TWI537262B - 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物 - Google Patents
供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI537262B TWI537262B TW101128102A TW101128102A TWI537262B TW I537262 B TWI537262 B TW I537262B TW 101128102 A TW101128102 A TW 101128102A TW 101128102 A TW101128102 A TW 101128102A TW I537262 B TWI537262 B TW I537262B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- diabetes
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Description
糖尿病係一種面向世界發展之嚴重健康照護問題。希望為糖尿病提供安全及有效之口服治療。據信，一些成功之可購得II型糖尿病(T2D)之口服治療係藉由調節過氧化體增殖物活化受體(PPAR)γ受體而起作用。該等藥物之投藥與非所需之副作用相關，有時其包括低血糖、肝臟損害、胃腸疾病、增重或可與PPARγ活性相關之其他非所需作用。需要提供用於控制T2D之更所需之安全特徵之新穎治療選項，以有效治療或預防更多患者之糖尿病。特定而言，尤其需要可最小化或避免已與PPARγ活化相關之作用之新穎機制性治療方法。
據報導，亦稱為游離脂肪酸受體1(FFA1或FFAR1)之G蛋白偶合受體10(GPR-40)主要在齧齒動物胰腺β細胞、胰島腺瘤細胞系及人類胰島中以高程度表現。該受體係由介質及長鏈脂肪酸活化。胰島素分泌之葡萄糖依賴性係活化GPR-40之重要特徵，其使該受體成為開發具有用於治療T2D所需之安全特徵之有效療法之極佳目標。尤其需要提供效能及較現有治療(如胰島素及磺醯脲)更需要之安全特徵之化合物。
兩項最近公開之專利申請案US 20110092531及WO 2011066183揭示顯示GPR-40活性之具有螺雙環基之化合物。
本發明提供一種用於治療糖尿病(特別係T2D)之化合物。本發明之化合物係GPR-40之強效活化劑。本發明提供一種經由藥理機制起作用之所需新穎治療選項，其較可購得之治療為獨特的，及進一步提供一種與PPARγ相較選擇性活化GPR-40之化合物。
本發明之化合物作為選擇性GPR-40活化劑之藥理特徵可特別適用於治療T2D。此外，該選擇性GPR-40調節可藉由避免與PPARγ調節相關之作用，提供用於治療T2D之特別所需之安全特徵。
本發明提供下式I之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之化合物可具有在以上結構中以星狀圖形(*)識別之對掌性碳。較佳之化合物具有以上顯示之組態，其習知上稱為S組態。
本發明亦提供一種包括如上述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽連同醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明亦提供一種包括如上述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽連同醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑及可選之一或多種治療劑之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療哺乳動物之糖尿病之方法。該方法包括向需要治療之哺乳動物投與如上所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。更佳而言，本發明提供一種治療需要治療之哺乳動物之II型糖尿病之方法，其藉由向該哺乳動物投與如上所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療哺乳動物之糖尿病之方法，其藉由向需要治療之哺乳動物投與包括如上所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物而達成。更佳而言，本發明提供一種治療需要治療之哺乳動物之II型糖尿病之方法，其藉由向該哺乳動物投與包括如上所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物而達成。
本發明提供一種如上所述用於治療之根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在又一形式中，本發明提供一種如上所述根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療有需要之哺乳動物之糖尿病。較佳而言，該用途係用於治療II型糖尿病且該哺乳動物係人類。
