KR20070004769A

KR20070004769A - 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법

Info

Publication number: KR20070004769A
Application number: KR1020067019713A
Authority: KR
Inventors: 미쉘 아크만; 요나단 하우즈; 다니엘 씨. 에이치. 린; 지웬 리우; 지안 루오; 줄리오 씨. 메디나; 웨이 키우; 제프리 디. 레이건; 라지브 샤마; 스티븐 제이. 셔틀워쓰; 잉 선; 지안 장; 리우솅 주; 마이클 제이. 쉬미트; 잉카이 왕; 진키안 리우; 지후아 마
Original assignee: 암젠 인코포레이션
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-24
Publication date: 2007-01-09
Also published as: TW200539854A; ECSP066887A; AR048306A1; US7649110B2; JP2007525516A; AU2005220728A2; MA28466B1; EA200601388A1; EP1737809A4; IL177717A0; CR8642A; BRPI0508098A; JP5299810B2; EP1737809B1; CA2558585C; US7816367B2; US20070142384A1; IS8542A; EA011010B1; WO2005086661A2

Abstract

본 발명은, 예를 들어, 환자의 인슐린 레벨을 조절하기 위하여 유용한 화합물인 일반식 Q-L¹-P-L²-M=X-L³-A를 제공하며, 여기에서 변수 Q, L¹, P, L², M, X, L³ 및 A는 본 명세서에서 정의된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어, 타입 Ⅱ 당뇨병의 치료를 위한 조성물 및 화합물의 사용 방법을 제공한다.

대사질환, 당뇨병, 약학적 조성물

Description

대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및 그 사용방법{COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE IN TREATING METABOLIC DISORDERS}

본 출원은 2004년 2월 27일 출원된 미국임시출원 제60/548,741호 및 2004년 8월 12일 출원된 미국임시출원 제60/601,579호의 이익을 주장하며, 그 전체가 참고문헌으로서 본원에 통합된다.

본 발명은 G-단백질-커플링된 수용체 GPR40을 조정할 수 있는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 생체 내(in vivo)에서 인슐린 수준의 조절을 위한 그 사용방법 및 타입II 당뇨병, 고혈압, 케톤산증, 비만증, 포도당 불내성 및 고콜레스테롤혈증 및 비정상적 고- 또는 저-플라스마 지질단백, 트리글리세리드 또는 포도당 수준과 연관된 관련 질환의 치료방법에 관한 것이다.

인슐린의 생산은 탄수화물 및 지질 대사의 조절의 중심이 된다. 인슐린 불균형은 서구 사회에서 인구의 약 5% 및 전세계적으로 1억 5천만명 이상이 겪고 있는 심각한 대사 질병인 타입II 당뇨병과 같은 질병을 야기한다. 지방산의 존재에 의해서 증가된 높아진 플라스마 포도당에 반응하여 이자 β세포로부터 인슐린이 분비된다. 인슐린 분비를 조정하는 데에 G-단백질 커필링된 수용체 GPR40의 기능에 대한 최근의 인식은 척추동물의 탄수화물 및 지질 대사의 조절에 관한 통찰력을 제공했으며, 또한 비만증, 당뇨병, 심혈관질병 및 이상지혈증과 같은 질환들에 대한 치료제들의 개발을 위한 목표를 제공했다.

GPR40은 G-단백질 커플링된 수용체(G-protein coupled receptor, 이하 "GPCR")들의 유전자 상과(gene superfamily)의 일원이다. GPCR들은 다양한 생리학적 기능들에 결정적인 세포내 신호전달경로를 활성화함에 의해 다양한 분자들에 반응하는 7개의 추정상의 막통과(transmembrane) 도메인을 갖는 것에 특징이 있는 막 단백질들이다. GPR40은 인간 게놈 DNA 단편으로부터의 고아 수용체(즉, 알려진 리간드가 없는 수용체)로서 처음으로 확인되었다. Sawzdargo 등(1997) Biochem . Biophys. Res . Commun . 239:543-547 참고. GPR40은 이자 β세포 및 인슐린 분비선들에서 높게 나타난다. GPR40 활성화는 세포내 신호전달 단백질들의 Gq 족(family)의 조정 및 이에 수반되는 높아진 칼슘 수준들의 유도와 관련되어 있다. 지방산들이 GPR40의 리간드 역할을 하는 것과 상기 지방산들이 GPR40을 통한 인슐린 분비를 조정하는 것이 알려져 왔다. Itoh 등(2003) Nature 422:173-176; Briscoe 등(2003) J. Biol . Chem . 278:11303-11311; Kotarsky 등(2003) Biochem . Biophys . Res . Commun. 301:406-410 참고.

타입II 당뇨병, 비만증, 고혈압, 심혈관질병 및 이상지혈증의 확산은 상기 질병들을 효과적으로 치료 또는 예방하는 새로운 요법이 필요하다는 것을 분명히 나타낸다.

발명의 개요

본 발명에서는 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 또는 부종과 같은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물들, 약제학적 조성물들 및 방법들이 제공된다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물들은 일반식 (I)을 갖는다:

여기에서 Q는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이고; L¹은 결합, C₁ _~ ₄알킬렌, C₂ _~ ₄헤테로알킬렌, O, S(O)_m, N(R¹), C(O)-C₅ _~ ₇헤테로알킬렌, C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂ 또는 C(O)N(R²)이고; P는 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬렌 또는 C₃ _~ ₈시클로알킬렌이고; L²은 결합, C₁ _~ ₆알킬렌, C₂ _~ ₆헤테로알킬렌, O, S(O)_m, N(R¹), C(O)N(R²), SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)C(O), C₂ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₂ _~ ₄알킬렌-N(R²)C(O), C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂, C₂ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²) 또는 C₂ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂이고; M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, C₅ _~ ₈시클로알킬렌, 아릴C₁ _~ ₄알킬렌 또는 헤테로아릴C_1~ ₄알킬렌이고; X는 CR³R⁴, N(R⁵), O 또는 S(O)_n이고; L³은 결합, C₁ _~ ₅알킬렌 또는 C₂ _~ ₅헤테로알킬렌이고, 만약 L²가 결합이면, L³는 결합이 아니다; A는 -CO₂H, 테트라졸-5-일, -SO₃H, -PO₃H₂, -SO₂NH₂, -C(O)NHSO₂CH₃, -CHO, -C(O)R⁶, -C(O)NHR⁶, -C(O)NHOR⁷, 티아졸리딘디온-일, 히드록시페닐 또는 피리딜이고; R¹은 C₁ _~ ₆알킬 또는 C_2~6헤테로알킬이고; R²는 수소, C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이고; R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, -NR⁸R⁹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹³ 또는 -NR¹²S(O)_PR¹³이고; R⁴는 수소, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐 또는 C₂ _~ ₈알키닐이고, 선택적으로 R³ 및 R⁴는 조합되어 N, O 및 S로부터 선택된 0~3개의 헤테로원자들을 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다; R⁵는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐 또는 C₃ _~ ₈시클로알킬이고; R⁶는 헤테로아릴이고; R⁷은 수소 또는 C₁ _~ ₅알킬이고; R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, C₁ _~ ₅알킬, 옥시C₁ _~ ₅알킬 또는 카르복시C₁ _~ ₅알킬이고, 선택적으로 R⁸ 및 R⁹는 조합되어, 그들과 연결된 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 부가적인 0~2개의 헤테로원자들을 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다; R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈헤테로알킬, C₃ _~ ₈시클로알킬 및 C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 선택적으로 R¹⁰ 및 R¹¹은 조합되어, 그들과 연결된 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 부가적인 0~2개의 헤테로원자들을 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다; R¹³은 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈헤테로알킬, C₃ _~ ₈시클로알킬 또는 C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬이고; 아래첨자 m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다; 그리고 아래첨자 p는 1 또는 2이다; 그리고 상기 화합물은 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산; β-에테닐-4-페닐메톡시-벤젠프로판산; 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-β-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]-벤젠프로판산; N-[4-(벤조일아미노)페닐]-N-페닐-글리신; 3-(4-(이소펜틸옥시)벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트; 3-(4-이소부톡시벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트; (R)-2-((1R,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; (R)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)프로판산; 3-(4-클로로페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(4-클로로벤즈아미도)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판산; 3-(2-(2-(3,4-디메틸페녹시)에틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판산; {2-브로모-4-[(3,4-디클로로-페닐)-히드라조노메틸]-6-에톡시-페녹시}-아세트산; 2-(4-(2-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)에틸)페녹시)-2-메틸프로판산; 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-일)-5-옥소펜탄산; 2-(2-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)아세트아미도)아세트산; 3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-페닐-부티르산; 3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-3-페닐술파닐-프로피온산; 3-(5-(2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디니트로페닐)프로판산; 3-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판산; 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산; 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인산; β,β-디메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]메틸]티오]-벤젠프로판산; β-아미노-4-[(4-브로모-2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-l-페닐-lH-피라졸-3-일)메톡시]-3-메톡시-벤젠프로판산; 또는 이들의 염은 아니다.

본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물(solvate)들 또는 그들의 프로드러그(prodrug)들을 포함한다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (Ia)를 갖는 화합물을 제공한다:

여기에서 Q, L¹, P, L³, A, R³ 및 R⁴는 상기 일반식 (I)에 관하여 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (Ib)를 갖는 화합물을 제공한다:

여기에서 Q, L¹, P, L³, A 및 R⁵는 상기 일반식 (I)에 관하여 정의된 바와 같다.

다른 측면에서, 본 발명들의 화합물들은 일반식 (II)를 갖는다:

여기에서 Z는

또는

이고; R²¹은 -H, -OH, -NHS(O₂)CH₃, 헤테로아릴 또는 -NH-헤테로아릴이고; R²²는 C₂ _~ ₈알킬, -C₃ _~ ₈알케닐, -NR²³R²⁴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴,

또는

이고, 또는 선택적으로 Z가 질소 원자인 경우에 R²²는 -H이고; R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 -H, -C₁ _~ ₅알킬 또는 -C₁ _~ ₅옥시알킬이고; R²⁵는 -H, -C₁ _~ ₅알킬, -헤테로C_1~ ₅알킬, -C₁ _~ ₅옥시알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; L은 -O-, -S- 또는 -N(R²⁶)이고; R²⁶은 -H, -C₁ _~ ₅알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; Y는 없거나 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH＝CH-, -C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -C(O)CH＝CH-, -S(O₂)-, -S(O₂)CH₂-, -S(O₂)CH₂CH₂-, -S(O₂)CH＝CH- 또는 -C(O)-이고; W는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물의 치료적 효과량을 치료를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 혈전 질환들, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법들을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물의 치료적 효과량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, GPR40의 조정에 반응하는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물의 치료적 효과량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이자 β세포에 의해 조정, 조절 또는 영향을 받는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내에서의 GPR40의 기능을 조정하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물을 GPR40과 접촉시키는 것을 포함하는, GPR40의 기능을 조정하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상 내의 순환 인슐린 농도를 조정하는 방법을 제공한다.

본 발명의 그외의 측면들, 특징들 및 유리함은 이하의 기재 및 청구항들을 통해 당업자들에게 명백하게 될 것이다.

약어 및 정의

여기에 사용된 바의, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 상태 또는 질병 및/또는 부수하는 증상들의 완화 또는 소멸을 포함하는 것을 의미한다. 여기에 사용된 바의, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 상태 또는 질병 및/또는 부수하는 증상들의 발병을 지연시키거나 또는 막거나, 대상이 상태 또는 질병에 걸리는 것을 막거나, 대상이 상태 또는 질병에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 나타낸다.

용어 "치료적 효과량"은 목적하는 조직, 시스템 또는 대상의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 화합물의 양을 나타낸다. 용어 "치료적 효과량"은, 투여되는 경우에 대상의 치료되는 상태나 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하거나 진전을 막는 데에 충분한 화합물의 양을 포함한다. 대상에 있어서 치료적 효과량은 화합물의 종류, 치료되는 대상의 질병과 그 심각도, 나이, 체중 등에 따라 다를 것이다.

용어 "대상"은, 제한되지는 않지만, 영장류(예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐(rats), 생쥐(mice) 등을 포함하는 포유류와 같은 동물들을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 대상은 인간이다.

용어 "조정하다", "조정(modulation)" 및 이와 유사한 용어들은 직접적 또는 간접적으로 GPR40의 기능 또는 활성을 증가시키거나 감소시키는 화합물의 능력을 나타낸다. 길항제와 같은 억제제들은 결합하여, 예를 들면, 신호변환의 부분적인 또는 전체적인 자극 차단, 감소, 방지, 활성 지연, 불활성화, 둔감화 또는 하향 조절하는 화합물이다. 작용제와 같은 활성제들은 결합하여, 예를 들면, 신호변환의 자극, 증가, 활성화, 촉진, 활성 강화, 민감화 또는 상향 조절하는 화합물이다. 조정은 생체 내(in vivo) 또는 생체 밖(in vitro)에서 발생할 수 있다.

여기에서 사용된 바의, 용어 "GPR40-매개된 상태 또는 질병" 및 이와 유사한 용어들은 부적당한, 예를 들면 정상보다 적거나 많은 GPR40 활성에 특징이 있는 상태나 질병을 나타낸다. GPR40-매개된 상태 또는 질병은 부적당한 GPR40 활성에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, GPR40-매개된 상태 또는 질병은 GPR40의 조정에 의해 진행되고 있는 상태 또는 질병에 어떤 영향을 초래하는 상태 또는 질병이다(예를 들면, GPR40 조정제가 적어도 몇몇의 환자들이 건강하게 개선되는 결과를 낳는다). 예시적인 GPR40-매개된 상태들 및 질병들은 암 및 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 케톤산증, 저혈당증, 혈전 질환들, 대사 증후군, X 증후군 및 관련 질환들, 즉, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량 및 부종이다.

용어 "알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 다른 언급이 없다면, 지정된 탄소 원자수(예를 들면, C_1~10은 1 내지 10개의 탄소원자를 의미한다)를 갖는, 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 이들의 동족체 및 이성질체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 이와 유사한 것들을 포함한다.

용어 "알케닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 지정된 탄소 원자수(예를 들면, C₂ _~8은 2 내지 8개의 탄소원자를 의미한다)를 가지며, 1개 이상의 이중결합들을 갖는, 단일 불포화 또는 다중 불포화된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알케닐기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐) 및 이들의 고급 동족체들 및 이성질체들을 포함한다.

용어 "알키닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 지정된 탄소 원자수(예를 들면, C₂ _~8은 2 내지 8개의 탄소원자를 의미한다)를 가지며, 1개 이상의 삼중결합들을 갖는, 단일 불포와 또는 다중 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 이들의 고급 동족체들 및 이성질체들을 포함한다.

용어 "알킬렌"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼, 예를 들면 -CH₂CH₂CH₂CH₂-를 의미한다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1~24개의 탄소 원자를 갖고, 본 발명에서 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는, 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌기이다.

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 전통적인 의미로서 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황원자에 의해 분자의 다른 부분에 부착된 알킬기들을 나타낸다. 유사하게, 용어 디알킬아미노는, 동일하거나 다를 수 있는 2개의 부착된 알킬기를 갖는 아미노기를 나타낸다.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 용어와 조합하여, 다른 언급이 없다면, O, N 및 S로 구성되는 군에서 선택된 1~3개의 헤테로원자들과 탄소원자들로 구성되고, 여기에서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수도 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사급화(quaternize)될 수도 있는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)인 O, N 및 S는 헤테로알킬기의 어떤 위치에도 위치할 수 있다. 예를 들면, -CH₂-CH₂-O-CH₃-, -CH₂-CH₂-NH-CH₃-, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃-, -CH₂-S-CH₂-CH₃-, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃-, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃- 및 -CH₂-CH=N-OCH₃를 포함한다. 헤테로원자들은 2개까지 연속적일 수도 있는바, 예를 들면, -CH₂-NH-OCH₃이다. C₂ _~ ₈와 같은 접두어가 헤테로알킬기를 나타내는데 사용되는 경우에는, 탄소들의 수(상기 예에서는 2~8)는 헤테로원자들도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, C₂-헤테로알킬기는, 예를 들어 -CH₂OH(1개의 탄소원자 및 1개의 탄소원자를 대체한 헤테로원자) 및 -CH₂SH를 포함하는 의미이다.

헤테로알킬기의 정의를 더 설명하면, 헤테로원자가 산소인 경우에는, 헤테로알킬기는 옥시알킬기이다. 예를 들면, (C₂ _~5)옥시알킬은, 예들 들어 -CH₂-O-CH₃(2개의 탄소원자 및 1개의 탄소원자를 대체한 1개의 산소를 갖는 C₃-옥시알킬기), -CH₂CH₂CH₂CH₂OH 및 이와 유사한 것들을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼, 예를 들면 -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-를 의미한다. 헤테로알킬렌기의 경우에, 헤테로원자들은 사슬 말단의 한 쪽 또는 양 쪽 끝에 위치할 수 있다(예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 및 이와 유사한 것들). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기들의 경우에, 상기 연결기들의 방향은 포함되지 않는다.

용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그들 자체로서 또는 다른 용어와 조합하여, 다른 언급이 없다면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 형태들을 나타낸다. 그러므로, 용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 각각 용어 "알킬" 및 "헤테로알킬" 내에 포함되는 것을 의미한다. 부가적으로, 헤테로시클로알킬의 경우에, 헤테로원자는 헤테로고리가 분자의 다른 부분에 연결되는 위치에 위치할 수 있다. 시클로알킬의 예들은 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 예들은 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 및 이와 유사한 것들을 포함한다.

용어 "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 그들 자체로서 또는 다른 용어와 조합하여, 다른 언급이 없다면, 각각 "알킬렌" 및 "헤테로알킬렌"의 시클릭 형태들을 나타낸다. 그러므로, 용어 "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 각각 용어 "알킬렌" 및 "헤테로알킬렌" 내에 포함되는 것을 의미한다. 부가적으로, 헤테로시클로알킬렌의 경우에, 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들은 헤테로고리가 분자의 다른 부분에 연결되는 위치에 위치할 수 있다. 통상적으로, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 3~9개의 원자들이 형성하는 고리를 갖고, 더 통상적으로는, 4~7개의 원자들이 형성하는 고리를 갖고, 가장 통상적으로는, 5~6개의 원자들이 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌 고리를 형성한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그들 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 다른 언급이 없다면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 부가적으로 "할로알킬"과 같은 용어들은, 1~(2m'+1)개의 동일하거나 다를 수 있는 할로겐 원자들로 치환된 알킬을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 m'은 알킬기 내의 탄소 원자들의 총수이다. 예를 들면, 용어 "할로C₁ _~ ₄알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 및 이와 유사한 것들을 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬(1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬(2~(2m'+1)개의 할로겐 원자들로 치환된 알킬)을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 다른 언급이 없다면, (2m'+1)개의 할로겐 원자들로 치환된 알킬을 의미하며, 여기에서 m'은 알킬기 내의 탄소 원자들의 총수이다. 예를 들면, 용어 "퍼할로C₁ _~ ₄알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 및 이와 유사한 것들을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "아릴"은 다른 언급이 없다면, 다중 불포화된, 통상적으로 방향족인, 1개의 고리 또는 함께 융합되거나 공유적으로 결합된 복수 고리(3개까지의 고리)일 수 있는 탄화수소 치환기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1~4개의 헤테로원자들을 포함하는 아릴기(또는 고리)이며, 여기에서 질소 및 황 원자들은 선택적으로 산화되며, 질소 원자(들)은 선택적으로 사급화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 다른 부분에 부착될 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예들은 페닐, 1-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 디벤조푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1H-인다졸릴, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀸옥살리닐, 5-퀸옥살리닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴 및 8-퀴놀릴을 포함한다.

바람직하게는, 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "헤테로아릴"은 비치환되거나 치환된 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀸옥살리닐 또는 퀴놀릴기를 나타낸다.

간단하게는, 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우에 용어 "아릴"(예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)은 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두를 포함한다. 그러므로, 용어 "아릴알킬"은 알킬기에 아릴기가 부착된 라디칼들(예를 들면, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 및 이와 유사한 것들)을 포함하는 것을 의미하며, 여기에서 상기 알킬기들은 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌기)가, 예를 들면, 산소 원자로 치환된 것(예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 및 이와 유사한 것들)을 포함한다.

상기 용어들(예를 들면, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 다른 지적이 없다면, 지적된 라디칼의 치환되거나 비치환된 형태들 모두를 포함한다. 각 라디칼의 형태의 바람직한 치환기들은 이하에서 제공된다.

알킬 및 헤테로알킬 라디칼들(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 언급되는 기들도 포함)의 치환기들은 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO₂NR"R"', -NR"CO₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -SiR'R"R"', -S(O)R', -SO₂R', -SO₂NR'R", -NR"SO₂R, -CN 및 -NO₂로부터 선택된 0~3개의 다양한 기들일 수 있고, 특히 바람직하게는 이들 기들은 0, 1 또는 2개의 치환기들을 갖는다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된C₁ _~ ₈알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1~3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 할로C₁ _~ ₄알킬, 또는 아릴-C₁ _~ ₄알킬기이다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에는, 이들은 질소 원자와 조합되어 5-, 6- 또는 7- 원소 고리를 형성한다. 예를 들면, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 의미한다.

통상적으로, 알킬 또는 헤테로알킬기는 0~3개의 치환기들을 가지며, 본 발명에서 바람직하게는 2개 이하의 치환기들을 갖는다. 더 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환되거나 모노치환된다. 가장 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환된다. 상기 치환기들에 관한 설명으로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 트리할로알킬(예를 들면, -CF₃ 및 -CH₂CF₃)과 같은 기들을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.

알킬 및 헤테로알킬 라디칼들의 바람직한 치환기들은 다음으로부터 선택된다:-OR', =O, -NR'R", -SR', 할로겐, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO₂R', -NR'-SO₂NR"R"', -S(O)R', -SO₂R', -SO₂NR'R", -NR"SO₂R, -CN 및 -NO₂; 여기에서 R' 및 R"은 상기에서 정의된 바와 같다. 더 바람직한 치환기들은 다음으로부터 선택된다:-OR', =O, -NR'R", 할로겐, -OC(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO₂R', -NR'-SO₂NR"R"', -SO₂R', -SO₂NR'R", -NR"SO₂R, -CN 및 -NO₂.

유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기들의 치환기들은 다양하며, 다음으로부터 0 내지 방향족 고리 시스템상의 개방 원자가의 총 수까지 선택된다:-할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO₂R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -N₃, -CH(Ph)₂, 퍼플루오로C_1~ ₄알콕시 및 퍼플루오로C₁ _~ ₄알킬; 여기에서 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C₁ _~ ₈알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C₁ _~ ₄알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-C₁ _~ ₄알킬로부터 선택된다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 -T-C(O)-(CH₂)_q-U-의 식을 갖는 치환기로 대체될 수도 있으며, 여기에서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH₂- 또는 단일결합이며, q는 0~2의 정수이다. 다르게는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 -A-(CH₂)_r-B-의 식을 갖는 치환기로 대체될 수도 있으며, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 단일결합이며, r은 1~3의 정수이다. 상기와 같이 형성된 새로운 고리의 단일결합들 중 하나는 선택적으로 이중결합으로 대체될 수도 있다. 다르게는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-의 식을 갖는 치환기로 대체될 수도 있으며, 여기에서 s 및 t는 독립적으로 0~3의 정수이며, X는 -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂NR'-이다. -NR' 및 -S(O)₂NR'-에서 상기 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C₁ _~ ₆알킬로부터 선택된다. 다른 경우에는, R'은 상기 정의된 바와 같다.

여기에서 사용되는 바의, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N) 및 황(S)을 포함하는 것을 의미한다.

여기에서 사용되는 바의, 구(phrase) "-CO₂H의 생물학적 동등체(bioisostere)"는 치환기 -CO₂H가 선택적으로 다음과 같은 생물학적 동등체 대체물로 대체될 수도 있다는 것을 의미한다:

및 이와 유사한 것들. 예를 들어, The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., Ed., Academic Press: New York, 1996, p. 203 참조.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 여기에서 설명된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기들에 따라, 상대적으로 무독성인 산 또는 염기와 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 작용기들을 포함하고 있는 경우에, 상기 화합물의 중성 형태를 목적하는 염기의 충분량과 그것들만으로 또는 적당한 불활성 용매 내에서 접촉시킴으로써 염기 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염들의 예들은 나트륨염, 포타슘염, 칼슘염, 암모늄염, 유기 아미노염, 또는 마그네슘염, 또는 유사염들을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기들을 포함하고 있는 경우에, 상기 화합물의 중성 형태를 목적하는 산의 충분량과 그것들만으로 또는 적당한 불활성 용매 내에서 접촉시킴으로써 산 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염들의 예들은 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 및 이와 유사한 것들과 같은 무기산들로부터 유도된 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산(p-tolylsulfonic acid), 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 및 이와 유사한 것들과 같은 상대적으로 무독성인 유기산들로부터 유도된 염들을 포함한다. 또한, 아르기닌 및 이와 유사한 것과 같은 아미노산들의 염들, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 및 이와 유사한 것(예를 들어, Berge et al. (1997) J. Pharm . Sci. 66:1-19 참조)들의 염들도 포함된다. 본 발명의 어떤 특정 화합물들은 화합물들이 염기 또는 산 부가 염들로 전환될 수 있도록 하는 염기 작용성 및 산 작용성 화합물들 모두를 포함한다.

상기 화합물들의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 부모 화합물을 분리함으로써 재생성될 수도 있다. 상기 화합물의 부모 형태는 극성 용매 내에서의 용해도와 같은 여러 물리적 특성들에서 여러 염과는 다르지만, 그외의 경우에는 본 발명의 목적에 따라, 상기 염들은 상기 화합물의 부모 형태와 동등하다.

염 형태들 외에도, 본 발명은 프로드러그(prodrug) 형태의 화합물들을 제공한다. 여기에서, 화합물들의 프로드러그들은 본 발명의 화합물들을 제공하는 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 일으키는 화합물을 나타낸다. 부가적으로, 프로드러그들은 생체 외(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법들에 의해 본 발명의 화합물들로 변환될 수 있다. 예를 들면, 프로드러그들은 적당한 효소 또는 화학적 반응물과 함께 경피성 패치 저장기 내에서 본 발명의 화합물들로 느리게 변환될 수 있다. 프로드러그들은 어떠한 경우에는, 부모 약제보다 투여하기에 더 용이할 수도 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들면, 부모 약은 그렇지 않지만, 그것들은 경구 투여를 통해 생물학적으로 이용가능할 수도 있다. 상기 프로드러그는 또한 약제학적 조성물 내에서 부모 약보다 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 프로드러그의 가수분해적 분열 또는 산화적 활성화에 따른 프로드러그 유도체들의 넓은 다양성은 당업계에서 공지된 것이다. 제한 없이, 프로드러그의 한 예는 에스테르(프로드러그)로서 투여되는 본 발명의 화합물이지만, 그 이후 대사과정상 활성 물질인 카르복실산으로 가수분해된다. 부가적인 예들은 화합물의 펩티드 유도체(peptidyl diervative)들을 포함한다.

