通常、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、環を形成する３〜９個の原子を有し、より一般的には環を形成する４〜７個の原子を有し、さらにより一般的には５個または６個の原子がシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン環を形成するだろう。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ単独でまたは別の置換基の一部として、別途記載がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、ハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものとし、かかるハロゲン原子は同じであっても異なっていてもよく、１から（２ｍ＋１）までの範囲の数であり、ｍはアルキル基中の炭素原子数の合計である。例えば、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むものとする。
したがって、用語「ハロアルキル」はモノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２個から（２ｍ＋１）個までの範囲のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。用語「ペルハロアルキル」は、別途記載がなければ、（２ｍ＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ｍはアルキル基中の炭素原子数の合計である。例えば、用語「ペルハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を含むものとする。
用語「アリール」とは、別途記載がなければ、多価不飽和の、通常は芳香族の炭化水素環を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。窒素原子と硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に取り付けることが可能である。アリール基とヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニルおよび４−ピリダジニルが含まれる。
別途記載がなければ、用語「融合アリール」は、別の環式芳香族環または非芳香族環と融合されたアリールを意味する。別途記載がなければ、用語「融合ヘテロアリール」は、別の環式芳香族環または非芳香族環と融合されたヘテロアリールを意味する。融合アリールおよび融合ヘテロアリール基の例には、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、ジベンゾフラニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、５−ベンズオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、カルボニリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリルおよび８−キノリルが含まれる。
好ましくは、用語「アリール」は、非置換または置換されたフェニル基を指す。好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、置換または非置換のピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル（チオフェニル）、ピリジルまたはピリミジルを指す。好ましくは、用語「融合アリール」は、ナフチル、インダニル、インデニルまたはキノリルを指す。好ましくは、用語「融合ヘテロアリール」は、非置換または置換されたキノリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはキノキサリニル基を指す。
上記の用語の各々（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、および「ヘテロアリー
ル」は、別段記載のない限り、示された基の置換型および非置換型の両方を含むものとする。各タ種類の基の好ましい置換基を以下に提供する。
用語「置換基」は、アルキルまたはヘテロアルキル基上やアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとも称される基の上に存在してもよく、または「任意選択で置換される」ものとして示された他の基の上に存在してもよく、以下の中から選択された種々の基であってよい：−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ ＮＲ′、＝Ｎ−Ｏ
Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ"、−ＳＲ′、ハロゲン、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＲ′、−ＣＯ2Ｒ′、ＣＯＮＲ′Ｒ"、− ＯＣＯＮＲ′Ｒ"、−ＮＲ"ＣＯＲ′、−ＮＲ′ＣＯＮＲ"Ｒ′′′、−
ＮＲ′ＳＯ2ＮＲ"Ｒ′′′、−ＮＲ"ＣＯ2Ｒ′、−ＮＨ− ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＮＲ′ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＲ′、−ＳiＲ′Ｒ"Ｒ′′′、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ
′、−ＳＯ2ＮＲ Ｒ"、−ＮＲ"ＳＯ2Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ2−Ｃ5アルキニル、−Ｃ2−Ｃ5ア
ルケニル、および−ＮＯ2。これらの数は０から３までの範囲であり、０、１または２個
の置換基を有する基が特に好ましい。他の適切な置換基はアリール基およびヘテロアリール基を含む。Ｒ′、Ｒ"およびＲ′′′は各々独立して、水素、非置換（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルおよび（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ4）−チオアルコキシ基、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはアリール（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。Ｒ′およびＲ"が同じ窒素原子に取り付けられている場合、それら
は窒素原子と結合して５−、６−または７−員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ′Ｒ"は
１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。
通常、アルキルまたはヘテロアルキル基は０から３までの置換基まで有するが、本発明では２以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は置換されないかまたは一置換基である。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は置換されない。置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」がトリハロアルキル（例えば−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）等の基を含むと理解するだろう。
アルキルとヘテロアルキル基の好ましい置換基は、以下の中から選択される：−ＯＲ′、＝Ｏ、−ＮＲ′Ｒ"、−ＳＲ′、ハロゲン、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＲ′、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ"、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ"、−ＮＲ"ＣＯＲ′、−ＮＲ"ＣＯ2Ｒ′、−ＮＲ′
ＳＯ2ＮＲ"Ｒ′′′、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ"、−ＮＲ"ＳＯ2Ｒ、
−ＣＮ、−Ｃ2−Ｃ5アルキニル、−Ｃ2−Ｃ5アルケニルおよび−ＮＯ2。Ｒ′およびＲ"は上記に定義された通りである。さらに好ましい置換基は以下の中から選択される：−ＯＲ′、＝Ｏ、−ＮＲ′Ｒ"、ハロゲン、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ"、−
ＯＣＯＮＲ′Ｒ"、−ＮＲ"ＣＯＲ′、−ＮＲ′ＣＯ2Ｒ"、−ＮＲ′ＳＯ2ＮＲ"Ｒ′′′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ"、−ＮＲ"ＳＯ2Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ2−Ｃ5アルキニル、−
Ｃ2−Ｃ5アルケニル、および−ＮＯ2。
同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は多様であり、以下の中から選択される：−ハロゲン、−ＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ"、−ＳＲ′、−Ｒ′、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ"、−ＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ"、−ＮＲ"ＣＯＲ′、−ＮＲ"ＣＯ2Ｒ′、−ＮＲ′ＣＯＮＲ"Ｒ′′′、−ＮＨ−ＣＮＨ2＝ＮＨ、
−ＮＲ′ＣＮＨ2＝ＮＨ、−ＮＨＣＮＨ2＝ＮＲ′、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ"、−Ｎ3、−ＣＨＰｈ2、ペルフルオロ (Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびペルフルオ
ロＣ1−Ｃ4アルキル。数は０から芳香族環系上の開原子価の総数までの範囲であり、Ｒ′、Ｒ"およびＲ′′′は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびヘテロアルキル、非置換
アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、（非置換アリール）オキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ2−Ｃ5アルキニル、および−Ｃ2−Ｃ5アルケニル
である。
本明細書に使用する場合、用語「ベンゾ融合シクロアルカン環」は、ベンゼンがシクロアルカン（またはシクロヘテロアルカン）に融合された、二環から成る構造を含む。
本明細書に使用する場合、用語「ヘテロベンゾ融合（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルカン環」は、ベンゾ融合（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルカン環のベンゼンが１または２個の窒素（Ｎ）原子を含む６員環ヘテロアリールと置き換えられる以外は「ベンゾ融合（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルカン環」と同じ意味を有する。ベンゾ融合（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルカン環およびヘテロベンゾ融合（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルカン環の（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルカン環は、炭素原子だけを含んでもよいが、１つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい。そのようなヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから通常選択される。
本明細書に使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含む。
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書に記載された化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒な酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分量の所望の塩基とそのまままたは適切な不活性溶媒中で接触させることに塩基付加塩をより得ることが可能である。医薬として許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、もしくは同様な塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分量の所望の酸とそのまままたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより酸付加塩を得ることが可能である。医薬として許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric acid）、または亜リン酸等の無機酸から誘導されるもの、
並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トリルスルホン
酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照）。本発明の一定の特定化合
物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換できる塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させて親化合物を慣用的な様式で単離することにより再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性の点において様々な塩形態と異なる。しかし、それ以外は本発明の目的では塩は化合物の親形態と等価である。
塩形態に加え、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、インビボまたはエキソビボ環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、適切な酵素または化学試薬を備えた経皮貼布リザーバに配置された時、プロドラッグはゆっくり本発明の化合物に変換しうる。状況によりプロドラッグは親薬よりも投与がより容易であり得るため、プロドラッグは多くの場合に有用である。例えば、プロドラッグは経口投与により生物利用可能であるが、親薬はそうではない。
プロドラッグは、親薬に対して改善された医薬組成物での溶解度を有してもよい。プロドラッグの加水分解または酸化活性化に依存するものを含め、種々のプロドラッグ誘導体
が当該技術分野で周知である。プロドラッグの非限定的な例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体のカルボン酸になる本発明の化合物である。さらなる例には化合物のぺプチジル誘導体が含まれる。
本明細書に使用する場合、および別段の定めがない限り、用語「立体異性体」または「立体計測的に純粋である」とは、化合物の他の立体異性体が本質的に存在しない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体計測的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像体が本質的に存在しない。２つのキラル中心を有する立体計測的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーが本質的に存在しない。通常の立体計測的に純粋な化合物には、約８０重量％より多い１つの化合物の立体異性体と、約２０重量％より少ない該化合物の他の立体異性体とを含み、好ましくは、約９０重量％より多い１つの化合物の立体異性体と、約１０重量％より少ない該化合物の他の立体異性体とを含み、さらに好ましくは、約９５重量％より多い１つの化合物の立体異性体と、約５重量％より少ない該化合物の他の立体異性体とを含み、最も好ましくは、約９７重量％より多い１つの化合物の立体異性体と、約３重量％より少ない該化合物の他の立体異性体とを含む。構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されない場合、該構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含するものと解釈される。波線で描かれた結合は、いずれの立体異性体も包含されることを示す。
本発明の様々な化合物は１または複数のキラル中心を含み、鏡像体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像体的にまたは光学上純粋な化合物として存在し得る。本発明は、そのような化合物の立体計測的に純粋な型の使用と、かかる型の混合物の使用とを包含する。例えば、本発明の特定の化合物の等量または不等量の鏡像体を含む混合物を、本発明の方法および組成物に使用してもよい。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分割剤等の標準法を使用して非対称的に合成または分解されてもよい。例えばJacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lnterscience,
New York, 1981 ); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725; ENeI, E. L.,
Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EX. ENeI, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)参照。
１態様では、ＧＰＲ４０を調節する化合物のクラスが本明細書で説明される。生物学的環境（例えば細胞の種類、対象の病理学的症状等）に依存して、これらの化合物はＧＰＲ４０の作用を調節（例えば活性化または阻害）することが可能である。ＧＰＲ４０の調節によって、化合物には対象のインシュリンレベルを調節可能な治療薬としての用途がある。
化合物には、ＧＰＲ４０の調節に反応性の、および／または、ＧＰＲ４０により媒介される、および／または膵臓のβ細胞により媒介される疾患および症状を調節する治療薬としての用途がある。上述したように、そのような疾患および症状の例には、糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、癌、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖症、メタボリックシンドローム（代謝症候群）、Ｘ症候群、心血管疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ネフロパシー、血栓疾患、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病網膜症、皮膚病、消化不良および浮腫が含まれる。
さらに、化合物は、これらの疾患および障害（例えばＩＩ型糖尿病、性機能不全、消化不良等）の合併症の治療および／または予防に有用である。
本発明の化合物はＧＰＲ４０との相互作用により該化合物の効果を発揮すると考えられているが、化合物が作用する作用機序は本発明の限定的な例ではない。
本発明により想定される化合物には、本明細書で提供した例証的な化合物が含まれるが、それらに限定されない。
別の態様では、本発明は、本発明１つまたは複数の化合物と、医薬として許容されるキャリヤ、賦形剤または希釈剤とを含有する医薬用途に適した医薬組成物を提供する。
用語「組成物」は、本明細書に使用する場合、（特段示されている場合は特定の量で）複数の特定の成分を含む生成物ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含する。
「医薬として許容される」とは、キャリヤ、賦形剤または希釈剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
組成物の製剤は、（本明細書では活性成分として呼ぶ）本発明の化合物の１つまたは複数の薬物動態特性（例えば経口生体学的利用率、膜透過性）を改善させ得る。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、便利には１回用量の形で示され、当該技術分野の周知方法により調製可能である。方法はすべて、活性成分を１つまたは複数の副成分を構成するキャリヤと合わせる工程を含む。一般に医薬組成物は、活性成分を液体キャリア、微粉固体キャリヤまたはその両方と均一におよび完全に合わせ、次に必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物では、活性な目的化合物が、疾患の過程または症状に所望の影響を生じさせるのに十分な量で含まれる。
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した剤形であってよく、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散粉末剤または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル剤、もしくはシロップ剤またはエリキシル剤が含まれる。経口使用の組成物は、医薬組成物の製造の当該技術分野に周知の任意の方法により調製されていてもよい。そのような組成物は、医薬として上品で口当たりのよい調製物を提供するために甘味剤、香味料、着色剤、および防腐料から選択された１または複数の物質を含んでもよい。
錠剤は、作用成分に、錠剤の製造に適した無毒性の医薬として許容される賦形剤を混合したものが含まれる。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、顆粒および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはアルギン酸、結着剤（例えばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム）、および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムステアリン酸、またはタルク）を含み得る。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知の技術によりコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、その結果効果を長時間持続させることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。コーティングは、放出を制御するための浸透圧性治療錠剤を製造するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載される技術を使用することもできる。
経口用製剤は、有効成分を不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合したものが含まれる硬質ゼラチンカプセルの形態で、または有効成分を、水または油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合したものが含まれる軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
水性懸濁剤には、有効物質を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合したものが通常含まれる。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）および、分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然のリン脂質；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成
物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン；エチレンオキシドと長鎖脂肪族 アルコー
ルの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレ エートなどのヘキシトールから誘
導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；であってもよい。水性懸濁剤はさらに、１つまたは複数の防腐料（例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−オキシ安息香酸エステル）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味料、および１つまたは複数の甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリン）を含んでもよい。
油状懸濁剤は、植物油（例えば落花生油、オリーブオイル、ゴマ油、またはココナツオイル）または鉱油（例えば流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより調合されてもよい。油状懸濁剤は増粘剤（例えばみつろう、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含んでもよい。
上述の甘味剤および香味料を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散粉剤または顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合させたものを提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに上述したようなものにより例示されるさらなる賦形剤（例えば甘味剤、香味料、および着色剤）が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、また水中油型乳剤（エマルション）の形をしていてもよい。油相は、植物油（例えばオリーブオイルまたは落花生油）または鉱油（例えば流動パラフィン）もしくはそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は天然ゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然リン脂質（例えば大豆およびレシチン）、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、および部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳剤は、甘味料および香味料も含有し得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース）を用いて製剤化し得る。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、および香味料および着色剤も含有し得る。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形をしていてもよい。この懸濁液は上述した適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを使用して周知の方法により製剤化可能である。無菌注射製剤は、無菌の注射可能な溶液または懸濁液を無毒な非経口で許容される希釈剤または溶剤（例えば１，３−ブタンジオール溶液）に溶解させたものであり得る。使用可能なビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。さらに、溶剤または懸濁媒として無菌の不揮発性油が慣例通りに使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいかなる不揮発性油が使用されてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射可能な製剤の調製に使用される。