本發明提供一種根據式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療糖尿病之藥物之用途。較佳而言，該藥物係用於治療II型糖尿病且用於治療哺乳動物，特別係人
類。
在又一形式中，本發明提供一種下式II之中間體化合物：
其中R係選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基-C3-6環烷基、苯基及C1-5烷基苯基，以提供式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。較佳之R基團包括C1-2烷基、C1-2鹵烷基、苯基及C1-2烷基苯基。特定而言，較佳之R基團包括甲基、乙基、苯基及苄基。
本發明亦提供一種製備上述式I之(3S)-3-[4-[[5-[(8-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)甲基]-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸之方法。該方法包括使根據式II之中間體化合物去保護或去酯化以製備式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
熟習相關技術者易於瞭解且能夠在無過度試驗下進行去保護反應。熟習此項技術者瞭解，除羧酸及受保護之羧酸外，其他易於轉化為羧酸之官能基團可用於取代該羧酸或受保護之酸。此等官能基團、製法及該等基團至羧酸之變
換可參見Larock.R.C、Wiley VCH之「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」1999及「March's Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms and Structure」Smith,M.B.及March,J.,Wiley-Interscience，第6版，2007。
本發明之化合物(3S)-3-[4-[[5-[(8-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)甲基]-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸可作為醫藥上可接受之鹽提供。「醫藥上可接受之鹽」係指視為臨床及/或獸醫用可接受之本發明之化合物之鹽。醫藥上可接受之鹽及用於製備其之常見方法在相關技術中已為吾人所熟知。參見例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1號，1977年1月。
術語「醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑」意指與該組合物之其他成分在醫藥上相容的載體、稀釋劑及賦形劑。
為清晰之目的，已消除以下反應圖中之某些取代基，且不欲以任何方式限制該等反應圖之教示。此外，可在式I化合物合成之任何方便點藉由諸如對掌性層析之方法分離個別異構體、對映體或非對映體。此外，以下反應圖中所描述之中間體及製法含有許多氮、羥基及酸保護基，如酯。根據欲進行之特定反應條件及特定轉化，可變保護基
團在各情形下可相同或不同。該等保護及去保護條件係熟習此項技術者所熟知且描述於文獻資料中。參見例如Greene及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,(T.Greene及P.Wuts編輯，第二版，1991)。
本文所用之縮寫係根據Aldrichimica Acta，第17卷第1號，1984定義。其他縮寫係定義如下：「ADDP」係指1-(偶氮二羰基)二哌啶；「BSA」係指牛血清白蛋白；「DIBAL-H」係指二異丁基氫化鋁；「DIPEA」係指二異丙基乙胺；「DMEM」係指杜氏改良之依格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「ESI」係指電噴霧電離；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇；「F12」係指Ham之F12培養基；「FBS」係指胎牛血清；「HEK」係指人類胚胎腎细胞；「IC50」係指對標的產生50%最大抑制反應之藥劑之濃度；「MeOH」係指甲醇；「NBS」係指N-溴丁二醯亞胺；「PPAR」係指過氧化體增殖物活化受體；「PPRE」係指過氧化體增殖物反應元素；「RFU」係指相對螢光單位；「RPMI」係指羅斯威爾派克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)；「RT」係指環境室溫；「THF」係指四氫呋喃及「TK」係指胸苷激酶。
本文所使用之術語烷基係直鏈烷基，諸如乙基或正丙基，或分支鏈烷基，諸如異丙基或第三丁基。術語C1-4鹵烷基係指具有1、2、3或更多個鹵基連接至烷基鏈碳之烷基。若有兩個或更多個鹵素，則該等鹵素不一定連接至相
同碳上。該術語亦包括全鹵烷基，其中該烷基之全部氫原子經置換為鹵素。
在以下之反應圖中，除非另有說明，否則全部取代係如以上所定義。對於一般技術者而言，該等試劑及起始材料一般易於購買。其他可藉由類似於已知結構上相似之化合物之合成的有機及雜環化學之標準技術及以下製法及實例中所述之步驟(其包括任何新穎之步驟)製備。