여기에 사용된 바의, "용매화합물(solvate)"은 비-공유 분자간힘에 의해 결합한 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 더 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이들의 염을 나타낸다. 상기 용매가 물인 경우에는, 용매화합물은 수화물이다.

본 발명의 어떤 화합물들은 다중 결정 또는 비결정질 형태들로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려된 용도들에 대응하며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 어떤 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미 화합물, 에난티오머(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer), 기하이성질체 및 개별적 이성질체들은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

여기에 사용된 바와 같고, 다른 지적한 바가 없다면, 용어 "입체이성질체(stereoisomer)" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 입체이성질체로서, 실질적으로 상기 화합물의 다른 입체이성질체들이 없는 것을 의미한다. 예를 들면, 1개의 키랄 중심을 갖고 있는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 에난티오머가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 2개의 키랄 중심을 갖고 있는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 디아스테레오머들이 실질적으로 없는 것을 의미한다. 통상의 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체를 약 80중량% 이상으로 포함하며, 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 20중량% 미만으로 포함하고, 더 바람직하게는, 화합물의 한 입체이성질체를 약 90중량% 이상으로 포함하며, 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 10중량% 미만으로 포함하고, 더욱더 바람직하게는, 화합물의 한 입체이성질체를 약 95중량% 이상으로 포함하며, 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 5중량% 미만으로 포함하고, 가장 바람직하게는, 화합물의 한 입체이성질체를 약 97중량% 이상으로 포함하며, 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 3중량% 미만으로 포함한다. 구조 또는 구조의 일부의 입체화학은, 예를 들면, 굵은 선 또는 파선(dashed line)으로 표시되지 않았다면, 그 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 설명되는 것임을 주목해야한다.

본 발명의 다양한 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심들을 포함하며, 에난티오머들의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 화합물들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 화합물들의 입체이성질체적으로 순수한 형태들의 용도뿐만 아니라 그러한 형태들의 혼합물들의 용도를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 화합물의 에난티오머들을 동등한 또는 비동등한 양으로 포함하는 혼합물은 본 발명의 방법들 및 조성물 내에서 사용될 수도 있다. 이러한 이성질체들은 비대칭적으로 합성될 수도 있고, 또는 키랄 컬럼 또는 키랄 분해 제재와 같은 표준 기술들을 사용하여 분해될 수도 있다. 예를 들어, Jacques, J., et al ., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al . (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962), 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)참조.

또한, 본 발명의 화합물들은 화합물을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자들에 비자연적 원자 동위원소의 부분을 포함한다. 예를 들면, 상기 화합물은 방사성 동위원소들, 예를 들면, 트리튬(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)로써 방사성표지될 수도 있다. 방사성표지된 화합물들은 치료적 또는 예방적 제제, 연구 시약, 예를 들어, GPR40 분석 시약, 및 진단 제제, 예를 들어, 생체 내 이미징제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변형체들은 방사성의 존부에 상관없이, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

발명의 구체예

본 발명의 한 측면에서, GPR40을 조정하는 화합물들의 종류가 설명된다. 생물학적 환경(예; 세포 유형, 대상의 병리학적 상태 등)에 따라, 이러한 화합물들은 GPR40의 활동을 조정, 예를 들면, 활성화하거나 또는 억제할 수 있다. GPR40을 조정함으로써, 상기 화합물들은 대상 내에서 인슐린 수준을 조절할 수 있는 치료적 제제들로서 용도를 갖게 된다. 상기 화합물들은 GPR40의 조정에 반응 및/또는 GPR40에 의해 매개 및/또는 이자 β세포에 의해 매개되는 질병 및 상태들을 조정하기 위한 치료적 제제들로서 용도를 갖게 된다. 상기 지적한 바와 같이, 그러한 질병 및 상태들의 예들은 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 암, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 케톤산증, 저혈당증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 신장병증, 혈전 질환들, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 피부병, 소화불량 및 부종이다. 부가적으로, 상기 화합물들은 이러한 질병 및 상태들(예; 타입II 당뇨병, 성기능장애, 소화불량 등)의 합병증들의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명의 화합물들은 GPR40과의 상호작용에 의해 효과들을 발휘하는 것으로 여겨지지만, 상기 화합물들의 작용 메카니즘은 본 발명의 구체예로서 제한되지 않는다.

본 발명에 의해 고려되는 화합물들은 본 명세서에 제공되는 예시적 화합물들을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다.

화합물

한 측면에서, 본 발명은 일반식 (I)을 갖는 화합물을 제공한다:

여기에서, Q, L¹, P, L², M, X, L³ 및 A는 다음과 같이 정의된다.

Q는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이다.

바람직한 구체예에서, Q는 아릴이다.

더 바람직한 구체예에서, Q는 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 p-톨릴이다.

L¹은 결합, C₁ _~ ₄알킬렌, C₂ _~ ₄헤테로알킬렌, O, S(O)_m, N(R¹), C(O)-C₅ _~ ₇헤테로알킬렌, C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²),C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂ 또는 C(O)N(R²)이다.

어떤 구체예에서, L¹은 결합, C₁ _~ ₄알킬렌, C₂ _~ ₄헤테로알킬렌, O, S(O)_m, N(R¹) 또는 C(O)N(R²)이다.

어떤 구체예에서, L¹은 결합, O 또는 N(R¹)이다.

바람직한 구체예에서, L¹은 결합이다.

P는 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬렌 또는 C₃ _~ ₈시클로알킬렌이다. 어떤 구체예에서, P가 헤테로방향족 고리인 경우에는, 용어 헤테로방향족은 헤테로아릴을 포함한다.

어떤 구체예에서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다.

어떤 구체예에서, P는 모노시클릭 방향족 고리 또는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다.

어떤 구체예에서, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 벤조옥사디아졸, 디벤조푸란, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들면, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 푸린, 인돌, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 또는 퀴놀린일 수 있다. 어떤 구체예에서, P는 벤젠, 티아졸 또는 옥사졸 고리이다.

바람직한 구체예에서, L¹은 결합, O 또는 N(R¹)이며, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다.

L²은 결합, C₁ _~ ₆알킬렌, C₂ _~ ₆헤테로알킬렌, 옥시메틸렌, O, S(O)_m, N(R¹), C(O)N(R²), SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)C(O), C₂ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₂ _~ ₄알킬렌-N(R²)C(O), C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂, C₂ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²) 또는 C₂ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂이다.

어떤 구체예에서, L²은 결합, C₁ _~ ₆알킬렌, C₂ _~ ₆헤테로알킬렌, 옥시메틸렌, O, S(O)_m, N(R¹), C(O)N(R²), SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₂ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²) 또는 C₂ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²)이다.

어떤 구체예에서, L²은 C₂ _~ ₆헤테로알킬렌이다.

어떤 구체예에서, L²은 C₂ _~ ₄헤테로알킬렌이다.

어떤 구체예에서, L¹은 결합, O 또는 N(R¹)이며, L²은 C₂ _~ ₆헤테로알킬렌이다.

어떤 구체예에서, L²은 옥시메틸렌 또는 티오메틸렌이다.

바람직한 구체예에서, L¹은 결합이며, L²은 옥시메틸렌 또는 티오메틸렌이다.

M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, C₅ _~ ₈시클로알킬렌, 아릴C₁ _~ ₄알킬렌 또는 헤테로아릴C_1~ ₄알킬렌이다. 어떤 구체예에서, M이 방향족 고리인 경우에, 용어 방향족은 아릴을 포함한다. 다른 구체예에서, M이 헤테로방향족 고리인 경우에, 용어 헤테로방향족은 헤테로아릴을 포함한다.

어떤 구체예에서, M은 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이다.

어떤 구체예에서, M은 C₅ _~ ₈시클로알킬렌이다.

어떤 구체예에서, M은 모노시클릭 방향족, 모노시클릭 헤테로방향족 고리 또는 C₅ _~ ₈시클로알킬렌이다.

어떤 구체예에서, M은 비치환된 모노시클릭 방향족 고리 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다.

어떤 구체예에서, M은 벤젠 고리 또는 헤테로방향족 고리이다.

바람직한 구체예에서, M은 벤젠 고리이다.

바람직한 구체예에서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 또는 C₅ _~ ₈시클로알킬렌이다.

X는 CR³R⁴, N(R⁵), O 또는 S(O)_n이다.

바람직한 구체예에서, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)이다.

더 바람직한 구체예에서, X는 CHR³이다.

어떤 구체예에서, M은 치환되거나 비치환된 벤젠 고리이며, X는 L²에 대해 파라(para) 위치이다.

어떤 바람직한 구체예에서, M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 또는 C₅ _~ ₈시클로알킬렌이며, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)이다.

바람직한 구체예에서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)이다.

L³은 결합, C₁ _~ ₅알킬렌 또는 C₂ _~ ₅헤테로알킬렌이며, 만약 L²가 결합이면, L³는 결합이 아니다.

어떤 구체예에서, L³은 C₁ _~ ₅알킬렌 또는 C₂ _~ ₅헤테로알킬렌이다.

어떤 구체예에서, L³은 C₁ _~ ₃알킬렌이다.

어떤 구체예에서, L³은 메틸렌이다.

어떤 구체예에서, L³은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴로 치환된 메틸렌이다.

어떤 구체예에서, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)이며, L³은 치환되거나 비치환된 메틸렌이다.

바람직한 구체예에서, L²은 C₂ _~ ₄헤테로알킬렌이며, L³은 C₁ _~ ₃알킬렌이다.

어떤 바람직한 구체예에서, L¹은 결합, O 또는 N(R¹)이며, L²은 C₂ _~ ₄헤테로알킬렌이며, L³은 C₁ _~ ₃알킬렌이다.

A는 -CO₂H, 테트라졸-5-일, -SO₃H, -PO₃H₂, -SO₂NH₂, -C(O)NHSO₂CH₃, -CHO, -C(O)R⁶, -C(O)NHR⁶, -C(O)NHOR⁷, 티아졸리딘디온-일, 히드록시페닐 또는 피리딜이다.

어떤 구체예에서, A는 -CO₂H의 생물학적 동등체이다.

어떤 구체예에서, A는 -CO₂H 또는 테트라졸-5-일, -C(O)NHSO₂CH₃ 또는 -C(O)NHR⁶이다.

어떤 구체예에서, A는 -CO₂H 또는 테트라졸-5-일이다.

바람직한 구체예에서, A는 -CO₂H 또는 그 염이다.

어떤 구체예에서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, A는 -CO₂H이다.

어떤 구체예에서, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)이며, A는 -CO₂H이다.

바람직한 구체예에서, M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 또는 C₅ _~ ₈시클로알킬렌이며, A는 -CO₂H 또는 테트라졸-5-일이다.

어떤 바람직한 구체예에서, M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 또는 C₅ _~ ₈시클로알킬렌이며, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)이며, L³은 C₁ _~ ₅알킬렌 또는 C₂ _~ ₅헤테로알킬렌이며, A는 -CO₂H이다.

R¹은 C₁ _~ ₆알킬, 아릴C₁ _~ ₃알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이다.

어떤 구체예에서, R¹은 C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이다.

R²는 수소, C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이다.

R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₃ _~ ₈알케닐, C_2~8알키닐, C₃ _~ ₈알키닐, -NR⁸R⁹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹³ 또는 -NR¹²S(O)_PR¹³이다.

어떤 구체예에서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, -NR⁸R⁹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹³ 또는 -NR¹²S(O)_PR¹³이다.

어떤 구체예에서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₆알케닐, C₂ _~ ₆알키닐 또는 -NR⁸R⁹이다.

어떤 구체예에서, R³은 시아노, 헤테로아릴, C₂ _~ ₆알케닐 또는 C₂ _~ ₆알키닐이다.

어떤 구체예에서, R³은 C₂ _~ ₈알킬, C₃ _~ ₈알케닐 또는 C₃ _~ ₈알키닐이다.

어떤 구체예에서, R³은 아릴 또는 헤테로아릴이다.

어떤 바람직한 구체예에서, R³은 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐 또는 프로프-1-이닐이다.

어떤 구체예에서, R³은 테트라졸릴, 티아졸릴 또는 프로프-1-이닐이다.

R⁴는 수소, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐 또는 C₂ _~ ₈알키닐이다.

선택적으로 R³ 및 R⁴는 조합되어 N, O 및 S로부터 선택된 0~3개의 헤테로원자들을 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다. 상기 R³ 및 R⁴를 조합하여 형성된 고리는 포화 또는 불포화 고리일 수 있다.

어떤 구체예에서, R⁴는 수소 또는 메틸이다.

바람직한 구체예에서, R⁴는 수소이다.

더 바람직한 구체예에서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₃ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, C₃ _~ ₈알키닐 또는 -NR⁸R⁹이며, R⁴는 수소이다.

R⁵는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐 또는 C₃ _~ ₈시클로알킬이다.

R⁶는 헤테로아릴이다.

R⁷은 수소 또는 C₁ _~ ₅알킬이다.

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, C₁ _~ ₅알킬, 옥시C₁ _~ ₅알킬 또는 카르복시C₁ _~ ₅알킬이다.

선택적으로 R⁸ 및 R⁹는 조합되어, 그들과 연결된 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 부가적인 0~2개의 헤테로원자들을 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다. 상기 R⁸ 및 R⁹가 조합되어 형성된 고리는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다.

R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈헤테로알킬, C₃ _~ ₈시클로알킬 및 C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

선택적으로, R¹⁰ 및 R¹¹은 조합되어, 그들과 연결된 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 부가적인 0~2개의 헤테로원자들을 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다. 상기 R¹⁰ 및 R¹¹이 조합되어 형성된 고리는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다.

R¹³은 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈헤테로알킬, C₃ _~ ₈시클로알킬 또는 C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬이다.

아래첨자 m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

아래첨자 p는 1 또는 2이다.

어떤 구체예에서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, X는 CR³R⁴이며, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐 또는 -NR⁸R⁹이다.

어떤 구체예에서, A는 -CO₂H이며, X는 CR³R⁴이며, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐 또는 -NR⁸R⁹이다.

어떤 구체예에서, P 및 M이 벤젠인 경우에, L², X 및 L³ 중 적어도 2개는 CH₂가 아니다.

어떤 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물은 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산; β-에테닐-4-페닐메톡시-벤젠프로판산; 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-β-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]-벤젠프로판산; N-[4-(벤조일아미노)페닐]-N-페닐-글리신; 3-(4-(이소펜틸옥시)벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트; 3-(4-이소부톡시벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트; (R)-2-((1R,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; (R)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)프로판산; 3-(4-클로로페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(4-클로로벤즈아미도)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판산; 3-(2-(2-(3,4-디메틸페녹시)에틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판산; {2-브로모-4-[(3,4-디클로로-페닐)-히드라조노메틸]-6-에톡시-페녹시}-아세트산; 2-(4-(2-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)에틸)페녹시)-2-메틸프로판산; 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-일)-5-옥소펜탄산; 2-(2-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)아세트아미도)아세트산; 3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-페닐-부티르산; 3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-3-페닐술파닐-프로피온산; 3-(5-(2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디니트로페닐)프로판산; 3-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판산; 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산; 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인산, 이들의 염, 또는 이들의 에스테르를 포함하지 않는다.

어떤 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물은, Q가 아릴 또는 헤테로아릴이며, L¹이 결합이며, M이 모노시클릭 방향족 고리이며, X가 N(R⁵), O 또는 S(O)_n이며, A가 카르보닐기를 포함하는 경우에, P가 1,2-아졸 고리인 화합물들을 포함하지 않는 것으로 이해된다.

어떤 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물은, Q가 아릴이며, L¹이 결합이며, M이 방향족 고리이며, X가 CR³R⁴, O 또는 S(O)_n이며, A가 카르보닐기를 포함하는 경우에, P가 푸란 또는 티오펜인 화합물들을 포함하지 않는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화합물들 또는 이들의 프로드러그들을 포함한다.

어떤 구체예에서, 에스테르 프로드러그들이 바람직하다.

당업자는, 다른 지적이 없다면, C(O)N(R²), SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²) 및 이와 유사한 것들과 같은 2가 기들에 대하여 2개의 가능한 배열이 허용된다는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, L²가 C(O)N(R²)인 일반식 (I)에서, 탄소 원자는 다음과 같이 P 또는 M에 부착될 수 있다:

또는

다른 예에서, 일반식 (Ia)에서 L²가 C₁ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²)인 일반식 (I)에서, 상기 알킬렌기는 다음과 같이, P 또는 M에 부착될 수도 있다:

또는

일반식 (Ia)의 어떤 구체예에서, Q는 치환되거나 비치환된 벤젠이며, L¹은 결합, C₁ _~ ₄알킬렌, O 또는 S(O)_m이다.

어떤 구체예에서, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된다.

P가 벤젠인 어떤 구체예에서, Q는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 C₁ _~ ₆알킬이며, L¹은 결합, C₁ _~ ₄알킬렌, O 또는 S(O)_m이다.

어떤 구체예에서, L³은 C₁ _~ ₅알킬렌이다. 어떤 구체예에서, L³은 메틸렌이다.

어떤 구체예에서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₂ _~ ₈알킬, C₃ _~ ₈알케닐, C₃ _~ ₈알키닐, -NR⁸R⁹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹³ 또는 -NR¹²S(O)_PR¹³이며, R⁴는 수소, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐이다.

어떤 구체예에서, R³은 시아노, 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭 고리, C₂ _~ ₈알킬, C₃ _~ ₈알케닐, C₃ _~ ₈알키닐, 또는 -C(O)NR¹⁰R¹¹이며, R⁴는 수소이며, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된다.

어떤 구체예에서, R³은 시아노, 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭 고리, C₃ _~ ₈알케닐, C₃ _~ ₈알키닐, 또는 -C(O)NR¹⁰R¹¹이며, R⁴는 수소이며, L³은 메틸렌이다.

어떤 구체예에서, Q는 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이며, L¹은 결합, C₁ _~ ₄알킬렌, C₂ _~ ₄헤테로알킬렌, S(O)_m, N(R¹), C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²),C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂ 또는 C(O)N(R²)이며, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택되며, R³은 시아노, 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭 고리, C_2~8알킬, C₃ _~ ₈알케닐, C₃ _~ ₈알키닐, 또는 -C(O)NR¹⁰R¹¹이며, R⁴는 수소이며, L³은 메틸렌이다.

일반식 (Ib)의 어떤 구체예에서, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 티아졸, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된다.

어떤 구체예에서, R⁵는 비치환되거나 치환된 벤젠이다.

다른 측면에서, 본 발명은 일반식 (II)를 갖는 화합물을 제공한다:

여기에서, R²¹, R²², Z, L, Y 및 W는 아래에서 정의된다.

R²¹은 -H, -OH, -NHS(O₂)CH₃, 헤테로아릴 또는 -NH-헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, R²¹은 -OH, -NHS(O₂)CH₃, -NH-테트라졸릴 또는 테트라졸릴이다.

어떤 구체예에서, R²¹은 테트라졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐이다.

바람직한 구체예에서, R²¹은 -OH 또는 그 염이다.

R²²는 -H, -C₂ _~ ₈알킬, -C₃ _~ ₈알케닐, -NR²³R²⁴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴,

또는

이다.

어떤 구체예에서, R²²는 -C₂ _~ ₈알킬, -C₃ _~ ₈알케닐, -NR²³R²⁴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴,

또는

이다.

어떤 구체예에서, R²²는 -C₂ _~ ₃알킬, -NR²³R²⁴, 치환되거나 비치환된 페닐, -CH=C(CH₃)₂, -CH₂CH=CH₂ 또는

이다.

다른 구체예에서, R²²는 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 다른 구체예에서, R²²는 치환된 아릴이며, 아릴 상의 치환기는 비치환된 -C₁ _~ ₅알킬, -C₁ _~ ₅옥시알킬 또는 -할로C₁ _~ ₅알킬이다.

어떤 구체예에서, R²²는

이며, R²⁵는 0 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 -C₁ _~ ₅알킬이다.

바람직한 구체예에서, R²²는

이다.

어떤 구체예에서, R²²는 -CH=C(CH₃)₂ 또는 -CH₂CH=CH₂이다.

R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 -H, -C₁ _~ ₅알킬 또는 -C₁ _~ ₅옥시알킬이다.

R²⁵는 -H, -C₁ _~ ₅알킬, -헤테로C₁ _~ ₅알킬, -C₁ _~ ₅옥시알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, R²⁵는 -C₁ _~ ₅알킬, -C₁ _~ ₅옥시알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, R²⁵는 Si를 포함하지 않는 -헤테로C₁ _~ ₅알킬이다.

어떤 구체예에서, R²⁵는 비치환된 페닐이다.

어떤 구체예에서, R²⁵는 치환된 페닐이다.

바람직한 구체예에서, R²⁵는 메틸이다.

Z는

또는

이다. 어떤 구체예에서, Z는 질소이다. 다른 구체예에서, Z는 탄소이다.

L은 -O-, -S- 또는 -N(R²⁶)이다. 어떤 구체예에서, L은 -O-이다. 다른 구체예에서, L은 -S-이다. 다른 구체예에서, L은 -N(R²⁶)-이다.

어떤 구체예에서, Z는 질소이며, L은 -N(R²⁶)-이다.

R²⁶은 -H, -C₁ _~ ₅알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, R²⁶은 -H, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.

어떤 구체예에서, R²⁶은 -H이다.

다른 구체예에서, R²⁶은 치환되거나 비치환된 페닐이다.

Y는 없거나 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH＝CH-, -C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -C(O)CH＝CH-, -S(O₂)-, -S(O₂)CH₂-, -S(O₂)CH₂CH₂-, -S(O₂)CH＝CH- 또는 -C(O)-이다.

어떤 구체예에서, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH＝CH-, -C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -C(O)CH＝CH-, -S(O₂)-, -S(O₂)CH₂-, -S(O₂)CH₂CH₂-, -S(O₂)CH＝CH-이다.

어떤 구체예에서, Y는 -CH₂-이다.

어떤 구체예에서, L은 -O- 또는 -S-이며, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-이다.

W는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

제한 없이 예를 들면, W는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 벤조옥사디아졸, 디벤조푸란, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 또는 퀴놀린 등과 같은 고리일 수 있다.

어떤 구체예에서, W는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 아릴 고리 또는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다.

어떤 구체예에서, W는 치환되거나 비치환된 융합 아릴 비시클릭 고리 또는 치환되거나 비치환된 융합 헤테로아릴 비시클릭 고리이다. 어떤 구체예에서, W는 8- 내지 11- 원자 융합 아릴 비시클릭 고리 또는 8- 내지 11- 원자 융합 헤테로아릴 비시클릭 고리이다.

다른 구체예에서, W는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6- 원소 아릴 고리 또는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6- 원소 헤테로아릴 고리이다.

어떤 구체예에서, W가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, 치환되는 기는 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 할로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴일 수 있다.

어떤 구체예에서, W는 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원소 고리이다.

어떤 구체예에서, W는

으로 구성된 군으로부터 선택된 5-원소 고리이며; R²⁷은 치환되거나 비치환된 C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 할로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, Z가

이며, R²¹은 -OH이며, L은 -O-, -S- 또는 -N(R²⁶)이며, Y가 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH＝CH-, -C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -C(O)CH＝CH- 또는 -C(O)이면, W는 푸란이나 티오펜이 아니다.

어떤 구체예에서, W는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

어떤 구체예에서, Z는 탄소이며, R²²는 -C₂ _~ ₈알킬, -C₃ _~ ₈알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는

이다.

어떤 구체예에서, Z가 탄소이며, W는 벤젠 고리이며, R²²는

이며, R²⁵는 -헤테로C₁ _~ ₅알킬, L이 -O- 또는 -S-이면, R²⁵ 내의 어떤 헤테로원자도 Si가 아니다.

어떤 구체예에서, R²¹이 -OH이며, L이 -O-이며, Y가 -CH₂-이며, W가 파라-메톡시페닐이며, R²²가

이면, R²⁵는 -H가 아니다.

어떤 구체예에서, L이 -N(R²⁶)이며, Z가 질소이며, R²²가 페닐이며, R²⁶이 수소 또는 페닐이며, W가 페닐이면, Y는 -C(O)-가 아니다.

일반식 (II)의 구체예에서, Z가

이며, R²²가 -C₂ _~ ₈알킬, -C₃ _~ ₈알케닐, -NR²³R²⁴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴,

또는

이면, Z의 탄소는 다음과 같이 키랄 탄소임이 명백하다:

그러므로, 본 발명의 화합물은 S-에난티오머, R-에난티오머, 또는 S-에난티오머와 R-에난티오머의 혼합물일 수 있다.

바람직한 구체예에서, 화합물은 S-에난티오머이다.

어떤 구체예에서, R²¹은 -OH이며; L은 -O- 또는 -S-이며; Y는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이다.

어떤 구체예에서, Z가 질소이면, W는 1,2-아졸 고리가 아니다.

어떤 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 (III)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:

여기에서, R²², L, Y 및 W는 상기 일반식 (II)에 관해 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, R²²는 -H, -C₂ _~ ₃알킬, -NR²³R²⁴ 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

어떤 구체예에서, L은 -O-, -S- 또는 -N(R²⁶)-이다.

어떤 구체예에서, Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH＝CH-, -C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -C(O)CH＝CH-, -S(O₂)CH₂-, -S(O₂)CH₂CH₂-, -C(O)- 또는 -S(O₂)CH＝CH-이다.

어떤 구체예에서, R²²가 페닐이며, L은 -O-, -S- 또는 -N(R²⁶)-이며, W가 벤젠 고리이면, Y는 -C(O)-가 아니라는 조건하에, W는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원소 아릴 고리 또는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원소 헤테로아릴 고리이다.

어떤 구체예에서, L은 -N(R²⁶)-이며, R²⁶은 수소이다.

어떤 구체예에서, W는 1,2-아졸 고리가 아니다.

다른 구체예에서, 일반식 (III)의 화합물은,

또는 이들의 염들로 구성된 군으로부터 선택된다.