医薬組成物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬物をと混合することにより調製可能である。そのような物質には、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
局所的使用のために、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液または懸濁液等が使用される。本明細書に使用する場合、局所適用は、口内洗浄液および含嗽剤の使用も含むものとする。
本発明の医薬組成物および方法は、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫の治療に有用な、本明細書に記載の他の治療上有効な化合物をさらに含んでもよい。
別の態様では、本発明は、治療または予防を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物または組成物を投与することからなる、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫から選択された疾患または症状を治療または予防する方法を提供する。１実施形態では、疾患または症状はＩＩ型糖尿病である。
別の態様では、本発明は、治療または予防を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物または組成物を投与することからなる、ＧＰＲ４０の調節に応答した疾患または症状を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患または症状は、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫から選択される。
ある実施形態では、接触させられる細胞は、ＧＰＲ４０を発現または過剰発現するように製造できる。例えばこれは、細胞に導入された異種核酸からＧＰＲ４０を発現すること、または別の実施例として細胞に内因する核酸からＧＰＲ４０の発現をアップレギュレートすることによる。
治療される疾患および対象の症状に基づいて、本発明の化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳内、槽内注射または注入、皮下注射または移植）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮的、局所）の投与経路により投与され、各投与経路に適した従来の非毒性の医薬として許容されるキャリヤ、補助剤（アジュバント）およびビヒクルを含む適切な用量単位製剤として、単独でまたは組み合わせて処方されてよい。
本発明は、活性成分が一定期間の間に放出されるデポー製剤の形式での本発明の化合物の投与も想定している。
II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病
、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫、またはＧＰＲ４０に関連するほかの症状または障害の治療または予防において、適切な用量レベルは一般に、単回用量または複数回用量で投与可能で、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１００ｍｇとなるだろう。好ましくは、用量レベルは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲で、用量は０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルおよび投与回数は変動し得、使用される特定の化合物の有効性、かかる化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与態様および投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患の重篤度、およびホストが受けている治療を含めた種々の因子によって決まることが理解されるであろう。
本発明の化合物は、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫を含む本発明の化合物が有効な疾患または症状の治療、予防、抑制または軽減に有用な他の物質と組み合わせたり、併用したりすることが可能である。そのようなほかの物質すなわち薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、通常よく使用される経路および量で投与される。本発明の化合物が１または複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えて他のそのような薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分または治療薬をも含む。
本発明の化合物は、本明細書で説明したような第２の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０により媒介される疾患または症状のある対象の治療に同時に、個別に、または連続で使用される組み合わせ製剤として、本発明の化合物と第２の治療薬とを含む治療用組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０により媒介される疾患または症状の危険性がある対象の予防療法に同時に、個別に、または連続で使用される組み合わせ製剤として本発明の化合物と第２の治療薬とを含む治療用組成物が提供される。いくつかのそのような実施形態では、それらの複数の成分が単一組成物として提供される。別の実施形態では、化合物と第２の治療薬が、キットの一部として別々に提供される。
本発明の化合物と組み合わせられ得る他の治療薬の例には、それらは別々に投与されても同じ医薬組成物の形で投与されてもよいが、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：
（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等のコレステロール降下剤（例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ビタミンＢ3（ニコチン酸またはナイアシンとしても知られる）、ビタミンＢ6（ピリドキシン）、ビタミンＢ12（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、プロブコール、ニトログリセリン、およびコレステロール吸着阻害剤（例、β−シトステロールおよびメリナミド等のアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびスクワレンシンテターゼ阻害剤；
（ｂ）血栓阻害剤、例えば血栓溶解剤（例、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β遮断薬（例、アテノロール）、βアドレナリンアゴニスト（例、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害薬および血管拡張剤（例、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナロプリラート）；および
（ｃ）抗糖尿病薬、例えばインシュリンおよびインシュリン模倣体、スルホニル尿素誘導体（例、グリブライド、メグリナチド）、ビグアニド、例えばメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）、インスリン抵抗性改善薬、例えばチアゾリジノン化合物、ロシグリタゾン（アバンティア）、トログリタゾン（レズリン）、シグリタゾン、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））およびエングリタゾン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））、シタグリプチン（ジャヌビア）、およびＧＬＰ−Ｉ類似体、例えばエクセナチド（バイエッタ）。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはＧＬＰ−Ｉアナログと共に投与されてもよい。
第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は可変であり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、各有効用量が使用される。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは一般に上述の範囲内にあるが、場合によっては各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または組成物を投与することからなる、対象の血中インシュリン濃度を調節する方法を提供する。
実施例
化合物（Ｉ）の合成には多数の合成法があり、それらはすべて有機合成の当業者には周知である。いくつかの有用な一般法について概説する。
以下の一般的な合成方法では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および−−−−が上記に定義した通りであ
り、Ｒ7 はメチル、エチル、tert-ブチルまたは水素であり、Ｙは通常ヨウ素、臭素、塩
素、またはトリフラートである。
Figure 2012503595
Figure 2012503595
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の一般的手順ＩＡ
不活性雰囲気下でハロゲン化アリール （１当量）、Ｃｕｌ (０．０２当量およびＥｔ3Ｎ（３当量）をＤＭＦ（約１０ｍＬ／ｇ ハロゲン化アリール） に溶解させたものを充填した乾燥シュレンクフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2 （０．０１当量）を加えた。反応物を７０℃まで加熱し、アルキン（１．１−２当量）を加えた後、温度を９０℃まで上昇させた。出発物質の消費後、反応物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃ（酢酸エタノール）で抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、必要に応じてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の一般的手順ＩＢ
不活性雰囲気下で３−（４−エチニルフェニル）プロピオン酸（１当量）、ハロゲン化アリール （１．１当量）、Ｃｕｌ （０．０２当量）およびＥｔ3Ｎ （３当量）をＤＭＦ（約1０ｍＬ／ｇハロゲン化アリール） に溶解させたものを充填した乾燥シュレンクフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2 （０．０１当量）を加えた。反応物を９０℃まで加熱し、ＴＬＣで示されるように出発物質が消費されるまで攪拌した。反応物を室温まで冷却し
、水を加え、ＥｔＯＡｃ（酢酸エタノール）で抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の一般的手順ＩＣ
不活性雰囲気下でフェニルアセチレン（１当量）、ハロゲン化アリール（１．１当量）、Ｃｕｌ （０．０２当量）およびＥｔ3Ｎ （２．４当量）をＤＭＦ（約1０ｍＬ／ｇハロゲン化アリール） に溶解させたものを充填した乾燥シュレンクフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2 （０．０１当量）を加えた。反応物を５０℃まで加熱し、ＴＬＣで示されるよ
うに出発物質が消費されるまで攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃ（酢酸エタノール）で抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の一般的手順ＩＤ
不活性雰囲気下でフェニルアセチレン（１当量）、ヨウ化アリール（１．５当量）およびＥｔ3Ｎ （３当量）をＤＭＦ（約1０ｍＬ／ｇハロゲン化アリール） に溶解させたものを充填した乾燥シュレンクフラスコに、Ｃｕｌ（０．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4 （
０．０５当量）を加えた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、ＴＬＣで示されるように出発物質が消費されるまで反応混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで中和し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の一般的手順ＩＥ
不活性雰囲気下でフェニルアセチレン（１当量）、ヨウ化アリール （１当量） およびＤＩＰＥＡ（２当量）をＤＭＦ（約１０ｍＬ／ｇ ハロゲン化アリール） に溶解させたものを充填した乾燥シュレンクフラスコに、Ｃｕｌ（０．２５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4
（０．０５当量）を加えた。フラスコを脱気し、窒素を充填し、ＴＬＣで示されるよう
に出発物質が消費されるまで反応混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで中和し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の一般的手順ＩＦ
乾燥シュレンクフラスコを、Ｎａ2［ＰｄＣｌ4］ （１ｍｏｌ％）、２−（ジ−tert−ブ
チルホスフィノ）−1−フェニルインドール（２ｍｏｌ％）、Ｃｕｌ （２ｍｏｌ％）、メチル３−（４−エチニルフェニル）プロピオン酸 （１当量）、テトラメチルエチレンジ
アミン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびハロゲン化アリール （１．１−１．５当量）で充填
した。混合物を排出し、Ａｒ（３×）で再充填し、８０℃まで加熱した。出発物質の消費後、反応物を室温まで冷却し、水で冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合一した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順ＩＩ：エステル加水分解
エステル（１当量）のジオキサンまたはＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ2Ｏ （２〜３当量）のＨ2Ｏ （２ｍＬ）溶液を加えた。反応物をＴＬＣで示されるように出発物質が完全に消費されるまで、通常１〜１２時間後まで攪拌した。反応物に水を加え、ｐＨ＜１になるまで３％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、アセチレンプロパン酸に対応する濃度をとした。
Ｓｕｚｕｋｉ反応の一般的手順ＩＩＩ
トルエン（２ｍＬ）およびメチル３−（４−（（２−ブロモフェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸（１当量、０．２０〜０．２７ｍｍｏｌ）を充填した乾燥シュレンクフラスコを脱気し、アルゴンを再充填し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2 （１ｍｏｌ％）、ＳＰｈｏｓ（２ｍｏｌ％）、Ｋ3ＰＯ4 （２当量）およびフェニルボロン酸（１．５当量）を加えた。
反応物を脱気し、アルゴンを再充填し、１００℃まで加熱し、ＴＬＣで示されるように出発物質が消費されるまで反応混合物を攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
エーテル合成の一般的手順ＩＶ
フェノール（１当量）のアセトン溶液（約１ｍＬ／１０ｍｇ）にハロゲン化アリール （
約１当量）およびＫ2ＣＯ3 （２当量）を加え、ＴＬＣでモニタされるように出発物質が
消費されるまで反応物を攪拌した。反応物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、純粋な化合物を得るかまたはフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
ＨＰＬＣ法Ｉ
Dionex UltiMate 3000システム、Dionex Accalim 120 C18カラム（5μ、４．６×１５０
ｍｍ）装備：流量：１ｍＬ／分；１０％アセトニトリル水溶液（０〜１分）、１０〜１００％アセトニトリル水溶液（１〜１０分）、１００％アセトニトリル（１１〜１５分、いずれの溶媒も改変剤として０．０５％ＴＦＡを含み、ＵＶ検出は２５６ｎｍとした。
実施例Ｅ１
Figure 2012503595
エチル2-(4-(フェニルエチニルフェノキシアセテート。表題の化合物をエチル2-(4-ヨー
ドフェノキシアセテート(550 mg, 1.80 mmol)およびフェニルアセチレン(0.17 mL, 1.80 mmol)から一般的手順ＩＥに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:5)に390 mg(78%)の橙色固形物を与えた。Rf:0.26(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.53-7.45(m, 4H), 7.36-7.25(m, 3H), 6.90-6.87(m, 2H), 4.63(s, 2H), 4.32-4.23(dq, 2H, J = 7.2 Hz, 2.1Hz), 1.35-1.24(tt,
3H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz); 13CNMR(CDCl3δ168.6, 157.8, 133.1, 131.5, 128.3, 128.0, 123.4, 116.6, 114.7, 89.0, 88.4, 65.4, 61.5, 14.1; El-MS m/z 280(M+)。
実施例Ａ１
Figure 2012503595
2-(4-(フェニルエチニルフェノキシ酢酸。表題の化合物をエチル2-(4-(フェニルエチニルフェノキシアセテート(54 mg, 0.19 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、42 mg(87%)の純粋な表題の化合物を黄色固形物として得た。Rf:0.14([酢酸エタノール、5% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO-d6) δ7.50-7.39(m, 5H), 6.97-6.94(m, 2H), 4.73(s, 2H); 13C NMR(DMSO-d6) δ169.8, 158.3, 132.8, 131.1, 128.6, 128.3, 114.8, 114.6, 89.
2, 88.0, 64.4; MALDI-HRMS C16H12O3(MNa+)の計算値:275.0679, 実測値:275.0684。
実施例Ｅ２
Figure 2012503595
エチル2-(4-(o-トリルエチニルフェノキシアセテート。表題の化合物をエチル(4-エチニ
ルフェノキシアセテート(42 mg, 0.21 mmol)およびヨード-3-メチルベンゼン(0.03 ml, 0.20 mmol)から一般的手順ＩＤに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製
後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:10)に４３ｍｇ(72%)の橙色油状物を得た。Rf:0.22(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:10); 1HNMR(CDCl3) δ7.49-7.46(m, 3H), 7.26-7.12(m, 3H), 6.90-6.87(m, 2H), 4.64(s, 2H), 4.30-4.27(dq, 2H, J = 7.2 Hz, 2.1Hz), 2.50(s, 3H), 1.33-1.28(tt, 3H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ168.6, 157.7, 140.0, 133.0, 131.7, 129.4, 128.1, 125.5, 123.2, 116.9, 114.7, 93.0, 87.4, 65.4, 61.5, 20.7, 14.1; El-MS m/z 294(M+)。
実施例Ａ２
Figure 2012503595
2-(4-(o-トリルエチニルフェノキシ酢酸。表題の化合物をエチル2-(4-(o-トリルエチニルフェノキシアセテート(40 mg, 0.14 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、22 mg(60%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た。 Rf:0.13([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO-d6) δ7.50-7.45(m, 3H), 7.30-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.98-6.95(m, 2H), 4.73(s, 2H), 2.45(s, 3H); 13CNMR(DMSO-d6) δ169.9, 158.0, 139.4, 132.8, 131.3, 129.6, 128.4, 125.9, 122.4, 114.9, 93.3, 86.9, 64.5,
20.3; MALDI-HRMS C17H14O3(M+)の計算値:266.0938, 実測値:266.0939。
実施例Ｅ３
Figure 2012503595
エチル2-(4-(p-トリルエチニルフェノキシアセテート。表題の化合物をエチル(4-エチニ
ルフェノキシアセテート(41 mg, 0.20 mmol)およびヨード-4-メチルベンゼン(46 mg, 0.21 mmol)から一般的手順ＩＤに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:10)に47 mg(79%)の橙色油状物を得た。Rf:0.14(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:10); 1HNMR(CDCl3) δ7.49-7.37(m, 4H), 7.17-7.11(m, 2H), 6.91-6.84(m, 2H), 4.63(s, 2H), 4.29-4.26(dq, 2H, J = 7.2 Hz, 2.1Hz), 2.36(s, 3H),
1.32-1.27(tt, 3H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ168.6, 157.6, 138.1, 133.0, 131.4, 129.1, 120.3, 116.8, 114.7, 88.6, 88.3, 65.4, 61.5, 21.5, 14.1; El-MS
m/z 294(M+)。
実施例Ａ３
Figure 2012503595
2-(4-(p-トリルエチニルフェノキシ酢酸。表題の化合物をエチル2-(4-(p-トリルエチニルフェノキシアセテート(44 mg, 0.15 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、25 mg(63%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た。 Rf:0.14([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO-d6) δ7.48-7.40(m, 4H), 7.23-7.21(m, 2H), 6.96-6.93(m, 2H), 4.72(s, 2H), 2.50(s, 3H); 13CNMR(DMSO-d6) δ169.9, 157.9, 138.2, 132.8, 131.1, 129.3, 119.6, 144.9, 88.7, 88.2, 64.5, 21.0; MALDI-HRMS(M+) C17H14O3(M+)の計算値:266.0938, 実測値:266.0936。
実施例Ｅ４
Figure 2012503595
エチル2-(4-(m-トリルエチニルフェノキシアセテート。表題の化合物をエチル(4-エチニ
ルフェノキシアセテート(42 mg, 0.21 mmol)およびヨード-3-メチルベンゼン(0.04 mL, 0.31 mmol)から一般的手順ＩＤに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製
後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:10)に56 mg(93%)の橙色油状物を得た。Rf:0.44(
酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.61-7.56(m, 2H), 7.51-7.31(m, 4H), 7.03-6.88(m, 2H), 4.75(s, 2H), 4.43-4.36(dq, 2H, J = 7.2 Hz, 2.1Hz), 2.47(s, 3H), 1.44-1.38(tt, 3H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ168.6, 157.7, 138.0, 133.1, 132.0, 128.9, 128.5, 128.2, 123.2, 116.2, 114.7, 88.6, 88.6, 65.4, 61.5, 21.2, 14.1; El-MS m/z 294(M+)。
実施例Ａ４
Figure 2012503595
2-(4-(m-トリルエチニルフェノキシ酢酸。表題の化合物をエチル2-(4-(m-トリルエチニルフェノキシアセテート(40 mg, 0.14 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、15 mg(41
%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た。 Rf:0.14([酢酸エタノール、1.25%
酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO-d6) δ7.49-7.46(m, 2H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.31-7.29(m, 2H), 7.21-7.19(m, 1H), 6.97-6.94(m, 2H), 4.73(s, 2H), 2.32(s, 3H); 13CNMR(DMSO-d6) δ158.0, 138.0, 132.8, 131.6, 129.2, 128.6, 122.5, 114.9, 114.8, 89.0, 88.2, 20.7; MALDI-HRMS C17H14O3(M+)の計算値:266.0938, 実測値:266.0939。
中間体−１
Figure 2012503595
3-(4-ヨードフェニルプロパン酸。250 mL フラスコ中のH2SO4(1.25 mL)、水 (12.5 mL)および酢酸(25 mL)の混合物に、3-フェニルプロパン酸 (3.00 g, 20.0 mmol), ヨウ素 (1.40 g, 5.5 mmol)およびKIO3(0.98 g, 4.6 mmol)を加えた。反応物を加熱して還流させ、ヨウ素 (1.40 g, 5.5 mmol)の酢酸(25 mL)溶液を、反応物の色が紫色から橙色に退色するにつれて５ｍＬずつの部分に分けて加えた。３時間後、さらなる色の変化が見られなくなると、反応物を室温まで冷却し、1M NaHSO3で急冷した。反応物 に水を加え、酢酸エタノールで抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮した。生成物(4.15 g, 75%)は少量の不純物である出発物質またはオルトヨウ化生成物を含んで
いたが、これをＰＥから再結晶し、1.83 g(33%)の純粋かつ白色の結晶生成物を与えた。Rf:0.10(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:4); 1HNMR(CDCl3) δ7.62-7.59(m, 2H), 6.97-6.95(m, 2H), 2.92-2.87(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.68-2.63(t, 2H, J = 7.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ178.5, 139.7, 137.6, 130.4, 91.6, 35.2, 30.0.