以下製法及實例進一步說明本發明及代表式(I)之化合物之典型合成法。該等化合物名為IUPACNAME ACDLABS或Symyx Draw 3.2。
在環境溫度及攪拌下，將氫氧化鉀(435 g，7.76 mol)添加至含於THF(10 L)中之8-羥基喹啉(250 g，1.724 mol)之溶液中。滴加甲基碘(435 g，2.58 mol)及攪拌整夜。將該反應混合物過濾且用THF(2 L)洗滌該固體。將該溶液濃縮至乾燥，添加水，用二氯甲烷(2×3 L)萃取，合併有機層且用鹽水洗滌。收集該等有機層及在硫酸鈉上乾燥。藉由過濾移除固體。在減壓下收集濾液及濃縮物以獲得紅色油，其持續固化以獲得標題化合物(281 g，102%)，其可不需進一步純化而使用。ESI(m/z)160(M+H)。
將含於EtOH(1 L)中之氰基硼氫化鈉(505 g，8.11 mol)添加至含於EtOH(9 L)中之8-甲氧基喹啉之溶液(425 g，2.673 mol)且攪拌。冷卻該反應混合物至0℃之內部溫度且歷時60 min滴加HCl(35%，1.12 L，10.962 mol)，使得該內部
溫度不上升到20℃以上。允許加熱該反應混合物至環境溫度且隨後加熱至回流持續2.5小時。將其冷卻至環境溫度且攪拌整夜。添加氫氧化銨(25%，1 L)；用水(15 L)稀釋；且用二氯甲烷(3×10 L)萃取該混合物。合併該等有機層且在硫酸鈉上乾燥。藉由過濾移除固體。在減壓下收集濾液及濃縮物以獲得殘留物。藉由用乙酸乙酯：己烷(1：10)洗脫之矽膠急驟層析法，純化該殘留物以獲得標題化合物(357 g，82%)。ESI(m/z)164(M+H)。
在0℃及攪拌下，將亞硫醯氯(153 ml，2.1 mol)歷時20 min滴加至含於MeOH(1 L)中之5-甲基噻吩-2-羧酸(100 g，0.703 mol)之溶液。完成添加後，加熱該反應混合物至回流持續3.5小時。在真空下冷卻及濃縮以獲得稠油。用EtOAc(500 ml)稀釋該油且隨後用水(300 ml)接著用鹽水(300 ml)洗滌。在硫酸鈉上乾燥該有機層。藉由過濾移除固體。在減壓下收集濾液及濃縮物以獲得標題化合物(106 g，97%)，其不需進一步純化而使用。ESI(m/z)156(M+H)。
在室溫下，將新製再結晶之NBS(323.8 g，1.81 mol)添加至含於氯仿(2.6 L)中之5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(258 g，1.65 mol)之溶液，且攪拌。添加過氧化苯甲醯(3.99 g，
0.016 mol)且加熱該反應混合物至回流持續7小時。冷卻該反應混合物至環境溫度且經由矽藻土過濾。用氯仿(250 ml)洗滌濾餅。收集該等有機層且將該溶劑移除以獲得標題化合物(388 g，100%)，其不需進一步純化而使用。ESI(m/z)236(M+H)。
將含於EtOH(500 ml)中之5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(432.5 g，1.84 mol)添加至含於EtOH(1 L)中之8-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(300 g，1.84 mol)之溶液且攪拌。滴加DIPEA(641 ml，3.67 mol)且在室溫下攪拌整夜。該反應完成後，真空下將EtOH移除且添加水(5 L)。用EtOAc(3×3 L)萃取該含水物，合併該等有機層且在硫酸鈉上乾燥。過濾該溶液且在減壓下濃縮以獲得殘留物。藉由用乙酸乙酯：己烷(6：94)洗脫之矽膠急驟層析法，純化該殘留物以獲得標題化合物(325 g，56%)。ESI(m/z)318(M+H)。
在-70℃下，經由套管將DIBAL-H(1 M甲苯溶液，2.7 L，2.66 mol)歷時1.5 h緩慢添加至含於THF(4 L)中之5-(8-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(281 g，0.886 mol)之經攪拌之溶液。藉由薄層層析法(TLC)監控該反應完成。該反應完成後，允許加熱該反應混合物至20℃且添加氯化銨之飽和溶液。添加酒石酸鉀鈉(5 L水中
之1.3 Kg)之溶液且攪拌整夜。分離該有機層；用EtOAc(2×5 L)萃取水相；隨後合併該等有機層且在硫酸鈉上乾燥合併之有機層。藉由過濾移除固體。在減壓下自該濾液中移除該溶劑以獲得呈白色固體之標題化合物(252 g，98%)。ESI(m/z)290(M+H)。
將三丁基膦(含於EtOAc中之50%溶液，543 ml，1.34 mol)添加至含於THF(3 L)中之ADDP(282.5 g，1.5當量)之溶液且冷卻該混合物至0℃之內部溫度，隨後攪拌15分鐘。歷時15 min滴加含於THF(3 L)中之(S)-3-(4-羥苯基)己-4-炔酸乙酯(173.5g，0.747 mol)，隨後滴加含於THF(5 L)中之5-((8-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)甲醇(216 g，0747 mol)。允許加熱該反應混合物至環境溫度且攪拌整夜。經由矽藻土過濾該反應混合物且用乙酸乙酯(2 L)洗滌濾餅。濃縮該有機濾液至乾燥。添加水(4 L)，用乙酸乙酯(3×5 L)萃取，合併該等有機層，且在硫酸鈉上乾燥經合併之有機層。藉由過濾移除固體且在減壓下濃縮以獲得油。藉由用乙酸乙酯：己烷(6：94)洗脫之矽膠急驟層析法，純化該殘留物以獲得標題化合物(167 g，44%)。ESI(m/z)504(M+H)。