다른 구체예(구체예 A)에서, 본 발명은 일반식 (II)의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공하며, 여기에서 R²¹은 -OH, -NHS(O₂)CH₃, -NH-테트라졸릴 또는 테트라졸릴이며; R²²는 -C₂ _~ ₈알킬, -NR²³R²⁴, 치환되거나 비치환된 페닐, -CH=C(CH₃)₂, -CH₂CH=CH₂ 또는

이며; R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 -H, -C₁ _~ ₅알킬 또는 -C₁ _~ ₅옥시알킬이며; R²⁵는 -H, -C₁ _~ ₅알킬, -C₁ _~ ₅옥시알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며; Z는

또는

이며; L은 -O-, -S- 또는 -N(R²⁶)-이며; R²⁶은 -H, -C₁ _~ ₅알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며; Y는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH＝CH-, -C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -C(O)CH＝CH-, -S(O₂)CH₂-, -S(O₂)CH₂CH₂- 또는 -S(O₂)CH＝CH-이며; W는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원소 아릴 고리 또는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원소 헤테로아릴 고리이다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (IV)에 따른 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:

여기에서, R²⁵, W, Y 및 L은 상기 구체예 A에 관한 단락에서 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, R²⁵는 메틸이다.

어떤 구체예에서, L은 -O- 또는 -S-이며, Y는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이다.

어떤 구체예에서, W는,

로 구성된 군으로부터 선택된 5-원소 고리이며; R²⁷은 치환되거나 비치환된 C_1~10알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 할로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, R²⁷은 치환된 페닐이다.

어떤 구체예에서, R²⁷은 비치환된 페닐이다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (V)에 따르는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:

여기에서, R²¹, R²² 및 W는 상기 구체예 A에 관한 단락에서 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, R²¹은 -OH 또는 그 염이다.

어떤 구체예에서, W는 치환된 페닐이다.

어떤 구체예에서, W는 치환되거나 비치환된 C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로C_1~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 할로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된다.

다른 구체예에서, W는,

으로 구성된 군으로부터 선택된 5-원소 고리이며; R²⁷은 수소, 치환되거나 비치환된 C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 할로C_1~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, 일반식 (V)의 화합물은 라세미체이다. 어떤 구체예에서, 일반식 (V)의 화합물은 (S) 및 (R) 에난티오머들의 혼합물을 포함한다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (Va)를 갖는 화합물을 제공한다:

여기에서, R²¹, R²² 및 W는 상기 일반식 (V)에서 정의된 바와 같다.

다른 구체예에서, 화합물은 일반식 (Vb)를 갖는다:

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (VI)에 따른 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공한다:

여기에서, R²⁵ 및 W는 상기 구체예 A에 관한 단락에서 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, R²⁵ 는 메틸이다.

어떤 구체예에서, W는,

어떤 구체예에서, 일반식 (VI)의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 S-에난티오머를 포함한다. 다른 구체예에서, 일반식 (VI)의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 R-에난티오머를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 일반식 (VI)의 화합물은 S- 및 R-에난티오머들의 혼합물을 포함한다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (VII)에 따른 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:

여기에서, 각 R²⁸은 독립적으로, 치환되거나 비치환된 C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 할로C₁ _~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴C_1~ ₁₀알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 아래첨자 q는 0~5의 정수이며, R²⁵는 상기 구체예 A에 관한 단락에서 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, 아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다.

다른 구체예에서, R²⁸은 메톡시, 에톡시, 트리할로메틸, 메틸, 할로 또는 시아노기이고, 아래첨자가 q는 1 또는 2이다.

다른 구체예에서, R²⁸은 페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 트리할로메틸페닐, 벤질, 페녹시, 에톡시페닐, 시아노페닐, 할로페닐, 할로벤질, 피리딜, 메톡시벤질 또는 피릴기이며, 아래첨자 q는 1 또는 2이다.

다른 구체예에서, R²⁵는 메틸이다.

어떤 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 S-에난티오머를 포함한다. 다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 R-에난티오머를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물은 S- 및 R-에난티오머들의 혼합물을 포함한다.

다른 구체예에서, 상기 일반식은,

및 이들의 염들로 구성된 군으로부터 선택된다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (VIII)에 따른 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 프로드러그를 제공한다:

여기에서, R²¹, R²² 및 W는 상기 구체예 A에 관한 단락에서 정의된 바와 같고, Ar 및 T는 이하에서 정의된다.

T는 직접 결합, C₁ _~ ₅알킬렌, 헤테로C₁ _~ ₅알킬렌, O, C(O)-C₅ _~ ₇헤테로시클로알킬렌, C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂NH 또는 C₁ _~ ₄알킬렌-NHSO₂이다.

어떤 구체예에서, T는 직접 결합, 치환되거나 비치환된 C₁ _~ ₅알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로C₁ _~ ₅알킬이다.

Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

어떤 구체예에서, Ar은 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 벤조옥사디아졸, 디벤조푸란, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 또는 퀴놀린이다.

어떤 구체예에서, R²²는

이다.

어떤 구체예에서, R²¹은 -OH이다.

어떤 구체예에서, T는 직접 결합이며, Ar은 치환되거나 비치환된 벤젠 고리이다.

어떤 구체예에서, W는 페닐이다.

다른 구체예에서, W는,

으로 구성된 군에서 선택된 5-원소 고리이며; R²⁷은 Ar-T-이다.

어떤 구체예에서, 일반식 (VIII)의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 S-에난티오머를 포함한다. 다른 구체예에서, 일반식 (VIII)의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 R-에난티오머를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 일반식 (VIII)의 화합물은 S- 및 R-에난티오머들의 혼합물을 포함한다.

어떤 구체예에서, 상기 화합물은,

또는 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (IX)에 따른 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다:

여기에서, W, T 및 Ar은 일반식 (VIII)에서 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, 상기 화합물은 다음과 같은 식을 갖거나 이들의 염이다:

한 구체예에서, 상기 화합물은,

또는 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.

어떤 구체예에서, 본 발명은, 예를 들면, -CO₂H 대신에 -CO₂H의 생물학적 동등체를 포함하는 일반식 (III), (IV), (VI), (VII) 또는 (IX)의 화합물을 제공한다. 예시적으로, 이하의 실시예에서 기재된 바와 같이, 예시 화합물 27.1에서 -CO₂H 대신에 -CO₂H의 생물학적 동등체를 포함하는 화합물은 다음을 포함하나, 당업자에게 인식되는 바와 같이 이에 제한되는 것은 아니다:

및 이와 유사한 화합물들. 예를 들면, 전체가 참고문헌으로서 본원에 통합된 The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., Ed., Academic Press: New York, 1996 참조.

어떤 구체예에서, 본 발명은 다음의 산들 또는 이들의 염들 중 어느 하나가 아닌, 상기 일반식들에 따른 화합물들을 제공한다:

3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산;

β-에테닐-4-페닐메톡시-벤젠프로판산;

4-(2-퀴놀리닐메톡시)-β-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]-벤젠프로판산;

N-[4-(벤조일아미노)페닐]-N-페닐-글리신;

3-(4-(이소펜틸옥시)벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트;

3-(4-이소부톡시벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트;

(R)-2-((1R,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산;

(R)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)프로판산;

3-(4-클로로페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산;

3-(4-클로로벤즈아미도)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판산;

3-(2-(2-(3,4-디메틸페녹시)에틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판산;

{2-브로모-4-[(3,4-디클로로-페닐)-히드라조노메틸]-6-에톡시-페녹시}-아세트산;

2-(4-(2-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)에틸)페녹시)-2-메틸프로판산;

5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-일)-5-옥소펜탄산;

2-(2-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)아세트아미도)아세트산;

3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-페닐-부티르산;

3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-3-페닐술파닐-프로피온산;

3-(5-(2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디니트로페닐)프로판산;

3-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판산;

3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산;

3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인산;

β,β-디메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]메틸]티오]-벤젠프로판산; 또는

β-아미노-4-[(4-브로모-2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-l-페닐-lH-피라졸-3-일)메톡시]-3-메톡시-벤젠프로판산.

화합물의 제조

본 발명의 화합물들은 다양한 합성 또는 준합성 기술들에 의해 제조될 수 있다. 이하 도 1 및 섹션 6의 실시예들은 본 발명에서 제공되는 화합물들의 다양한 합성 경로를 제공한다. 적당한 출발 물질은 당업자에게 명백하거나, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또는 상기 출발 물질은 상업적으로 구입할 수도 있다. 당업자는, 다른 출발 물질 또는 선택적 시약을 사용하기 위해 상기 합성 경로가 수정될 수도 있으며, 목적하는 변형을 얻기 위해 반응 조건(예를 들면, 온도, 용매 등)의 적당한 변경이 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 부가적으로, 당업자는 어떤 화합물들의 제조를 위해 보호기들이 필요할 수도 있다는 것을 인식할 것이며, 선택된 보호기에 적합한 상기 반응 조건을 알 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 예시적 방법들 및 실시예들은 본 발명의 예증이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

조성물

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물들 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제들을 포함하는 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물이 제공된다.

용어 "조성물"은 본 발명에서 사용된 바와 같이, 특정 성분들(및 지정된다면, 특정 양들)을 포함하는 산출물뿐만 아니라, 특정 양으로 특정 성분들의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 얻어지는 어떠한 산출물을 포함하도록 의도된다. "약제학적으로 허용가능한"이란 상기 담체 또는 부형제가 상기 제제의 다른 성분들에 적합하고, 이들의 수용체에 유해하지 않다는 것을 의미한다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 일반식 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 R²²는 Si를 포함하는 알키닐을 포함하고, R²¹, L, Y 및 W는 일반식 (II)에서 상기 정의된 바와 같다.

어떤 구체체예에서, Si 원자는 3개의 알킬기로 치환된다.

어떤 구체예에서, R²²는

이다.

조성물 제제는 본 발명의 화합물(본 명세서에서 활성 성분로서 언급된 것)의 하나 이상의 약동학적 성질(예, 구강 생체이용률, 막투과성)을 개선할 수도 있다.

본 발명의 화합물들의 투여를 위한 약제학적 조성물들은 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수도 있으며, 당업계에서 공지된 어떠한 방법에 의해 제조될 수도 있다. 모든 방법들은 활성 성분을, 하나 이상의 부가적 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물들은 균일하고 밀착되게 활성 성분을 액상 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 회합시키는 것에 의해 제조되며, 필요하다면, 산출물을 목적하는 형태로 변형시킬 수 있다. 약제학적 조성물 내에서, 활성 목적 화합물은 질병의 상태 또는 진행과정에 목적하는 영향을 미치도록 충분한 양만큼 포함된다.

활성 성분들을 포함하는 약제학적 조성물들은 구강 용도를 위한 형태, 예를 들면, 정제, 알약, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 파우더 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 또는 엘릭시르(elixir)의 형태일 수 있다. 구강 용도로 의도된 조성물들은 약제학적 조성물들의 제조에 관한 당업계의 어떠한 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다. 그러한 조성물들은 약제학적으로 훌륭하고 입에 맞도록 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 제제들을 포함할 수도 있다. 정제는, 정제의 제조를 위해 적당하며 다른 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합물을 이루는 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제들은 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제들; 콘스타치(corn starch) 또는 알긴산과 같은 과립화 및 분해제; 녹말, 젤라틴 또는 아라비아 고무(acacia)와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수도 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 공지된 기술로 코팅되어 위장관에서의 흡수 및 분해를 지연하여 긴 기간동안 활성을 유지하도록 할 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수도 있다. 또한, 이들은 조절 방출을 위한 삼투적 치료 정제를 형성하기 위해 미국특허 제4,256,108호; 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술들로써 코팅될 수도 있다.

또한, 구강 용도를 위한 제제는 경질 젤라틴 캡슐들로서 제공될 수도 있으며, 여기에서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되며, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있으며, 여기에서 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.

수성 현탁액들은 수성 현탁액들의 제조를 위해 적당한 부형제와 혼합된 활성 물질들을 포함한다. 그러한 부형제들은 현탁제들, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 및 아라비아 고무이며; 분산제 또는 습윤제들은 자연발생 인지질, 예를 들면, 레시틴이며, 또는 지방산과 알킬렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 긴 사슬 지방족 알코올들과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 상기 수성 현탁액들은 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 포함할 수도 있다.

유성 현탁액들은 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일 내에, 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일 내에 활성 성분을 현탁시킴으로써 형성된다. 상기 유성 현탁액들은 농후제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수도 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제 및 향미제는 입에 맞는 구강용 제제를 위해 첨가될 수도 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.

물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기 위해 적당한 분산성 파우더 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급한 바에 의해 예시된다. 또한, 부가적인 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 포함될 수도 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물들은 수중유적형(oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수도 있다. 오일 상(phase)은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면, 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적당한 에멀젼화제는 자연발생 고무들, 예를 들면, 아라비아 고무 또는 트래거캔스 고무, 자연발생 인지질, 예를 들면, 콩, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르들 또는 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 에틸렌 산화물과 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 또한, 상기 에멀젼은 감미제 및 향미제를 포함할 수도 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제제화된다. 또한, 이러한 제제는 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 포함할 수도 있다.

약제학적 조성물들은 살균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급한 현탁제 및 적당한 분산제 또는 습윤제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제조될 수도 있다. 살균된 주입가능한 약제는 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내의 살균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 내의 용액일 수도 있다. 적용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매들은 물, 링거액 및 아이소토닉 소듐 클로라이드 용액이다. 부가적으로, 살균된 고정 오일들은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 적용된다. 이런 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 무자극성 고정 오일이 적용될 수도 있다. 부가적으로, 올레산과 같은 지방산들은 주입물의 제조에서 사용된다.

또한, 약제학적 조성물들은 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물들은 약물을 적당한 무자극성 부형제들과 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 상기 부형제는 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서, 직장 내에서는 녹아서 약물을 방출한다. 그러한 물질들은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜들이다.

국소적 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 적용된다. 본 발명에서 사용된 바의, 국소적 적용은 구강세척 및 가글의 용도도 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 약제학적 조성물들 및 방법들은, 본 명세서에서 명시한 바와 같이, 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종의 치료에 유용한 다른 치료적 활성 화합물들을 더 포함할 수도 있다.

사용방법

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 효과량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 질병 및 상태는 타입II 당뇨병이다.

다른 측면에서, 본 발명은 GPR40의 조정에 반응하는 질병 또는 상태의 치료를 위한 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 효과량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구체예에서, 질병 또는 상태는 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종으로 구성된 군으로부터 선택된다.

어떤 구체예에서, 질병 및 상태는 타입II 당뇨병이다.

어떤 구체예에서, 질병 및 상태는 비만증이다.

어떤 구체예에서, 질병 및 상태는 고혈압이다.

본 발명의 화합물들 또는 조성물들을 투여하는 어떤 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 구강 투여된다.

다른 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 비경구 투여된다.

다른 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 2차 치료제와 조합하여 투여된다.

다른 구체예에서, 상기 2차 치료제는 인슐린 민감성제, 예를 들면, 메트포르민(metformin) 또는 티아졸리딘디온이다.

다른 측면에서, 본 발명은 GPR40의 조정에 반응하는 질병 또는 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 질병 또는 장애를 갖고 있는 대상에게 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 효과량을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 GPR40-매개된 상태, 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 이는 상기 상태, 질병 또는 장애를 갖고 있는 대상에게 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 효과량을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 GPR40을 조정하는 방법을 제공하며, 이는 세포와 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉시키는 것을 포함한다.

예를 들면, 어떤 구체예에서, 구조적으로 GPR40을 발현하는 세포는 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉된다.

어떤 구체예에서, 접촉된 세포는 예를 들어, 상기 세포에 도입된 이종 핵산으로부터 GPR40을 발현함으로써, 또는 다른 예로서, 내생의 핵산으로부터 세포로의 GPR4O의 발현을 상향조절함으로써 GPR40을 발현하거나 과발현하게 된다.

대상의 상태 및 치료되는 질병에 따라, 본 발명의 화합물들은 구강, 비경구(예를 들면, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하조직 주사 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질, 직장, 혀밑, 또는 국소(예를 들면, 경피, 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수도 있으며, 통상의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 어쥬반트 및 비이클을 각 투여 경로에 적합하게 포함하는 적당한 투여량 유닛형태로 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명은, 활성 성분이 규정된 기간 동안 방출되는 데포(depot) 형태의 본 발명의 화합물들의 투여를 고려한다.

타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종 또는 GPR40과 연관된 다른 상태들 또는 질환들의 치료 또는 예방에 있어서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 환자 체중 kg 당 약 0.001~100mg/일이며, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 투여량 수준은 일당 약 0.01~25mg/kg이며; 더 바람직하게는 일당 약 0.05~10mg/kg이다. 적당한 투여량 수준은 일당 약 0.01~25mg/kg, 일당 약 0.05~10mg/kg 또는 일당 약 0.1~5mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 일당 0.005~0.05, 0.05~0.5, 또는 0.5~5.0mg/kg일 수도 있다. 구강 투여를 위해서는, 치료되는 환자에게 증상에 따른 투여량의 조절을 위해 상기 조성물들은 활성 성분을 1.0~1000mg, 특히, 활성 성분을 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg 포함하는 정제 형태로 바람직하게 제공된다. 상기 화합물들은 일당 1~4번, 바람직하게는 일당 1~2번의 투여 계획으로 투여될 수도 있다.

그러나, 어떠한 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 투여량의 변동은 변화될 수도 있으며, 적용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 활동기간, 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 다이어트, 투여의 방식 및 시간, 배설 주기, 약 조합, 특정 상태의 심각성, 및 치료하고 있는 호스트를 포함하는 다양한 요소들에 의존한다는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물들은 조합되어 사용되거나, 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종을 포함하는, 본 발명의 화합물들이 유용한 질병 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 유용한 다른 제제들과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 제제들, 또는 약물들은 일반적으로 사용되는 양 및 경로에 의해, 동시에 또는 순차적으로 본 발명의 화합물들과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물들과 동시에 사용되는 경우에는, 본 발명의 화합물에 부가되어 그러한 다른 약물들을 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물들은, 본 발명의 화합물에 부가되어 하나 이상의 활성 성분들 또는 치료제들을 포함하는 조성물들을 포함한다.

또한, 분리되어 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여되는, 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 치료제들의 예들은, 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다:(a) HMG-CoA 환원효소 억제제들(예, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 다른 스타틴들), 담즙산 격리제(예, 콜레스티르아민 및 콜레스티폴), 비타민 B₃(니코틴산 또는 니아신으로 알려진), 비타민 B₆(피리독신),비타민 B₁₂(시아노코발라민), 피브린산 유도체(예, 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤즈아피브레이트), 프로부콜, 니트로클리세린, 및 콜레스테롤 흡수 억제제(예, 베타시토스테롤, 및 멜린아미드와 같은 아실CoA-콜레스테롤 아실전이효소(ACAT) 억제제), HMG-CoA 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시화효소(epoxidase) 억제제 및 스쿠알렌 합성효소 억제제와 같은 콜레스테롤 강하제;(b) 혈전용해제(예, 스트렙토키나아제, 알테플라아제, 아니스트레플라아제 및 레테플라아제), 헤파린, 히루딘 및 와르파린 유도체, β-차단제(예, 아테놀롤), β-아드레날린 작용제(예, 이소프로테레놀), ACE 억제제 및 혈관확장제(예, 소듐 니트로프루시드, 니카르디핀 히드로클로라이드, 니트로글리세린 및 에날로프릴라트)와 같은 항혈전제;및 (c) 인슐린 및 인슐린 유사제, 술포닐우레아(예, 글리부리드, 메글리나티드), 비구아니드제, 예를 들면 메트포르민(Glucophage ^®), α-글루코시다아제 억제제(아카보스), 인슐린 민감제, 예를 들면, 티아졸리디논 화합물, 로시글리타존(Avandia ^®), 트로글리타존(Rezulin ^®), 시글리타존, 피오글리타존(Actos ^®) 및 엔글리타존과 같은 항당뇨제.

2차 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 다양할 수도 있으며, 각 성분들의 유효 투여량에 따른다. 일반적으로 각각의 유효 투여량이 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 상기 범위 내이나, 각 경우에서 각 활성 성분들의 유효 투여량이 사용되어야 한다.

다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 순환 인슐린 농도를 조정하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

어떤 구체예에서, 인슐린 농도는 증가된다.

다른 구체예에서, 인슐린 농도는 감소된다.

어떤 구체예에서, 일반식 (II)에 따르는 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물이 사용될 수 있으며, 여기에서 R²²는 Si를 포함하는 알킬을 포함하고, R²¹, L, Y 및 W는 상기 일반식 (II)에서 정의된 바와 같다.

어떤 구체예에서, Si 원자는 3개 이하의 알킬기로 치환된다.

어떤 구체예에서, R²²는

이다.

이하의 실시예들은 예시를 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아니다. 당업자는 필수적으로 유사한 결과들을 산출하기 위해 수정될 수 있는 중요하지 않은 다양한 매개변수들을 쉽게 인식할 것이다.

도 1은 본 발명의 예시적 화합물들의 합성 개략도를 나타낸다.

6.1 실시예 1

본 실시예는 (3S)-3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르의 제조를 설명한다.

반응식 1.1

5-(4-히드록시- 벤질리덴 )-2,2-디메틸-[l,3]디옥산-4,6- 디온 (l.l).

멜드럼스 산(Meldrum's acid)으로 Bigi 등 (2001) Tetr . Lett . 42: 5203~5205의 방법으로 축합을 수행하였다. 2L 배모양 플라스크(pear-shaped flask)에 4-히드록시벤잘데히드(50g, 409mmol) 및 물(400mL)를 채웠다. 상기 플라스크를 75℃ 수조에 두고, 멜드럼스 산(62g, 430mmol)을 물 400mL 내의 슬러리(slurry)로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 저은 다음, 얼음 조에서 2시간 동안 식혔다. 생성물을 여과하여 수득한 후, 냉수로 행구었다. 완전히 건조시킨 후, 밝은 황색 분말로서 95g(94%)의 부가생성물 1.1을 수득하였다. ¹H NMR(500MHz)(DMSO-d ₆) δ 9.75 (br s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.24 (d, 2H, J=10 Hz); 6.98 (d, 2H, J=10 Hz);.1.76 (s, 6H). MS ESI (pos.) m/e: 519.0 (2M + Na).

반응식 1.2

(+/-)-5-[l-(4-히드록시- 페닐 )- 부트 -2- 이닐 ]-2,2-디메틸-[l,3]디옥산-4,6- 디 온 (1.2).

오븐에서 건조된 3L 3-넥 플라스크에 기계식 교반기(mechanical stirrer), 질소 주입구, 질소 배출구를 장착하고, 실온의 수조에 두었다. 질소로 20분간 처리 한 후, THF(0.5N, 600mL) 내의 1-프로피닐마그네슘 브로마이드 용액을 캐뉼러(cannula)를 사용하여 첨가하였다. 오븐에서 건조되고, 질소로 채워진 분리된 500mL RB 플라스크에서 화합물 1.1(35g, 142mmol)을 약간의 열을 가하면서, 무수 THF(350mL)로 녹였다. 다음으로, 화합물 1.1의 용액을 15분에 결쳐 첨가하였다. 첨가 과정이 종료 후, 반응 혼합물은 진한 황색 현탁액으로 변하였다. 상기 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 다음으로 수성 NH₄Cl(0.6N, 750mL)로 퀀칭하고, 헥산(800mL)으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 버렸다. 수층은 포화 수성 KHSO₄로 pH ~2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x400mL)로 추출하였다. 결합된 추출물들은 포화 브린으로 세척하고, MgSO₄에서 건조하고, 여과하여, 밝은 황색 고체(37g, 91%)로 농축하였다. ¹H NMR(500MHz)(아세톤-d ₆) δ 8.26 (s, 1H); 7.39 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.76 (d, 2H, J=8.4 Hz); 4.73 (br s, 1H); 4.46 (d, 1H, J=2.4 Hz); 1.82 (s, 3H); 1.81 (s, 3H); 1.64 (s, 3H). MS ESI (pos.) m/e: 599.0 (2M + Na).

반응식 1.3

(+/-)-3-(4-히드록시- 페닐 )- 헥스 -4-인산 (1.3).

1L RB 플라스크에 화합물 1.2(37g), 디에틸케톤(160mL), 및 물(80mL)을 넣었다. 현탁액을 48시간 동안 환류하면서 가열하였다. 냉각 후, 수층을 NaCl_(s)로 포화시키고, 분리하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 밝은 갈색 오일로 농축하였으며, 뜨거운 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)로부터 결정화시켰다. 수거 및 건조 후, 생성물은 회백색(off-white) 분말(20.3g, 77%)로 수득되었다. ¹H NMR(500MHz)(DMSO-d ₆) δ 12.2 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 7.12 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.67 (d, 2H, J=8.6 Hz); 3.87 (m, 1H); 2.54 (m, 2H); 1.82 (d, 3H, J=2.4 Hz). MS ESI (pos.) m/e: 205.1 (M + H); 227.1 (M + Na).

반응식 1.4

(3 S )-3-(4-히드록시- 페닐 )- 헥스 -4-인산 (1.4).

5L RB 플라스크에 화합물 1.3(66.4g, 325mmol) 및 2-프로판올(1L)을 넣은 다음, 70℃로 가열하였다. (1S, 2R)-l-아미노-2-인다놀(46.1g, 309mmol)을 약하게 가열하면서 2-프로판올(1L)에 녹였다. 아민 용액을 용해된 카르복실산에 첨가하고, 결과의 용액이 실온에서 냉각되게 두었다. 16시간 후, 결정을 수거하고, 건조시켰다. 얻어진 염을 2L의 2-프로판올에서 재현탁시키고, 환류하면서 가열하여 녹였다. 실온으로 냉각되게 둔 후, 16시간 후, 염을 수거하였다. 염의 약간의 샘플을 수성 산으로 분해시키고, 유리 카르복실산을 키랄 HPLC(Daicel ChiralPAK AD-H 컬럼, 90:10의 헥산:2-프로판올 내의 0.1% TFA)로 분석하여, 75% ee를 가지는 것으로 나타났다. 염을 1.5L의 2-프로판올에 재현탁하고, 환류하면서 가열하여 용해시켰다. 실온으로 냉각되게 둔 후, 16시간 후에 염을 수거하였다. 이 물질은 키랄 HPLC로 96% ee를 가지는 것으로 나타났다. 이 물질은 에틸 아세테이트(300mL) 및 물(100mL)로 현탁시켰다. 포화 수성 KHSO₄(100mL)를 강하게 혼합하면서 첨가하였다. 두 개의 분명한 층들을 얻고, 상기 층들을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 결합된 추출물들은 포화 브린으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하여, 밝은 황색 오일로 농축하고, 진공 건조하여 결정화시켰다. 화합물 1.4는 회백색 고체(23.5g, 35%)로 수득되었다.

반응식 1.5

(3 S )-3-(4-히드록시- 페닐 )- 헥스 -4-인산 메틸 에스테르 (1).