中間体−２
Figure 2012503595
メチル3-(4-ヨードフェニルプロパネート。０℃にて窒素下でメタノール (5 mL)に酢酸クロリド(0.4 mL, 5.63 mmol)を加えた。反応物を１０分間攪拌し、3-(4-ヨードフェニルプロパン酸 (498 mg, 1.80 mmol)をゆっくり加えた。反応物をさらに１時間半室温で攪拌し、混合物を真空濃縮し、メタノールに再溶解し、濃縮して12 mg(98%)の純粋な白色固形物を得た。 Rf:0.39(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:4); 1HNMR(CDCl3) δ7.61-7.59(m, 2H),
6.97-6.94(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.92-2.87(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.63-2.58(t, 2H, J
= 7.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.0, 140.1, 137.5, 130.4, 91.4, 51.7, 35.4, 30.4; El-MS m/z 290.0(MH+)。
実施例Ｅ５
Figure 2012503595
メチル3-(4-(フェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物を メチル3-(4-ヨードフェニルプロピオネート(100 mg, 0.34 mmol)およびフェニルアセチレン(0.04 mL, 0.36 mmol)から一般的手順ＩＡに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製
後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:10)に66 mg(72%)の褐色油状物を得た。 Rf:0.31(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.53-7.50(m, 2H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.34-7.32(m, 3H), 7.19-7.16(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.98-2.93(t, 2H, J = 7.5 Hz),
2.66-2.61(t, 2H, J = 7.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 140.8, 131.7, 131.5, 128.3, 128.3, 128.1, 123.3, 121.2, 89.3, 89.1, 51.6, 35.4, 30.8; ESI-MS m/z 287.1(MNa+)。
実施例Ａ５
Figure 2012503595
3-(4-フェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(フェニルエチ
ニルフェニルプロピオネート(52 mg, 0.20 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、41
mg(78%)の純粋な表題の化合物黄色固形物として得た。Rf:0.35([酢酸エタノール、1.25%
酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(CDCl3) δ7.54-7.45(m, 4H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.20-7.18(m, 2H), 3.00-2.95(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.72-2.66(t, 2H, J =7.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ178.7, 140.4, 131.8, 131.6, 128.3, 128.3, 128.2, 123.3, 121.3, 89.2, 89.2, 35.2, 30.4; MALDI-HRMS C17H14O2(MNa+)の計算値:273.0887, 実測値:273.0883。
中間体−３
Figure 2012503595
メチル3-(4-((トリメチルシリルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-ヨードフェニルプロピオネート(250 mg, 0.86 mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(0.22 mL, 1.70 mmol)から一般的手順ＩＡに従って調製した。セライトでのろ過後、生成物を褐色油状物として得、精製することなく次の工程で用いた。 Rf:0.38(酢酸エ
タノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.39-7.37(m, 2H), 7.13-7.11(m, 2H), 3.65(s, 3H), 2.96-2.91(t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.63-2.58(t, 2H, J = 7.8 Hz), 0.24(s, 9H); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 141.1, 132.1, 128.2, 121.1, 105.0, 93.8, 51.6, 35.6, 30.8, 0.0。
中間体−４
Figure 2012503595
メチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート。メチル3-(4-((トリメチルシリルエチニルフェニル)-プロピオネート(225 mg, 0.86 mmol)およびカルボン酸カリウム (234 mg, 1.69 mmol)をメタノール(9 mL)に溶解し、室温で２時間半激しく攪拌した。反応物に水を加
えて酢酸エタノールで抽出した。有機相を合一し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、138 mg(90%)の褐色の油状生成物を得た。Rf:0.31(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR
(CDCl3) δ7.43-7.40(m, 2H), 7.17-7.14(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.04(s, 1H), 2.97-2.92(t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.65-2.59(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.0, 141.4, 132.3, 128.3, 120.2, 83.5, 76.8, 51.6, 35.3, 30.8; ESI-MS m/z 287.1(MNa+)。
実施例Ｅ６
Figure 2012503595
メチル3-(4-(1-ナフチルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-((2-クロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(80 mg, 0.27 mmol)および1-ブロモナフタレン (53 μＬ, 0.38 mmol)から一般的手順ＩＢに従って調製し、フラッシ
ュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:30→1:10)に26 mg(24%)の橙色油状物を得た。Rf:0.25(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ8.44-8.41(m, 1H), 7.87-7.73(m, 3H), 7.58-7.44(m, 5H), 7.24-7.21(m, 2H), 3.00-2.96(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.68-2.63(t, 2H, J = 7.5 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 141.0,
133.2, 133.2, 131.8, 130.3, 128.7, 128.4, 128.3, 126.7, 126.4, 126.2, 125.3, 121.3, 121.0, 94.2, 87.2, 51.6, 35.4, 30.8; MALDI-MS m/z 314.1(M+)。
実施例Ａ６
Figure 2012503595
3-(4-(1-ナフチルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(1-ナフチルエチニルフェニルプロピオネート(24 mg, 0.08 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、18 mg(80%)の純粋な表題の化合物を淡黄色固形物として得た。Rf:0.32([酢酸エタノー
ル、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR((CD32CO-d6) δ10.60-10.30(s, 1H), 8.44-8.41(m, 1H), 7.95-7.91(m, 2H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.65-7.50(m, 5H), 7.35-7.33(m, 2H), 2.97-2.92(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.67-2.61(t, 2H, J = 7.5 Hz); 13CNMR((CD32CO-d6)
δ173.6, 142.9, 134.1, 133.8, 132.3, 131.0, 129.6, 129.5, 129.2, 127.7, 127.3, 126.6, 126.2, 121.6, 121.5, 95.1, 87.5, 35.4, 31.2; MALDI-HRMS C21H16O2(M+)の計
算値:300.1145, 実測値:300.1137。
実施例Ｅ７
Figure 2012503595
メチル3-(4-(m-トリルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エ
チニルフェニルプロピオネート(90 mg, 0.48 mmol)およびヨード-3-メチルベンゼン(0.07
mL, 0.55 mmol)から一般的手順ＩＢに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによ
る精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:30→1:10)に42 mg(36%)の橙色油状物を得
た。Rf:0.29(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.46-7.43(m, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.22-7.12(m, 4H), 3.67(s, 3H), 2.99-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.35(s, 3H); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 140.8, 138.0, 132.1, 131.7, 129.1, 128.6, 128.3, 128.2, 123.1, 121.3, 89.3, 88.9, 51.6, 35.4, 30.8,
21.2; ESI-MS m/z 301.1(MNa+)。
実施例Ａ７
Figure 2012503595
3-(4-(m-トリルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(m-トリルエチニルフェニルプロピオネート(39 mg, 0.14 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、35
mg(95%)の純粋な表題の化合物を黄色固形物として得た。Rf:0.11([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:4); 1HNMR(CDCl3) δ7.47-7.44(m, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.25-7.14(m, 4H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.71-2.66(t, 2H, J =7.8 Hz), 2.34(s,
3H); 13CNMR(CDCl3) δ178.6, 140.4, 138.0, 132.1, 131.8, 129.1, 128.6, 128.3, 128.2, 123.1, 121 .4, 89.4, 88.9, 35.2, 30.5, 21 .2; MALDI-HRMS C18H16O2(M+)の計算値:264.1145, 実測値:264.1145。
実施例Ｅ８
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(90 mg, 0.48 mmol)および(3-ヨードフェニルメタノール(0.07 mL, 0.55 mmol)から一般的手順ＩＢに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:30→1:10)に40 mg(32%)の橙色油状物を得た。 Rf:0.24(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.53(s, 1H), 7.46-7.43(m, 3H), 7.34-7.32(m, 2H), 7.19-7.16(m, 2H), 4.69(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.98-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.83(s,
1H); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 141.1, 140.9, 131.7, 130.7, 130.0, 128.6, 128.3, 126.7, 123.6, 121.1, 89.4, 88.9, 64.9, 51.6, 35.4, 30.8; ESI-MS m/z 317.1(MNa+)。
実施例Ａ８
Figure 2012503595
3-(4-((3-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(38 mg, 0.13 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、34 mg(93%)の純粋な表題の化合物を黄色固形物として得た。Rf:0.29([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR((CD32CO-d6) δ13.15-10.20(s, 1H), 7.53-7.30(m, 8H), 4.65(s, 2H), 2.97-2.92(t, 2H, J = 7.8
Hz), 2.66-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR((CD32CO-d6) δ132.3, 130.6, 130.3, 130.2, 129.5, 129.5, 129.3, 127.4, 89.8, 64.1, 35.5, 31.4; MALDI-HRMS C18H16O3(MNa+)の計算値:303.0992, 実測値:303.0986。
実施例Ｅ９
Figure 2012503595
メチル3-(4-(o-トリルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物を メチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(90 mg, 0.48 mmol)およびヨード-2-メチルベンゼン(0.07
mL, 0.55 mmol)から一般的手順ＩＢに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによ
る精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:30→1:10)に36 mg(31 %)の橙色油状物を得た。.Rf:0.27(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.49-7.44(m, 3H), 7.23-7.17(m, 5H), 3.67(s, 3H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.50(s, 3H); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 140.8, 140.1, 131.8, 131.6, 129.4, 128.3, 128.2, 125.5, 123.1, 121.5, 93.2, 88.1, 51.6, 35.4, 30.8, 20.7; ESI-MS m/z
301.1(MNa+) 。
実施例Ａ９
Figure 2012503595
3-(4-(o-トリルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(o-トリルエチニルフェニルプロピオネート(31 mg, 0.1 1 mmol) から一般的手順ＩＩに従って調製し、28 mg(96%)の純粋な表題の化合物を黄色固形物として得た。Rf:0.08([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:4); 1HNMR(CDCl3) δ11.75-10.30(s, 1H), 7.49-7.45(m, 3H), 7.24-7.18(m, 5H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.71-2.66(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.50(s, 3H); 13CNMR(CDCl3) δ178.9, 140.4, 140.1, 131.8, 131.7, 129.4, 128.3, 128.2, 125.6, 123.0, 121.6, 93.2, 88.1, 35.3, 30.4, 20.7; MALDI-HRMS C18H16O2(MNa+)
の計算値:287.1043, 実測値:287.1047。
実施例Ｅ１０
Figure 2012503595
メチル3-(4-(p-トリルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物を メチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(90 mg, 0.48 mmol)およびヨード-4-メチルベンゼン(0.07
mL, 0.55 mmol)から一般的手順ＩＢに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによ
る精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:30→1:10).に18 mg(15%)の橙色油状物を得た。Rf:0.42(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.45-7.39(m, 4H), 7.18-7.13(m, 4H), 3.67(s, 3H), 2.98-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.60(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.36(s, 3H); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 140.6, 138.3, 131.7, 131.4, 129.1, 128.3, 121.4, 120.2, 89.3, 88.6, 51.6, 35.4, 30.8, 21.5; El-MS m/z 278(M+)。
実施例Ａ１０
Figure 2012503595
3-(4-(m-トリルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(m-トリルエチニルフェニルプロピオネート(16 mg, 0.06 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、12
mg(80%)の純粋な表題の化合物を黄色固形物として得た。Rf:0.35([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(CDCl3) δ12.10-10.10(s, 1H), 7.46-7.40(m, 4H), 7.20-7.13(m, 4H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.71-2.66(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.36(s, 3H); 13CNMR(CDCl3) δ178.3, 140.4, 138.5, 131.9, 131.6, 129.3, 128.5, 121.7,
120.4, 89.5, 88.7, 35.3, 30.6, 21.7; MALDI-HRMS C18H16O2(M+)の計算値:264.1145, 実測値:264.1141。
実施例Ｅ１１
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-シアノフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(103 mg, 0.55 mmol)および3-ヨードベンゾニトリル(134 mg, 0.59 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラ
フィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:5)に68 mg(58%)の橙茶色の固形物を得た。Rf:0.26(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.79-7.78(m, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.22-7.18(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.00-2.95(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67-2.62(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3)
δ173.0, 141.7, 135.5, 134.8, 131.9, 131.3, 129.2, 128.5, 125.0, 120.2, 118.1, 116.7, 112.8, 91.7, 86.6, 51.7, 35.3, 30.8; El-MS m/z 289(M+)。
実施例Ａ１１
Figure 2012503595
3-(4-((3-シアノフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-シアノフェニルエチニルフェニルプロピオネート(58 mg, 0.20 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、53 mg(96%)の純粋な表題の化合物を明褐色の固形物として得た。Rf:0.35([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO-d6) δ12.30-12.10(s, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.91-7.85(m, 2H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.33-7.29(m, 2H), 2.89-2.84(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.59-2.54(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(DMSO-d6) δ173.5, 142.5, 135.8, 134.5, 132.0, 131.4, 131.3, 130.0, 128.7, 128.7, 123.7, 119.1, 1 12.1, 91.3, 86.8, 34.7, 30.1; ESI-MS C18H13NO2(MNa+)の計算値:298.0839, 実測値:298.0852。
実施例Ｅ１２
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-ニトロフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(102 mg, 0.54 mmol)および1-ヨード-3-ニトロ
ベンゼン (146 mg, 0.58 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:5)に113 mg(67%)の淡橙色固
形物として得た。Rf:0.30(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ8.36-8.35(m, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.82-7.79(m, 1H), 7.55-7.46(m, 3H), 7.23-7.20(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.01-2.96(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.68-2.62(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3):δ173.0, 148.2, 141.8, 137.1, 131.9, 129.3, 128.5, 126.3, 125.2, 122.8, 120.1, 91.9, 86.6, 51.7, 35.3, 30.8; El-MS m/z 309(M+)。
実施例Ａ１２
Figure 2012503595
3-(4-((3-ニトロフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-ニトロフェニルエチニルフェニルプロピオネート(84 mg, 0.27 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、74 mg(92%)の純粋な表題の化合物を淡黄色固形物として得た。Rf:0.15(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO-d6) δ12.17(s, 1H), 8.32-8.31(m, 1H), 8.26-8.22(m, 1H), 8.00-7.96(m, 1H), 7.75-7.69(m, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.34-7.31(m, 2H), 3.00-2.85(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.60-2.55(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(DMSO-d6) δ173.5, 147.8, 142.6, 137.4, 131.5, 130.3, 128.7, 125.7, 123.9, 123.3, 119.0, 91.5, 86.6, 34.7, 30.2; MALDI-HRMS C17H13NO4の計算値(MNa+):318.0737, 実測値:318.0731。
実施例Ｅ１３
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-ホルミルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメ
チル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(102 mg, 0.54 mmol)および3-ブロモベンズアルデヒド (0.09 mL, 0.62 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマ
トグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:3)に93 mg(59%)の橙色固形物を生じた。Rf:0.16(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ10.01(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.84-7.74(m, 2H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.26-7.19(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.00-2.95(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67-2.62(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ191.6, 173.0, 141.4, 137.0, 136.5, 132.9, 131.8, 129.1, 128.8, 128.4, 124.6, 120.6, 90.9, 87.6, 51.6, 35.3, 30.8; El-MS m/z 292(M+)。
実施例Ａ１３
Figure 2012503595
3-(4-((3-ホルミルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-ホルミルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(70 mg, 0.24 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、57 mg(85%)の純粋な表題の化合物を淡黄色固形物として得た。Rf:0.13(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO-d6) δ12.28(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.06-8.04(m, 1H), 7.97-7.91(m, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 7.56-7.48(m, 2H), 7.39-7.28(m, 2H), 2.90-2.85(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.60-2.55(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(DMSO-d6) δ192.6, 173.5, 142.2, 136.7, 136.4, 132.4, 131.4, 129.6, 128.8, 128.7, 123.3, 119.3, 90.6, 87.5, 34.7, 30.1; MALDI-HRMS C18H14O3(MNa+)
の計算値:301.0836, 実測値:301.0842。
実施例Ｅ１４
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-(トリフルオロメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(101 mg, 0.54 mmol)および1-ヨード-3-(トリフルオロメチルベンゼン(0.09 mL, 0.62 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:5)に119 mg(67%)の黄色油状物を得た。Rf:0.58(酢酸エタノール:ヘキサン, 2:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.77(s, 1H), 7.68-7.66(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.21-7.18(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.00-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.0, 141.4, 134.6, 131.8, 128.8, 128.4, 128.3, 128.3, 124.7, 124.6, 124.6, 124.3, 120.5, 90.8, 87.5, 51.6, 35.3, 30.8; ESI-MS m/z 355.1(MNa+) 。
実施例Ａ１４
Figure 2012503595
3-(4-((3-(トリフルオロメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-(トリフルオロメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(101 mg, 0.30 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、84 mg(87%)の純粋な表題の化合物を淡黄
色固形物として得た。 Rf:0.24([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(CDCl3) δ10.80-9.40(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.58-7.55(m, 1H), 7.49-7.46(m, 3H), 7.22-7.20(m, 2H), 3.01-2.96(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.72-2.67(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ178.7, 141.0, 134.6, 131.9, 128.8, 128.4, 128.4, 128.3, 124.7, 124.7, 124.3, 120.7, 90.8, 87.6, 35.2, 30.4; MALDI-HRMS C18H13F3O2(MNa+)の計算値:341.0761, 実測値:341.0754。
実施例Ｅ１５
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3, 5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(99 mg, 0.53 mmol)および1-ヨード-3, 5-
ジメチルベンゼン(0.08 mL, 0.55 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:5)に128 mg(83%)の
橙色固形物を生じた。 Rf:0.59(酢酸エタノール:ヘキサン, 2:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.21-7.19(m, 2H), 7.07-7.05(m, 2H), 6.90-6.89(m, 2H), 6.78-6.77(m, 1H), 2.72-2.67(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.42-2.37(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.05(s, 6H); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 140.7, 137.8, 131.7, 130.1, 129.2, 128.3, 122.9, 121.4, 89.4, 88.6, 51.6, 35.4, 30.8, 21.1; ESI-MS m/z 315.1(MNa+) 。
実施例Ａ１５
Figure 2012503595
3-(4-((3, 5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3, 5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(100 mg, 0.34 mmol)から一
般的手順ＩＩに従って調製し、67 mg(70%)の純粋な表題の化合物黄色固形物として得た。
Rf:0.24([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR((CD32CO-d6) δ12.00-9.50(s, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 7.10-7.04(m, 2H), 6.94-6.88(m, 2H), 6.82-6.76(m, 1H), 2.72-2.67(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.42-2.37(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR((CD32CO-d6) δ173.7, 142.7, 138.9, 132.3, 131.0, 129.9, 129.5, 123.9, 121.9, 90.0, 89.4,
35.5, 31.4, 21.1; MALDI-HRMS C19H18O2(MNa+)の計算値:301.1200, 実測値:301.1196。実施例Ｅ１６
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2, 3-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(99 mg, 0.53 mmol)および1-ブロモ-2, 3-
ジメチルベンゼン(0.08 mL, 0.59 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:5)に22 mg(14%)の橙色油状物を得た。 Rf:0.42(酢酸エタノール:ヘキサン, 2:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.47-7.44(m, 2H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 7.12-7.03(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.45(s, 3H), 2.29(s, 3H); 13CNMR(CDCl3) δ173.7, 142.7, 137.8, 132.2, 130.8, 130.5, 129.6, 126.4, 124.0,
122.1, 93.5, 89.2, 35.6, 31.4, 20.3, 17.6; ESI-MS m/z 315.1(MNa+) 。
実施例Ａ１６
Figure 2012503595
3-(4-((2, 3-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2, 3-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(22 mg, 0.07 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、14 mg(67%)の純粋な表題の化合物を橙色固形物として得た。
Rf:0.24([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(CDCl3) δ11.00-9.90(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.33-7.17(m, 3H), 7.04-6.96(m, 2H), 2.84-2.79(t, 2H, J
= 7.8 Hz), 2.54-2.49(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.8, 142.7, 137.8, 132.2, 130.8, 130.5, 129.6, 126.4, 124.0, 122.1, 93.5, 89.2, 35.6, 31.4, 20.3, 17.6; MALDI-HRMS C19H18O2(MNa+)の計算値:301.1200, 実測値:301.1 193。
実施例Ｅ１７
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-アミノフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-ヨードフェニルプロピオネート(100 mg, 0.34 mmol)および3-エチニルアニリン(0.04 mL, 0.38 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:3) に89 mg(93%)の橙色固形物を得た。Rf:0.35(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(CDCl3) δ7.44-7.42(m, 2H), 7.18-7.09(m, 3H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.66-6.63(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.98-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.65-2.60(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 146.3,
140.7, 131.7, 129.2, 128.3, 124.0, 122.0, 121.3, 117.7, 115.2, 89.3, 88.6, 51.6, 35.4, 30.8; El-MS m/z 279(M+)。
実施例Ａ１７
Figure 2012503595
3-(4-((3-アミノフェニルエチニルフェニルプロパン酸。 表題の化合物を メチル3-(4-((3-アミノフェニルエチニルフェニルプロピオネート(19 mg, 0.07 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、13 mg(73%)の純粋な表題の化合物を褐色固形物として得た。 Rf:0.09([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:2); 1HNMR(CDCl3) δ13.10-11.20(s, 1H),
7.50-7.42(m, 2H), 7.38-7.28(m, 3H), 7.24-7.05(m, 1H), 6.87-6.68(m, 2H), 2.97-2.92(m, 2H), 2.66-2.62(m, 2H); ESI-HRMS C17H15NO2(MH+)の計算値:266.1176, 実測値:266.1163。
実施例Ｅ１８
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-エチニルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメ
チル3-(4-ヨードフェニルプロピオネート(120 mg, 0.41 mmol)および1, 3-ジエチニルベ
ンゼン(0.06 mL, 0.45 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、ただし例外として反応を室温で行い、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:3)に52 mg(43%)の黄褐色のゴム状油状物を得た。Rf:0.41(酢酸エタノール:ヘキサ
ン, 1:2); 1HNMR(CDCl3) δ7.65(s, 1H), 7.49-7.42(m, 4H), 6.31-7.29(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.09(s, 1H), 2.99-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.61(t,
2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.0, 141.1, 135.0, 131.8, 131.7, 128.4, 123.7, 122.4, 120.8, 90.0, 88.0, 82.8, 77.7, 51.6, 35.3, 30.8; El-MS m/z 288(M+)。
実施例Ａ１８
Figure 2012503595
3-(4-((3-エチニルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-エチニルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(52 mg, 0.18 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、38 mg(76%)の純粋な表題の化合物黄色固形物として得た。 Rf:0.16([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:2); 1HNMR(CDCl3) δ12.10-9.00(s, 1H), 7.62-7.31(m, 8H), 3.72(s, 1H), 2.97-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67-2.62(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.8, 143.1, 135.3, 132.6, 132.5, 130.1, 129.9, 129.6, 124.7, 123.7, 121.3, 90.9, 88.4, 83.2, 80.0, 35.5, 31.4; ESI-HRMS C19H14O2(MNa+)の計算値:297.0887, 実測値:297.0878。
実施例Ｅ１９
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-(1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イルフェニルエチニルフェニ
ルプロピオネート。10 mLの丸底フラスコにH2O(1 mL), NaN3(52 mg, 0.80 mmol), アスコルビン酸ナトリウム (11 mg, 0.05 mmol)およびCuSO4(3 mg, 0.02 mmol)を加え、攪拌し
て溶解した後、DMF(1 mL)を加え、その後臭化ベンジル (0.03 mL, 0.25 mmol)およびメチル3-(4-((3-エチニルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(76 mg, 0.26 mmolを加えた。反応物を１日間で７０℃まで加熱し、室温まで冷却し、DCMとH2Oを分離した。水相をさらにDCMで２回抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:3→1:1)で精製し、58 mg(53%)の淡黄色固形物を得た。Rf:0.22(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:2); 1HNMR(CDCl3)
δ7.93-7.92(m, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47-7.29(m, 9H), 7.19-7.16(m, 2H), 5.57(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.99-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.60(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.1, 147.4, 141.0, 134.5, 131.7, 131.1, 130.8, 129.2, 128.8, 128.3, 128.1, 125.4, 123.9, 121.0, 119.7, 89.7, 88.7, 54.3, 51.6, 35.3, 30.8; El-MS m/z 421(M+)。
実施例Ａ１９
Figure 2012503595
3-(4-((3-(1 -ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-(1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イル
フェニルエチニルフェニルプロピオネート(52 mg, 0.12 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、50 mg(100%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た。 Rf:0.70(メタノール); 1HNMR(CDCl3) δ7.92-7.91(m, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47-7.30(m, 9H), 7.20-7.18(m, 2H), 5.57(s, 2H), 3.00-2.95(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.71-2.66(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ177.7, 147.4, 140.7, 134.5, 131.8, 131.1, 130.6, 129.2, 128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 125.4, 123.9, 121.1, 119.7, 89.7, 88.8, 54.3, 35.2, 30.5; ESI-HRMS C26H21N3O2(MNa+)の計算値430.1527, 実測値:430.1517。
実施例Ｅ２０
Figure 2012503595
メチル3-(4-(ピリジン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(99 mg, 0.52 mmol)および2-ヨードピリジン(0.07 mL, 0.66 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:3) に69 mg(50%)の淡黄色固形物を得た。Rf:0.09(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ8.62-8.60(m, 1H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.54-7.49(m, 3H), 7.25-7.18(m, 3H), 3.67(s, 3H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8
Hz), 2.67-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.0, 150.0, 143.5,141.6, 136.1, 132.2, 128.4, 127.1, 122.6, 120.2, 89.2, 88.4, 51.6, 35.2, 30.8; El-MS C17H15NO2(M+)の計算値:265, 実測値:265。
実施例Ａ２０
Figure 2012503595
3-(4-(ピリジン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(ピリ
ジン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート(54 mg, 0.20 mmol)から一般的手順ＩＩに
従って調製し、39 mg(77%)の純粋な表題の化合物黄色固形物として得た。 Rf:0.16([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(CDCl3) δ8.64-8.63(m, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.63-7.49(m, 3H), 7.29-7.21(m, 3H), 3.02-2.97(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.73-2.68(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ177.0, 149.4, 142.9, 141.9, 136.8, 132.2, 128.4, 127.2, 122.9, 1 19.9, 90.3, 87.6, 35.2, 30.9, 30.6; MALDI-MS C16H13NO2(M+)の計算値:252.1019, 実測値:252.1008。
実施例Ｅ２１
Figure 2012503595
メチル3-(4-(ピリジン-3-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(102 mg, 0.54 mmol)および3-ヨードピリジン(122 mg, 0.60 mmol) から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによ
る精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:3)に27 mg(43% b.r.s.m.)の橙褐色固形物
を得た。 Rf:0.09(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ8.76-7.75(m, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.81-7.77(m, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.00-2.95(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67-2.62(t, 2H, J = 7.8 Hz);
13CNMR(CDCl3) δ173.0, 152.2, 148.4, 141.5, 138.3, 131.8, 128.4, 123.0, 120.5, 120.4, 92.5, 85.7, 51.6, 35.3, 30.8; El-MS C17H15NO2(M+)の計算値:265, 実測値:265
。
実施例Ａ２１
Figure 2012503595
3-(4-(ピリジン-3-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(ピリ
ジン-3-イルエチニルフェニルプロピオネート(24 mg, 0.09 mmol)から一般的手順ＩＩに
従って調製し、18 mg(79%)の純粋な表題の化合物を橙色固形物として得た。 Rf:0.16([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:ヘキサン, 1:1); 1HNMR((CD32CO) δ12.60-10.70(s, 1H), 8.73-8.72(m, 1H), 8.57-8.55(m, 1H), 7.93-7.89(m, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.36-7.33(m, 2H), 2.98-2.93(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67-2.62(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR((CD32CO) δ173.8, 152.6, 149.6, 143.4, 139.1, 132.5, 129.6, 124.3,
121.0, 93.2, 86.3, 35.5, 31.4; MALDI-MS C16H13NO2(M+)の計算値:252.1019, 実測値:252.1015。
実施例Ｅ２２
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-クロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(104 mg, 0.55 mmol)および2-クロロ-4-
ヨードピリジン(141 mg, 0.59 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュク
ロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:5)に96 mg(58%)の淡黄色固形物を得た。Rf:0.22(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ8.36-8.35(m, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.42-7.41(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.24-7.21(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.01-2.96(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67-2.62(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ172.9, 151.7, 149.5, 142.4, 134.4, 132.1, 128.6, 125.9, 124.1, 95.4, 85.3, 51.8, 35.2, 30.8; El-MS C17H15CINO2(M+)の計算値:299, 実測値:299。
実施例Ａ２２
Figure 2012503595
3-(4-((2-クロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-クロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(73 mg, 0.24 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、62 mg(90%)の純粋な表題の化合物を淡黄色固形物として得た。 Rf:0.09(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO) δ14.50-13.20(s, 1H), 12.17(s, 1H), 8.46-8.45(m, 1H), 7.69-7.68(m, 1H), 7.55-7.53(m, 3H), 7.36-7.33(m,
2H), 2.90-2.85(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.60-2.55(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(DMSO)
δ173.5, 150.6, 150.2, 143.3, 133.6, 131.8, 128.8, 125.4, 124.6, 95.3, 85.1, 34.6, 30.2; MALDI-MS C16H12CINO2(M+)の計算値:286.0629, 実測値:286.0626。
実施例Ｅ２３
Figure 2012503595
メチル3-(4-((6-メチルピリジン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(99 mg, 0.53 mmol)および2-ブロモ-4-メチルピリジン(0.07 mL, 0.61 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール/ヘキサン, 1:3)に61 mg(41 %)のべー
ジュ色の固形物を得た。Rf:0.07(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.58-7.51(m, 3H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 7.1 1-7.08(m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.58(s, 3H); 13CNMR(CDCl3) δ173.0, 158.9, 142.8, 141.5, 136.3, 132.2, 128.3, 124.3, 122.4, 120.3,
88.7, 88.7, 51.6, 35.2, 30.8, 24.6; El-MS C18H17NO2(M+)の計算値:279, 実測値:279。
実施例Ａ２３
Figure 2012503595
3-(4-((6-メチルピリジン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((4-メチルピリジン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート(51 mg, 0.18 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、22 mg(45%)の純粋な表題の化合物を淡黄色固形物として得た。 Rf:0.06(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:1); 1HNMR(DMSO) δ7.58-7.51(m, 3H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 7.11-7.08(m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.99-2.94(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66-2.61(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.58(s, 3H); 13CNMR(DMSO) δ173.0, 158.9, 142.8, 141.5, 136.3, 132.2, 128.3, 124.3, 122.4, 120.3, 88.7, 88.7, 51.6,
35.2, 30.8, 24.6; MALDI-MS C17H15NO2(MH+)の計算値:266.1176, 実測値:266.1168。
実施例Ｅ２４
Figure 2012503595
エチル2-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェノキシアセテート。窒素が充填された
乾燥シュレンクフラスコにＰｄ (ＰＰｈ34(17.3mg, 0.015mmol),Ｃｕｌ(6.6mg, 0.035mmol)、エチル2-(4-エチニルフェノキシアセテート(60.6 mg, 0.294 mmol)および3-ヨードフェノール(78.4 mg, 0.352 mmol) を加えた。フラスコを脱気し、隔壁を装着し、窒素を充填した。DMF(5 mL)およびDIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol) を隔壁を通じて加えた。反応物を一
晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)で中和した。 水 (5 mL)を加え、混合物を酢酸エタノール(3×10 mL)で抽出した。合一した酢酸エタノール相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、減圧で濃縮した。生成物を乾燥シリカカラム (酢酸エタノール:ヘキ
サン 1:90 → 90:1 v/v)で精製した。最終生成物は黄色/橙色の固形物であった (52 mg, 60 %)。 Rf = 0.46(酢酸エタノール:ヘキサン 1:1 v/v)。1H-NMR(DMSO-d6):□ 1.22(t, 3H, J = 1.1Hz, CH2CH3); 4.18(q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2CH3); 4.84(s, 2H, OCH2); 6.9(m, 5H, Ph); 7.20(t, 1H, J = 8.0 Hz, Ph); 7.49(m, 2H, Ph); 9.67(s, 1H, OH). 13C-NMR(DMSO-d6): □14.0(CH2CH3); 60.7(CH2CH3); 64.7(OCH2); 88.3(CC); 88.6(CC); 115.0,
116.0, 117.6, 122.1, 123.4, 128.4, 129.8, 132.9, 157.3, 157.8(Ph); 168.5(COO)。実施例Ａ２４
Figure 2012503595
2-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェノキシエタン酸。 エチル2-(4-((3-ヒドロキ
シフェニルエチニルフェノキシアセテート(48.0 mg, 0.162 mmol) をTHF(1 mL)に溶解し
、LiOH H2O(20.4 mg, 0.486 mmol)水溶液 (1 mL)を加えた。混合物を一晩攪拌し、14% HCl(0.2 mL)をｐＨ＜１になるまで加えた。水 (10 mL)を加え、混合物を酢酸エタノール(3 ×10 mL)で抽出し、合一した酢酸エタノール相を塩水 (10 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、減圧で濃縮した。 生成物は白色/黄色の固形物 (39.5 mg, 92 %)であった。 Rf = 0.02(酢酸エタノール:ヘキサン 1:1 v/v)。1H-NMR(DMSO-d6): □4.52(s, 2H, CH2OH); 7.1(m, 8H, Ph); 9.71(s, 1H, OH); 12.94(s, 1H, COOH). 13C-NMR(DMSO-d6):□ 64.5(OCH2); 88.2(CC); 88.7(CC); 114.7, 114.9, 116.0, 117.6, 122.0, 123.5, 129.8, 132.9,
157.3, 158.0(Ph); 169.9(COO). El-MS:m/z 計算値 C16H12O4 [M]+ 268; [C14H9O2]+ 209; [C8H8O3]＋152, 実測値 268, 207, 152。
実施例Ｅ２５
Figure 2012503595
エチル2-(4-((4-ヒドロキシフェニルエチニルフェノキシアセテート。窒素が充填された
乾燥シュレンクフラスコにＰｄ (ＰＰｈ34(56.5 mg, 0.049 mmol), Ｃｕｌ(14.2 mg, 0.075 mmol)、エチル2-(4-エチニルフェノキシアセテート(150.0 mg, 0.734 mmol)、および4-ヨードフェノール(195.3 mg, 0.888 mmol)を加えた。フラスコを脱気し、隔壁を装着し
、窒素を充填した。DMF(10 mL)およびDIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)を隔壁を通じて加えた。反応物を３日間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ(5 mL)水溶液(5 mL)で中和した。水 (5 mL)を加え、混合物を酢酸エタノール(3×10 mL)で抽出した。合一した酢酸エタノール相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、減圧で濃縮した。生成物を乾燥カラム真空クロマトグラフィ (酢酸エタノール:ヘキサン 1:90 → 90:1 v/v)で精製した。最終生成物は白色の固形
物であった(129.6 mg, 60 %)。 Rf = 0.48(酢酸エタノール:ヘキサン 1:1 v/v)。1H-NMR(DMSO-d6):□ 1.21(t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3); 4.17(q, 2H, J = 7.1Hz, CH2CH3); 4.82(s, 2H, OCH2); 6.78(d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph); 6.95(d, 2H, J = 9.0 Hz, Ph); 7.34(d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph); 7.43(d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph); 9.67(s, 1H, OH). 13C-NMR(DMSO-d6):□ 14.0(CH2CH3); 60.7(CH2CH3); 64.7(OCH2); 87.1(CC); 88.6(CC); 112.8, 1 14.9, 115.6, 115.7, 132.6, 132.8, 157.5, 157.8(Ph); 168.5(COO). MALDI-MS:m/z C18H16O3[M]+の計算値296.1043, 実測値 296.1046。
実施例Ａ２５
Figure 2012503595
2-(4-((4-ヒドロキシフェニルエチニルフェノキシエタン酸。エチル2-(4-((4-ヒドロキシフェニルエチニルフェノキシアセテート(39.9 mg, 0.135 mmol) をTHF(1.5 mL)に溶解し
、LiOH H2O(17.0 mg, 0.405 mmol)の水溶液 (1 mL)を加えた。混合物を２時間攪拌し、ｐＨ＜１になるまで14% HCl (0.2 mL)を加えた。水 (10 mL)を加え、混合物を酢酸エタノール(3× 10 mL)で抽出した。合一した酢酸エタノール相を塩水 (10 mL)で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥させ、 減圧で濃縮した。 生成物 は白色/黄色の固形物 (35.7 mg, 97 %)であった。Rf = 0.01(酢酸エタノール:ヘキサン 1:1 v/v)。1H-NMR(DMSO-d6): □4.71(s, 2H,
OCH2); 6.78(d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph); 6.93(d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph); 7.33(d, 2H, J = 8.1Hz, Ph); 7.43(d, 2H, J = 8.4 Hz, Ph); 9.87(s, 1H, OH); 13.00(s, 1H, COOH).