페놀 1.4(23.5g, 115mmol)을 아세톤(230mL)에 녹이고, KHCO₃(11.5g, 115mmol)로 처리하였다. 15분 후, 메틸요오드(5mL, 80mmol)를 첨가하고, 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 추가적인 메틸요오드(3mL, 48mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 가열하였다. 포타슘염을 여과로 제거하고, 아세톤으로 완전히 헹구었다. 여과물은 오일로 농축되고, 1cm 플러그(plug) 실리카겔로 정제되었다. 디클로로메탄 내의 2.5% MeOH로 용출하고, 농축하여, 밝은 황색 오일로서 페놀 1(21.5g, 85%)을 얻었다. ¹H NMR(500MHz)(아세톤-d ₆) δ 8.2 (br s, 1H); 7.20 (d, 2H, J=9.5 Hz); 6.77 (d, 2H, J=9.0 Hz); 3.98 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.65 (m, 2H); 1.78 (d, 3H, J=2.5 Hz). MS ESI (pos.) m/e: 219.1 (M + H); 241.1 (M + Na).

6.2 실시예 2

본 실시예는 (3S)-3-[4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조를 설명한다.

반응식 2.1

3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-벤조산 (2.1).

스즈키(Suzuki) 커플링을 Dyer 등 (2001) Tetrahedron Letters 42: 1765~1767의 방법으로 수행하였다. 상업적으로 구입가능한 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(15g, 78.7mmol) 및 3-브로모벤조산(15.1g, 75mmol)을 2-프로판올:물(1:4, 72mL)에 현탁시켰다. 10% Pd/C(1.5g)을 첨가하고, 수성 Na₂CO₃(39mL, 20중량%)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 20% 수성 Na₂CO₃ 용액으로 헹구었다. 여과물을 물로 희석시키고, pH=2로 산성화시켰다. 백색 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 조 물질 (2.1)(19.69g)을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

반응식 2.2

3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-벤질 알콜 (2.2).

무수 THF(10OmL) 내의 카르복실산 2.1(13.3g, 50mmol)을 무수 THF(15OmL) 내의 LiAlH₄(2.9g, 75mmol)으로 0℃에서 30분 동안 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 천천히 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 물(2.9mL), 15% NaOH 수용액(2.9mL) 및 여분의 물(8.7mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 백색 고체(11.9g)를 수득하기 위하여 농축하였다. 조 생성물 (2.2)은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

반응식 2.3

3-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-벤질 클로라이드 (2.3).

알콜 2.2(15g, 59.5mmol)을 무수 디클로로메탄(10OmL)에 용해시켰다. 상기 용액에 티오닐 클로라이드(1OmL)를 천천히 한 방울씩 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 진공에서 유기용매를 제거하였다. 다음으로 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂ 겔 60, 헥산 내의 20% DCM로 용출)로 정제하였다. 원하는 생성물 2.3을 포함하는 분획들을 모으고, 백색 고체(14.0g)으로 농축하였다. ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.73 (4H, s); 7.65 (1H, s); 7.58 (1H, s); 7.52-7.28 (2H, m); 4.69 (2H, s).

반응식 2.4

(3 S )-3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 메틸 에스테르 (2.4).

벤질 클로라이드 2.3(28.0g, 103mmol) 및 페놀 1(21.5g, 98mmol)을 아세톤(150mL)으로 용해시키고, Cs₂CO₃(39.9g, 122mmol)으로 처리하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하고, 진한 황색 오일로 농축하여, 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내의 33% 내지 66% 디클로로메탄)로 정제하였다. 화합물 2.4를 포함하는 용출물을 무색 오일(40.0g, 92%)로 농축하였다.

반응식 2.5

(3 S )-3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 나트륨염 (2).

메틸 에스테르 2.4를 디에틸 에테르(50mL)에 용해하였다. 나트륨 트리메틸실라놀레이트(0.78g, 7mmol)을 1 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수득하고, 에틸 아세테이트:헥산으로 재결정시켰다. 진공 건조 후, 원하는 나트륨염이 백색 분말(1.3g)로 수득되었다. ¹H NMR (500MHz) (CD₃OD) δ 7.82 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.75-7.73 (m, 3H); 7.62 (m, 1H); 7.32 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz); 5.15 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 2.52 (dd, 1H, J=8.2, 14.5 Hz); 2.45 (dd, 1H, J=7.0, 14.0 Hz); 1.79 (d, 3H, J=2.5 Hz).

6.3 실시예 3

반응식 3.1

(3 S )-3-[4-(4- 메틸 -2-p- 톨릴 -티아졸-5- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 메틸 에스테르 (3.2).

화합물 3.1을 상업적으로 구입가능한 4-메틸-2-(4-메틸페닐)-l,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 시작하여 실시예 2에서 설명된 방법에 따라 제조하였다. 클로라이드 3.1(250mg, 1.1mmol) 및 페놀 1(230mg, 1.1mmol)을 무수 DMF(5mL)에 용해시켰다. 다음으로, 미세한 분말로된 Cs₂CO₃(650mg, 2.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(15mLx3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축시켜서, 잔여물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

반응식 3.2

(S)-3-[4-(4- 메틸 -2-p- 톨릴 -티아졸-5- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (3).

에스테르 3.2를 THF/MeOH/10% NaOH₍ _aq ₎(1:1:1) 용액(15mL)으로 용해하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl(aq.)로 pH=4로 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔여물을 헥산 내의 20% 에틸 아세테이트(20mL)로 분말화시켰다. 침전물을 여과하고, 화합물 3을 연한 황색 분말(315mg, 0.8mmol)로 수득하였다. MS ESI m/e: 406 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 7.86 (2H, d, J=7.5 Hz); 7.36 (2H, d, J=9 Hz); 7.26 (2H, d, J=8 Hz); 6.96 (2H, d, J=8.5 Hz); 5.18 (2H, s); 4.1 (1H, m); 2.77 (2H, m); 2.52 (3H, s); 2.42 (3H, s); 1.86 (3H, s).

6.4 실시예 4

본 실시예는 3-{4-[2-(2,6-디클로로벤질)-티아졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-인산의 제조를 설명한다.

반응식 4.1

3-{4-[2-(2,6- 디클로로벤질 )-티아졸-4- 일메톡시 ]- 페닐 }- 헥스 -4-인산 (4).

티아졸 4.1의 제조는 Bordwell 등 (1990) J. Amer . Chem . Soc . 112: 792~797의 방법에 따라 제조되었다. 화합물 4.1(58mg, 0.2mmol) 및 페놀 1(43.6mg, 0.2mmol)을 무수 DMF(2mL)에 용해하고, 미세 분말 Cs₂CO₃(65mg, 0.22mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(10mLx3)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였고, 잔여물을 THF/MeOH/10% NaOH₍ _aq ₎(1:1:1) 용액(6mL)으로 용해하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl₍ _aq _.)으로 pH=4로 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 잔여물은 헥산(10mL) 내의 20% 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 산 4를 연한 황색 분말(55mg, 0.12mmol)로 수득하였다. MS ESI m/e: 460 (M-H). ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.40-7.19 (6H, m); 6.94-6.79 (2H, m); 5.18 (2H, s); 4.73 (2H, s); 4.1-4.06 (1H, m); 2.77 (2H, m); 1.85 (3H, s).

6.5 실시예 5

본 실시예는 3-[4-(2-메틸-5-페닐-푸란-3-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조를 설명한다.

반응식 5.1

3-[4-(2- 메틸 -5- 페닐 -푸란-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (5).

미츠노부(Mitsunobu) 반응을 MiKo 등 (2003) J. Med . Chem . 46: 1523~1530의 방법에 따라 수행하였다. 상업적으로 구입가능한 5.1(37.6mg, 0.2mmol), PPh₃(52mg, 0.2mmol) 및 페놀 1.3(43.6mg, 0.2mmol)을 무수 THF(3mL)에 첨가하였다. 다음으로, DEAD(45μL, 0.22mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 에틸 아세테이트(1OmLx3)로 추출하였다. 유기층을 모으고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 무수 THF/MeOH/10% NaOH₍ _aq ₎(1:1:1) 용액(6mL)으로 용해하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl₍ _aq _.)로 pH=4로 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 헥산(10mL) 내의 20% 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 화합물 5를 백색 분말(35mg, 0.9mmol)로 수득하였다. MS ESI m/e: 375 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 7.65 (2H, d, J=8 Hz); 7.40-7.24 (5H, m); 6.96 (2H, d, J=8.5 Hz); 6.68 (1H, s); 4.88 (2H, s); 4.1 (1H, s); 2.77 (2H, m); 2.4 (3H, s); 1.86 (3H, s).

6.6 실시예 6

다음의 화합물들을 실시예 2에서 설명된 것들과 유사한 방법으로 제조하였다.

표 1

화합물 6.13 및 6.14에 대한 NMR 및 MS 데이터는 다음과 같다:

¹H NMR (400MHz) ((CD₃)₂SO) δ 12.4 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.95 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz). [M+H]⁺C₂₇H₂₅ClO₄에 대한 계산치: 449.1. 실측치 449.1.

¹H NMR (400MHz) ((CD₃)₂SO) δ 12.4 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.98-7.01 (m, 3H), 6.91-6.98 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 3.92-4.04 (m, 3H), 2.61 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.79 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz). [M+Na]⁺C₃₀H₃₂O₄에 대한 계산치: 471.1. 실측치 471.1.

6.7 실시예 7

다음의 화합물들은 실시예 2에서 설명된 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.

표 2

6.8 실시예 8

다음의 화합물들은 실시예 3에서 설명된 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.

표 3

6.9 실시예 9

표 4

6.10 실시예 10

다음의 화합물들은 실시예 3~5에서 설명된 것들과 유사한 방법으로 제조되었다. 10.2 및 10.5에 해당하는 카르복실산을 각각 Huang 등 (2003) J. Amer . Chem . Soc. 22: 6653~6655 및 Admas 등 (1973) Org . Synth . Coll. Vol. V: 107, 109에 따른 방법에 의하여 제조하였다.

표 5

6.11 실시예 11

다음의 화합물들은 실시예 3~5에서 설명된 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.

표 6

6.12 실시예 12

본 실시예는 (+/-)-3-(4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-페닐)-헥스-4-인산의 제조를 설명한다.

반응식 12.1

4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 벤잘데히드 (12.1).

500mL 둥근 바닥 플라스크를 4-히드록시벤잘데히드(40g, 328mmol) 및 DMF(250mL)로 채웠다. 4-메톡시벤질 클로라이드(57.8mL, 426mmol)를 첨가하고, 다음으로 포타슘 카보네이트(90g, 656mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 얼음물(2.5L)에 부었다. 생성물을 여과로 수거하고, 물로 헹구었다. 완전히 건조시킨 후, 78g(98%)의 알데히드 12.1을 밝은 황색 분말로 수득하였다. ¹H NMR(400MHz)(DMSO-d ₆) δ 9.88 (s, 1H); 7.88 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.8 Hz); 6.97 (d, 2H, J=8.6 Hz); 5.16 (s, 2H); 3.77 (s, 3H). MS ESI (pos.) m/e: 243.1 (M + H).

반응식 12.2

5-[[4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 페닐 ]메틸렌]-2,2-디메틸-[l,3]디옥산-4,6- 디 온 (12.2).

멜드럼스 산과의 축합은 DeWolf 등 (1989) Biochemistry 28: 3833~3842의 과정에 따라 수행되었다. 톨루엔(100mL) 내의 멜드럼스 산(18g, 124mmol) 화합물 12.1(30g, 124mmol) 용액을 빙초산(4mL) 및 피페리딘(2mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 Dean-Stark 트랩(trap)으로 물이 완전히 제거될 때까지 환류 상태로 가열 하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 결과의 고체를 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세척하여, 밝은 황색 분말인 28g(62%)의 12.2를 수득하였다. ¹H NMR(400MHz)(DMSO-d ₆) δ 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.6 Hz); 7.17 (d, 2H, J=9.0 Hz); 6.97 (d, 2H, J=8.7 Hz); 5.18 (s, 2H) 3.75 (s, 6H) 1.75 (s, 6H).

반응식 12.3

(+/-)-3-(4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 페닐 )- 헥스 -4-인산 (12).

질소 하에서 화합물 12.2(13.8g, 37.5mmol)의 THF(120mL) 용액을 교반하면서 THF(0.5N, 97.5mL) 내의 1-프로피닐마그네슘 브로마이드를 20분 동안 첨가하였다. 첨가를 완성한 후, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl(50mL)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 모아진 추출물들을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 갈색 오일로 농축하였다. 5:1 피리딘-물(360mL) 내의 상기 갈색 오일 용액을 100℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 얼음물 조에 두었다. pH ~2가 되도록 진한 황산을 조심스럽게 첨가 하였다. 결과의 현탁액을 에틸 아세테이트(200mLx3)로 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하여, 황색을 띠는 백색 고체를 얻었다. 에탄올로 재결정화하여 9.5g(78%)의 백색 분말로서 화합물 12를 수득하였다. ¹H NMR(500MHz)DMSO-d ₆) δ 12.2 (s, 1H); 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.27 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.95 (d, 2H, J=8.0 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz); 4.99 (s, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 1.78 (d, 3H, J=1.5 Hz). MS ESI (neg.) m/e: 323.0 (M -1).

6.13 실시예 13

본 실시예는 (3S)-3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-인산 나트륨염의 제조를 설명한다.

반응식 13.1

(3 S )-3-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 메틸 에스테르 (13.1).

2-메틸벤질 브로마이드(0.98g, 5.3mmol) 및 페놀 1(0.97g, 4.4mmol)을 아세톤(9mL)에 용해시키고, Cs₂CO₃(1.45g, 4.4mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하여, 오일로 농축하고, 라디얼(radial) 크로마토그래피(2mm 실리카겔 플레이트, 헥산 내의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 13.1을 포함하는 용리액을 무색 오일(1.37g, 96%)로 농축하였다. 이 물질은 키랄 HPLC(Daicel ChiralPAK AD-H 컬럼, 용리액: 95:5의 헥산:2-프로판올 내의 0.1% TFA)로 분석하여, 94% ee를 가지는 것으로 나타났다. ¹H NMR(500MHz)(MeOH-d ₄) δ 7.39 (d, 1H, J=7 Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.25-7.15 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.64 (s, 3H); 2.68 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 1.80 (d, 3H, J=2.5 Hz). MS ESI (pos.) m/e: 323.0 (M + H); 245.1 (M + Na).

반응식 13.2

(3 S )-3-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 나트륨염 (13).

2N KOH₍ _aq ₎(3.2mL)를 메탄올(30mL) 내의 13.1(1.37g, 4.25mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 오버나이트로 교반한 후, 과량의 물에 넣었다. 결과의 수용액을 1N HCl₍ _aq ₎로써 pH=2.0로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척한 후, 브린으로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 결과의 잔여물을 에탄올(4mL)에 녹이고, 1 당량의 수성 나트륨 비카보네이트로 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과에 의하여 수거하고, 건조시키고, 미세한 백색 분말로서 나트륨염 13(1.1g)을 수 득하였다. ¹H NMR(500MHz)(D₂O) δ 7.34-7.18 (m, 6H); 6.95 (d, 2H, J=6.5 Hz); 5.05 (s, 2H); 3.88 (m, 1H); 2.47 (d, 2H, J=8.5 Hz); 2.28 (s, 3H); 1.72 (d, 3H, J=2.5 Hz). MS ESI (pos.) m/e: 309.1 (M + H); 331.0 (M + Na). [a]_D = +20.6°

6.14 실시예 14

다음의 화합물들은 실시예 12에서 사용된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.

표 7

6.15 실시예 15

본 실시예는 (3S)-3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-인산의 제조를 설명 한다.

반응식 15.1

(+/-)-[4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 에틸 에스테르 (15.1).

100mL RB 플라스크를 화합물 12(3.00g, 9.25mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.67g, 13.9mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.13g, 9.25mmol) 및 디클로로메탄(30mL)로 채우고, 혼합물을 교반하여 용액을 얻었다. 15분 후, 에틸 알코올(무수(absolute), 1.00mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 수성 NaHCO₃(포화, 100mL)로 퀀칭하였다. 층들이 분리되고, 유기층을 수성 NaHCO₃(2x100mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 백색 분말(3.19g, 98%)로 농축시켜, 더 이상의 정제 없이 사용하였다.

반응식 15.2

(+/-)-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 에틸 에스테르 (15.2).

250mL RB 플라스크 내의 빙초산(100mL)에 에스테르 15(3.19g, 9mmol)을 넣고, 현탁액을 16시간 동안 환류하면서, 가열하였다. 용매를 감압하여 제거시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200mL)에 재용해시켰다. 용액을 1N HCl₍ _aq ₎(200mL) 및 포화 브린(200mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진한 황색 오일로 농축하고, 2-메틸벤질 브로마이드(2.57g, 13.9mmol), 세슘 카보네이트(6.03g, 18.5mmol) 및 DMF(20mL)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 오버나이트로 가열하였다. 냉각 후, 반응을 물(200mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaHCO₃(포화, 2x100mL) 및 NaCl(포화, 3x100mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜, 백색 분말(2.41g, 79%)로 농축하였다.

반응식 15.3

(3 S )-3-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (15).

화합물 15.2를 소니캐이션을 수행하면서 24mL 메탄올 및 24mL 이소프로판올의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 50mL 유리 바이알로 여과시켰다. 라세믹(racemic) 15.2를 ChiralTech AD semi-preparative column(2.0cmx25.0cm)을 사용하여, 키랄 노말층 HPLC로 20mL/분의 유속에서 헥산/이소프로판올(92:8)로 등용매 용리하여 분리하였다. 매 주입은 50mg의 에스테르 15(1mL)를 포함하였다. 검출을 위하여 220nm 의 흡광도가 사용되었다. 양 에난티오머들(enantiomers)이 수거되었다. 36회 주입 후, 분리된 에난티오머들은 건조되어, 백색 고체로 수득되었다. Analytical chiral HPLC(Chiraltech AD-H 컬럼, 0.4cmx25.0cm, 8% 이소프로판올/헥산, 1 mL/분)로 양 화합물들은 광학적으로 순수함을 알 수 있었다. 에난티오머들은 A(체류시간=11.5분) 및 B(체류시간=15.6분)로 나타내었다.

RB 플라스크를 에난티오머 A(0.65g), 에탄올(10mL) 및 2N KOH(10mL)로 채우고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 시트르산으로 pH ~2로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 브린(2x50mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜, 황색 오일(0.59g, 총 42%)로 농축하였다. 분액(aliquot)(12.0mg)을 1mL DMF 용액으로 만들고, 광학적 로테이션을 측정하였다. 이 에난티오머는 DeWolf Jr. 등 (1989) Biochemistry 28: 3833~3842에 따라 (S)로 정해졌다.

¹HNMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 7.45 (d, 1H, J=7.15 Hz); 7.37 (d, 2H, J=8.66 Hz); 7.25 (d, 1H, J=1.42 Hz); 7.24 (m, 2H); 7.00 (d, 2H, J=8.74 Hz); 5.11 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 2.70 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.10 (s, 1H); 1.80 (d, 3H, J=2.41). MS-ESI (neg.) m/e: 307.1 (M-H); 637.2 (2M-H). [a]_D ²⁰: +16.32 (c1.2, DMF).

6.16 실시예 16

본 실시예는 3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 에틸 에스테르의 제조를 설명한다.

반응식 16.1

3-(4-히드록시- 페닐 )- 헥스 -4-인산 에틸 에스테르 (16).

페놀 1.2(1.2g, 4mmol)을 피리딘(3mL) 및 에탄올(1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 오일로 농축하여, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 1~3% MeOH로 용리)로 정제하였다. 페놀 16(0.88g, 91%)을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR(500MHz)(아세톤-d ₆) δ 8.24 (s, 1H); 7.21 (d, 2H, J=9.5 Hz); 6.78 (d, 2H, J=9.0 Hz); 4.06 (m, 2H); 3.98 (m, 1H); 2.68-2.59 (m, 2H); 1.78 (d, 3H, J=2.5 Hz); 1.75 (t, 3H, J=7.0 Hz). MS ESI (pos.) m/e: 233.1 (M + H); 255.1 (M + Na).

6.17 실시예 17

다음의 화합물들은 실시예 12 및 15의 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.

표 8

6.18 실시예 18

본 실시예는 3-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시] -페닐}-헥스-4-인산의 제조를 설명한다.

반응식 18.1

4,5-디메틸-2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -3- 옥사이드 (18.1).

100mL 배모양 플라스크에 부탄-2,3-디온 모노옥심(2.1g, 20.4mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤잘데히드(3.0mL, 22.4mmol), 및 아세트산(20mL)를 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디옥산(7.0mL, 28.0mmol) 내의 4N HCl 용액을 반응물에 한 방울씩 첨가하고, 결과의 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(30mL)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데워지게 오버나이트로 두었다. 용매를 감압으로 제거하고, 결과의 잔여물을 물(300mL)에 넣었다. 농축 NH₄OH₍ _aq ₎를 첨가하여 pH를 9.0으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x75mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 물(100mL)로 세척한 후, 포화 브린(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 감압으로 제거하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(DCM 내의 3% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 1.8g(35%)의 4,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-3-옥사이드를 수득하였다. LC/MSD m/e: 258.1 (M+H); ¹H NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 8.68 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.0 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

반응식 18.2

4- 클로로메틸 -5- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 (18.2).

포스포러스 옥시클로라이드(0.72mL, 7.8mmol)를 화합물 18.1(1.8g, 7.00mmol) 및 디클로로메탄(20mL)으로 채워진, 오븐 건조된 100mL 배모양 플라스크로 한 방울씩 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 30분 동안 환류시키고, 실온으로 식혔다. 물(2x250mL)로 세척하고, 모아진 수층을 DCM(2x25mL)로 추출하였다. 모아진 유기층들을 브린으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시켰다. 용매를 감압으로 제거하고, 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 15% 디에틸 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 216mg(15%)의 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸을 수득하였다. LC/MSD m/e: 276.0 (M+H); ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ 8.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H. d, J=8.0 Hz), 4.59 (2H, s), 2.48 (2H, s).

반응식 18.3

3-{4-[5- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 일메톡시 ]- 페닐 }- 헥스 -4-인산 에틸 에스테르 (18.3).

세슘 카보네이트(0.51g, 1.57mmol)를 DMF(8mL) 내의 화합물 18.2(216mg, 0.79mmol) 및 페놀 16(220mg, 0.79mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 오버나이트로 교반하고, 물(500mL)에 넣었다. 용액을 1N HCl₍ _aq ₎로 pH=4로 조절하고, 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척한 후, 브린으로 세척하였다. 용매를 감압으로 제거하고, 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 20% 디에틸 에테르)로 정제하여 304mg(82%)의 3-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-인산 에틸 에스테르를 수득하였다. LC/MSD m/e: 472.0 (M+H); ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ 8.16 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.33 (2H, m), 6.99 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.14 (3H, m), 2.72 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=8.0 Hz).

반응식 18.4

3-{4-[5- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 일메톡시 ]- 페닐 }- 헥스 -4-인산 (18).

2N KOH₍ _aq ₎를 에탄올(5mL) 내의 화합물 18.3(304mg, 0.65mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 오버나이트로 교반하고, 다량의 물에 넣었다. 수용액을 1N HCl₍ _aq ₎로 pH=2.0로 조절하고, 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척한 후, 브린으로 세척하였다. 용매를 감압으로 제거하고, 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 40% 에틸 아세테이트 + 0.1% AcOH)로 정제하여 유리질의 150mg(52%)의 화합물 18을 수득하였다. LC/MSD m/e: 444.0 (M+H); ¹H NMR (400 MHz) (아세톤) ∂ 8.21 (2H, m), 7.89 ( 2H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (2H, m), 7.03 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.06 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.81 (3H, s).

6.19 실시예 19

실시예 19~22는 실시예 18에서 설명된 것들과 유사한 방법들을 사용하여 제조하였다.

3-{4-[5- 메틸 -2-(4- 클로로 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 일메톡시 ]- 페닐 }- 헥스 -4-인산 (19).

LC/MSD m/e: 410.0 (M+H). ¹H-NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 8.02 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.01 (2H, m), 5.04 (2H, s), 4.09 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.86 (3H, s).

6.20 실시예 20

3-{4-[5- 메틸 -2-(4- 메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 일메톡시 ]- 페닐 }- 헥스 -4-인산 (16).

LC/MSD m/e: 390.2 (M+H). ¹H NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ 7.96 (2H, m), 7.34 (2H, m), 6.70 (2H, m), 5.02 (2H, s), 4.09 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.85 (3H, s).

6.21 실시예 21

3-{4-[5- 메틸 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 일메톡시 ]- 페닐 }- 헥스 -4-인산 (21).

LC/MSD m/e: 406.1 (M+H). ¹H NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 7.89 (2H, d, J=9.0 Hz) 7.30 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.00 (2H, m), 4.97 (3H, s), 3.90 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.79 (3H, s).

6.22 실시예 22

3-{4-[5- 메틸 -2-(3- 시아노 - 페닐 )- 옥사졸 -4- 일메톡시 ]- 페닐 }- 헥스 -4-인산 (22).

LC/MSD m/e: 401.2 (M+H). ¹H NMR (400 MHz) (acetone-d ₆ ) δ 8.33 (2H, m), 7.91 (1H, m), 7.79 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.08 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.06 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.51 (3H, s), 1.81 (3H, s).

6.23 실시예 23

다음의 실시예는 5-{2-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-펜트-3-이닐}-lH-테트라졸의 합성을 설명한다.

반응식 23.1

3-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 아미드 (23.2).

카보닐 디이미다졸(0.46g, 2.84mmol)을 무수 THF(10mL) 내의 3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-인산(실시예 13 참조)(0.73g, 2.37mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음으로, 농축된 NH₄OH(10mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300mL)에 붓고, 용액은 진한 HCl로 pH=7로 조절하였다. 다음으로, 수층을 3x25mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층들을 물로 세척하고, 이어서 브린으로 세척하였다. 다음으로, 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 감압으로 농축하여, 밝은 황색 고체로서 0.48g(70%)의 3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-인산 아미드(23.2)를 수득하였다. LC/MSD m/e: 308.4 (M+H).

반응식 23.2

3-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4- 이네니트릴 (23.3).

오븐 건조된 50mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF(8mL) 및 교반 막대(stir bar)로 채웠다. 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(160μL, 1.0mmol)를 주사기를 통하여 천천히 첨가하였다. 혼합물을 추가적인 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 다음으로, 니트릴 23.2(300mg, 0.98mmol)을 DMF(2mL) 내의 용액 상태인 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 오버나이트로 실온으로 점차적으로 데워지게 두었다. 반응 혼합물을 얼음물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 수층을 25mL 에틸 아세테이트로 추가적으로 2회 추출하였다. 다음으로, 포화 NaHCO₃를 수층에 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층들을 포화 NaHCO₃로 세척하고, 감압으로 농축하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 203mg(72%)의 3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-이네니트릴(23.3)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 7.44 (3H, m), 7.24 (3H, m), 7.05 (2H, m), 5.13 (2H, s), 4.09 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.88 (3H, s).