13C-NMR(DMSO-d6): □64.5(OCH2); 87.2(CC); 88.6(CC); 112.8, 114.8, 1 15.4, 115.7,
132.5, 132.8, 157.6, 157.8(Ph); 170.0(COO). MALDI-MS:m/z C16H12O3 [M]+の計算値268.0730, 実測値 268.0739。
実施例Ｅ２６
Figure 2012503595
エチル2-(4-((4-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェノキシアセテート。窒素が充填された乾燥シュレンクフラスコにＰｄ (ＰＰｈ34 (19.6mg, 0.017mmol、Ｃｕｌ(4.6mg, 0.024mmol)、エチル2-(4-エチニルフェノキシアセテート(49.6 mg, 1 .50 mmol)および (4-ヨードフェニルメタノール(68.2 mg, 0.291 mmol)を加えた。フラスコを脱気し、隔壁を装着し、窒素を充填した。DMF(5 mL)およびDIPEA(0.1 mL, 0.486 mmol) を隔壁を通じて
加えた。反応物を一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)で中和した。水 (5 mL)を加え、混合物を酢酸エタノール(3×15 mL)で抽出した。合一した酢酸エタノール相を
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、減圧で濃縮した。生成物を乾燥シリカカラム (酢酸エタノール:ヘキサン 1:90 → 90:1 v/v)で精製した。最終生成物は白色/黄色の固形物であった (58.0 mg, 77 %)。 Rf= 0.36(酢酸エタノール:ヘキサン 1:1 v/v)。1H-NMR(CDCl3):□ 1.29(t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3); 1.80(m, 1H, OH); 4.27(q, 2H, J = 7.2 Hz,
CH2CH3); 4.63(s, 2H, OCH2); 4.69(d, 2H, J = 5.4 Hz, CH2OH); 6.82(m, 2H, Ph); 7.40(m, 7H, Ph, OH). 13C-NMR(CDCl3): □14.1(CH2CH3); 61.5(CH2CH3); 65.0(CH2OH); 65.3(OCH2); 88.2(CC); 89.1(CC); 114.7, 116.5, 122.7, 126.8, 131.6, 133.1, 140.8, 157.8(Ph); 168.6(COO)。
実施例Ａ２６
Figure 2012503595
2-(4-((4-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェノキシエタン酸。エチル2-(4-((4-(ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェノキシアセテート(54.0 mg, 0.174 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、LiOH・H2O(10.9 mg, 0.261 mmol)水溶液 (0.5 mL)を加えた。混合物を１．
５時間攪拌し、3% HCl(0.5 mL)をｐＨ<1になるまで加えた。水 (10mL)を加え、混合物を
酢酸エタノール(3×10 mL)で抽出した。合一した酢酸エタノール相を塩水 (10 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、減圧で濃縮した。生成物は白色／黄色の固形物 (48.0 mg, 9
8 %)であった。Rf = 0.04(酢酸エタノール:ヘキサン 1:1 v/v)。1H-NMR(DMSO-d6): □4.52(s, 2H, CH2OH); 4.73(s, 2H, OCH2); 5.26(s, 1H, CH2OH); 6.95(d, 2H, J = 8.7 Hz,
Ph); 7.35(d, 2H, J = 7.8 Hz, Ph); 7.48(m, 4H, Ph); 12.99(s, 1H, COOH). 13C-NMR(DMSO-d6): □62.0(CH2OH); 64.0(OCH2); 87.7(CC); 88.3(CC); 1 14.3, 1 14.4, 120.3, 126.1, 130.5, 132.3, 142.6, 157.5(Ph); 169.4(COO). El-MS:m/z計算値 C17H1 4O4 [M]+ 282; [C15H11O2] + 223; [C8H8O3]+ 152、 実測値 282, 223, 152。
実施例Ｅ２７
Figure 2012503595
メチル3-(4-((7-クロロキノリン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(54 mg, 0.29 mmol)および7-クロロ-4-ヨードキノリン(93 mg, 0.32 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:4)に54 mg(54%)のべージュ色の固
形物を得た。Rf = 0.06(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ8.88(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11(m, 1H), 7.59-7.52(m, 4H), 7.28-7.25(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.01(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67(t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ1 72.9, 150.8, 148.5, 142.4, 135.8, 132.1, 129.9, 128.8, 128.6, 128.1, 127.4, 126.1, 123.5, 1 19.9, 99.2, 84.4, 51.7, 35.2, 30.9; ESI-MS m/z 372.1(M+Na+)。
実施例Ａ２７
Figure 2012503595
3-(4-((7-クロロキノリン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((7-クロロキノリン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(50 mg, 0.14 mmol)か
ら一般的手順ＩＩに従って調製し、43 mg(90%)の純粋な表題の化合物をべージュ色の固形物として得た:Rf = 0.12([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:2); 1H NMR(DMSO-d6) δ12.20(br s, OH), 8.96(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15-8.14(m, 1H), 7.78-7.74(m, 2H), 7.68(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.1Hz, 2H), 2.91(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(DMSO-d6) δ173.6, 151.5, 147.9, 143.4, 134.8, 132.0, 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 127.8, 125.4, 124.0, 118.6, 99.3, 84.0, 34.7, 30.3; ESI-MS C20H14ClNO2(M+Na+)の計算値336.0786, 実測値 336.0785
。
実施例Ｅ２８
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-(シアノメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(74 mg, 0.39 mmol)および2-(2-ヨードフェニルアセトニトリル(60 μＬ, 0.43 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:4)に74 mg(62%)の橙色固形物を得た。 Rf = 0.08(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ7.55-7.46(m, 4H), 7.37-7.34(m, 2H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.97(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ173.0, 141.6, 132.3, 131.7, 131.6, 128.9, 128.5, 128.1, 122.9, 120.4, 117.4, 95.6, 85.7, 51.7, 35.3, 30.8, 22.7; ESI-MS m/z 326.1(M+Na+)。
実施例Ａ２８
Figure 2012503595
3-(4-((2-(シアノメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-(シアノメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(66 mg, 0.22 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、48 mg(76%)の純粋な表題の化合物を褐色固形物として得た:Rf = 0.28(SiO2, [酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(δ11.87(br s, OH), 7.31-7.21(m, 4H), 7.16-7.12(m, 2H), 7.03-7.00(m, 2H), 3.87(s, 2H), 2.57(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C-NMR(DMSO-d6) δ173 .6, 142.3, 132.8,
132.0, 131.4, 129.3, 128.9, 128.7, 128.3, 122.2, 119.6, 118.4, 95.3, 85.9, 34.8, 30.3, 22.1; ESI-MS C19H15NO2(M+Na+)の計算値312.0995, 実測値 312.1002。
中間体−５
Figure 2012503595
trans-2-(4-ヨードフェニルシクロプロパンカルボン酸。25mLフラスコ中のH2SO4(0.1 mL)を水 (1mL)および酢酸(4 mL)に溶解させた溶液にtrans-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸 (200 mg, 1.23 mmol)、ヨウ素 (173 mg, 0.68 mmol)およびKlO3(61 mg, 0.28 mmol)を加えた。反応物を加熱して還流させ、ヨウ素を凝縮器へとリンスするため酢酸(6 mL)を2mLずつの部分に分けて加えた。４時間後、さらなる色の変化が見られなくなると、反応
物を室温まで冷却し、1M NaHSO3で急冷し、水を加えた。混合物を酢酸エタノール(3×で
抽出し、合一した抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物は少量の不純物である出発物質およびオルトヨウ化生成物を含んでいたが、これをＰＥから再結晶し、157 mg(44%)のtrans-2-(4-ヨードフェニルシクロプロパンカルボン酸を純粋かつ白色の結晶性生物として得た:Rt =11.33分 (HPLC法I); 1H NMR(CDCl3) δ7.62-7.58(m, 2H), 6.87-6.84(m, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ179.3, 139.2, 137.6, 128.3, 91.7, 26.5, 23.9, 17.4; ESI-MS m/z 311.0(M+Na+)。
実施例Ａ２９
Figure 2012503595
trans-2-(4-(フェニルエチニルフェニルシクロペンタンカルボン酸。表題の化合物をエチニルベンゼン(0.05 mL, 0.46 mmol)およびtrans-2-(4-ヨードフェニルシクロペンタンカ
ルボン酸(100 mg, 0.35 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマト
グラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:2→1:0)に47 mg(53%)の白色固形物を得た:Rt = 12.54分 (HPLC法I); 1H NMR(CDCl3) δ7.53-7.51(m, 2H), 7.47-7.44(m, 2H),
7.36-7.31(m, 3H), 7.09-7.07(m, 2H), 2.63-2.58(m, 1H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.72-1.67(m, 1H), 1.44-1.39(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ179.5, 140.0, 131.9, 131.7, 128.5,
128.4, 126.4, 123.4, 121.8, 89.7, 89.2, 27.1, 24.3, 17.8; ESI-MS C18H14O2(M+Na+)の計算値285.0887, 実測値 285.0894。
実施例Ｅ３０
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-エチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.51 mmol)および1-ブロモ-2-エチルベンゼン(0.10 mL, 0.73 mmol)から一般的手順ＩＩ に従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:7)に130 mg(87%)の透明油状物を得た:Rf = 0.28(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.48(m, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.20-7.14(m, 3H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J = 7.8 Hz, 2H),
2.88(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29(t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ173.2, 146.3, 140.9, 132.2, 131.8, 128.6, 128.5, 128.1, 125.8, 122.5, 121.7, 92.9, 88.0, 51.8, 35.6, 31.0, 27.9, 14.9; ESI-MS m/z 315.1(M+Na+)。
実施例Ａ３０
Figure 2012503595
3-(4-((2-エチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-エチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(73 mg, 0.25 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、59 mg(84%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.49([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.45(m, 3H), 7.27-7.14(m, 5H), 2.97(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.29(t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ178.8, 146.4, 140.5, 132.3, 131.8,
128.6, 128.5, 128.1, 125.8, 122.5, 121.9, 92.8, 88.1, 35.4, 30.6, 28.0, 14.9; ESI-MS C19H18O2(M+Na+)の計算値301.1200, 実測値 301.1196。
実施例Ｅ３１
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2, 5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.50 mmol)および2-ブロモ-1, 4-
ジメチルベンゼン(0.08 mL, 0.60 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:8)に123 mg(84%)の透明油状物を得た:Rf = 0.21(酢酸エタノールPE, 1:8); 1H NMR(CDCl3) δ7.46-7.43(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 7.11-7.10(m, 1H), 7.04-7.02(m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.30(s, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ173.5, 140.8, 137.2, 135.2, 132.4, 131.8, 129.5, 129.3, 128.5, 123.0, 121.7, 93.0, 88.4, 51.8, 35.6, 31.0, 20.9, 20.3; ESI-MS m/z 315.1(M+Na+)。
実施例Ａ３１
Figure 2012503595
3-(4-((2, 5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をからメチル3-(4-((2, 5-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(65 mg, 0.22 mmol)を一般的手順ＩＩに従って調製し、58 mg(95%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.49([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(CDCl3) δ7.47-7.44(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 7.1 1-7.10(m, 1H), 7.04-7.02(m, 1H), 2.97(t, J
= 7.6 Hz, 2H), 2.69(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.30(s, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ178.8, 140.4, 137.2, 135.2, 132.4, 131.8, 129.5, 129.3, 128.5, 123.0, 121.9,
92.9, 88.5, 35.4, 30.6, 20.9, 30.4; ESI-MS C19H18O2(M+Na+)の計算値301.1200, 実
測値 301.1210。
実施例Ｅ３２
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-メチルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.50 mmol)および4-ヨード-2-メチルピリジン(0.07 mL, 0.59 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に62 mg(44%)の淡黄色固形物
を得た:Rf = 0.50(酢酸エタノールPE, 1:2); 1H NMR(CDCl3) δ8.48-8.46(m, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.25-7.20(m, 4H), 3.67(s, 3H), 2.98(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64(t, J =
7.8 Hz, 2H), 2.56(s, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ173.1, 158.6, 149.3, 142.0, 132.1, 131.8, 128.6, 125.1, 122.7, 120.3, 93.4, 86.9, 51.8, 35.4, 31.0, 24.5; ESI-MS m/z
302.1(M+Na+)。
実施例Ａ３２
Figure 2012503595
3-(4-((2-メチルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-メチルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(55 mg, 0.20 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、 58 mg(70%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として
得た:Rf = 0.25([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(DMSO-d6) δ8.74(d, J
= 7.6 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.90-7.88(m, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.39-7.37(m, 2H), 2.89(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.58(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(DMSO-de) δ173.4, 154.0, 144.3, 141.5, 138.3, 132.2, 129.1, 128.7, 125.5, 117.7, 100.2, 85.5, 34.6, 30.3, 19.3; ESI-MS C17H15NO2(M+Na+)の計算値288.0996, 実測値 288.0989。
実施例Ｅ３３
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2, 6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の
化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(98 mg, 0.52 mmol)および2, 6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(152 mg, 0.56 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール:PE, 1:7)に95 mg(55%)の淡黄色固形物を得た:Rf = 0.1 1(酢酸エタノールPE, 1:7); 1H NMR(CDCl3) δ7.46(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34(s, 1H), 7.22(s, 2H), 3.68(s, 3H), 2.99(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ173.0, 150.7, 142.0, 132.7, 132.3, 128.7,
128.5, 124.4, 119.8, 81.4, 73.8, 51.7, 35.2, 30.9.; ESI-MS m/z 356.0(M+Na+)。
実施例Ａ３３
Figure 2012503595
3-(4-((2, 6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメ
チル3-(4-((2, 6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(9 mg, 0.03
mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、7 mg(76%)の純粋な表題の化合物を白色固形
物として得た:Rf = 0.54([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:PE, 1:1); 1H NMR(CDCl3) δ7.50 -7.45(m, 2H), 7.34(s, 2H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ177.7, 150.7, 142.4, 136.5, 132.3, 128.7, 124.4, 119.3, 96.8, 84.5, 34.9, 30.5; ESI-MS C16H11Cl2NO2(M+Na+)の計算値342.0060, 実測値 342.0067。
実施例Ｅ３４
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-ニトロピリジン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.51 mmol)および2-ブロモ-3-ニトロピリジン(113 mg, 0.56 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシュクロ
マトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:8)に84 mg(53%)の赤色固形物を
得た:Rf = 0.16(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) 5 8.84(dd, J = 4.7, 1.6 Hz,
1H), 8.39(dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 -7.59(m, 2H), 7.44(dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 2.99(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ173.0, 153.5, 146.8, 143.0, 137.6, 132.8, 132.5,
128.6, 122.5, 119.3, 98.0, 85.0, 51.7, 35.2, 30.9; ESI-MS m/z 333.1(M+Na+)。
実施例Ａ３４
Figure 2012503595
3-(4-((3-ニトロピリジン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-ニトロピリジン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート(73 mg, 0.24 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、67 mg(95%)の純粋な表題の化合物を暗橙色固形物として得た:Rf = 0.34([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]:PE, 1 :1); 1H NMR(Acetone-de) δ8.77(dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.39(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(Acetone-d6) δ173.7, 154.6, 148.3, 144.8, 137.4, 133.4, 133.1, 129.9, 124.4, 120.1, 97.0, 85.7, 35.4, 31.5; ESI-MS C16H12N2O4(M+Na+)の計算値319.0690, 実測値 319.0677。
中間体−６
Figure 2012503595
メチル2-(4-ヨードフェニルシクロプロパンカルボキシレート。０℃、アルゴン下のメタ
ノール(16 mL)に酢酸クロリド(1.3 mL, 18.3 mmol)を加えた。反応物を１０分間攪拌し、2-フェニルシクロペンタンカルボン酸(1.65 g, 5.74 mmol)をゆっくり加えた。反応物を
さらに３時間室温で攪拌し、混合物を真空濃縮し、メタノールに再溶解し、濃縮し、1.68
g(97%)の純粋な白色固形物を得た:Rt:13.24 分 (HPLC法I)。
中間体−７
Figure 2012503595
メチル2-(4-((トリメチルシリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート。表
題の化合物を一般的手順Ａに従って調製した。乾燥シュレンクフラスコにメチル2-(4-ヨ
ードフェニルシクロプロパンカルボキシレート(1.66 g, 5.49 mmol)、Na2[PdCl4](18 mg,
0.06 mmol)、 2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1-フェニルインドール (37 mg, 0.11 mmol)、 Ｃｕｌ(21 mg, 0.11 mmol)およびテトラメチルエチレンジアミン (10 mL)を充填し
た。混合物を脱気し、Ar(3×で再び充填し、70℃で加熱し、隔壁を通じてトリメチルシリルアセチレン(1.4 mL, 10.8 mmol)をく和え、温度を8O℃まで上昇させた。HPLCにより示
される出発物質の消費後、反応混合物を室温まで冷却し、水で旧例し、酢酸エタノール(3×で抽出した。合一した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、残留物の分画をフラッシュクロマトグラフィで精製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:8)に580 mg(40%)を得た:Rt:14.56 分(HPLC法I)。
中間体−８
Figure 2012503595
メチル2-(4-エチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート。メチル3-(4-((トリメチルシリル)-エチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート(580 mg, 2.19 mmol)およ
びカルボン酸カリウム (614 mg, 4.44 mmol)をメタノール(22 mL)に溶解し、４時間室温
で激しく攪拌した。反応物に水を加えて 酢酸エタノールで抽出した。有機相を合一し、 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、真空濃縮し、419 mg(95%)の淡黄色の固形物を得
た:Rf:0.60(酢酸エタノール:ヘキサン, 1:1)。
実施例Ｅ３５
Figure 2012503595
メチル2- (4-((2, 6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート。表題の化合物をメチル2-(4-エチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレー
ト(80 mg, 0.40 mmol)および2, 6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(121 mg, 0.44 mmol)から
一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸
エタノールPE, 1:10)に19 mg
(23%)の白色固形物を得た:Rf = 0.36(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ7.45(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34(s, 2H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 2.61 -2.48(m, 1H), 2.02 -1.90(m, 1H), 1.67(dt, J = 10.0, 5.1Hz, 1H), 1.35(ddd, J = 8.4, 6.4, 4.8 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ173.4, 150.7, 142.5, 136.5, 132.2, 126.4, 124.4, 119.2, 96.7, 84.7, 52.1, 26.1, 24.4, 17.3; ESI-MS m/z 368.1(M+Na+)。
実施例Ａ３５
Figure 2012503595
2-(4-((2, 6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルシクロペンタンカルボン酸。表
題の化合物をメチル2-(4-((2, 6-ジクロロピリジン-4-イルエチニルフェニルシクロプロ
パンカルボキシレート(16 mg, 0.05 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、14 mg(88%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.37([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(アセトン-d6) δ1H NMR(アセトン-d6) δ7.47 -7.40(m, 4H), 7.17(d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.43 -2.33(m, 1H), 1.84(ddd, J = 9.3, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 1.44(dt, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 1.35 -1.29(m, 1H); 13C NMR(アセトン-d6) δ173.9, 151.2, 144.2, 137.7, 133.1, 127.4, 125.4, 119.9, 97.5, 85.3, 26.5, 25.0, 17.7; ESI-MS C18H13Cl2NO2(M+Na+)の計算値354.0060, 実測値 354.0055。
実施例Ｅ３６
Figure 2012503595
メチル2-(4-(o-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート。表題の化合物をメチル2-(4-エチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート(80 mg, 0.40 mmol)お
よび1-ヨード-2-メチルベンゼン(113 mg, 0.56 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:10)に45 mg(39%)の淡黄色固形物を得た:Rf = 0.41(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ7.52 -7.41(m, 3H), 7.25 -7.20(m, 2H), 7.20 -7.12(m, 1H), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.57 -2.51(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.92(ddd, J = 8.5, 5.3, 4.2 Hz, 1H), 1.63(dt, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 1.33(ddd, J = 8.4, 6.5, 4.7 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ173.6, 140.3, 140.2, 131.8, 131.6, 129.5, 128.3, 126.2, 125.6, 123.0, 121.7, 93.1, 88.5, 52.0, 26.2, 24.2, 20.8, 17.2; ESI-MS m/z 313.1(M+Na+)。
実施例Ａ３６
Figure 2012503595
2-(4-(o-トリルエチニルフェニルシクロペンタンカルボン酸。表題の化合物をメチル2-(4-(o-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート(42 mg, 0.14 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、39 mg(98%)の純粋な表題の化合物を淡黄色の固形物として得た:Rf = 0.37([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(アセトン-d6) δ7.35 -7.29(m, 3H), 7.15 -7.01(m, 5H), 2.39 -2.30(m, 4H), 1.82 -1.74(m, 1H), 1.39(dt, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 1.25(ddd, J = 8.4, 6.4, 4.5 Hz, 1H); 13C NMR(アセトン-d6) δ174.0, 142.1, 140.7, 132.5, 132.4, 130.4, 129.4, 127.2, 126.7, 123.8, 122.2, 94.1, 88.9, 67.6, 26.5, 24.8, 20.8, 17.5.; ESI-MS C19H16O2(M+Na+) の計算値299.1043, 実測値 299.1042。
実施例Ｅ３７
Figure 2012503595
メチル2-(4-(m-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート。表題の化合物をメチル2-(4-エチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート(80 mg, 0.40 mmol)お
よび1-ヨード-3-メチルベンゼン(60 μＬ, 0.47 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製
し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:9)に42 mg(36%)の淡黄色固形物を得た:Rf = 0.43(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ7.43(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 -7.30(m, 2H), 7.23(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.61 -2.45(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.92(ddd, J = 8.5, 5.3, 4.3 Hz, 1H), 1.63(dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 1.33(ddd, J = 8.4, 6.5, 4.7 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ173.6, 140.3, 138.0, 132.2, 131.7, 129.1, 128.6, 128.2, 126.2, 123.1, 121.5, 89.7, 88.8, 52.0, 26.2, 24.2, 21.2, 17.2.; ESI-MS m/z 313.1(M+Na+)。
実施例Ａ３７
Figure 2012503595
2-(4-(m-トリルエチニルフェニルシクロペンタンカルボン酸。表題の化合物をメチル2-(4-(m-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート(37 mg, 0.13 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、35 mg(99%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.33([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(アセトン-d6) δ7.33(d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.25 -7.05(m, 6H), 2.40 -2.32(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.81(dt, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.42(dt, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.28(ddd, J = 8.3, 6.4, 4.6 Hz,
1H); 13C NMR(アセトン-d6) δ174.0, 142.1, 139.1, 132.8, 132.4, 130.1, 129.4, 127.2, 124.0, 122.0, 90.2, 89.6, 26.5, 24.8, 21.2, 17.5; ESI-MS C19H16O2(M+Na+）の計算値299.1043, 実測値 299.1057。
実施例Ｅ３８
Figure 2012503595
メチル2-(4-(p-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート。表題の化合物をメチル2-(4-エチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート(80 mg, 0.40 mmol)お
よび1-ヨード-3-メチルベンゼン(97 mg, 0.44 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し
、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:9)後に57 mg(49%)の白色固体を得た:Rf = 0.43(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ7.46 -7.38(m, 4H), 7.14(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.59 -2.47(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.92(ddd, J = 8.5, 5.3, 4.2 Hz, 1H), 1.63(dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 1.33(ddd, J = 8.4, 6.5, 4.7 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3) δ173.6, 140.2, 138.4, 131.6, 131.5, 129.1, 126.1, 121.6, 120.2, 89.6, 88.5, 52.0, 26.2, 24.2, 21.5, 17.2; ESI-MS m/z 313.1(M+Na+)。
実施例Ａ３８
Figure 2012503595
2-(4-(p-トリルエチニルフェニルシクロペンタンカルボン酸。表題の化合物をメチル2-(4-(p-トリルエチニルフェニルシクロプロパンカルボキシレート(53 mg, 0.18 mmol)から
一般的手順ＩＩに従って調製し、49 mg(97%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.33([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(DMSO-d6) δ12.35(s, 1H), 7.43(dd, J = 8.2, 3.1Hz, 4H), 7.29 -7.18(m, 4H), 2.48 -2.39(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.90 -1.82(m, 1H), 1.47(dt, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 1.39 -1.35(m, 1H); 13C NMR(DMSO-d6) δ173.6, 141.1, 138.4, 131.2, 131.1, 129.3, 126.2, 120.1, 119.3, 89.3,
88.6, 26.2, 25.1, 24.4, 20.9, 16.8; ESI-MS C19H16O2(M+Na+)の計算値299.1043, 実
測値 299.1056。
実施例Ｅ３９
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-ブロモフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(300 mg, 1.59 mmol)および1-ブロモ-2-ヨード
ベンゼン(0.3 mL, 2.34 mmol)から一般的手順ＩＤに従って調製し、フラッシュクロマト
グラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に340 mg(62%)の黄色油状生成物を得た。Rf = 0.27(酢酸エタノールPE, 1:5); 1H NMR(CDCl3) δ7.61(dd, J = 8.0, 1.1Hz,
1H), 7.54(dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 -7.48(m, 2H), 7.28(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 -7.14(m, 3H), 3.67(s, 3H), 2.97(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ173.1, 141.3, 133.2, 132.4, 131.8, 129.3, 128.4, 127.0, 125.6, 125.5, 120.9, 93.9, 87.8, 51.7, 35.4, 30.9; ESI-MS m/z 365.0(M+Na+)。
実施例Ａ３９
Figure 2012503595
3-(4-((2-ブロモフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-ブロモフェニルエチニルフェニルプロピオネート(71 mg, 0.21 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、64 mg(92%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.20([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:2); 1H NMR(アセトン-d6) δ7.53(dd, J = 8.1, 1.1Hz, 1H), 7.45(dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37 -7.32(m, 2H), 7.24(td, J = 7.6, 1.2
Hz, 1H), 7.20 -7.11(m, 3H), 2.78(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(アセトン-d6) δ173.7, 143.4, 134.2, 133.4, 132.4, 130.8, 129.7, 128.5, 126.2, 125.8, 121.3, 94.8, 88.2, 35.5, 31.4; ESI-MS C17H13BrO2の計算値
(M+Na+) 350.9992, 実測値 350.9976。
実施例Ｅ４０
Figure 2012503595
メチル3-(4-(ビフェニル-2-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-((2-ブロモフェニルエチニルフェニルプロピオネート(67 mg, 0.20 mmol)およびacid(36 mg, 0.29 mmol)から一般的手順ＩＩＩに従って調製し、フラッシュクロマトグラ
フィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:8)に50 mg(74%)の黄色固形物を得た:Rf =
0.40(酢酸エタノール:PE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ7.68 -7.60(m, 3H), 7.48 -7.35(m, 5H), 7.35 -7.29(m, 1H), 7.27 -7.22(m, 2H), 7.14 -7.08(m, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 2.92(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60(t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ173.1,
143.9, 140.7, 140.6, 132.8, 131.5, 129.5, 129.4, 128.4, 128.3, 127.9, 127.4, 127.0, 121.7, 121.4, 92.1, 89.1, 51.7, 35.4, 30.8; ESI-MS m/z 363.2(M+Na+)。
実施例Ａ４０
Figure 2012503595
3-(4-(ビフェニル-2-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(ビ
フェニル-2-イルエチニルフェニルプロピオネート(41 mg, 0.12 mmol)から一般的手順Ｉ
Ｉに従って調製し、37 mg(94%)の純粋な表題の化合物を黄色固形物として得た:Rf = 0.35([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:1); 1H NMR(アセトン-d6) δ7.58 -7.49(m, 3H), 7.41 -7.23(m, 6H), 7.17 -7.09(m, 4H), 2.78(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(アセトン- d6) δ173.7, 144.6, 142.7, 141.4, 133.6, 132.1, 130.4,
130.1, 129.6, 129.5, 128.9, 128.4, 128.2, 122.3, 121.9, 92.9, 89.6, 35.5, 31.4;
ESI-MS C23H18O2(M+Na+) の計算値349.1200, 実測値 349.1 199。
実施例Ｅ４１
Figure 2012503595
メチル3-(4-((1-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(94 mg, 0.50 mmol)
および4-ブロモ-2, 3-ジヒドロ-1H-インデン-1-one(116 mg, 0.55 mmol)から一般的手順
ＩＦに従ってから調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノ
ールPE, 1:5)に110 mg(69%)の黄色固形物を得た:Rf = 0.34(酢酸エタノールPE, 1:2); 1H
NMR(CDCl3) δ7.76 -7.68(m, 2H), 7.55 -7.43(m, 2H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68(s, 1H), 3.29 -3.21(m, 2H), 2.98(t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.77 -2.71(m, 2H), 2.65(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ206.6, 173.0, 157.1,
141.5, 137.3, 136.8, 131.8 128.5, 127.5, 123.3, 122.3, 120.7, 94.8, 85.3, 51.7,
36.1, 35.3, 30.8, 25.5; ESI-MS m/z 341.1(M+Na+)。
実施例Ａ４１
Figure 2012503595
3-(4-((1-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((1-oxo-2, 3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルエチニルフェニルプ
ロピオネート(50 mg, 0.16 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、40 mg(85%)の純粋な表題の化合物を淡黄色の固形物として得た:Rf = 0.14([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:2); 1H NMR(アセトン-d6) δ7.64(dd, J = 7.5, 1.1Hz, 1H), 7.56 -7.50(m, 1H), 7.43 -7.37(m, 2H), 7.34(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 -7.20(m, 2H), 3.18 -3.09(m, 2H), 2.83(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 -2.48(m, 4H); 13C NMR(アセトン-d6) δ173.7, 157.9, 143.4, 138.4, 137.3, 132.5, 129.7, 128.5, 123.7, 123.1, 121.4, 95.6, 86.0, 36.5, 35.5, 31.4, 26.2。
実施例Ｅ４２
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-(イソシアノメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.50 mmol)および1-ブロモ-3-(イソシアノメチルベンゼン(117 mg, 0.60 mmol) から一般的手順ＩＣに従って調製し
、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール:PE, 1:5)に109 mg(71 %)の淡黄色の油状生成物を得た。 Rf = 0.27(酢酸エタノール:PE, 1:2); 1H NMR(CDCl3) δ7.51 -7.44(m, 4H), 7.36(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 -7.27(m, 1H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.97(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ173.1, 141.2, 131.8, 131.2, 131.0, 130.2, 129.2, 128.4,
127.6, 124.5, 120.8, 117.5, 90.3, 88.1, 51.7, 35.4, 30.8, 23.4; ESI-MS m/z 326.1(M+Na+)。
実施例Ａ４２
Figure 2012503595
3-(4-((3-(イソシアノメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-(イソシアノメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(90 mg, 0.30 mmol) から一般的手順ＩＩに従って調製し、82 mg(95%)の純粋な表題の化合物を白色固形
物として得た:Rf = 0.13([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:2); 1H NMR(アセトン-d6)
δ7.45 -7.42(m, 1H), 7.40 -7.27(m, 5H), 7.22 -7.17(m, 2H), 3.87(s, 2H), 2.82(t,
J = 7.6 Hz, 2H), 2.52(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(アセトン-d6) δ173.7, 143.1, 133.0, 132.5, 131.8, 131.5, 130.2, 129.6, 129.0, 124.9, 121.5, 118.9, 90.8, 88.9, 35.5, 31.4, 23.2; ESI-MS C19H15NO2(M+Na+)の計算値312.0996, 実測値 312.0998。
実施例Ｅ４３
Figure 2012503595
メチル3-(4-(ピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(94 mg, 0.50 mmol)および4-ブロモピリジン塩酸(108 mg, 0.55 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、 フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に72 mg(54%)の白色固形物を得た。 Rf = 0.26(酢酸エタノールPE, 1:1); 1H NMR(CDCl3) δ8.52(dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.45 -7.39(m, 2H), 7.29(dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 2.90(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ172.0, 148.8, 141.0, 131.0, 130.5, 127.5, 124.5, 119.0, 92.9, 85.5, 50.7, 34.3, 29.8; ESI-MS m/z 288.1(M+Na+)。
実施例Ａ４３
Figure 2012503595
3-(4-(ピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(ピリ
ジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(63 mg, 0.24 mmol) から一般的手順ＩＩに従って調製し、18 mg(30%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.04(酢
酸エタノールPE, 1:1); 1H NMR(DMSO-d6) δ12.15(s, 1H), 8.62(dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 2H), 7.58 -7.46(m, 4H), 7.33(d, J = 8.1Hz, 2H), 2.87(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57(t,
J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(DMSO-d6) δ173.6 149.9, 142.9, 131.7, 130.3, 128.8, 125.3, 118.8, 93.7, 86.3, 34.7, 30.2; ESI-MS C16H13NO2(M+H+) の計算値 252.1019,
実測値 252.1016。
実施例Ｅ４４
Figure 2012503595
メチル3- (4-((2-フェニルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化
合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(80 mg, 0.27 mmol)およびフェニル
ボロン酸 (49 mg, 0.40 mmol) から一般的手順ＩＩＩに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に56 mg(62%)の淡黄色固形物を
得た:Rf = 0.16(酢酸エタノールPE, 1:4); 1H NMR(CDCl3) δ8.59(dd, J = 5.1, 0.8 Hz,
1H), 7.97 -7.90(m, 2H), 7.74(dd, J = 5.8, 4.7 Hz, 1H), 7.45 -7.33(m, 5H), 7.27 -7.21(m, 2H), 7.15(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 2.91(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58(dd, J =10.2, 5.2 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ172.0, 156.6, 148.6, 141.0, 137.8, 131.2, 131.1, 128.2, 127.8, 127.5, 125.9, 122.7, 121.5, 119.1, 92.7, 85.8, 50.7,
34.6, 29.8。
実施例Ａ４４
Figure 2012503595
3-(4-((2-フェニルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-フェニルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(35 mg, 0.10 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、 33 mg(99%)の純粋な表題の化合物を白色固形物と
して得た:Rf = 0.53(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1H NMR(DMSO-d6) δ12.17(s, 1H), 8.71(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15(d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.10(s, 1H), 7.58 -7.45(m, 6H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C
NMR(DMSO-d6) δ173.6, 156.4, 149.9, 142.9, 137.9, 131.7, 131.4, 129.4, 128.8, 128.8, 126.6, 123.9, 121.7, 118.9, 93.7, 86.7, 34.7, 30.2。
実施例Ｅ４５
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-o-トリルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(80 mg, 0.27 mmol)およびo-トリルボ
ロン酸(56 mg, 0.41 mmol)から一般的手順ＩＩＩに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に30 mg(32%)の淡色の油状化合物を
得た:Rf = 0.17(酢酸エタノールPE, 1:5); 1H NMR(CDCl3) δ8.14(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 -7.15(m, 3H), 7.12 -6.98(m, 5H), 6.89 -6.82(m, 1H), 6.44(s, 1H), 3.66(s, 3H), 2.94(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08(s, 3H); 13C NMR(CDCl3)
δ173.1, 151.6, 149.6, 149.3, 148.8, 148.4, 142.7, 140.9, 136.8, 136.1, 132.2, 130.7, 129.8, 129.7, 128.6, 128.5, 128.2, 125.8, 124.2, 122.5, 51.6, 35.5, 30.7,
20.4。
実施例Ａ４５
Figure 2012503595
3-(4-((2-o-トリルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-o-トリルピリジン-4-イルエチニルフェニルプロピオネート(15 mg, 0.04 mmol)