반응식 23.4

5-{2-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 펜트 -3- 이닐 }- l H - 테트라졸 (23).

DMF(5mL) 내의 화합물 23.3(200mg, 0.51mmol) 용액에 나트륨 아지드(35mg, 0.54mmol) 및 암모늄 클로라이드(29mg, 0.54mmol)를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하였다. 모아진 유기층들을 감압으로 농축하고, 결과의 잔여물을 HPLC를 통하여 정제하여, 필름(film)으로서 5mg(3%)의 5-{2-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-펜트-3-이닐}-lH-테트라졸 (23)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 333.1 (M+H). ¹H NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 7.45 (1H, m), 7.34 (2H, m), 7.25 (3H, m), 7.00 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.17 (1H, m), 3.37 (2H, d, J=7 Hz), 2.39 (3H, s), 1.79 (3H, s).

6.24 실시예 24

다음의 실시예는 3-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-인산 티아졸-2-일아미드의 합성을 설명한다.

반응식 24.1

3-[4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 티아졸-2- 일아미드 (24).

배모양 플라스크에 교반 막대, 화합물 12(50mg, 0.154mmol), 카보닐 디이미다졸(25mg, 0.154mmol) 및 THF(4mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 다음으로 2-아미노티아졸(16mg, 0.154mmol)을 첨가하였다. 48시간 동안 환류하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 결과의 잔여물을 HPLC로 정제하여, 필름으로서 1.0mg(2%)의 3-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-인산 티아졸-2-일아미드 (24)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 7.39 (4H, m), 7.11 (1H, s), 6.95 (3H, m), 5.03 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.95 (2H, m), 1.79 (3H, s).

6.25 실시예 25

다음의 표의 화합물들은 실시예 24에서 설명된 방법을 사용하여 제조하였다.

표 9

6.26 실시예 26

다음의 실시예는 3-[4-(5-메틸-2-페닐-2H-[l,2,3]트리아졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 (26)의 제조를 설명한다.

반응식 26.1

3-[4-(5- 메틸 -2- 페닐 -2 H -[l,2,3] 트리아졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 에틸 에스테르 (26.2).

세슘 카보네이트(107mg, 0.33mmol)을 DMF(5mL) 내의 화합물 16(60mg, 0.22mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-2H-[l,2,3]트리아졸(55mg, 0.22mmol)을 첨가하였다. 60℃로 가열하고, 오버나이트로 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 다량의 물에 부었다. 1N HCl₍ _aq ₎을 첨가하여 pH를 4.0으로 조절하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 다음으로, 유기층을 물로 세척하고, 이어서 브린으로 세척하였다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 60mg(66%)의 3-[4-(5-메틸-2-페닐-2H-[l,2,3]트리아졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-인산 에틸 에스테르 (26.2)를 수득하였다. LC/MSD m/e: 404.2 (M+H).

반응식 26.2

3-[4-(5- 메틸 -2- 페닐 -2 H -[l,2,3] 트리아졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (26).

2N KOH₍ _aq ₎(1mL)를 EtOH(2mL) 내의 화합물 26.2(68mg, 0.17mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 오버나이트로 교반한 후, 물에 부었다. 수성 혼합물을 1N HCl₍ _aq ₎를 사용하여 pH=2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 브린으로 세척하였다. 유기층을 감압하여 농축하고, 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 무색 오일로서 60.3mg(95%)의 화합물 26을 수득하였다. LC/MSD m/e: 374.0 (M-H); ¹H NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 8.05 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.40 (3H, t, J=8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.28 (2H, s), 4.05 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.80 (3H, s).

6.27 실시예 27

다음 표의 화합물들은 실시예 26에서 설명된 것들과 유사한 방법들을 사용하여 제조하였다.

표 10

6.28 실시예 28

다음의 실시예는 3-[4-(2-메틸-벤질설파닐)-페닐]-헥스-4-인산 (28)의 제조를 설명한다.

반응식 28.1

4-(2- 메틸 - 벤질설파닐 )- 벤잘데히드 (28.1).

4-플루오로-벤잘데히드(1.16g, 9.32mmol)를 2분 동안 DMF(20mL) 내의 o-톨릴-메탄티올(1.35g, 9.79mmol) 및 세슘 카보네이트(3.19g, 9.79mmol) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 40℃에서 오버나이트로 교반하고, 다량의 물에 부었다. 용액의 pH를 1N HCl₍ _aq ₎을 사용하여 4로 조절하고, 수용액을 에틸 아세테이트(2x35mL)로 추출하였다. 모아진 유기층들을 물로 세척하고, 이어서 브린으로 세척하였다. 다음으로, 모아진 유기층들을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 감압으로 제거하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1.29g(54%)의 4-(2-메틸-벤질설파닐)-벤잘데히드 (28.1)를 수득하였다. LC/MSD m/e: 243.0 (M+H).

반응식 28.2

2,2-디메틸-5-[4-(2- 메틸 - 벤질설파닐 )- 벤질리덴 ]-[l,3]디옥산-4,6- 디온 (28.2).

피롤리딘(0.45mL, 5.27mmol)을 디에틸 에테르(20mL) 내의 알데히드 28.1 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 소니캐이션하였다. 다음으로 상기 혼합물을 디에틸 에테르(20mL) 내의 멜드럼스 산(0.73g, 5.08mmol) 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 5분 동안 소니캐이션하여, 고체를 형성하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 다음으로 DCM(10mL)에 현탁하였다. 다음으로, p-톨루엔설폰산(0.97g, 5.10mmol)을 현탁액에 첨가하고, 상기 현탁액이 맑아질 때까지 소니캐이션하였다. 용매를 감압으로 제거하고, 결과의 잔여물을 디에틸 에테르에 넣고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추가적으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층들을 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하여 황색 오일로서 1.05g(54%)의 2,2-디메틸-5-[4-(2-메틸-벤질설파닐)-벤질리덴]-[l,3]디옥산-4,6-디온 (28.2)을 수득하였다. 결과의 황색 오일은 더 이상의 정제 없이 사용되었다. LC/MSD m/e: 391.1 (M+Na).

반응식 28.3

2,2-디메틸-5-{l-[4-(2- 메틸 - 벤질설파닐 )- 페닐 ]- 부트 -2- 이닐 }-[l,3]디옥산-4,6-디온 (28.3).

오븐 건조된 교반 막대가 장착된, 오븐 건조된 100mL 배모양 플라스크에 캐뉼러를 통하여 THF(12.5mL. 6.27mmol) 내의 1-프로피닐 마그네슘 브로마이드 0.5M 용액을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 다음으로, 캐뉼러를 사용하여 3분 동안 무수 THF(6mL) 내의 화합물 28.2(1.05g, 2.85mmol) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반하고, 다음으로, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl₍ _aq ₎에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척하고, 이어서 브린으로 세척하였다. 모아진 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서, 뜨거운 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정하여, 162mg(15%)의 2,2-디메틸-5-{l-[4-(2-메틸-벤질설파닐)-페닐]-부트-2-이닐}-[l,3]디옥산-4,6-디온 (28.3)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 409.1 (M+H).

반응식 28.4

3-[4-(2- 메틸 - 벤질설파닐 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (28).

5:1 피리딘:물(6mL) 내의 화합물 28.3(20mg, 0.05mmol) 용액을 80℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 500mL의 물에 붓고, 용액을 1N HCl₍ _aq ₎(65mL)으로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층들을 물로 세척하고, 이어서 브린으로 세척하였다. 다음으로, 모아진 유기층들을 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 다음으로, 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 18mg(정량적)의 3-[4-(2-메틸-벤질설파닐)-페닐]-헥스-4-인산 (28)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 323.1 (M-H).

6.29 실시예 29

다음의 실시예는 3-(4-o-톨릴메탄설피닐-페닐)-헥스-4-인산의 제조를 설명한다.

반응식 29.1

2,2-디메틸-5-[l-(4- o - 톨릴메탄설피닐 - 페닐 )- 부트 -2- 이닐 ]-[l,3]디옥산-4,6-디온 (29.1).

과산화수소(20μL, 0.05mmol)를 AcOH(2mL) 내의 화합물 28.3(20mg, 0.05mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 80℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 식히고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 결과의 용액을 6N HCl_(aq)을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 및 sec-부탄올로 추출하였다. 모아진 유기층들을 농축하여, 10mg(50%)의 2,2-디메틸-5-[1-(4-o-톨릴메탄설피닐-페닐)-부트-2-이닐]-[1,3]디옥산-4,6-디온 (29.1)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 383.0 (디-애시드 -H와 일치).

반응식 29.1

3-(4- o - 톨릴메탄설피닐 - 페닐 )- 헥스 -4-인산 (29).

화합물 29.1(10.0mg, 0.025mmol)을 실시예 28에서 설명된 방법들을 사용하여 가수분해하여, 3.0mg(25%)의 3-(4-o-톨릴메탄설피닐-페닐)-헥스-4-인산 (29)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 339.1 (M-H); ¹H NMR (400MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 7.60 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.04 (2H, m), 5.63 (2H, s), 4.17 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.88 (3H, s).

6.30 실시예 30

3-(4-o-톨릴메탄설포닐-페닐)-헥스-4-인산 (30)은 실시예 29에서 설명된 것들과 유사한 방법들을 사용하여 제조되었다. LC/MSD m/e: 357.2 (M+H); ¹H NMR (400MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 7.69 (3H, m), 7.50 (1H, m), 7.17 (4H, m), 4.53 (2H, s), 4.22 (1H, m), 2.79 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.82 (3H, s).

6.31 실시예 31

다음의 실시예는 3-[2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-엔산 (31)의 제조를 설명한다.

반응식 31.1

2-(2- 메틸 - 벤질옥시 )톨루엔 (31.1).

α-브로모-o-자일렌(2.0g, 10.81mmol)에 DMF(20mL) 내의 2-메틸-페놀(1.06g, 9.82mmol) 및 세슘 카보네이트(7.99g, 24.55mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 오버나이트로 교반하였다. 반응 혼합물을 25mL 1N HCl₍ _aq ₎로 산성화시키고, 다량의 물에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1.82g(88%)의 2-(2-메틸-벤질옥시)톨루엔 (31.1)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 213.2 (M+H).

반응식 31.2

2-(2- 메틸 - 벤질옥시 )-5- 브로모톨루엔 (31.2).

NBS(1.46g, 8.23mmol)를 카본 테트라클로라이드(8mL) 내의 화합물 31.1(1.59g, 7.48mmol) 용액에 첨가하였다. 60℃에서 오버나이트로 교반하고, 숙신 이미드를 제거하기 위하여 여과하였다. 여과물을 진공으로 농축하고, 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 15% 디에틸 에테르)로 정제하여, 0.65g(25%)의 2-(2-메틸-벤질옥시)-5-브로모톨루엔 (31.2)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 314.2 (M+Na).

반응식 31.3

2- 메틸 -4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 벤잘데히드 (31.3).

THF 내의 n-BuLi(2.1mL, 5.26mmol) 2.5M 용액을 THF(25mL) 내의 화합물 31.2(1.46g, 5.01mmol)의 -78℃ 용액에 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반하고, 다음으로, DMF(3.3mL)를 첨가하였다. 5분 후 냉각을 종료하고, 반응물을 실온으로 데워지게 두었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추가적으로 1회 추출하였다. 모아진 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 269mg(22%)의 2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-벤잘데히드 (31.3)를 수득하였다. LC/MSD m/e: 241.2 (M+H).

반응식 31.4

4-[2- 메틸 -4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 부트 -3-엔-2-온 (31.4).

2N NaOH₍ _aq ₎(0.6mL)를 아세톤(1mL) 내의 화합물 31.3(100mg, 0.42mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 오버나이트로 교반하고, 다음으로, 물에 넣었다. 수용액을 1N HCl₍ _aq ₎(1.5mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물들을 브린으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 74mg(63%)의 4-[2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-부트-3-엔-2-온 (31.4)를 수득하였다. LC/MSD m/e: 281.4 (M+H); ¹H NMR (400 MHz) (아세톤-d ₆ ) δ 7.83 (1H, d, J=16), 7.70 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.96 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=16 Hz).

반응식 31.5

4-[2- 메틸 -4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 부트 -3-엔-2-올 (31.5).

NaBH₄(20mg, 0.51mmol)을 MeOH(0.65mL, 0.26mmol) 내의 CeCl₃ 0.4M 용액, ㅎ화합물 31.4(74mg, 0.26mmol), 및 THF(1mL)에 첨가하였다. 가스 발생이 멈출 때까지 교반하고, 언캡(uncap)하였다. 반응물을 물(1.5mL)로 퀀칭하고, 물과 디에틸 에테르 사이에서 분획하였다. 수층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 모아진 유기층들을 브린으로 세척하고, 진공에서 농축하여, 69mg(93%)의 4-[2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-부트-3-엔-2-올 (31.5)을 수득하였다. LC/MSD m/e: 266.3 (M-OH); ¹H NMR (400 MHz) (DMSO-d ₆ ) δ 7.44 (2H, m), 7.25 (3H, m0, 6.86 (2H, m), 6.75 (1H, m), 6.08 (1H, m), 5.11 (2H, s), 4.40, (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.29 (3H, m).

반응식 31.6

3-[2- 메틸 -4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-엔산 에틸 에스테르 (31.6).

프로피온산(cat.)을 1,1,1-트리에톡시-에탄(440μL, 2.4mmol) 내의 화합물 31.5(69mg, 0.24mmol) 용액에 첨가하였다. 105℃에서 오버나이트로 교반하였다. 용매를 감압으로 제거하고, 결과의 잔여물을 래디얼 크로마토그래피(헥산 내의 5% 에 틸 아세테이트)로 정제하여, 33mg(39%)의 3-[2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-엔산 에틸 에스테르 (31.6)를 수득하였다. LC/MSD m/e: 375.0 (M+Na).

반응식 31.7

3-[2- 메틸 -4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4- 엔산 (31).

화합물 31.6(33mg, 0.094mmol)의 가수분해를 실시예 26에서 설명된 것들과 유사한 방법들을 사용하여 수행하여, 5.7mg(19%)의 3-[2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-헥스-4-엔산 (31)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz) (아세톤) ∂7.44 (2H, m), 7.25 (3H, m), 6.86 (2H, m), 6.73 (1H, m), 6.10 (1H, m), 5.64 (2H, s), 4.42 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.29 (3H, d, J=7.0 Hz).

6.32 실시예 32

다음의 화합물들은 실시예 28 및 31에서 설명된 것들과 유사한 방법들을 사용하여 제조되었다.

표 11

6.33 실시예 33

다음의 실시예는 3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-헥스-4-엔산 (33)의 제조를 설명한다.

반응식 33.1

2-[4-(3- 메틸옥시 - 벤질옥시 )- 벤질리덴 ]-말론산 디메틸 에스테르 (33.1).

K₂CO₃를 DMF(15mL) 내의 4-히드록시벤질리덴-말론산 디메틸 에스테 르(6.95mmol) 및 4-메틸옥시벤질 클로라이드(7.64mmol)의 용액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 포화 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 백색 고체(3.2mmol)로서 화합물 33.1을 수득하였다.

반응식 33.2

2-{l-[4-(3- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }-말론산 디메틸 에스테르 (33.2).

2-메틸-l-프로페닐마그네슘 브로마이드(THF 내의 0.5M, 3mL)를 THF 내의 화합물 33.1(1.0mmol) 용액으로 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다음으로, 포화 NH₄Cl₍ _aq ₎로 퀀칭하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층들을 물과 포화 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후, 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 백색 고체(0.93mmol)로서 화합물 33.2를 수득하였 다.

반응식 33.3

2-{l-[4-(3- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }-말론산 (33.3).

THF(5ml) 내의 화합물 33.2(0.5Og, 1.21mmol), 메탄올(5ml) 및 물(2.5ml)에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.17g, 28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 2~3으로 산성화시키고, 다음으로, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 결과의 잔여물은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

반응식 33.4

3-[4-(3- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-5- 메틸 - 헥스 -4-엔산 (33).

톨루엔 내의 화합물 33.3(0.136mmol)의 현탁액을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(TFA/디클로로메탄/에틸 아세테이트=1/5/40)로 정제하여, 백색 고체(0.088mmol)로서 화합물 33을 수득하였다. MS ESI m/e: 339 (M-H) ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 11.97 (1H, s); 7.31 (1H, t, J=10 Hz); 7.14 (2H, d, J=11 Hz); 6.99 (2H, m); 6.87 (3H, m); 5.22 (1H, m); 5.03 (2H, s); 3.75 (1H, m); 3.75 (3H, s); 2.44-2.53 (2H, m); 1.63 (3H, s); 1.62 (3H, s).

6.34 실시예 34

다음의 화합물들은 실시예 33에서 설명된 방법을 사용하여 제조하였다.

표 12

화합물 34.1. MS ESI m/e: 325 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.05 (1H, s); 7.36 (2H, d, J=10 Hz); 7.16 (2H, d, J=10 Hz); 6.94 (2H, d, J=10 HZ); 6.90 (2H, d, J=5 Hz); 5.48-5.58 (1H, m); 5.39-5.43 (1H, m); 4.98 (2H, s); 3.99-4.03 (1H, m); 3.76 (3H, s); 2.46-2.60 (2H, m); 1.64 (3H, d, J=5 HZ).

화합물 34.2. MS ESI m/e: 325 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 11.98 (1H, s); 7.38 (2H, d, J=10 Hz); 7.13 (2H, m); 6.95 (2H, m); 6.09 (2H, m); 5.63 (1H, m); 4.97 (2H, s); 4.92 (2H, d, J=10 Hz); 3.76 (3H, s); 3.03 (1H, m); 2.28-2.56 (4H, m).

화합물 34.3. MS ESI m/e: 311 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.06 (1H, s); 7.37 (2H, d, J=10 Hz); 7.14 (2H, d, J=10 Hz); 6.92-6.95 (4H, m); 5.92 (1H, m); 5.00 (2H, m); 4.98 (2H, s); 3.76 (3H, s); 3.35 (1H, m); 2.54-2.64 (2H, m).

화합물 34.4. MS ESI m/e: 325 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.03 (1H, s); 7.37 (2H, d, J=10 Hz); 7.09-7.19 (4H, m); 6.91-6.99 (4H, m); 4.97 (2H, s); 3.76 (3H, s); 3.63 (1H, m); 2.57-2.71 (2H, m); 2.09 (3H, s).

화합물 34.5. MS ESI m/e: 339 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 11.97 (1H, s); 7.36 (2H, d, J=10 Hz); 7.14 (2H, d, J=10 Hz); 6.94 (2H, d, J=10 Hz); 6.89 (2H, d, J=5 Hz); 5.24 (2H, d, J=10 Hz); 3.85-3.90 (1H, m); 3.76 (3H, s); 2.44-2.57 (2H, m); 1.68 (3H, s); 1.63 (3H, d, J=10 Hz).

화합물 34.6. MS ESI m/e: 339 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 11.97 (1H, s); 7.37 (2H, d, J=8.5 Hz); 7.10 (2H, d, m); 6.90-6.95 (4H, m); 5.23 (1H, d, J=6.5 Hz); 4.97 (2H, s); 4.29 (1H, m); 3.76 (3H, s); 2.47-2.75 (2H, m); 1.71 (3H, d, J=6 Hz); 1.56 (3H, s).

화합물 34.7. MS ESI m/e: 367 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.18 (1H, s); 7.37 (2H, d, J=5 Hz); 7.32 (1H, m); 7.21 (2H, d, J=10 Hz); 6.92-6.95 (6H, m); 4.98 (2H, s); 4.58 (1H, m); 3.76 (3H, s); 3.01 (1H, m); 2.94 (1H, m).

화합물 34.9. MS ESI m/e: 339 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 11.99 (1H, s); 7.37 (2H, m); 7.14 (2H, d, J=10 Hz); 7.04 (2H, d, J=10 Hz); 6.96 (1H, t, J=10 Hz); 6.88 (2H, d, J=10 Hz); 5.24 (2H, d, J=10 Hz); 5.00 (2H, s); 3.87 (1H, m); 3.87(3H, s); 2.45-2.55 (2H, m); 1.63 (3H, s).

화합물 34.10. MS ESI m/e: 323 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.10 (1H, s); 7.25-7.32 (3H, m); 7.01 (2H, d, J=9 Hz); 6.94 (2H, d, J=10 Hz); 6.88 (1H, m); 5.05 (2H, s); 3.92-3.95 (1H, m); 3.75 (3H, s); 2.58 (2H, d, J=10 Hz); 1.77 (3H, s).

화합물 34.11. MS ESI m/e:353.0 (M-H).

¹H NMR (400MHz) ((CD₃)₂SO) δ 11.95 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.08-7.10 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 3H), 5.25 (d, 1H, 9.0 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.78-3.94 (m, 3H), 2.44-2.59 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.55-1.63 (m, 8H), 1.30-1.38 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz). [M+1]⁺ C₃₁H₃₆O₄에 대한 계산치: 473.3. 실측치 473.5.

6.35 실시예 35

다음의 실시예는 3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-헥스-4-엔산의 제조를 설명한다.

반응식 35.1

2-[l-(4-아미노- 페닐 )- 부트 -2- 이닐 ]-말론산 디메틸 에스테르 (35.2).

염화제일석(tin chloride dihydrate)(46mmol)을 에탄올(200mL) 내의 화합물 35.1(15.3mmol, 상업적으로 구입가능한 디메틸-4-니트로벤질리딘말로네이트 및 1-프로피닐마그네슘 브로마이드로부터 실시예 33의 방법에 따라 제조됨) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압으로 제거하고, 수성 나트륨 카보네이트 용액을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층들을 물과 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조한 후, 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔여물은 실리카겔의 쇼트 플러그(short plug)를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 용리액을 농축시키고, 화합물 35.2(12.8mmol)를 수득하였다.

반응식 35.2

2-(l-{4-[(비페닐-3- 일메틸 )-아미노]- 페닐 }- 부트 -2- 이닐 )-말론산 디메틸 에스테르 (35.3).

DMF(10mL) 내의 화합물 35.2(1.0mmol), 3-(브로모메틸)비페닐(1.3mmol) 및 K₂CO₃(2.0mmol)의 혼합물을 90℃에서 19시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 수성 Na₂CO₃로 세척하고, 이어서 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔여물을 실리카겔 컬럼 그로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 35.3을 수득하였다.

반응식 35.3

3-{4-[(비페닐-3- 일메틸 )-아미노]- 페닐 - 헥스 -4-인산 (35).

화합물 35는 실시예 33에서 설명된 바와 같은 염기의 가수분해 및 탈탄산화(decarboxylation)에 의하여 제조되었다. MS ESI m/e: 368 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d ₆ ) δ 7.63-7.66 (2H, m); 7.51(1H, m); 7.34-7.44 (6H, m); 7.05 (2H, d, J=10 Hz); 6.60 (2H, d, J=10 Hz); 4.33 (2H, s); 3.79-3.83 (1H, m); 2.44-2.53 (2H, m); 2.09 (1H, s); 1.74 (3H, s).

6.36 실시예 36

다음의 화합물들은 실시예 35에서 설명된 방법들에 따라서 제조되었다.

표 13

6.37 실시예 37

본 실시예는 (+/-)-3-(4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-페닐)-프로파노산의 제조를 설명한다.

반응식 37.1

(+/-)-3-(4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 페닐 )- 프로파노산 (37).

교반이 진행되는 5-[[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]-메틸렌]-2,2-디메틸-[l,3]디옥산-4,6-디온(200mg, 0.543mmol)의 에틸 아세테이트(10OmL) 용액에 EtOH(4mL)를 첨가한 후, NaBH₄(62mg, 1.63mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 에서 15분 동안 교반하고, 물(5mL)로 퀀칭하고, EtOAc(10mL)로 추출하였다. 추출물을 브린으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 백색 고체로 농축하였다. 3:1 피리딘-물(5mL) 내의 상기 백색 고체를 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 얼음조에 넣었다. 연한 HCl을 조심스럽게 첨가하여, pH ~2로 조절하였다. 결과의 현탁액을 에틸 아세테이트(10mLx3)로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 회백색 고체로 농축하였다. Preparative HPLC로 백색 고체로서 화합물 37을 수득하였다. MS ESI(neg.) m/e: 285.0 (M-1).

6.38 실시예 38

본 실시예는 (+/-)-3-(4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-페닐)-3-시아노-프로파노산의 제조를 설명한다.

(+/-)-3-(4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 페닐 )-3- 시아노 - 프로파노산 (38).

2-[4-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]-아세토니트릴(500mg, 1.97mmol)의 교반된 DMF(10mL) 용액에 에틸 브로모아세테이트(330μL, 2.96mmol)를 첨가한 후, K₂CO₃(820mg, 5.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음물(100mL)에 붓고, 여과하고, 건조하여 백색 고체를 얻었다. MeOH(4mL) 내 의 1:1 THF/1N NaOH 내의 상기 백색 고체 20mg을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(5mLx2)로 세척하였다. 수층을 3N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc(1OmLx2)로 추출하고, MgSO₄로 건조시켜, 여과하고, 백색 고체로 농축하였다. MS ESI (neg.) m/e: 310.0 (M-1).

6.39 실시예 39

다음의 화합물들은 키랄 HPLC 해상력으로부터 더 짧은 체류시간을 가진 에난티오머를 사용하여 실시예 15에서 설명된 방법들에 의하여 제조하였다.

표 14

(3 S )-3-[4-(3- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (39.1).

MS-ESI (neg.) m/e: 307.1 (M-H). [α]²⁰: +21.26 (c0.188, DMF).

(3 S )-3-[4-(3- 트리플루오로메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (39.2).

MS-ESI (neg.) m/e: 377.0 (M-H). [α]²⁰: +18.30 (c0.259, DMF).

(3 S )-3-[4-(3- 클로로벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (39.3).

MS-ESI (neg.) m/e: 327.1 (M-H). [α]²⁰: +14.36 (c0.440, DMF).

(3 S )-3-[4-(2'- 시아노 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (39.4).

MS-ESI (neg.) m/e: 394.1 (M-H). [α]²⁰: +16.07 (c0.331, DMF).

(3 S )-3-[4-(2- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (39.5).

MS-ESI (neg.) m/e: 361.1 (M-H). [α]²⁰: +12.80 (c0.285, DMF).

(3 S )-3-[4-(4- 브로모벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (39.6).

MS-ESI (neg.) m/e: 371.0, 373.0 (M-H). [α]²⁰: +19.19 (c0.238, DMF).

(3 S )-3-[4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (39.7).

MS-ESI (neg.) m/e: 323.0 (M-H). [α]²⁰: +23.30 (c0.329, DMF).

6.40 실시예 40

다음의 화합물들은 키랄 HPLC 해상력으로부터 더 긴 체류시간을 가진 에난티오머를 사용하여 실시예 15에서 설명된 방법들에 의하여 제조하였다.