から一般的手順ＩＩに従って調製し、14 mg(94%)の純粋な表題の化合物を淡黄色の固形
物として得た:Rf = 0.53(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1H NMR(メタノール-d4) δ7.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.17 -7.04(m, 5H), 7.01 -6.99(m, 1H), 6.95 -6.86(m, 3H), 6.43(s, 1H), 2.81(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97(s, 3H); 13C NMR(メタノール-d4) δ176.6, 152.3, 151.0, 150.8, 150.1, 144.1, 142.9, 138.3, 137.3, 131.7, 130.9, 130.9, 129.8, 129.3, 126.9, 126.8, 125.6, 124.2, 36.6, 31.8, 20.6。
実施例Ａ４６
Figure 2012503595
3-(4-(チアゾール-5-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.50 mmol)および5-ブロモチアゾール(50 μＬ, 0.56 mmol) から一般的手順ＩＦに従って調製した。濃縮後、一般的手順ＩＩに従って残留
物を加水分解し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, EtOAφ/ith 1.25% 酢酸]PE, 1:2)に28 mg(21 %)の白色固形物を得た:Rf = 0.12([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 1:2); 1H NMR(DMSO-d6) δ12.14(s, 1H), 9.16(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.20(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.86(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.56(t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR(DMSO-d6) δ173.5, 155.7, 147.2, 142.6, 131.2, 128.7, 118.8, 118.0, 96.0, 78.4, 34.6, 30.1; ESI-MS C14H11NO2S(M+Na+)の計算値280.0403, 実測値 280.0400。
実施例Ｅ４７
Figure 2012503595
メチル3-(4-(チオフェン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチ
ル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.50 mmol)および2-ブロモチオフェン (60 μＬ, 0.62 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノール:PE, 1:5):Rf = 0.44(酢酸エタノールPE, 1:2)に97 mg(71 %)の白色固形物を得た; 1H NMR(CDCl3) δ7.50 -7.39(m, 2H), 7.31 -7.23(m, 2H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00(dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J
= 7.7 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) δ173.1, 141.1, 131.8, 131.6, 128.4, 127.1, 127.1, 123.4, 120.9, 92.9, 82.3, 51.6, 35.3, 30.8; ESI-MS m/z 293.1(M+Na+)。
実施例Ａ４７
Figure 2012503595
3-(4-(チオフェン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-(チ
オフェン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート(61 mg, 0.22 mmol)から一般的手順Ｉ
Ｉに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE,
1:1)に18 mg(73%)の白色固形を得た:Rf = 0.16(酢酸エタノールPE, 1:2); 1H NMR(アセ
トン-d6) δ7.39(dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.36 -7.29(m, 2H), 7.23 -7.15(m, 3H), 6.96(dd, J =5.2, 3.6 Hz, 1H), 2.82(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(アセトン-d6) δ17 3.78, 143.1, 132.9, 132.2, 129.6, 128.7, 128.3, 123.9,
121.3, 93.6, 82.7, 35.5, 31.4.; ESI-MS C15H12O2S(M+Na+)の計算値279.0451, 実測値
279.0451。
実施例Ｅ４８
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-メチルチオフェン-2-イルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(95 mg, 0.50 mmol)および2-ブロモ-3-メチルチオフェン(70 μＬ, 0.62 mmol)から一般的手順ＩＦに従ってから調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に75 mg(53%)の淡黄
色固形物を得た:Rf = 0.57(酢酸エタノールPE, 1:2); 1H NMR(CDCl3) δ7.47 -7.40(m, 2H), 7.17(dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 3H), 6.85(d, J = 5.1Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37(s, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ173.1, 142.4, 140.8, 131.5, 129.2, 128.3, 125.7, 121.2, 118.7, 95.2, 82.0, 51.6, 35.4, 30.8, 15.0; ESI-MS m/z 307.1(M+Na+)。
実施例Ａ４８
Figure 2012503595
3-(4-((3-メチルチオフェン-2-イルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物を メチ
ル3-(4-((3-メチルチオフェン-2-イルエチニルフェニルプロピオネートプロピオネート(55 mg, 0.19 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、49 mg(95%)の純粋な表題の化合物を白色固形物として得た:Rf = 0.45(酢酸エタノール); 1H NMR(アセトン-d6) δ7.37 -7.30(m, 2H), 7.26(d, J = 5.1Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.82(d, J = 5.1Hz, 1H), 2.82(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22(s, 3H); 13C NMR(アセ
トン-d6) δ173.7, 143.3, 142.9, 132.1, 130.4, 129.6, 127.2, 121.7, 119.1, 96.1, 82.4, 35.5, 31.4, 15.0.; ESI-MS C16H14O2S(M+Na+)の計算値293.0607, 実測値 293.0594。
実施例Ｅ４９
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-クロロフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物を3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(93 mg, 0.49 mmol)および1-クロロ-2-ヨードベンゼン(117 mg, 0.49 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、 フラッシュクロマトグラフィ
による精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に8 mg(6%)の黄色固形物を得た:Rf = 0.38(酢酸エタノールPE, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.50-7.47(m, 3H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.22-7.20(m, 4H), 3.66(s, 3H), 2.98-2.96(t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.66-2.63(t, 2H, J =7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.2, 141.4, 135.9, 133.3, 131.9, 129.4, 129.3, 128.5, 126.3, 123.4, 120.9, 96.6, 86.0, 51.7, 35.5, 30.9。
実施例Ａ４９
Figure 2012503595
3-(4-((2-クロロフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-( 4-((2-クロロフェニルエチニルフェニルプロピオネート(8 mg, 0.03 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、 7 mg(95%)の純粋な表題の化合物を淡黄色の固形物として得た:Rf = 0.56(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1HNMR(CDCl3) δ7.51-7.49(m, 3H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.22-7.20(m, 5H), 2.98-2.96(t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.70-2.68(t, 2H, J = 7.8 Hz);
13CNMR(CDCl3) δ177.3, 141.0, 135.9, 133.2, 131.9, 129.3, 129.3, 129.0, 128.5, 126.5, 123.3, 121.0, 94.4, 86.0, 35.0, 30.6。
実施例Ｅ５０
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2, 6-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物を3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(80 mg, 0.43 mmol)および2-ヨード-1, 3-ジメチ
ルベンゼン(99 mg, 0.43 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:5)に33 mg(27%)の黄色固形物を得た:Rf = 0.31(酢酸エタノールPE, 1:5); 1HNMR(CDCl3) δ7.48-7.45(dd, 2H), 7.30(t, 1H),
7.20-7.17(m, 2H), 7.09-7.03(d, 2H), 3.66(s, 3H), 2.98-2.96(t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.66-2.63(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ173.3, 140.8, 140.3, 131.7, 128.5,
127.8, 126.8, 121.9, 97.9, 86.9, 51.8, 35.7, 30.9, 21.3。
実施例Ａ５０
Figure 2012503595
3-(4-((2, 6-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2, 6-ジメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(33 mg, 0.12 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、34 mg(100%)の純粋な表題の化合物を淡黄色の固形物として
得た:Rf = 0.59(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1HNMR(CDCl3) δ7.49-7.47(m, 2H), 7.22-7.22(m, 3H), 7.10-7.08(m, 2H), 2.98(t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.70(t, 2H, J = 7.8 Hz); 13CNMR(CDCl3) δ178.8, 140.4, 131.6, 128.4, 126.8, 123.0, 121.9, 97.7, 86.9, 35.4, 30.5, 21.1。
実施例Ｅ５１
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-メトキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメ
チル3-(4-ヨードフェニルプロピオネート(90 mg, 0.31 mmol)および1 -エチニル-2-メト
キシベンゼン (40 μＬ, 0.31 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、 86 mg(94%)の純粋な橙褐色の油状物を得た。Rf = 0.44(酢酸エタノールPE; 1:2); 1H NMR(CDCl3):δ7.48(d, J = 8.1Hz, 3H) 7.29-7.22(m, 1H) 7.16(d, J = 8.2, 2H) 6.95-6.88(m, 2H) 3.90(s, 3H) 3.66(s, 3H) 2.95(t, J = 7.6 Hz, 2H) 2.63(t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3):δ173.3, 160.1, 140.8, 133.7, 132.0, 129.8, 128.4, 121.7, 120.6, 1 12.7, 1 10.9, 93.5, 85.6, 56.0, 51.8, 35.6, 31.0; ESI-MS m/z 317.0(M+Na+)。
実施例Ａ５１
Figure 2012503595
3-(4-((2-メトキシフェニルエチニルフェニル) acid。表題の化合物をメチル3-(4-((2-メトキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(82 mg, 0.28 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、褐色固形物を得た。Rf = 0.08(酢酸エタノールPE); 1H NMR((CD32CO):
δ7.48-7.44(m, 3H) 7.36-7.30(m, 3 H) 7.07-7.04(m, 1H) 6.96-6.95(m, 1H) 3.90(s, 3H) 2.95(t, J = 7.7 Hz, 2H) 2.65(t, J = 7.8 Hz, 2 H); 13C NMR((CD32CO):δ173.8, 161 .0, 142.5, 134.0, 132.2, 131.9, 130.8, 129.5, 122.3, 121 .2, 1 12.0, 93.8, 86.4, 56.1, 35.6, 31.4; ESI-MS C18H16O3(M+Na+)の計算値。
実施例Ｅ５２
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物を
メチル3-(4-ヨードフェニルプロピオネート(100 mg, 0.34 mmol)および3-エチニルフェノール(0.025 mL, 0.38 mmol)から一般的手順ＩＣに従って調製し、フラッシュクロマトグ
ラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:6→1:0)に66 mg(69%)の明褐色固形物を得た。 Rf = 0.24(酢酸エタノールPE; 1:2); 1H NMR(CDCl3):δ7.43(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.15(m, 3H), 7.10-7.08(m, 1H), 7.00-6.99(m, 1H), 6.84-6.80(m, 1H), 5.50(br, 1H), 3.68(s, 3H), 2.96(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64(t, J = 8.1Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3):δ173.7, 155.7, 141.0, 132.0, 129.8, 128.5, 124.7, 124.4, 121.3, 1 18.4, 115.9, 89.4, 89.0, 52.0, 35.6, 31.0; ESI-MS m/z 303.0(M+Na+)。
実施例Ａ５２
Figure 2012503595
3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(54 mg, 0.19 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、白色固形物を得た。 Rf = 0.02(酢酸エタノールPE); 1H NMR((CD32CO):δ7.45(d, J = 7.4 Hz, 2H) 7.31(d, J = 7.6 Hz, 2H) 7.25-7.20(m, 1H) 7.00(s, 2H) 6.89-6.86(m, 1H) 2.95(t, J = 7.7 Hz, 2H) 2.64(t, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR((CD32CO):δ173.8, 158.3, 142.8, 132.4, 130.6, 129.5, 125.1, 123.7, 121.8, 1 18.8, 116.8, 89.7, 89.6, 35.5, 31.4。
実施例Ｅ５３
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-アセチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメ
チル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(100 mg, 0.53 mmol)および1-(2-ヨードフェ
ニルエタノン (144 mg, 0.58 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、 フラッシュク
ロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:8→1:2)に42 mg(26%)の褐色油状物を得た。 Rf = 0.45(酢酸エタノールPE, 1:1); 1H NMR(CDCl3):δ7.75(dd, J = 7.8
Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.48(t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.45(m, 2H), 7.39(td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.97(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.66-2.61(m, 2H); 13C NMR(CDCl3):δ200.3, 173.0, 141.5, 140.7, 133.8, 131.7, 131.3, 128.6, 128, 5, 128.2, 121.8, 120.8, 95.0, 88.2, 51.6, 35.3, 30.8, 30.0; ESI-MS m/z 329.1(M+Na+)。
実施例Ａ５３
Figure 2012503595
3-(4-((2-アセチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-acetylフェニルエチニルフェニルプロピオネート(33 mg, 0.11 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE,
1:4→酢酸エタノール、1.25% 酢酸に7 mg(21 %)の黄色固形物を得た。 Rf = 0.50(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1H NMR(アセトン-d6):δ7.79(dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H),
7.67(dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.57(td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.67(t, J = 6.9 Hz, 2H); 13CNMR(ア
セトン-d6):δ199.8, 173.7, 143.3, 142.0, 134.5, 132.4, 132.2, 129.6, 129.5, 129.3, 122.2, 121.6, 95.3, 88.9, 35.5, 31.4, 30.3; ESI-MS C19H16O3(MNa+)の計算値:315.0992, 実測値:315.0984。
実施例Ｅ５４
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-メトキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメ
チル3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(41 mg, 0.20 mol)およびヨウ化メタン (60 μＬ, 0.97 mmol)から一般的手順ＩＶに従って調製し、38 mg(69 %)の純粋な黄色油状物を得た。Rf = 0.37(酢酸エタノールPE, 1:3); 1H NMR(CDCl3):δ7.45(dt, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.18(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12(dt, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 2.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.88(ddd, J = 8.4
Hz, 2.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.63(t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C
NMR(CDCl3):δ173.1, 159.3, 140.9, 131.8, 129.4, 128.3, 124.3, 124.1, 121.1, 1 16.3, 114.8, 89.1, 89.0, 55.3, 51.6, 35.4, 30.8。
実施例Ａ５４
Figure 2012503595
3-(4-((3-メトキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-methoxyフェニルエチニルフェニル)-プロピオネート(38 mg, 0.13 mmol)から一般的手
順ＩＩ後に調製し、34 mg(94%)の純粋な白色固形物を得た。 Rf = 0.53(酢酸エタノール
、1.25% 酢酸); 1H NMR(DMSO-d6):δ11.99(s, 1H), 7.46(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.98(ddd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.85(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(DMSO-d6):δ173.9, 159.2, 142.0, 131.3, 129.9, 128.7, 123.7, 123.5, 119.8, 116.0, 115.2, 89.2, 88.8, 55.2, 34.9, 30.2; ESI-MS C18H16O3(MNa+)の計算値:303.0992, 実測値:303.0992。
実施例Ｅ５５
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-(ベンジルオキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(98 mg, 0.45 mmol)およびブロモメチルベンゼン(142 mg, 1.03 mmol) から一般的手順ＩＶに従って調
製し、 112 mg(68%)の純粋な淡黄色固形物を得た。Rf = 0.60(酢酸エタノールPE, 1:1); 1H NMR(CDCl3):δ7.46-7.32(m, 7H), 7.46-7.22(m, 1H), 7.17(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.12(m, 2H), 6.95(ddd, J = 8.3 Hz, 2.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.95(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3):δ173.8, 158.6, 140.9, 136.7, 131.8, 129.4, 128.6, 128.3, 128.0, 127.5, 124.4, 124.4, 121.1, 117.3, 115.6, 89.2, 89.0, 70.0, 51.6, 35.4, 30.8; MALDI-MS m/z 393.4(M+Na+)。
実施例Ａ５５
Figure 2012503595
3-(4-((3-(ベンジルオキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-(ベンジルオキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(85 mg, 0.23 mmol)から一般的手順ＩＩ後に調製し、74 mg(90%)の純粋な淡黄色固形物を得た。Rf = 0.56(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1H NMR(DMSO-d6):δ12.15(s, 1H), 7.47-7.45(m, 4H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.36-7.28(m, 4H), 7.18-7.17(m, 1H), 7.12(dt, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.06(ddd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 2.85(t, J = 7.5 Hz,
2H), 2.55(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(DMSO-d6):δ173.7, 158.3, 142.0, 136.9, 131.4, 129.9, 128.7, 128.4, 127.9, 127.7, 124.0, 123.5, 1 19.8, 116.9, 116.0, 89.3, 88.8, 69.3, 34.8, 30.2; ESI-MS C24H20O3(MNa+)の計算値:379.1305, 実測値:379.1291。
実施例Ｅ５６
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-(プロプ-2-イニルオキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表
題の化合物をメチル3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(100 mg, 0.45 mmol)および3 -ブロモプロプ-1-イン (129 mg, 0.93 mmol)を一般的手順ＩＶに従って調製し、105 mg(72%)の純粋な明褐色油状生成物を得た。Rf = 0.56(酢酸エタノー
ルPE, 1:1); 1H NMR(CDCl3):δ7.46(dt, J = 6.3 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.19, 7.15(m, 3H), 7.12(dd, J = 2.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.96(ddd, J = 8.3 Hz, 2.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.70(d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.54(t, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3):δ173.1, 157.3, 141.0, 131.8, 129.4, 128.3, 125.0, 124.4, 121.0, 117.4, 115.6, 89.3, 88.8, 78.3,
75.7, 55.9, 51.6, 35.4, 30.8; MALDI-MS m/z 341.4(M+Na+)。
実施例Ａ５６
Figure 2012503595
3-(4-((3-(プロプ-2-イニルオキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物
をメチル3-(4-((3-(プロプ-2-イニルオキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(71
mg, 0.22 mmol) から一般的手順ＩＩ後に調製し、フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, cyclohexane:[酢酸エタノール、1.25% 酢酸], 1:1)に49 mg(73%)の白色固形
物を得た。Rf = 0.61(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1H NMR(アセトン-d6):δ10.56(s,
1H), 7.47(dd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.13(m, 3H), 7.17-7.15(m, 2H), 7.04(ddd, J = 8.5 Hz, 2.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.84(d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.1 1(t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.95(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(アセトン-d6):δ173.8, 158.6, 42.9, 132.4, 132.4, 130.6, 129.6, 125.5, 125.2, 121.6, 118.1, 1 16.6, 90.1, 89.4, 79.5, 77.3, 56.4, 35.5, 31.4; ESI-MS C20H16O3(MNa+):327.0993, 実測値:327.0986。