표 15

(3 R )-3-[4-(2- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (40.1).

¹HNMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 7.45 (d, 1H, J=7.11 Hz); 7.37 (d, 2H, J=8.58 Hz); 7.26 (d, 1H, J=1.62 Hz); 7.22-7.27 (m, 2H); 7.00 (d, 2H, J=8.76 Hz); 5.11 (s, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.33 (s, 1H); 2.69 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 1.80 (d, 3H, J=2.44). MS-ESI (neg.) m/e: 307.1 (M-H). [a]²⁰: -19.78 (c0.286, DMF).

(3 R )-3-[4-(3- 클로로벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (40.2).

MS-ESI (neg.) m/e: 327.0 (M-H). [α]²⁰: -20.50 (c0.158, DMF).

(3 R )-3-[4-(2'- 시아노 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (40.3).

MS-ESI (neg.) m/e: 394.1 (M-H). [α]²⁰: -25.04 (c0.143, DMF).

(3 R )-3-[4-(2- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (40.4).

MS-ESI (neg.) m/e: 361.0 (M-H). [α]²⁰: -14.69 (c0.286, DMF).

(3 R )-3-[4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (40.5).

MS-ESI (neg.) m/e: 323.0 (M-H). [α]²⁰: -27.20 (c0.324, DMF).

6.41 실시예 41

다음의 화합물들은 실시예 15의 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.

(3 S )-3-[4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 펜트 -4-인산 (41.1).

MS-ESI (pos.) m/e: 333.1 (M+H). [α]²⁰: +11.80 (c0.166, DMF).

(3 R )-3-[4-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 펜트 -4-인산 (41.2).

MS-ESI (pos.) m/e: 333.1 (M+H). [α]²⁰: -10.20 (c0.206, DMF).

6.42 실시예 42

반응식 42.1은 디아릴 에테르 화합물들의 제조에 대한 일반 과정을 나타낸다.

반응식 42.1

디아릴 에테르 화합물들의 제조를 위한 일반 과정: 플라스크에 페놀(1.0 당량), Cu(OAc)₂(1.0 당량), 아릴보론산(1.0~3.0 당량), 분말화된 4Å 분자체(molecular sieve)를 채웠다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂으로 희석시키고, 페놀 내의 약 0.1M 용액을 수득하고, Et₃N(5.0 당량)을 첨가하였다. 이종 반응 혼합물을 대기압하에서, 25℃로, 16시간 동안 교반한 후, 결과의 슬러리를 여과하고, 디아릴 에테르를 플래쉬 크로마토그래피에 의한 유기 여과물(organic filtrate)로부터 분리되었다. 다음으로, 결과의 에스테르를 MeOH, THF, 및 물의 1:1:1 혼합물 내의 LiOH(2.0 당량)로 25℃에서 2시간 동안 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 농축하여 순수한 산을 얻었다.

3-[4-(비페닐-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (42.4).

MS ESI m/e: 357.0 (M + H). ¹H NMR (500 MHz) (CDCl₃) δ 7.60-7.57 (4H, m); 7.46 (2H, dd, J=8.0, 8.0 Hz); 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz); 7.36 (1H, d, J=7.3 Hz); 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz); 7.04 (2H, d, J=8.6 Hz); 4.2-4.1 (1H, m); 2.87 (1H, dd, J=15.8, 8.6 Hz); 2.77 (1H, dd, J=15.8, 6.7 Hz); 1.88 (3H, d, J=2.3 Hz).

3-[4-(4- 페녹시 - 페녹시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (42.5).

MS ESI m/e: 373.0 (M + H). ¹H NMR (500 MHz) (CDCl₃) δ 7.37-7.32 (5H, m); 7.12 (2H, dd, J=8.0, 8.0 Hz); 7.03 (2H, d, J=7.5 Hz); 7.02 (2H, s); 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz); 4.1 (1H, m); 2.85 (1H, dd, J=15.8, 8.6 Hz); 2.75 (1H, dd, J=15.8, 6.7 Hz); 1.87 (3H, d, J=2.3 Hz).

3-[4-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (42.6).

MS ESI m/e: 387.0 (M + H). ¹H NMR (500 MHz) (CDCl₃) δ 7.47 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.42 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz); 7.37 (1H, d, J=7.3 Hz); 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz); 6.98 (4H, br. s); 6.93 (2H, d, J=9.7 Hz); 5.07 (2H, s); 4.10 (1H, m); 2.84 (1H, dd, J=15.7, 8.5 Hz); 2.75 (1H, dd, J=15.7, 6.7 Hz); 1.86 (3H, d, J=2.3 Hz).

반응식 42.2

( S )-3- tert - 부톡시카보닐아미노 -3-{4-[3-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤질옥시 ]- 페닐 }-프로피온산 (42.11).

MeOH/벤젠(4:1) 25mL 내의 3-Boc-아미노-3-(4-히드록시페닐)-프로파노산 (42.7)(703mg, 2.5mmol)에 헥산 내의 트리메틸실릴디아조메탄의 2M 용액 2.5mL를 25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여, 메틸 에스테르를 수득하였다. MS ESI m/e: 296.0 (M+H). DMF(10mL) 내의 메틸 에스테르 42.8(2.5mmol) 및 4-플루오로페녹시벤질 브로마이드 42.9(700mg, 2.5mmol)의 용액에 K₂CO₃(414mg, 3mmol)를 첨가하고, 결과의 혼합물을 25℃에서 오버나이트(14~16시간)로 교반하였다. 용액을 물(2OmL)로 희석하고, EtOAc(20mL)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. MS ESI m/e: 518.0 (M+Na). 메틸 에스테르 42.10(39mg, 0.08mmol)를 25℃에서 2시간 동안 MeOH, THF 및 물의 1:1:1 혼합물 1.5mL 내의 LiOH(10mg, 0.25mmol)로 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 농축하여 순수한 산 (42.11)을 얻었다. MS ESI m/e: 504.0 (M + Na). ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 8.5 (1H, br. s); 7.34 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz); 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.16 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.07-6.98 (5H, m); 6.93 (2H, d, J=11.7 Hz); 6.92 (1H, d); 5.3 (1H, br. s); 5.03 (2H, s); 3.0-2.8 (2H, m); 2.1-1.9 (1H, m); 1.44 (9H, s).

반응식 42.3

3-디메틸아미노-3-{4-[3-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤질옥시 ]- 페닐 }-프로피온산 (42.14).

(S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-3-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질옥시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (42.10)(1.0g, 2mmol)를 25℃에서 1시간 동안 CH₂Cl₂ 내의 10% TFA 용액으로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거시키고, 유리 아민 (42.12)을 얻었다. MS ESI m/e: 418.0 (M+Na). 아민(60mg, 0.15mmol)을 25℃에서 오버나이트(14~16시간)로 DMF 내의 과량의 포름알데히드(2 당량), NaBH(OAc)₃(85mg, 0.4mmol) 및 촉매량의 AcOH로 처리하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. MS ESI m/e: 424.1 (M+H). 메틸 에스테르를 25℃에서 2시간 동안 MeOH, THF 및 물의 1:1:1 혼합물 3mL 내의 LiOH(19mg, 0.45mmol)로 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 농축하여 순수한 산 (42.14)(23mg)을 얻었다. MS ESI m/e: 410.2 (M + H). ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 9.46 (1H, br. s); 7.72 (1H, d, J=16.0 Hz); 7.51 (2H, d, J=8.7 Hz); 7.36 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz); 7.17 (2H, d, J=7.0 Hz); 7.08-6.98 (5H, m); 6.94 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.34 (1H, d, J=16.0 Hz); 5.10 (2H, s); 3.4-2.9 (2H, m); 2.73 (6H, s); 2.1-1.9 (1H, m).

6.43 실시예 43

반응식 43.1

3-[2-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3-일)- 벤조옥사졸 -5-일]- 헥스 -4-인산 (43.3).

3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르(1.32g, 6mmol)를 80℃에서 3시간 동안 AcOH(10mL) 내의 HNO₃(0.30mL, 7.2mmol)로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거시키고, 플래쉬 크로마토그래피로부터 3-(3-니트로-4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르(613mg, 2.3mmol)를 분리하였다. MS ESI m/e: 264.0 (M+H). 다음으로, 니트로기를 70℃에서 3시간 동안 EtOH(10mL) 및 EtOAc(10mL) 내의 SnCl₂(2.62g, 11.6mmol)으로 환원하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na₂CO₃, 물 및 브린으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 다음으로, 조생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 3-(3-아미노-4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르(174mg, 0.74mmol)를 수득하였다. MS ESI m/e: 234.0 (M+H). DMF(3mL) 내의 3-(3-아미노-4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산 메틸 에스테르(174mg, 0.74mmol) 및 3-브로모벤잘데히드(278mg, 1.5mmol)를 25℃에서 2시간 동안 DDQ(204mg, 0.9mmol)로 처리하였다. 생성물은 역상 HPLC로 정제하였다. MS ESI m/e: 398.0 (M+H). DME(1mL) 내의 3-[2-(3-브로모-페닐)-벤조옥사졸-5-일]-헥스-4-인산 메틸 에스테르(19.6mg, 0.05mmol) 및 트리플루오로페닐보론산(38mg, 0.2mmol)와 수성 Na₂CO₃의 2M 용액 0.2mL를 80℃에서 14시간 동안 Pd(PPh₃)₄로 처리하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다. MS ESI m/e: 464.0 (M+H). 메틸 에스테르(7.8mg, 0.017mmol)를 25℃에서 2시간 동안 MeOH, THF 및 물의 1:1:1 혼합물 1mL 내의 LiOH(4mg, 0.1mmol)로 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 농축하여 순수한 산(7.6mg)을 얻었다. MS ESI m/e: 450.1 (M + H). ¹H NMR (500 MHz) (CDCl₃) δ 8.52 (1H, s); 8.30 (1H, d, J=7.8 Hz); 7.91 (1H, s); 7.83 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.82 (1H, s); 7.78 (2H, dd, J=8.0, 8.0 Hz); 7.67 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz); 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.46 (1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz); 4.29 (1H, m); 2.94 (1H, dd, J=15.8, 8.1 Hz); 2.84 (1H, dd, J=15.8, 6.9 Hz); 1.89 (3H, d, J=2.3 Hz).

6.44 실시예 44

반응식 44.1

아릴 벤질 에테르의 제조를 위한 일반 과정: EtOH(0.4M) 내의 3-(4-히드록시-페닐)-헥스-4-인산에 물 내의 1N NaOH 용액(3 당량)을 25℃에서 첨가하고, 70℃에서 5분 동안 교반하였다. EtOH(0.2M) 내의 ArCH₂X(X=Br, Cl, 1 당량)를 천천히 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 역상 HPLC로 정제하였다.

3-[4-(4- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-6- 일메톡시 )- 페닐 ]- 헥스 -4-인산 (44.3).

MS ESI m/e: 458.0 (M + H). ¹H NMR (400 MHz) (DMSO-d ₆) δ 12.6 (1H, br. s); 8.31 (1H, s); 8.12 (1H, d, J=8.7 Hz); 7.95 (1H, dd, J=8.7, 1.3 Hz); 7.41 (1H, s); 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz); 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz); 5.36 (2H, s); 4.47 (2H, q, J=8.0 Hz); 3.96 (1H, m); 2.62 (2H, d, J=7.6 Hz); 1.79 (3H, d, J=1.9 Hz); 1.21 (3H, t, J=8.0 Hz).

3-(4-{3-[4-(3- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-l- 카보닐 ]- 벤질옥시 }- 페닐 )- 헥스 -4-인산.

MS ESI m/e: 552.0 (M + H). ¹H NMR (400 MHz) (DMSO-d ₆) δ 12.5 (1H, br. s); 8.57 (1H, d, J=3.5 Hz); 8.12 (1H, dd, J=7.9, 1.6 Hz); 7.56-7.48 (3H, m); 7.41 (1H, d, J=7.5 Hz); 7.30-7.25 (3H, m); 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz); 5.16 (2H, s); 3.95 (1H, m); 3.2 (4H, m); 2.60 (2H, d, J=7.6 Hz); 2.52 (4H, m); 1.77 (3H, d, J=2.4 Hz).

3-(4-{4-[2-( l H -인돌-3-일)- 에틸설파모일 ]- 벤질옥시 }- 페닐 )- 헥스 -4-인산.

MS ESI m/e: 517.2 (M + H). ¹H NMR (400 MHz) (DMSO-d ₆) δ 12.5 (1H, br. s); 10.82 (1H, s); 7.83 (2H, d, J=8.3 Hz); 7.77 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz); 7.39 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.32 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz); 7.13 (1H, d, J=2.2 Hz); 7.06 (1H, dd, J=7.0, 8.0 Hz); 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz); 5.19 (2H, s); 3.95 (1H, m); 3.02 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.61 (2H, d, J=8.0 Hz); 1.78 (3H, d, J=2.4 Hz).

6.45 실시예 45

본 실시예는 (+/-)-3-[4-(2'-부톡시-5'-메틸-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산 (45)의 제조를 설명한다.

반응식 45.1

에틸 3-(4- 플루오로페닐 )-3-(4- 히드록시페닐 )- 아크릴레이트 (45.1).

리튬 헥사메틸디실라자이드 용액(23.1 mL, THF 내의 1M)에 THF(15mL) 내의 에틸(트리메틸실릴)아세테이트의 교반된 용액을 -78℃에서 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 더 교반하였다. THF(30mL) 내의 (4-플루오로페닐)-(4-히드록시페닐)-메타논(2g, 9.2mmol) 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석된 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 오일(1.405g)로서 화합물 45.1을 수득하였다.

3-(4- 플루오로페닐 )-3-(4- 히드록시페닐 )-프로피온산 에틸 에스테르 (45.2).

에탄올(12mL) 내의 화합물 45.1(385mg) 및 에틸 아세테이트(10mL) 용액을 질소 분위기 하, 실온에서 3시간 동안 10% Pd-C(50mg)로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 화합물 45.2(350mg)을 수득하였다.

3-[4-(2'- 부톡시 -5'- 메틸 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(4- 플루오로페닐 )-프로피온산 에틸 에스테르 (45.3).

DMF(2mL) 내의 화합물 45.2(48mg, 0.166mmol), 4'-브로모메틸-2-부톡시-5-메틸-비페닐(67mg, 0.2mmol) 및 세슘 카보네이트(81mg, 0.25mmol)의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 희석된 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 농축 후 얻어진 잔여물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 45.3(71mg)을 수득하였다.

(+/-)-3-[4-(2'- 부톡시 -5'- 메틸 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(4- 플루오로페 닐)-프로피온산 (45).

THF(3mL) 내의 화합물 45.3(56mg, 0.1mmol) 및 2N NaOH₍ _aq ₎ 용액(0.31mL, 0.62mmol)의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 희석된 HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 농축하여, 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 45(40mg)를 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, ppm), δ 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 4.5 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8-7.5 (m, 15H). MS ESI (neg.) m/e: 511.0 (M-H).

6.46 실시예 46

다음의 화합물들은 실시예 45에서 설명된 것들과 유사한 방법들에 따라 제조되었다: 3-(4-플루오로페닐)-3-[4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (46.1), 3-(4-플루오로페닐)-3-[4-(4-메틸-2-p-톨릴-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (46.2) 및 3-(4-플루오로페닐)-3-{4-[2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (46.3).

(4-히드록시페닐)-페닐-메타논을 출발 물질로 하여, 다음의 화합물들이 실시예 45에서 설명된 것들과 유사한 방법들에 따라 제조되었다: 3-[4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-3-페닐-프로피온산 (46.4), 3-[4-(2'-부톡시-5'-메틸-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온산 (46.5), 3-[4-(4-메틸-2-p-톨릴-티아졸-5-일메톡시-페닐]-3-페닐-프로피온산 (46.6), 3-페닐-3-{4-[2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (46.7), 3-[4-(2'-시아노-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온산 (46.8) 및 3-페닐-3-[4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (46.9).

(4-히드록시페닐)-피리딘-4-일-메타논을 출발 물질로 하여, 다음의 화합물들을 실시예 45에서 설명된 것들과 유사한 방법들에 따라 제조되었다: 3-[4-(2'-부톡시-5'-메틸-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-3-피리딘-4-일-프로피온산 (46.10) 및 3-피리딘-4-일-3-[4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산 (46.11).

6.47 실시예 47

본 실시예는 (+/-)-3-(4-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)벤질옥시]페닐)-3-(4-플루 오로페닐)-프로파노산 (47).

반응식 47.1

에틸 3-(4-(3- 요오도벤질옥시 ) 페닐 )-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노에이트 (47.1).

Cs₂CO₃(4.89g, 15mmol) 및 l-(브로모메틸)-3-요오도벤젠(4.45g, 15mmol)을 연속적으로 화합물 45.2(2.88g, l0mmol)의 건조 DMF(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(100mLx2)과 브린(100mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 화합물 47.1를 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 505.0 (M+H).

3-(4-[3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 벤질옥시 ] 페닐 )-3-(4- 플루오로페닐 )- 프로파노 에이트 (47.2).

CsF(96mg, 0.6mmol), 4-클로로-2-메틸페닐보론산(102mg, 0.6mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(70mg, 0.06mmol)을 질소 분위기 하에, 교반하면서 화합물 47.1(108mg, 0.2mmol)의 건조 1,2-디메톡시에탄(DME, 2 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 오버나이트로 교반하였다. 용매를 질소 흐름하에서 제거시키고, 잔여물을 CH₂Cl₂(2mL)에 녹이고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 47.2를 무색 오일로서 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e 503.0 (M+l).

(+/-)-3-{4-[3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 페닐 ]- 메톡시 ) 페닐 }-3-(4- 플루오로페 닐)- 프로파노산 (47).

LiOH(48mg, 2mmol)를 화합물 47.2(104mg, 0.2mmol)의 THF-H₂O(1/1, 4mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 1N HCl₍ _aq ₎을 첨가하여 혼합물을 0℃에서 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mLx2)로 추출하고, 물과 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 화합물 47(82mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz)(CDCl₃) δ 2.22 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.92-7.43 (m, 12H). MS ESI (neg.) m/e 473.0 (M-H).

6.48 실시예 48

다음의 화합물들을 실시예 47에서 설명된 방법들에 따라 제조하였다.

표 16

화합물	X
48.1	4-요오도
48.2	3-요오도
48.3	4-(3-벤질옥시페닐)
48.4	4-(3-부톡시페닐)
48.5	4-(5-에톡시-2-플루오로페닐)
48.6	4-(2-에톡시-6-플루오로페닐)
48.7	4-(2-부톡시-5-플루오로페닐)
48.8	4-(3-이소프로폭시페닐)
48.9	4-(2-플루오로-5-프로폭시페닐)
48.10	4-(4-클로로-2-메틸페닐)
48.11	4-(4-메톡시-2-메틸페닐)
48.12	4-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)
48.13	4-(2,4,6-트리메틸페닐)
48.14	4-(4-클로로-2-에톡시페닐)
48.15	4-(4-플루오로-2-에톡시페닐)
48.16	4-(2-이소프로폭시페닐)
48.17	3-(2,5-디메틸페닐)
48.18	3-(3-벤질옥시페닐)
48.19	3-(5-에톡시-2-플루오로페닐)
48.20	3-(4-클로로-2-메틸페닐)
48.21	3-(2-에톡시-5-메틸페닐)
48.22	3-(4-클로로-2-에톡시페닐)
48.23	3-(2-부톡시-5-메틸페닐)
48.24	3-(2-부톡시-5-플루오로페닐)
48.25	3-(4-에톡시페닐)
48.26	3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)
48.27	3-(3-이소프로폭시페닐)

6.49 실시예 49

본 실시예는 (+/-)-3-(4-(3-(4-트리플루오로메틸)페닐)벤질옥시)페닐)-4-(디에틸아미노)-3-메틸-4-옥소부탄산의 제조를 설명한다.

반응식 49.1

N -알릴-2-(4- 히드록시페닐 ) 프로판아미드 (49.1).

N, N'-카보닐디이미다졸(22.65g, 140mmol)을 THF(100mL) 내의 상업적으로 구입가능한 2-(4-히드록시페닐)프로피온산(21g, 127mmol)에 첨가하였다. 약간의 온도 상승과 가스 방출이 관찰되었다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 알릴아민(10.9g, 190.5mmol)과 Et₃N(19.2mL, 190.5mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 오버나이트로 교반하였다. 반응물을 물(200mL)로 퀀칭하고, 유기층을 에틸 아세테이트(50mLx3)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용리)로 정제하였다. 페놀 49.1을 백색 고체로 얻었다. MS ESI m/e: 206 (M-H).

반응식 49.2

2-(4-(3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤질옥시 ) 페닐 )- N - 알릴프로판아미드 (49.3).

Cs₂CO₃(23.1g, 71mmol)을 DMF(50mL) 내의 화합물 49.2(20.33g, 64.5mmol)와 페놀 49.1(13.23g, 64.5mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 오버나이트로 교반하였다. 반응물을 물(500mL)로 퀀칭하였다. 유기층을 에틸 아세테이트(75mLx3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 감압으로 제거하였다. 결과의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 10% 아세톤)으로 정제하여, 15.9g의 화합물 49.3을 수득하였다. MS ESI m/e: 440 (M-H).

반응식 49.3

2-(4-(3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤질옥시 ) 페닐 )-2- 메틸펜트 -4- 에네니트릴 (49.4).

3-아자-클라이젠 반응을 Walters 등 (1991) Tetrahedron Lett . 2: 179~182의 방법에 따라 수행하였다. 아미드 49.3(15.9g, 36.2mmol)과 PPh₃(21g, 80mmol)을 무수 디클로로메탄(160mL)에 용해시켰다. Et₃N(12g, 119.5mmol)과 CCl₄(18.4g, 119.5mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 반응물을 포화 브린(250mL)으로 퀀칭하였다. 유기층을 에틸 아세테이 트(50mLx3)로 추출하였다. 모아진 유기층들을 MgSO₄로 건조시키고, 감압으로 농축하였다. 결과의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 12.3g의 화합물 49.4를 수득하였다. ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.73 (4H, s); 7.70 (1H, s); 7.61-7.51 (3H, m); 7.41 (2H, d, J=8.9Hz); 7.05 (2H, d, J=8.9Hz); 5.76-5.72 (1H, m); 5.21-5.17 (4H, m); 2.71-2.59 (2H, m); 1.72 (3H, s).

반응식 49.4

2-(4-(3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤질옥시 ) 페닐 )-2- 메틸펜트 -4- 엔산 (49.5).

화합물 49.4를 에틸렌 글리콜(8mL), H₂O(0.25mL) 및 KOH(750mg)의 혼합물에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 190℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식혔다. 수층을 에틸 아세테이트(10mLx3)로 추출하였다. 추출물을 모으고, MgSO₄로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 결과의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 10% 아세톤)로 정제하여, 632mg의 화합물 49.5를 수득하였 다. MS ESI m/e:441 (M-H).

반응식 49.5

2-(4-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤질옥시 ) 페닐 )- N,N - 디에틸 -2- 메틸펜트 -4-엔 아미 드(49.6).

옥살릴 클로라이드(57.7mg, 0.45mmol)를 무수 디클로로메탄(4mL) 내의 화합물 49.5(100mg, 0.23mmol)에 한 방울씩 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밀봉튜브 내에서 50℃에서 오버나이트로 환류하였다. N₂의 흐름 하에서 디클로로메탄을 제거하였다. 무수 에테르(2mL)를 한 방울씩 첨가하고, 이어서 디에틸 아민(50mg, 0.96mmol)과 Et₃N(70mg, 0.69mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 오버나이트로 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 49.6을 82mg 수득하였다. MS ESI m/e: 496 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 7.72 (4H, s); 7.69 (1H, s); 7.6-7.5 (3H, m); 7.14 (2H, d, J=8.5Hz); 7.05 (2H, d, J=8.5Hz); 5.7-5.6 (1H, m); 5.15 (2H, s); 5.03-5 (2H, m); 3.5-3.2 (2H, m); 3.0-2.9 (2H, m); 2.74-2.64 (2H, m); 1.62 (3H, s); 1.13 (3H, s); 0.72 (3H, s).

반응식 49.6

(+/-)-3-(4-(3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤질옥시 ) 페닐 )-4-( 디에틸아미노 )-3-메틸-4- 옥소부탄산 (49).

산화 반응을 Henry 등 (1993) J. Org . Chem . 58: 4745의 방법에 따라 실시하였다. OsO₄의 촉매량을 아세톤(4mL) 내의 화합물 49.6(50mg, 0.1mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 과량의 Jones 시약(0.25mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 반응물을 물(2mL)로 퀀칭시키고, 수층을 디클로로메탄(2mLx3)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물들을 MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 제거하였다. 결과의 잔여물을 역상 HPLC상에서 정제하였다. MS ESI m/e: 514 (M-H).

6.50 실시예 50

본 실시예는 3-{4-[4'-(1,1-디플루오로-에틸)-비페닐-3-일메톡시]-페닐}-N,N-디메틸-숙시남산의 제조를 설명한다.

반응식 50.1

[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르 (50.1).

화합물 49.2(15.8g, 50.1mmol)를 DMF(30mL)내의 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(8.3g, 50mmol)에 첨가하고, 이어서 Cs₂CO₃(17.9g, 55mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 오버나이트로 교반하였다. 반응물을 물(300mL)로 퀀칭시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트(50mLx3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 브린으로 헹구고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성물(16.3g)은 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다. MS ESI(pos.) m/e: 423 (M+Na).

반응식 50.2

2-{4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 ]- 페닐 }-숙신산 4- tert -부틸 에스테르 1- 메틸 에스테르 (50.2).

THF(12mL) 내의 화합물 50.1(4g, 10mmol)을 -78℃에서 THF(1M, 12mL) 내의 LDA에 한 방울씩 첨가하였다. 결과의 혼합물을 THF(2mL) 내의 t-부틸 브로모아세테이트(2.15g, 11mmol)를 10분에 걸쳐서 첨가하기 전에, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 서서히 0℃로 되게 두었다. 반응물을 포화수성 NH₄Cl(20mL)로 퀀칭시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트(25mLx3)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 결과의 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3.3g의 화합물 50.2를 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 537 (M+Na). ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.72 (4H, s); 7.68 (1H, s); 7.58-7.49 (3H, m); 7.25-7.24 (2H, m); 6.98-6.97 (2H, m); 5.14 (2H, s); 4.04-4.0 (1H, m); 3.7 (3H, s); 3.1 (1H, m); 2.63 (1H, m); 1.42 (9H, s).

반응식 50.3

2-{4-[4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 ]- 페닐 }-숙신산 4- tert -부틸 에스테르 (50.3).