実施例Ｅ５７
Figure 2012503595
メチル3-(4-((3-(アリルオキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-((3-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(100 mg, 0.45 mmol)および3-ブロモプロプ-1-エン (133 mg, 0.96 mmol)から一般的手順ＩＶに従って調
製し、101 mg(70%)の淡黄色油状組成物を得た。Rf = 0.55(酢酸エタノールPE, 1:1); 1H NMR(CDCl3):δ7.45(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24(t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06(t, J = 1.9 Hz, 1H) 6.90(dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.42(dd, J = 17.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.30(dd, J = 10.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.55(dt, J = 5.3 Hz, 1.3 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3):δ173.1, 158.3, 140.9, 133.0,
131.7, 129.4, 128.3, 124.3, 124.3, 121.1, 117.7, 117.2, 115.6, 89.1, 89.0, 68.8, 51.6, 35.4, 30.8; MALDI-MS m/z 343.4(M+Na+)。
実施例Ａ５７
Figure 2012503595
3-(4-((3-(Allyloxy)フェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((3-(アリルオキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(72 mg, 0.23 mmol)から一
般的手順ＩＩの後に調製し、49 mg(73%)のa pure 白色固形物を得た。 Rf = 0.70(酢酸エタノール、1.25% 酢酸); 1H NMR(DMSO-d6):δ12.12(s 1H), 7.46(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 3H), 7.12-7.09(m, 2H), 7.06(ddd, J = 8.3 Hz, 2.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.09-6.00(m, 1H), 5.40(dq, J = 17.1Hz, 1.7 Hz, 1H), 5.27(dq, J = 10.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.61(dt, J = 5.3 Hz, 1.5 Hz, 2H), 2.85(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(DMSO-d6):δ173.7, 158.1, 142.0, 133.5, 131.4, 129.9, 128.7, 123.9, 123.5, 119.8, 117.5, 116.8, 115.9, 89.2, 88.8, 68.2, 34.8, 30.2; ESI-MS C20H16O3(MNa+)の計算値:329.1149, 実測値:329.1157。
実施例Ｅ５８
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物を
メチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(102 mg, 0.53 mmol)および2-ヨードフェノール(130 mg, 0.58 mmol)から一般的手順ＩＶに従って調製し、フラッシュクロマトグラ
フィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:10)に19 mg(13%)の白色固形物を得た。Rf
= 0.28(酢酸エタノールPE, 1:5); 1H NMR(CDCl3):δ7.79(dt, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.56(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.29-7.21(m, 3H), 6.98(d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 2.99(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60(t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3):δ173.2, 155.9, 154.8, 141.1, 129.3, 128.7, 128.8, 125.1, 124.1, 122.9, 120.9, 111.1, 100.9, 51.6, 35.5, 30.7; ESI-MS m/z 303.1(M+Na+)。
実施例Ａ５８
Figure 2012503595
3-(4-((2-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-ヒドロキシフェニルエチニルフェニルプロピオネート(18 mg, 0.07 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、15 mg(83%)の純粋な白色固形物を得た。 Rf = 0.60(酢酸エタ
ノール、1.25% 酢酸); 1H NMR(DMSO-d6):δ7.83(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.33-7.23(m, 2H), 2.88(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58(t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(DMSO-d6):δ173.8, 155.3, 154.1, 141.9, 129.0, 128.9, 127.6, 124.7, 124.4, 123.2, 121.0, 111.1, 101.4, 35.0, 30.2; ESI-MS C17H14O3(MNa+)の計算値:289.0836, 実測値:289.0843。
実施例Ｅ５９
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化
合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(100 mg, 0.53 mmol)および2-ヨードベンジルアルコール(187 mg, 0.80 mmol)から一般的手順ＩＦに従って調製し、フラッシ
ュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:3)に27 mg(19%)の暗橙色
の油状物を得た。 Rf = 0.25(酢酸エタノールPE, 1:3); 1HNMR(CDCl3):δ7.52(dd, J = 5.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.48-7.44(m, 3H), 7.35(td, J = 5.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 5.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.18(m, 2H), 4.90(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.97(t, J
= 6.0 Hz, 2H), 2.64(t, J = 5.7 Hz, 2H); 13CNMR(CDCl3):δ173.1, 142.6, 141.3, 132.1, 131.7, 128.7, 128.5, 127.5, 127.3, 121.4, 120.9, 94.2, 86.5, 64.0, 51.7, 35.4, 30.9。
実施例Ａ５９
Figure 2012503595
3-(4-((2-ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチ
ル3-(4-((2-ヒドロキシメチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(26 mg, 0.08 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、ＰＥでの再結晶後に21 mg(83%)の純粋な白色固
形物を得た。Rf = 0.60(酢酸エタノールPE, 2:1); 1HNMR((CD32CO):δ7. 50(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.27(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15(t, J = 5.4 Hz, 1H) 2.82(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52(t, J = 5.7 Hz, 2H); 13CNMR((CD32CO):δ173.7, 145.0, 142.9, 132.4, 132.3, 129.6, 129.4, 127.5, 127.2, 121.8, 94.8, 87.2, 62.9, 35.6, 31.4。
実施例Ｅ６０
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-(2-ヒドロキシエチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。表題の化合物をメチル3-(4-エチニルフェニルプロピオネート(107 mg, 0.57 mmol)および2-ブロモフェネチルアルコール (100 μＬ, 0.74 mmol) から一般的手順ＩＦに従って調製し、
フラッシュクロマトグラフィによる精製後(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:1)に83 mg(47%)
の暗橙色の油状物を得た。 Rf = 0.19(酢酸エタノールPE, 1:1); 1HNMR(CDCl3):δ7.46-7.44(m, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.21-7.20(m, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 7.13-7.10(m, 2H), 3.91-3.87(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.06(t, J = 5.1Hz, 2H), 2.89(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56(t, J = 5.4 Hz, 2H); 13CNMR(CDCl3):δ173.1, 141.1, 140.4, 132.4, 131.7,
131.7, 129.7, 128.5, 126.6, 123.2, 121.2, 93.2, 87.6, 62.9, 51.7, 38.1, 35.4, 30.9。
実施例６０
Figure 2012503595
3-(4-((2-(2-ヒドロキシエチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物をメチル3-(4-((2-(2-ヒドロキシエチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(66 mg, 0.21 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、ＰＥでの再結晶後に50 mg(79%)の純粋な白色固形物を得た。Rf:0.44([酢酸エタノール、1.25% 酢酸]PE, 2:1); 1HNMR(CDCl3):δ7.53-7.51(m, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.20-7.18(m, 2H), 3.96(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.13(t, J = 5.1Hz, 2H), 2.96(t, J = 5.7 Hz, 2H),
2.67(t, J = 5.7 Hz, 2H); 13CNMR(CDCl3):δ178.1, 140.7, 140.3, 132.4, 131.7, 129.7, 128.5, 128.4, 126.6, 123.2 121.3, 93.2 87.6, 62.9, 38.0, 35.2, 30.5。
実施例Ｅ６１
Figure 2012503595
メチル3-(4-((2-(2-(トシルオキシエチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート。メ
チル3-(4-((2-(2-ヒドロキシエチルフェニルエチニルフェニルプロピオネート(200 mg, 0.65 mmol) のCH2Cl2(5 ml)溶液にパラ-トルエンスルホニルクロリド (136 mg, 0.71 mmol)を加えた。混合物を１０℃に冷却し、NEt3(72 mg, 0.71 mmol)のCH2Cl2(1 ml)溶液を滴
下して加えた。反応物を室温に達させ、一晩反応させた。反応物に1 M HCl(0.5 ml)およ
び水 (10 ml)を加え、CH2 Cl2で抽出した。有機相を合一し、NaHCO3水溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エタノールPE, 1:3)で精
製し、153 mg(51 %)を得た:Rf = 0.20(酢酸エタノールPE, 1:3); 1HNMR(CDCl3):δ7.66(d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.44-7.42(m, 1H), 7.39(d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.22-7.19(m, 6H), 4.32(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.21(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38(s, 3H); 13CNMR(CDCl3):δ173.1, 144.5, 141.2, 137.8, 133.0, 132.3, 131.7, 129.9, 129.7, 128.5, 128.5, 127.8, 127.0, 123.1, 120.9, 93.6, 86.8, 51.7, 35.4, 34.4, 30.9, 21.6。
実施例Ａ６１
Figure 2012503595
3-(4-((2-(2-(トシルオキシエチルフェニルエチニルフェニルプロパン酸。表題の化合物
をメチル3-(4-((2-(2-(トシルオキシエチルフェニル)-エチニルフェニルプロピオネート(52 mg, 0.11 mmol)から一般的手順ＩＩに従って調製し、ＰＥでの再結晶後に40 mg(82%)
の白色固形物を得た。Rf = 0.66(酢酸エタノールPE, 2:1); 1HNMR(CDCl3):δ7.66(d, J =
6.3 Hz, 2H) 7.44-7.42(m, 1H), 7.40(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.24-7.19(m, 7H), 4.32(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71(t, J =
5.7 Hz, 2H), 2.38(s, 3H); 13CNMR(CDCl3):δ178.3, 144.5, 140.8, 137.8, 133.0, 131.8, 129.9, 129.8, 128.5, 128.5, 127.8, 127.0, 123.1, 121.1, 93.6, 86.9, 69.6, 35.2, 34.4, 30.5, 21.6。
生物学的検定法
材料。組織培養培地および試薬はInvitrogen社（ドイツ国Karlsruhe）から購入した。セ
ンサマイクロプレートおよび化合物供給源プレートはCorning社 （ニューヨーク州Corning）から入手した。別段明記しない限り、他のすべての実験試薬はSigma−Aldrich社（ド
イツ国Taufkirchen）から得た。
細胞培養およびトランスフェクション。ヒトGPR40で安定にトランスフェクトした1321 N1細胞 はEuroscreen社（ベルギー国Gosselies）の好意により供与された。hGPR40-1321 N1細胞を１０％（体積比）熱不活性化ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ/ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および４００μｇ／ｍｌ Ｇ
４１８を補給したDulbecco改変Eagle培地で増殖させた。1321 N1，HEK293細胞を１０％（体積比）熱不活性化ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ/ｍｌペニシリ
ン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補給したDulbecco改変Eagle培地で増
殖させた。細胞はすべて５％ＣＯ2雰囲気で３７℃に保持した。
トランスフェクションのため、４．３×１０6個のHEK293細胞を６０ｃｍ2 ディッシュに
播き、３７℃および５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。トランスフェクションはリン
酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法を用いて行なった。したがって、２０μｇの受容体プラスミドＤＮＡを４８０μｌのＣａＣｌ2溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ７．５−８．０、および２５０ｍＭ ＣａＣｌ2）に希釈し、５００μlの２倍HEPES緩衝液（２×ＨＢＳ：２８０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１．５
ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4;ｐＨ７．１−７．２）に滴下した。室温での４５分間のインキュベ
ート後、沈殿物を１０ｍｌの新鮮な培養培地中の細胞に対して滴下した。細胞に４８時間受容体を発現させ、機能アッセイを行なった。
カルシウム動員アッセイ。備え付けピペットを有するNOVOstar（登録商標）マイクロプレート（BMG LabTech社、ドイツ国Offenburg）を用いてカルシウム測定を行なった。細胞を１ウェル当たり３０，０００細胞の濃度で９６ウェル組織培養プレートに播種した。次の日に、細胞をKrebs−HEPES 緩衝液（ＫＨＰ：１１８．６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ
ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、４．２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１１．７ｍＭ Ｄ−グル
コース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、１．３ｍＭ ＣａＣｌ2 および１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、１．５μＭ Oregon Green 488 BAPTA−1/AM （Molecular Probes社、オレゴン州Eugene）および０．０３％Pluronic F−127 （Invitrogen社、ドイツ国Karlsruhe）を１時間（３７℃、５％ＣＯ2）充填した。ＫＨＰ緩衝液の添加後、細胞を直接Novostarに移し、光を遮断して３７℃に１５分間維持した後、測定を開始した。アゴニスト（作動薬）の試験のため、２０μｌという１０倍濃度の試験化合物の溶液を個別のウェルに連続注入し、蛍光を５２０ｎｍ（帯域幅２５ｎｍ）でそれぞれ０．４秒の５０インターバルで測定した。励起波長は４８５ｎｍ（帯域幅２５ｎｍ）であった。アゴニストの注入前に細胞を試験化合物と３７℃にて３０分間予めインキュベートすることにより、試験化合物の存在下での濃度−阻害曲線を得た。
Figure 2012503595

Claims (28)

  1. 式（Ｉ） の化合物またはその塩。
    Figure 2012503595
     （式中、
    Ａｒは任意選択で置換された単環式のまたは融合された芳香族または複素環式芳香族環系であり、
    Ｘは−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ4）、−Ｏ−、またはＳ（Ｏ）n−であり、
    ｎは０から２までの整数であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10
    ）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルコキシ、（Ｃ2−Ｃ10）ジアルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10
    ）ヘテロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアルキレン、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキレン、（Ｃ3−Ｃ10）ヘ
    テロシクロアルキレン、ハロ、（Ｃ1−Ｃ10）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）アルキニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換されたアリールアルキルから選択され、
    Ｒ2は、Ｒ6によってさらに置換されてもよく、
    Ｒ5は水素および任意選択で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され、
    Ｒ1とＲ4は、ハロから選択されない場合、共有結合、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−によ
    りＸに対して、Ｒ3に対して、Ｘに対して、または互いに対してベンゼン環のオルト位に
    任意選択で接続されてもよく、
    ただし、以下の化合物が保護から除外される：
    2-[4-[2-(4-メチルフェニルエチニル]フェノキシ]-酢酸、
    4-[2-(1-ピレニルエチニル]-ベンゼンプロパン酸、
    4-[2-[4-(カルボキシメトキシフェニル]エチニル]-2,6-ピリジンジカルボン酸、
    Ｎ,Ｎ’-[[4-[[4-(カルボキシメトキシフェニル]エチニル]-2,6-ピリジンジイル]ビスメ
    チレン)]ビス[Ｎ-[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]-グリシン、
    Ｎ,Ｎ’-[[4-[[4-(カルボキシメトキシフェニル]エチニル]-2,6-ピリジンジイル]ビスメ
    チレン)]ビス[Ｎ-[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]-グリシン1,1 ’-ビス(1,1-ジメチルエチルエステル、
    2-[4-(2-フェニルエチニルフェノキシ]-酢酸、
    Ｎ-[4-[[5-[(2,4-ジアミノ-5-ピリミジニルメチル]-2,3-ジメトキシフェニル]エチニル]
    フェニル]-Ｎ-[(トリフルオロメチルスルホニル]-グリシン、
    4-[[6-アミノ-9-(Ｎ-エチル-β-Ｄ-リボフラヌロンアミドシル)-9Ｈ-プリン-2-イル]エチニル]-ベンゼンプロパン酸、
    4-[2-[4-アミノ-7-[2-デオキシ-5-Ｏ-[ヒドロキシ[[ヒドロキシホスホノオキシホスフィ
    ニル]オキシ]-ホスフィニル]-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル]-7Ｈ-ピロロ[2,3-ｄ]ピリミジン-5-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン、
    4-[2-[6-アミノ-9-[2-デオキシ-5-Ｏ-[ヒドロキシ[[ヒドロキシホスホノオキシホスフィ
    ニル]オキシ]-ホスフィニル]-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル]-9Ｈ-プリン-8-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン、
    4-[2-[4-アミノ-7-(2-デオキシ-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル)-7Ｈ-ピロロ[2,3-ｄ]ピリミジン-6-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン,
    [2-[6-アミノ-9-(2-デオキシ-β-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシル)-9Ｈ-プリン-8-イル]エチニル]-Ｌ-フェニルアラニン、および
    2-[4-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリルエチニル]-2-(2Ｈ-テトラゾール-5-イルフェノキシ]-酢酸。）
  2. Ｘは−Ｃ−（Ｒ4Ｒ5）である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は独立して水素および（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択される請求項１
    または２に記載の化合物。
  4. Ｒ1は水素である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ4およびＲ5が水素である請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ3は水素およびハロゲンから選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａｒは任意選択で置換されたフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、４−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラノゾリル、２−ピラノゾリル、３−ピラノゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、４−トリアゾリル、５−テトラゾリル、２−ナフチル、３−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルおよび７−インドリルから選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａｒはフェニルである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａｒは４−ピリジルである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ2がアルキンに対してオルト位またはメタ位で置換されている請求項８〜９いずれか一
    項に記載の化合物。
  11. Ｒ2は水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ1はメチルであり、Ｒ4およびＲ5は水素であり、Ｒ1は共有結合でＸと結合されている請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 医薬として許容されるキャリヤ、希釈剤、または賦形剤と、請求項１〜１２いずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  14. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物のプロドラッグ。
  15. 疾患または症状を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することからなり、該疾患または該症状は、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫から選択される、方法。
  16. 前記疾患または前記症状はII型糖尿病である請求項１５に記載の方法。
  17. 疾患または症状を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することからなり、該疾患または該症状は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患または症状である、方法。
  18. 前記疾患または前記症状はII型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記化合物が経口投与、非経口投与、または局所投与される請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記化合物は第２の治療薬と併用投与される請求項１９に記載の方法。
  21. 前記第２の治療薬はメトホルミンまたはチアゾリジンジオンである請求項２０に記載の方法。
  22. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を細胞と接触させることからなる、細胞におけるＧＰＲ４０の機能を調節する方法。
  23. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物をＧＰＲ４０と接触させることからなる、ＧＰＲ４０の機能を調整する方法。
  24. 対象における血中インシュリン濃度を調節する方法であって、
    対象へ請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することからなる方法。
  25. 肥満、高血糖、耐糖能障害、インシュリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質異常症、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、心疾患、粥状動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓障害、ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌および浮腫から選択される疾患または症状を治療するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用方法。
  26. 前記疾患または前記症状はII型糖尿病である請求項２５に記載の使用方法。
  27. ＧＰＲ４０により媒介される疾患または症状の治療において同時に、個別に、または連続して使用される組み合わせ製剤として、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、第２の治療剤とを含む治療組成物。
  28. 以下の代替経路からの３つ以上の組み合わせを含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
    Figure 2012503595
     （式中、Ｒ7は水素および（Ｃ1−Ｃ10）から選択され、Yはハロゲンおよびトリフレート
    から選択される。）
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