리튬 히드록사이드(121mg, 5mmol)을 MeOH/THF/H₂O(1:1:1, 90mL) 내의 화합물 50.2의 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10mLx3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 산 50.3(860mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.72 (4H, s); 7.67 (1H, s); 7.59-7.47 (3H, m); 7.29-7.25 (2H, m); 6.98-6.97 (2H, m); 5.14 (2H, s); 4.04-4.0 (1H, m); 3.1-3.053 (1H, m); 2.64-2.60 (1H, m); 1.4 (9H, s).

반응식 50.4

3-{4-[4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 ]- 페닐 }- N,N -디메틸- 숙시남산 tert -부틸 에스테르 (50.4).

디클로로메탄(2mL) 내의 화합물 50.3(50mg, 0.1mmol) 용액을 1-히드록시벤조트리아졸(15mg, 0.11mmol)과 EDC(21mg, 0.11mmol)로 순차적으로 처리하였다. 결과 의 혼합물을 디메틸아민(9mg, 0.2mmol)을 한 방울씩 첨가하기 전에, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2mLx3)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 모으고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 아미드 50.4(48㎎)를 수득하였다. 생성물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS ESI (pos.) m/e: 527 (M⁺).

반응식 50.5

(+/-)-3-{4-{4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 ]- 페닐 }- N,N -디메틸- 숙시남산 (50).

에스테르 50.4(48mg, 0.09mmol)를 디클로로메탄/TFA 용액(3:1, 2mL)에 녹였다. 결과의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 산 50(30mg)을 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 472 (M+H). ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.72 (4H, s); 7.67 (1H, s); 7.59-7.28 (3H, m); 7.2 (2H, d, J=8.6Hz); 7.0 (2H, d, J=8.6Hz); 5.13 (2H, s); 4.24-4.21 (1H, m); 3.20-3.13 (1H, m); 3.0 (3H, s); 2.95 (3H, s); 2.76-2.71 (1H, m).

6.51 실시예 51

본 실시예는 3-(4-메틸-티아졸-2-일-3-[4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메톡시)-페닐]-프로피온산의 제조를 설명한다.

반응식 51.1

3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 - 페닐 ]- 숙시남산 tert -부틸 에스테르 (51.1).

1-히드록시벤조트리아졸(225mg, 1.65mmol)과 EDC(315mg, 1.65mmol)를 디클로로메탄(25mL) 내의 화합물 50.3(750mg, 1.5mmol)에 순차적으로 첨가하였다. 결과의 혼합물을, 암모늄 히드록사이드(물 내의 25%, 630mg, 4.5mmol)를 한 방울씩 첨가하기 전에, 1시간 동안 교반하였다. 30분 후에 물(10mL)로 반응물을 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10mLx3)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 모으고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 클로마토그래피(헥산 내의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색고체로서 화합물 51.1(720mg)을 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 500 (M+H). ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.72 (4H, s); 7.68 (1H, s); 7.57-7.48 (3H, m); 7.29-7.25 (2H, m); 7.0-6.97 (2H, d, J=6,8Hz); 5.14 (2H, s); 3.91-3.88 (1H, m); 3.19-3.13 (1H, m); 2.60-2.55 (1H, m); 1.4 (9H, s).

반응식 51.2

3- 티오카바모일 -3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 tert -부틸 에스테르 (51.2).

Lawesson's 시약(81mg, 0.2mmol)을 THF(2mL) 내의 화합물 51.1(50mg, 0.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5mL)로써 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3mLx3)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 모으고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 투명한 필름으로서 화합물 51.2(40mg)를 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 516 (M+H). ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.72 (4H, s); 7.67 (1H, s); 7.51-7.48 (3H, m); 7.31-7.28 (2H, m); 7.0-6.97 (2H, m); 5.14 (2H, s); 4.25-4.22 (1H, m); 3.51-3.46 (1H, m); 2.78-2.72 (1H, m); 1.38 (9H, s).

반응식 51.3

에틸 3-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]- 프로파노에이트 (51.3).

EtOH(3mL) 내의 화합물 51.2(100mg, 0.19mmol) 용액을 클로로아세톤(88mg, 0.95mmol)으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 수성 HCl(6N, 25μL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 오버나이트로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 51.3(50mg)을 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 526 (M+H).

반응식 51.4

(+/-)-3-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 (51).

화합물 51.3(50mg, 0.1mmol)을 MeOH/THF/H₂O(1:1:1, 3mL)에 용해하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH=4로 산성화시키고, 디클로로메탄(3mLx3)으로 추출하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 화합물 51(40mg)을 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 498 (M+H). ¹H NMR (400MHz) (DMSO) δ 7.92 (2H, d, J=8.1Hz); 7.84 (3H, d, J=8.8Hz); 7.71 (1H, t, J=5.1Hz); 7.54 (2H, d, J=7Hz); 7.29 (2H, d, J=8.7Hz); 7.09 (1H, s); 7.01 (2 H, d, J=8.7Hz); 5.18 (2H, s); 4.66 (1H, m); 3.2 (1H, m); 2.93 (1H, m); 2.33 (3H, s).

6.52 실시예 52

본 실시예는 (+/-)-3-(4-((4-메틸-2-p-톨릴티아졸-5-일)메톡시)페닐)-3-(티오펜-2-일)프로판산의 제조를 설명한다.

반응식 52.1

2,2-디메틸-5-[4-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 벤질리덴 ]-[1,3]디옥산-4,6-디온 (52.1).

디히드로피란에 의한 페놀의 보호는 Miyashita 등(1977) J. Org . Chem. 42: 3772에서 제공된 방법에 기초하여 수행되었다. 화합물 1.1(500g, 2mol)을 디클로로메탄(4L)에 용해시켰다. 3,4-디히드로-2H-피란(250g, 3mol)을 현탁액에 첨가하고, 이어서 PPTS(5g, 20mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 약하게 환류하면서 가열하였다(3.5시간). HPLC는 반응이 ~90% 완결됨을 보여주었다. 반응물을 감압하에서 ~2L로 농축시켰다. 아세톤 1L를 첨가하고, 감압하에서 용매 2L를 제거하였다. 아세톤 1L를 첨가하고, 용매 1L를 감압하에서 제거하였다. 아세톤 0.5L를 첨가하고, 용매 0.5L를 감압하에서 제거하였다. 매우 미세하고, 옅은 황색 결정들의 결과의 슬러리를 여과하고, 이어서 아세톤 500mL로 2회 헹구었다. 생성물을 트랩(traps) 내에 더 이상 용매가 수집되지 않을 때까지 50℃로 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 미세하고, 옅은 황색 결정으로서 화합물 52.1(528g)를 수득하였다. ¹H NMR(400MHz)(DMSO-d ₆) δ 8.29 (s, 1H); 8.18 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.13 (d, 2H, J=8.9 Hz);. 5.67 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H).1.9-1.5 (m, 12H). MS ESI (pos.) m/e: 355.1 (M + Na).

반응식 52.2

(+/-)- 메틸3 -(4-히드록시 페닐 )-3-(티오펜-2-일)- 프로파노에이트 (52.2).

500mL 플라스크를 자석 교반막대, 질소 주입구 및 질소 배출구로 장착하고, 실온 수조에 두었다. 화합물 52.1(5.00g, 15.1mmol)을 무수 THF(150mL)와 함께 플라스크에 첨가하였다. 질소로 30분간 깨끗이 정화 후에, THF(1m, 18.1mL) 내의 티오펜-2-일-마그네슘 브로마이드 용액을 캐뉼러를 사용하여 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 수성 NH₄Cl(1M, 100mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 수층을 진한 HCl로 산성화시켜 pH ~ 2로 만들고, 에틸 아세테이트(150mLx2)로 추출하였다. 추출물을 브린으로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 10:1 DMF:물의 100mL 용액에 용해시키고, 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 500mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트(150mLx3)로 추출하였다. 유기성분을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(200mL)에 녹이고, 진한 H₂SO₄ 5방울을 첨가하고, 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용액을 회전식 증발기 상에서 잔여물로 농축시키고, 용리액으로서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획들을 모으고, 농축시켜서 점착성 오일로서 2.69g(10.3mmol)의 화합물 52.2를 얻었다.

반응식 52.3

(+/-)-3-(4-((4- 메틸 -2- p - 톨릴티아졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-3-(티오펜-2-일)프로판산 (52).

티아졸 클로라이드 3.1(108㎎, 0.457mmol)과 페놀 52.2(100㎎, 0.381mmol)를 DMF(1mL)에 녹이고, Cs₂CO₃(371㎎, 1.14mmol)로 처리하였다. 반응물을 물(15mL)과 메틸렌클로라이드(15mL)로 희석시키고, 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내의 33%~66% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 용리액을 농축하고, THF/MeOH/2N LiOH₍ _aq ₎(1:1:1) 용액(2mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시키고, 그 용액을 0.65N HCl_(aq)(2mL)에 부었다. 수층을 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하고, 모아진 유기층들을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 및 건조 후에, 카르복실산 52를 156mg(0.323mmol) 얻었다. ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23-7.30 (m, 5H), 6.89-6.97 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

6.53 실시예 53

본 실시예는 (+/-)-3-[4-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메톡시)-페닐]-3-(티아졸-2-일)-프로피온산의 제조를 설명한다.

반응식 53.1

(+/-)- 메틸 3-(4- 히드록시페닐 )-3-(티아졸-2-일) 프로파노에이트 (53.1).

500mL 플라스크를 자석 교반막대, 질소 주입구 및 질소 배출구로 장착하고, 실온 수조에 두었다. 화합물 52.1(5.00g, 15.1mmol)을 무수 THF(150mL)와 함께 플라스크에 첨가하였다. 질소로서 30분간 깨끗이 정화시킨 후, THF(1M, 18.1mL) 내의 티아졸-2-일-마그네슘 브로마이드 용액을 캐뉼러를 사용하여 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 수성 NH₄Cl(1M, 100mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 수층을 진한 HCl로 산성화시켜 pH~2로 만들고, 에틸 아세테이트(150mLx2)로 추출하였다. 추출물을 브린으로 세척하고, 농축하였다. 잔여물을 10:1 DMF:물 100mL에 용해시키고, 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 500mL로 희석시키고, 에틸 아세테이 트(150mLx3)로 추출하였다. 유기성분을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(200mL)에 녹이고, 진한 H₂SO₄ 5방울을 첨가하고, 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용액을 회전식 증발기 상에서 잔여물로 농축시키고, 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획들을 모으고, 농축시켜서 점착성 오일로서 1.90g(7.25mmol)의 화합물 53.1을 얻었다.

반응식 53.2

(+/-)-3[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(티아졸-2-일)-프로피온산 (53).

벤질 클로라이드 2.3(123㎎,0.456mmol)과 페놀 53.1(100㎎, 0.380mmol)을 아세톤(1mL)에 녹이고, Cs₂CO₃(371㎎, 1.14mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내의 30%~70% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 용리액을 농축하고, THF/MeOH/2N LiOH₍ _aq ₎(1:1:1) 용액(2mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시키고, 그 용액을 0.65N HCl(2mL)에 부었다. 수층을 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하고, 모아진 유기층들을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 및 건조 후에, 카르복실산 53을 150mg(0.311mmol) 얻었다. ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.47-7.77 (m, 9H), 7.24-7.27 (m, 3H), 6.99-7.00 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (dd, 1H, J = 6.8, 4.4 Hz), 3.47 (dd, 1H, J = 12.8, 6.8 Hz), 3.09 (dd, 1H, J =12.8, 4.4 Hz).

6.54 실시예 54

본 실시예는 (+/-)-3-[4-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일메톡시)-페닐]-3-(3-메틸티오펜-2-일)-프로피온산의 제조를 설명한다.

반응식 54.1

(+/-)- 메틸3 -(4- 히드록시페닐 )-3-(3- 메틸티오펜 -2-일) 프로파노에이트 (54.1).

500mL 플라스크를 자석 교반막대, 질소 주입구 및 질소 배출구로 장착하고, 실온 수조에 두었다. 화합물 52.1(5.00g, 15.1mmol)을 무수 THF(150mL)와 함께 플라스크에 첨가하였다. 질소로서 30분간 깨끗이 정화시킨 후, THF(1M, 18.1mL) 내의 3-메틸티오펜-2-일-마그네슘 브로마이드 용액을 캐뉼러를 사용하여 첨가하였다. 첨 가를 완결한 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 수성 NH₄Cl(1M, 100mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 수층을 진한 HCl로 산성화시켜 pH ~2로 만들고, 에틸 아세테이트(150mLx2)로 추출하였다. 추출물을 브린으로 세척하고, 농축하였다. 잔여물을 10:1 DMF:물 100mL에 용해시키고, 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 500mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트(150mLx3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(200mL)에 녹이고, 진한 H₂SO₄ 5방울을 첨가하고, 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용액을 회전식 증발기 상에서 잔여물로 농축시키고, 용리액으로서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획들을 모으고, 농축시켜서 점착성 오일로서 2.33g(7.25mmol)의 화합물 54.1을 얻었다.

반응식 54.2

(+/-)-3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(3- 메틸티오펜 -2-일)-프로피온산 (54).

벤질 클로라이드 2.3(113㎎, 0.434mmol)과 페놀 54.1(100㎎, 0.362mmol)를 아세톤(1mL)에 녹이고, Cs₂CO₃(371㎎, 1.14mmol)로 처리하였다. 반응물을 16시간 동안 50℃에서 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내의 30%~60% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 용리액을 농축하고, THF/MeOH/2N LiOH₍ _aq ₎(1:1:1) 용액(2mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시키고, 그 용액을 0.65N HCl(2mL)에 부었다. 수층을 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하고, 모아진 유기층들을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 및 건조 후에, 카르복실산 54를 154mg(0.311mmol) 얻었다. ¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.43-7.70 (m, 8H), 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.76 (d, 1H, 5.0 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.74 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.05 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 2.15 (s, 3H).

6.55 실시예 55

본 실시예는 메틸 3-(4-히드록시페닐)-3-(1H-피롤-1-일)프로파노에이트의 제조를 설명한다.

반응식 55.1

3-(4- 히드록시페닐 )-3-( 1H -피롤-1-일)프로판산 (55.1).

100℃에서, 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(8.5mmol)을 아세트산(34mL) 내의 3-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로판산(7.7mmol)과 소듐 아세테이트(46mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 감압하에서 아세트산을 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 10% 메탄올)로 정제하여, 화합물 55.1을 얻었다. LC-MS (neg.) m/e: 230.2 (M-H).

반응식 55.2

(+/-)- 메틸 3-(4- 히드록시페닐 )-3-( 1H -피롤-1-일) 프로파노에이트 (55).

트리메틸실릴디아조메탄(8mL, 디에틸 에테르 내의 2M, 16mmol)을 메탄올(25mL) 내의 화합물 55.1(7mmol) 용액에 첨가하였다. 10분 후, 용매를 제거시키고, 메틸 화합물 55를 수득하였다. MS ESI (pos.) m/e: 246.1 (M+H).

6.56 실시예 56

다음의 화합물들은 실시예 18에서 설명된 방법들에 따라 화합물 55로부터 제조되었다.

표 17

화합물 56.1. MS ESI (neg.) m/e: 431 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.3 (1H, s); 7.81 (2H, d, J=8 Hz); 7.30 (4H, m); 6.99 (2H, d, J=9Hz); 6.92 (2H, m); 5.98 (2H, m); 5.56 (1H, t, J=8Hz), 5.29 (2H, s); 3.18 (2H, m); 2.44 (3H, s); 2.38 (3H, s).

화합물 56.2. MS ESI (neg.) m/e: 464 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.92 (2H, m); 7.84 (3H, m); 7.72 (1H, d, J=8Hz); 7.53 (2H, m); 7.26 (2H, d, J=9Hz); 7.00 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, m); 5.55 (1H, d, J=8Hz); 5.19 (2H, s); 3.16 (2H, m).

화합물 56.3. MS ESI (neg.) m/e: 396 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.37 (1H, s); 7.65-7.77 (4H, m); 7.41-7.51 (5H, m); 67.27 (2H, m); 7.01 (2H, d, J=5Hz)); 6.92 (2H, m); 5.99(2H, m), 5.56 (1H, m); 5.18 (2H, s), 3.21 (2H, m).

화합물 56.4. MS ESI (neg.) m/e: 350 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 12.4 (1H, s); 7.30-7.34 (1H, t, J=8Hz); 7.26 (2H, d, J=9Hz); 7.01 (2H, m); 6.96 (2H, d, J=9Hz)); 6.90-6.92 (3H, m); 5.98 (2H, m), 5.55 (1H, t, J=8Hz); 5.07(2H, s); 3.78 (3H, s); 3.21(2H, m).

화합물 56.5. MS ESI (neg.) m/e: 364 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.24-7.31 (3H, m); 6.99 (2H, m); 6.88 (3H, m); 5.97 (2H, s); 5.55 (1H, m); 5.06(2H, s), 4.04 (2H, q, J=7Hz); 3.16 (2H, m); 1.34 (3H, t, J=7Hz).

화합물 56.6. MS ESI (neg.) m/e: 412 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.40-7.43 (3H, m); 7.16-7.26 (4H, m); 7.08 (1H, s); 7.03 (2H, d, J=8Hz)); 6.90-6.97 (5H, m); 5.98(2H, s), 5.54 (1H, t, J=8Hz); 5.09 (2H, s); 3.17 (2H, m) .

화합물 56.7. MS ESI (neg.) m/e: 396 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.70-7.71 (4H, m); 7.41-7.55 (4H, m); 7.39 (1H, m); 7.25 (2H, d, J=8Hz)); 6.98 (2H, d, J=9Hz); 6.89 (2H, s), 5.97 (2H, s); 5.55 (1H, t, J=8Hz); 5.12 (2H, s); 3.10 (2H, m).

화합물 56.8. MS ESI (neg.) m/e: 421 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 8.19 (1H, s); 8.05 (1H, d, J=8Hz); 7.87 (1H, d, J=8Hz); 7.80 (2H, d, J=8Hz); 7.71 (1H, t, J=8Hz); 7.56 (2H, d, J=8Hz); 7.26 (2H, d, J=8Hz); 6.98 (2H, d, J=8Hz); 6.90 (2H, d, J=8Hz); 5.98 (2H, m); 5.55 (2H, t, J=8Hz)); 5.17 (2H, s); 3.13 (2H, m).

화합물 56.9. MS ESI (neg.) m/e: 421 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.99 (1H, d, J=8Hz); 7.84 (1H, t, J=8Hz); 7.68 (1H, d, J=8Hz); 7.58-7.64 (5H, m); 7.17 (2H, d, J=8Hz); 6.96 (2H, d, J=8Hz); 6.81 (2H, m); 5.95 (2H, m); 5.55 (1H, t, J=7Hz); 5.18 (2H, s); 2.73 (2H, d, J=7Hz).

6.57 실시예 57

다음의 화합물들은 실시예 55와 실시예 56에 설명된 방법들에 따라 제조되었다.

표 18

화합물 57.1. MS ESI (neg.) m/e: 431 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.81 (2H, m); 7.28-7.32 (4H, m); 7.00 (2H, d, J=8Hz); 6.92 (2H, s); 5.99 (2H, s); 5.57 (1H, m); 5.30 (2H, s); 3.23 (2H, m); 2.44(3H, s); 2.38 (3H, s).

화합물 57.2. MS ESI (neg.) m/e: 464 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.93 (2H, d, J=8Hz); 7.83-7.86 (3H, m); 7.72 (1H, d, J=8Hz); 7.56 (2H, m); 7.27 (2H, d, J=9Hz); 7.01 (2H, d, J=9Hz); 6.91 (2H, m); 5.98 (2H, s); 5.55 (1H, d, J=8Hz); 3.14 (2H, m).

화합물 57.3. MS ESI (neg.) m/e: 396 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 7.63-7.76 (4H, m); 7.39-7.59 (5H, m); 7.15 (2H, d, J=8Hz); 6.77 (2H, s); 6.19 (2H, s); 5.64 (1H, s); 5.13 (2H, s); 3.22-3.26 (2H, m).

화합물 57.4. MS ESI (neg.) m/e: 350 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.33 (1H, t, J=8Hz); 7.25 (2H, d, J=8Hz); 7.01 (2H, m); 6.95 (2H, d, J=9Hz); 6.90 (3H, m); 5.98 (2H, s); 5.55 (1H, t, J=8Hz); 5.07 (2H, s); 3.78 (3H, s); 3.16 (2H, m).

화합물 57.5. MS ESI (neg.) m/e: 412 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.40-7.43 (3H, m); 7.24-7.26 (3H, m); 7.20 (1H, m); 7.10 (1H, s); 7.03 (2H, d, J=9Hz); 6.90-6.93 (5H, m); 5.98 (2H, m); 5.55 (1H, m); 5.10 (2H, s); 3.18 (2H, m).

화합물 57.6. MS ESI (neg.) m/e: 421 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.99 (1H, d, J=8Hz); 7.81(1H, m); 7.68 (1H, d, J=8Hz); 7.61-7.65 (5H, m); 6.92 (2H, m); 5.99 (2H, s); 5.56 (1H, t, J=8Hz); 5.20(2H, s); 3.19 (2H, m).

6.58 실시예 58

본 실시예는 (+/-)-3-(-4-(벤질옥시)페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (58.3)의 제조를 설명한다.

반응식 58.1

1-(4- 벤질옥시 )벤질)- 1H - 피라졸 (58.1).

DMF(35mL) 내의 피라졸(7.73mmol)과 수산화칼륨(7.73mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후, DMF(7mL) 내의 1-(벤질옥시)-4-(클로로메틸)벤젠(6.44mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반시키고, 생성물을 표준 수성 과정으로부터 얻었다. 잔여물의 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 백색 고체로서 화합물 58.1을 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 265 (M+H); ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.79 (1H, m); 7.46 (3H, m); 7.40 (2H, m); 7.36 (1H, m); 7.21 (2H, d, J=9Hz)); 5.27 (2H, s); 5.11 (2H, m).

반응식 58.2

1-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 ) 부트 -3- 에닐 )-1H- 피라졸 (58.2).

-78℃에서 THF(30mL) 내의 화합물 58.1(3.41mmol)의 용액에 헥산 내의 n-부 틸리튬(3.75mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 이어서 알릴 브로마이드(3.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 되게 오버나이트로 두고, 물의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시킨 후, 유기층을 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물의 컬럼 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 백색 고체로서 화합물 58.2를 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 305 (M+H).

반응식 58.3

3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-3-( 1H - 피라졸 -1-일)프로판산(58.3).

물(19mL) 내의 KMnO₄(1.68mmol) 용액을 화합물 58.2(1.08mmol), NaIO₄(2.2mmol), 아세톤(6mL) 및 아세트산(6mL)의 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸렌 글리콜(2mL)을 첨가하고, 1시간 더 교반시켰다. 실리카겔(메탄올:디클로로메탄 1:9로 용리)을 통한 여과에 의해 MnO₂를 제거하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 1:9)로 정제시켜, 화합물 58.3(243mg, 0.75mmol)을 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 323 (M+H).

반응식 58.4

메틸 3-(4- 벤질옥시 ) 페닐 )-3-( 1H - 피라졸 -1-일) 프로파노에이트 (58.4).

화합물 58.3은 반응식 55.2와 관련하여 설명된 방법과 유사하게 에스테르화 되었다.

반응식 58.5

(+/-)- 메틸 3-(4- 히드록시페닐 )-3-( 1H - 피라졸 -1-일) 프로파노에이트 (58).

메탄올(8mL) 내의 화합물 58.4(0.37mmol)와 소량의 Pd-C의 혼합물을 수소 분위기 하에서, 실온에서 20분간 교반하였다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 58(81mg, 0.33mmol)을 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 247 (M+H).

6.59 실시예 59

다음의 화합물들은 실시예 18에 설명된 방법들에 따라서 화합물 58로부터 제조되었다.

표 19

화합물 59.1. MS ESI (neg.) m/e: 321 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.84 (1H, d, J=2Hz); 7.40-7.50 (5H, m); 7.35 (1H, m); 7.27(2H, d, J=9Hz); 6.97 (2H, d, J=9Hz); 6.24 (1H, s); 5.79 (1H, m); 5.06 (2H, s); 3.3(1H, m); 3.12 (1H, m).

화합물 59.2. MS ESI (neg.) m/e: 397 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.85 (1H, s); 7.64-7.77 (4H, m); 7.41-7.50 (6H, m); 7.29(2H, d, J=8Hz); 7.01 (2H, d, J=9Hz); 6.24 (1H, s); 5.80 (1H, m); 5.18 (2H, s); 3.3(1H, m); 3.12 (1H, m).

화합물 59.3. MS ESI (neg.) m/e: 465 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.93 (2H, d, J=8Hz); 7.85 (4H, m); 7.73 (1H, d, J=7Hz); 7.54(2H, m); 7.29 (1H, s); 7.28 (2H, m); 7.00 (2H, m); 6.23(1H, s); 5.80 (1H, m); 5.20 (2H, s); 3.3(1H, m); 3.14 (1H, m).

화합물 59.4. MS ESI (neg.) m/e: 479 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.92 (2H, m); 7.82-7.86 (3H, m); 7.72 (1H, m); 7.52-7.56 (2H, m); 7.36 (1H, s); 7.20 (2H, d, J=9Hz); 6.99 (2H, d, J=9Hz); 6.02 (1H, m); 5.69 (1H, m); 5.14 (2H, s); 3.3 (1H, m); 2.98 (1H, m); 2.24 (3H, s).

화합물 59.5. MS ESI (neg.) m/e: 411 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.63-7.73 (4H, m); 7.36-7.52 (6H, m); 7.20 (2H, d, J=8Hz); 6.99 (2H, d, J=8Hz); 6.01 (1H, s); 5.70 (1H, m); 5.17 (2H, s); 3.3 (1H, m); 2.99 (1H, m); 2.24 (3H, s).

화합물 59.6. MS ESI (neg.) m/e: 479 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.93 (2H, m); 7.84 (3H, m); 7.71 (2H, m); 7.55 (2H, m); 7.26(2H, d, J=9Hz); 7.00 (2H, d, J=9Hz); 6.00 (1H, s); 5.69 (1H, m); 5.19 (2H, s); 3.3 (1H, m); 3.05 (1H, m); 2.15 (3H, s).

화합물 59.7. MS ESI (neg.) m/e: 411 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.64-7.74 (5H, m); 7.39-7.52 (5H, m); 7.26 (2H, d, J=9Hz); 6.99 (2H, d, J=9Hz); 5.99 (1H, s); 5.68 (1H, m); 5.17 (2H, s); 3.3 (1H, m); 3.06 (1H, m); 2.15 (3H, s).

6.60 실시예 60

본 실시예는 에틸 3-(4-히드록시페닐)-3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로파노에이트의 제조를 설명한다.

반응식 60.1

2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )- N -( 프로프 -2- 이닐 ) 아세트아미드 (60.1).

DMF(60mL) 내의 4-(벤질옥시)페닐아세트산(20.7mmol), 1-히드록시벤조트리졸수화물(37mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(37mmol), 프로파르길아민(20.7mmol) 및 N-메틸모르폴린(62mmol)의 혼합물을 오버나이트로 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석시키고, 1N HCl, 물, 포화 Na₂CO₃ 용액, 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 디클로로메탄으로 가루로 만들었다. 여과 및 건조 후, 백색 고체로서 화합물 60.1을 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 280 (M+H).

반응식 60.2

2-(4-( 벤질옥시 )-벤질)-5- 메틸 옥사졸 (60.2).

디클로로메탄(100mL) 내의 화합물 60.1(10.1mmol), AuCl₃(1mmol)의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 추가적으로 디클로로메탄(100mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 용액과 포화 브린으로 세척하였다. Na₂SO₄로 건조, 감압하에서 농축 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여, 화합물 60.2를 얻었다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 280 (M+H).

반응식 60.3

에틸 3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-3-(5- 메틸옥사졸 -2-일) 프로파노에이트 (60.3).

화합물 60.3은 실시예 58의 방법에 따라서 화합물 60.2로부터 얻어졌다.

반응식 60.4

(+/-)-에틸 3-(4- 히드록시페닐 )-3-(5- 메틸옥사졸 -2-일) 프로파노에이트 (60).

화합물 60은 실시예 58의 방법에 따라서 화합물 60.3으로부터 얻어졌다.

6.61 실시예 61

다음의 화합물들은 실시예 18에 설명된 방법들에 따라서 화합물 60으로부터 제조되었다.

표 20

화합물 61.1. MS ESI (neg.) m/e: 336 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.41-7.46 (4H, m); 7.36 (1H, m); 7.17 (2H, d, J=9Hz); 6.97 (2H, d, J=9Hz); 6.73 (1H, s); 5.09 (2H, s); 4.44 (1H, m); 3.08 (1H, m); 2.71 (1H, m); 2.22 (3H, s).

화합물 61.2. MS ESI (neg.) m/e: 480 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.91-7.93 (2H, m); 7.82-7.85 (3H, m); 7.72 (2H, d, J=7Hz); 7.54 (2H, m); 7.18 (2H, d, J=8Hz); 6.99 (2H, d, J=8Hz); 6.72 (1H, s); 5.17 (2H, s); 4.44 (1H, m); 3.08 (1H, m); 2.74 (1H, m); 2.21 (3H, s).

화합물 61.3. MS ESI (neg.) m/e: 447 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.80 (2H, d, J=8Hz); 7.30 (2H, d, J=8Hz); 7.19 (2H, d, J=8Hz); 7.00 (2H, d, J=8Hz); 6.73 (1H, s); 5.27 (2H, s); 4.44 (1H, m); 3.10 (1H, m); 2.73 (1H, m); 2.43 (3H, s); 2.34 (3H, s); 2.21 (3H, s).

화합물 61.4. MS ESI (neg.) m/e: 366 (M-H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.32 (1H, t, J=8Hz); 7.16 (2H, d, J=8Hz); 7.00(2H, m); 6.96 (2H, m); 6.89 (1H, m); 6.72 (1H, s); 5.05 (2H, s); 4.42 (1H, m); 3.76 (3H, s); 3.06 (1H, m); 2.76 (1H, m); 2.21 (3H, s).

화합물 61.5. MS ESI (pos.) m/e: 500 (M+H). ¹H NMR (500MHz) (DMSO-d₆) δ 7.50 (2H, d, J=8Hz); 7.44 (2H, d, J=8Hz); 7.11-7.18 (4H, m); 6.97 (3H, m); 6.71 (1H, s); 5.10 (2H, s); 4.43 (1H, m); 3.93 (2H, t, J=7Hz); 3.06 (1H, m); 2.70 (1H, m); 2.20 (3H, s); 1.61 (2H, m);1.36 (2H, m); 0.86 (3H, t, J=7Hz).

6.62 실시예 62

본 실시예는 3-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤질옥시)페닐)-3-(이속사졸-5-일)프로파노산 (62)의 제조를 설명한다.

반응식 62.1

5-(4,4- 디에톡시 -l-(4-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 페닐 ) 부트 -2- 이닐 )-2,2-디메틸-l,3-디옥산-4,6- 디온 (62.1).

무수 THF(65mL) 내의 프로피올알데히드 디에틸 아세탈(5g, 39mmol)을 -5℃로 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드(무수 THF의 14mL 내 39mmol)를 10분 동안 한 방울씩 첨가하였다. 45분 후, 그리냐르 시약(Grignard reagent) 용액을 무수 THF(50mL) 내의 화합물 52.1에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl_(aq)(20mL)로 퀀칭하고, 헥산(100mL)으로 희석시켰다. 강하게 혼합한 후, 층들을 분리하고, 유기층을 제거하였다. 수층을 산성화시키고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층들을 포화 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압으로 농축하였다. 잔여물을 더 이상의 정제 없이 즉시 사용하였다. MS ESI (pos.) m/e: 478.3 (M+NH₄)⁺.

반응식 62.2

에틸 6,6- 디에톡시 -3-(4-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 페닐 ) 헥스 -4- 이노 에이트 (62.1).

가에탄올분해(ethanolysis) 및 탈탄산화를 실시예 16의 방법에 따라 수행하였다. 에스테르 62.2를 옅은 황색 오일(8g)로서 수득하였다.

반응식 62.3

에틸 3-(4- 히드록시페닐 )-3-( 이속사졸 -5-일) 프로파노에이트 (62.3).

화합물 62.2(1g, 2.5mmol) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드(0.43g, 6.2mmol)를 에탄올(10mL) 및 물(1mL)의 혼합물에 용해시켰다. 2시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 물 200mL로 희석하고, 디에틸 에테르(2x100mL)로 추출하였다. 모아진 유기층들을 포화 브린으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압으로 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내의 5% 메탄올 용리액)로 정제하였다. 화합물 62.3을 진한 오일(0.38g)로서 수득하였다. ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H); 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H); 6.77 (d, J=8.5, 2H); 5.98 (d, J=1.0 Hz, 1H); 5.30 (s, 1H); 4.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.15 (dd, J=16, 7.5 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=16, 8.0 Hz, 1H); 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

반응식 62.4

에틸 3-(4-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤질옥시 ) 페닐 )-3-( 이속사졸 -5-일)- 프로파노에이트 (62.4).

화합물 62.3을 실시예 2의 과정에 따라 알킬화시켰다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 496.1 (M+H). ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H); 7.70 (s, 4H); 7.66 (s, 1H); 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H); 6.96 (d, J=8.5, 2H); 5.99 (s, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.67 (t, J= 7.7 Hz, 1H); 4.08 (m, 2H); 3.16 (dd, J=16, 7.5 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=16, 8.0 Hz, 1H); 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

반응식 62.5

(+/-)-3-(4-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤질옥시 ) 페닐 )-3-( 이속사졸 -5-일)- 프로파노산 (62).

화합물 62.4를 빙초산(1mL) 및 물(0.3mL)에 용해시키고, 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 1N HCl(0.1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 탈이온화된 물(50mL)에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층들을 포화 브린으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과한 후, 감압으로 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내 5% 메탄올 용리액)로 정제하여, 화합물 62를 진한 오일(26mg)로서 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 468.1 (M+H). ¹H NMR (500MHz) (CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H); 7.70 (s, 4H); 7.66 (s, 1H); 7.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H); 6.96 (d, J=8.5, 2H); 5.99 (s, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.67 (t, J= 7.7 Hz, 1H); 4.08 (m, 2H); 3.16 (dd, J=16, 7.5 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=16, 8.0 Hz, 1H); 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

6.63 실시예 63

본 실시예는 3-[4-(2'-부톡시-5'-메틸-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일) 프로피온산 및 3-[4-(2'-부톡시-5'-메틸-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일) 프로피온산의 제조를 설명한다.

반응식 63.1

에틸 3-(4- 히드록시페닐 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 프로파노에이트 (63.1) 및 에틸 3-(4- 히드록시페닐 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 프로파노에이트 (63.2).

화합물 62.2를 무수 에탄올(6mL)에 용해하였다. 6N HCl₍ _aq ₎(0.6mL) 내의 메틸히드라진(173mg, 3.7mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하면서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 200mL에 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃로 중화시킨 후, 디에틸 에테르(2x100mL)로 추출하였다. 모아진 유기층들을 포화 브린으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 감압으로 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내의 5% 메탄올)로 정제하였다. 화합물 63.1 및 63.2를 ¹H-NMR로 ~4:5 비의 분리할 수 없는 혼합물로서 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 275.2 (M+H).

반응식 63.2

에틸 3-[4-(2'- 부톡시 -5'- 메틸 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(l- 메틸 -1 H - 피라 졸-5-일) 프로피온산 (63.3) 및 에틸 3-[4-(2'- 부톡시 -5'- 메틸 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일) 프로파노에이트 (63.4).

63.1 및 63.2의 혼합물을 실시예 2의 방법에 따라 4-(2-부톡시-5-메틸)페닐)벤질 브로마이드로 알킬화시켰다. 화합물 63.3과 63.4는 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내의 3% 아세톤)로 분리하였다.

반응식 63.3

(+/-)-3-[4-(2'- 부톡시 -5'- 메틸 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(1- 메틸 -1 H - 피 라졸-5-일) 프로피온산 (63.5). 25mL 배모양 플라스크에 에탄올(1mL), 화합물 63.3(20mg, 0.04mmol) 및 2N NaOH₍ _aq ₎(2mL, 4.0mmol)를 넣었다. 결과의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x10mL)로 추출하였다. 모아진 추출물들을 브린으로 세척하고, 농축하였다. 결과의 잔여물을 preparatory TLC(디클로로메탄 내의 30% 아세톤)로 정제하여, 화합물 63.5(4.0mg)를 수득하였다. ¹H NMR(400MHz)(CDCl₃) δ 7.55 (d, 2H, J=2 Hz); 7.42 (d, 2H, J=2 Hz); 7.29 (m, 1H); 7.19-7.08 (m, 4H); 6.95-6.86 (m, 3H); 5.98 (s, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.46 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.31 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.33 (s, 3H); 1.67 (m, 3H); 1.40 (m, 3H); 0.90 (t, 3H, J=6 Hz). MS ESI (neg.) m/e: 497.2 (M-H).

반응식 63.4

(+/-)-3-[4-(2'- 부톡시 -5'- 메틸 -비페닐-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(1- 메틸 -1H- 피 라졸-3-일) 프로피온산 (63.6).

63.4의 가수분해를 상기 설명된 것과 같이 수행하였다. MS ESI (neg.) m/e: 497.2 (M-H).

6.64 실시예 64

다음의 화합물들을 실시예 63에서 설명된 방법들에 따라 화합물 63.1 및 63.2로부터 제조하였다.

(+/-)-3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(4-((4- 메틸 -2- p - 톨릴티아졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로피온산 (64.1).

¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.84 (m, 2H); 7.12 (m, 5H); 6.89 (m, 2H); 5.92 (s, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.46 (q, 1H, J=6 Hz); 3.88 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.50 (s, 3H); 2.39 (s, 3H). MS ESI (neg.) m/e: 446.2 (M-H).

(+/-)-3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-3-(4-((4- 메틸 -2- p - 톨릴티아졸 -5-일) 메톡 시) 페닐 ) 프로파노산 (64.2). MS ESI (neg.) m/e: 446.2 (M-H).

(+/-)-3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메 톡시)- 페닐 ]-프로피온산 (64.3).

¹H NMR (400MHz) (CDCl₃) δ 7.69-7.46 (m, 8H); 7.26-6.92 (m, 5H); 5.96 (s, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.47 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.25 (m, 1H); 2.99 (m, 1H). MS ESI (neg.) m/e: 479.2 (M-H).

(+/-)-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3-[4-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일메 톡시)- 페닐 ]-프로피온산 (64.4).

¹H NMR (400MHz) (CHCl₃-d ₃) δ 7.85-7.44 (m, 8H); 7.06 (d, 2H, J=6 Hz); 6.92 (s, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.46 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.96 (m, 1H). MS ESI (neg.) m/e: 479.2 (M-H).

6.65 실시예 65: 세포주를 이용한 에쿼린 검정( cell - based aequorin assay )

GPR40 신호전달 경로에 대한 화합물들의 조절 활성을 특정하기 위하여 세포주를 이용한 에쿼린 검정을 수행하였다. 예시적인 검정에 있어서, 1.4x10⁷개의 세포가 플레이팅된 15cm 조직 배양 디쉬(dish)에서, CHO 세포주를 5μg의 GPR40 발현 벡터와 5μg의 에쿼린 발현 벡터(Euroscreen)로 Lipofectamine 2000(Invitrogen)를 사용하여 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 후, 17~24시간이 경과된 때, 세포들을 phosphate buffered saline(PBS)으로 세척하고, 2mL의 트립신(0.25%(w/v))을 처리하여 조직 배양 디쉬로부터 탈착시켰다. 트립신화는 20mM Hepes(H/HBSS)와 0.01% 지방산-프리 소혈청 알부민(BSA) 또는 0.625% 지방산-프리 인간 혈청 알부민(HSA)을 함유하는 28mL의 Hanks Buffered Salt Solution으로 처리하여 정지시켰다. 코엘란트라진(coelantrazine)을 1μg/mL로 첨가하고, 세포를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 매 15분 마다 약하게 혼합시켰다. 10mM 저장액(stock solution)의 제조를 위하여 화합물을 디메틸 술폭사이드에 용해시켰다. 화합물을 0.01% BSA 또는 0.625% HSA를 함유하는 H/HBSS로 희석시켰다. 투여량 반응을 결정하기 위하여, 테스트 화합물의 순차적인 희석액을 제조하였다.

에쿼린 발광 측정을 EG&G Berthold 96-well luminometer로 수행하고, 세포와 화합물을 혼합한 후, 20초 간격으로 반응을 측정하였다. 투여량 반응을 결정하기 위하여, 2~20초로부터의 반응면적(area-under-curve)이 곡선화되었다. EC₅₀(50% 최대 반응에 도달되는 효과적인 농도)이 투여량 반응 곡선으로부터 결정되었다.

표 21은 본 발명의 예시적인 화합물들로부터 얻어진 인간 GPR40과 관련되는 활성에 대한 대표적인 결과(EC₅₀ 값)를 나타낸다.

표 21의 스테레오이소머들은 S-에난티오머 또는 R-에난티오머로 특정되고, 만약 특정되지 않는다면, S-에난티오머와 R-에난티오머의 혼합물이다. 추가적으로, 본 발명은 본원에서 설명된 합성 방법, 또는 이러한 방법들로부터 필요 최소한의 수식들이 채택된 합성 방법에 따라 제조되는, 각 화합물의 라세미체를 포함하는 S-에난티오머, R-에난티오머 및 S-에난티오머와 R-에난티오머의 혼합물을 제공한다.

6.66 실시예 66: 인슐린 분비 검정

C57/B16 생쥐를 이산화탄소 가스로 마취시켰다. 췌관을 십이지장(duodenum) 근처에서 클램프(clamp)로 죄고, 캐뉼러를 꽂았다. 다음으로, 0.75mg/mL 콜라게나아제 XI(Sigma)를 함유하는 H/HBSS를 캐뉼러를 통하여 이자로 주입하였다. 이자를 절개하고, 효소적 분해(enzymatic digestion)을 완성하기 위하여 37℃에서 13분 동안 인큐베이션하였다. 콜라게나아제 분해물을 1% BSA를 함유하는 H/HBSS로 퀀칭하고, 동일한 완충액으로 1회 세척하였다. 랑게르한스 섬(Islets)은 Histopaque(Sigma)를 사용하여 밀도 구배 원심분리를 사용하여 정제할 수 있으며, 실체 현미경(streomicroscope)으로 손채취(hand-pick)할 수 있다.

랑게르한스 섬을 10% 소 태아 혈청과 50μM β-메르캅토에탄올(β-mercaptoethanol)을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RMPI) 배지에서 오버나이트로 배양하였다. 오버나이트 배양 후, 랑게르한스 섬을 2.8mM 글루코오스를 함유하는 Dulbecco's Modification of Eagle's medium(DMEM)에서 1시간 동안 배양하였다.

인슐린 분비를 결정하기 위하여, 랑게르한스 섬을 12.5mM 글루코오스와 테스트 화합물을 함유하는 DMEM에서 1시간 동안 배양하였다. 랑게르한스 섬으로부터 배양 배지로 분비된 인슐린을 인슐린 ELISA를 사용하여 측정하였다.

본 명세서에서 인용된 모든 간행물들과 특허출원들은 각각의 간행물 또는 특허출원이 특별하게 개별적으로 참고문헌으로 수록된다는 지적이 있는 경우라면, 참고문헌으로 본원에 수록된다. 본 발명이 이해를 명확하게 하기 위한 목적으로 반응식과 실시예의 방법을 통하여 상세히 설명되어 졌지만, 본 발명이 교시하는 바와 같이, 첨부된 청구항의 취지 및 범위에 벗어나지 않는 특정 변화들과 수식들이 가해질 수 있다는 점은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 명백할 것이다.

표 21

Claims

다음의 일반식 (I)을 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 프로드러그:

여기에서,

Q는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이고;

L¹은 결합, C₁ _~ ₄알킬렌, C₂ _~ ₄헤테로알킬렌, O, S(O)_m, N(R¹), C(O)-C₅ _~ ₇헤테로시클로알킬렌, C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂ 또는 C(O)N(R²)이고;

P는 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬렌 또는 C₃ _~ ₈시클로알킬렌이고;

L²은 결합, C₁ _~ ₆알킬렌, C₂ _~ ₆헤테로알킬렌, 옥시메틸렌, O, S(O)_m, N(R¹), C(O)N(R²), SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)C(O), C₂ _~ ₄알킬렌-C(O)N(R²), C₂ _~ ₄알킬렌-N(R²)C(O), C₁ _~ ₄알킬렌-SO₂N(R²), C₁ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂, C₂ _~ ₄알킬 렌-SO₂N(R²) 또는 C₂ _~ ₄알킬렌-N(R²)SO₂이고;

M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, C₅ _~ ₈시클로알킬렌, 아릴C₁ _~ ₄알킬렌 또는 헤테로아릴C_1~ ₄알킬렌이고;

X는 CR³R⁴, N(R⁵), O 또는 S(O)_n이고;

L³은 결합, C₁ _~ ₅알킬렌 또는 C₂ _~ ₅헤테로알킬렌이고, 만약 L²가 결합이면, L³는 결합이 아니다;

A는 -CO₂H, 테트라졸-5-일, -SO₃H, -PO₃H₂, -SO₂NH₂, -C(O)NHSO₂CH₃, -CHO, -C(O)R⁶, -C(O)NHR⁶, -C(O)NHOR⁷, 티아졸리딘디온-일, 히드록시페닐 또는 피리딜이고;

R¹은 C₁ _~ ₆알킬, 아릴C₁ _~ ₃알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이고;

R²는 수소, C₁ _~ ₆알킬 또는 C₂ _~ ₆헤테로알킬이고;

R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₃ _~ ₈알케닐, C_2~8알키닐, C₃ _~ ₈알키닐, -NR⁸R⁹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹³ 또는 -NR¹²S(O)_PR¹³이고;

R⁴는 수소, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐 또는 C₂ _~ ₈알키닐이고;

선택적으로 R³ 및 R⁴는 조합되어 N, O 및 S로부터 선택된 0~3개의 헤테로원자들을 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다;

R⁵는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐 또는 C₃ _~ ₈시클로알킬이고;

R⁶는 헤테로아릴이고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _~ ₅알킬이고;

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, C₁ _~ ₅알킬, 옥시C₁ _~ ₅알킬 또는 카르복시C₁ _~ ₅알킬이고;

선택적으로 R⁸ 및 R⁹는 조합되어, 그들과 연결된 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 부가적인 0~2개의 헤테로원자들을 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다;

R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈헤테로알킬, C₃ _~ ₈시클로알킬 및 C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

선택적으로 R¹⁰ 및 R¹¹은 조합되어, 그들과 연결된 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 부가적인 0~2개의 헤테로원자들을 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원소 고리를 형성한다;

R¹³은 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈헤테로알킬, C₃ _~ ₈시클로알킬 또는 C₃ _~ ₈헤테로시클로알킬이고;

아래첨자 m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다; 그리고

아래첨자 p는 1 또는 2이다; 그리고

상기 화합물은 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산; β-에테닐-4-페닐메톡시-벤젠프로판산; 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-β-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]-벤젠프로판산; N-[4-(벤조일아미노)페닐]-N-페닐-글리신; 3-(4-(이소펜틸옥시)벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트; 3-(4-이소부톡시벤즈아미도)-3-페닐프로파노에이트; (R)-2-((1R,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; (R)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)프로판산; 3-(4-클로로페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(푸란-2-카르복스아미도)프로판산; 3-(4-클로로벤즈아미도)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판산; 3-(2-(2-(3,4-디메틸페녹시)에틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판산; {2-브로모-4-[(3,4-디클로로-페닐)-히드라조노메틸]-6-에톡시-페녹시}-아세트산; 2-(4-(2-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)에틸)페녹시)-2-메틸프로판산; 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(2-플루오로페닐)-4,5-디히드로피라졸-1-일)-5-옥소펜탄산; 2-(2-(3-(3,4-디 히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)아세트아미도)아세트산; 3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-4-페닐-부티르산; 3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-3-페닐술파닐-프로피온산; 3-(5-(2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디니트로페닐)프로판산; 3-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판산; 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)펜트-4-인산; 3-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인산; β,β-디메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]메틸]티오]-벤젠프로판산; β-아미노-4-[(4-브로모-2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-l-페닐-lH-피라졸-3-일)메톡시]-3-메톡시-벤젠프로판산; 또는 이들의 염은 아니다.
제1항에 있어서, P 및 M이 벤젠이면, L², X 및 L³ 중 적어도 두 개는 CH₂가 아닌 화합물.
제1항에 있어서, Q가 아릴 또는 헤테로아릴이며, L¹이 결합이며, M이 모노시클릭 방향족 고리이며, X가 N(R⁵), O 또는 S(O)_n이며, A가 카르보닐기를 포함하면, P는 1,2-아졸 고리가 아닌 화합물.
제1항에 있어서, Q가 아릴이며, L¹이 결합이며, M이 방향족 고리이며, X가 CR³R⁴, O 또는 S(O)_n이며, A가 카르보닐기를 포함하면, P는 푸란 또는 티오펜이 아닌 화합물.
제1항에 있어서, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 벤조티아졸, 푸린, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 벤조옥사디아졸, 디벤조푸란, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, P는 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 푸린, 인돌, 카르볼린, 이소퀴놀린, 퀸옥살린 및 퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항의 화합물.
제1항에 있어서, A는 -CO₂H, 테트라졸-5-일, -C(O)NHSO₂CH₃, 또는 -C(O)NHR⁶인 화합물.
제1항에 있어서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, 또는 -NR⁸R⁹인 화합물.
제9항에 있어서, R⁴는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, M은 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 또는 C₅ _~ ₈시클로알킬렌인 화합물.
제11항에 있어서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, 또는 -NR⁸R⁹인 화합물.
제12항에 있어서, A는 -CO₂H 또는 테트라졸-5-일인 화합물.
제12항에 있어서, A는 -CO₂H인 화합물.
제14항에 있어서, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)인 화합물.
제15항에 있어서, L³은 C₁ _~ ₅알킬렌 또는 C₂ _~ ₅헤테로알킬렌인 화합물.
제16항에 있어서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 화합물.
제1항에 있어서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 화합물.
제18항에 있어서, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)인 화합물.
제19항에 있어서, L³은 C₁ _~ ₅알킬렌인 화합물.
제20항에 있어서, A는 -CO₂H인 화합물.
제21항에 있어서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, 또는 -NR⁸R⁹인 화합물.
제22항에 있어서, M은 벤젠 또는 헤테로방향족 고리인 화합물.
제23항에 있어서, R⁴는 수소인 화합물.
제23항에 있어서, L¹은 결합, O 또는 N(R¹)이며, L²는 C₂ _~ ₆헤테로알킬렌인 화합물.
제24항에 있어서, L¹은 결합이며, L²는 C₂ _~ ₆헤테로알킬렌인 화합물.
제19항에 있어서, M은 벤젠이며, X는 L²에 대하여 파라위치에 있는 화합물.
제27항에 있어서, L³은 메틸렌인 화합물.
제28항에 있어서, A는 -CO₂H인 화합물.
제29항에 있어서, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, 또는 -NR⁸R⁹인 화합물.
제30항에 있어서, L¹은 결합이며, L²는 옥시메틸렌 또는 티오메틸렌인 화합물.
제31항에 있어서, R⁴는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, Q는 아릴인 화합물.
제1항에 있어서, L¹은 결합이며, L²는 옥시메틸렌 또는 티오메틸렌인 화합물.
제1항에 있어서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, A는 -CO₂H인 화합물.
제1항에 있어서, P는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이며, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)인 화합물.
제1항에 있어서, A는 -CO₂H이며, X는 CR³R⁴ 또는 N(R⁵)인 화합물.
제36항에 있어서, X는 CR³R⁴이며, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C_2~8알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, 또는 -NR⁸R⁹인 화합물.
제37항에 있어서, X는 CR³R⁴이며, R³은 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _~ ₈알킬, C_2~8알케닐, C₂ _~ ₈알키닐, 또는 -NR⁸R⁹인 화합물.
약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항의 화합물의 치료적 효과량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능 장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질병 또는 상태의 치료방법.
제41항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 타입II 당뇨병인 치료방법.
제1항의 화합물의 치료적 효과량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, GPR40의 조정에 반응하는 질병 또는 상태의 치료방법.
제43항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 타입II 당뇨병, 비만증, 고혈당증, 포도당 불내성, 인슐린 저항, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 대사 증후군, X 증후군, 심혈관질병, 죽상동맥경화증, 신장질병, 케톤산증, 혈전 질환들, 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨망막병증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암 및 부종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 치료방법.
제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 구강, 비경구 또는 국소 투여되는 치료방법.
제41항에 있어서, 상기 화합물은 2차 치료제와 조합되어 투여되는 치료방법.
제46항에 있어서, 상기 2차 치료제는 메트포르민 또는 티아졸리딘디온인 치료방법.
제1항의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내에서의 GPR40 기능의 조정방법.
제1항의 화합물과 GPR40을 접촉시키는 것을 포함하는, GPR40 기능의 조정방법.
제1항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상 내에서의 순환 인슐린 농도의 조정방법.
제50항에 있어서, 인슐린 농도가 증가되는 조정방법.
제50항에 있어서, 인슐린 농도가 감소되는 조정방법.