在室溫下，將含於水(372 ml)中之氫氧化鉀(49.76 g，0.88 mol)之溶液添加至含於EtOH(1.49 L)中之(S)-3-(4-((5-8-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(149 g，0.296 mol)之溶液且攪拌整夜。濃縮該反應混合物至乾燥且添加水(1.3 L)。用EtOAc(2×300 ml)萃取所得之溶液且分離。用2 N HCl調整該水層之pH至pH=6。收集所得之固體。自熱MeOH(298 ml，2體積)使該等固體再結晶，以獲得標題化合物(91 g，65%)。ESI(m/z)476(M+H)。
最近由Nagasumi報導之在胰島素II促進劑控制下使用過度表現人類GPR40基因之轉殖基因老鼠之研究之結果進一步支持：GPR40在調節活體內特別係胰島素抵抗之齧齒動物模型中之GDIS及血漿葡萄糖含量中起重要作用。Nagasumi K等人，Overexpression of GPR40 in pancreatic β-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice,
Diabetes 58，1067-1076，2009。亦參見Briscoe CP等人，The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids,Journal Biological Chemistry 278，11303-11311，2003。該等發現亦支持：新穎GPR40調節劑化合物之開發可係用於治療T2D特別需要的。
基本上如以下所述測試實例1之化合物且其顯示鈣通量主要檢定小於1 μM之EC50值。
該檢定係用於藉由測量當配體結合及活化GPR40時導致之細胞內之鈣含量之增加，來篩檢化合物，因此證明GPR40激動劑之效力及效能。該研究利用維持在37℃及5% CO2下經10% FBS及800 μg/ml遺傳黴素補充之以3：1比例之杜氏改良之依格爾培養基及F12培養基中之過度表現人類GPR40 cDNA之HEK293細胞。使用鈣4染料檢定套組(Molecular Devices)，在檢定緩衝液(1×HBSS(漢克(Hank's)平衡鹽溶液)& 20 mM HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)中存在0.1%之無脂肪酸之BSA下，進行激動劑檢定。使用螢光成像板讀取器(FLIPR)，以細胞內之鈣增加測量受體活化。在基線上之螢光之最大改變係用以測定激動劑反應。藉由繪製濃度相對於相對螢光單位(RFU)曲線，使用Excel適合軟體(版本4；IDBS)，計算該化合物之EC50(在最大反應之一半下之有效濃度)值。基於由化合物所展示之最大反應，與天然配體、亞麻油酸相比計算百分比效能。
當在該檢定中檢查時，實例1之測試化合物具有效能為84 +/- 24%之152 +/- 52 nM之EC50。該等結果進一步證明此化合物作為GPR40激動劑之所需效力及效能。
因為已知GPR40之活化導致胰島素分泌，其取決於高葡萄糖濃度，所以開發兩個分離之檢定系統(胰島腺瘤細胞系及主要齧齒動物胰島)以進一步表徵已知之提高上述GPR40主要檢定中之細胞內鈣含量之化合物。
使用老鼠之胰島腺瘤細胞系Min6，進行GDIS檢定。將該Min6細胞維持在37℃及5% CO2下之含有非必需胺基酸、10% FBS、50 mM 2-巰基乙醇及1%青黴素及鏈黴素之杜氏改良之依格爾培養基(DMEM)中。在試驗當天，用200 μl之經預熱之無葡萄糖之克雷布斯-林格(Krebs-ringer)緩衝液洗滌該等細胞兩次。添加200 μl之含有2.5 mM葡萄糖之經預熱之克雷布斯-林格緩衝液，以使在添加存在高濃度之葡萄糖(25 mM)之化合物後之該等細胞飢餓。在37℃下培養該板2小時。在2 h之培養結束時，將該上清液輕柔地轉移至微孔濾板中且在200 g(重力)下旋轉3分鐘。使用Mercodia胰島素評估套組，檢定胰島素。將0.01、0.1、1.0及10.0 μM之實例1加25 mM葡萄糖添加至該等Min6細胞導致胰島素分泌之劑量依賴性增加，其中在1.0 μM之劑量下統計上顯著(P<0.01)增加(用25 mM葡萄糖獲得之2.68倍)。
使用郎格漢斯(Langerhans)之主要齧齒動物胰腺胰島之
GDIS檢定亦用以表徵示例性化合物。藉由膠原酶消解及分離液(histopaque)密度梯度离心法，自雄性SD(斯普拉格-道利(Sprague Dawley))大鼠單離出胰腺胰島。將該等胰島在具有GlutaMAXn(安定、二肽形式之L-穀胺醯胺(產品商標目錄號61870-010))之RPMI-1640培養基中培養整夜，以利於自該單離製程之回收。藉由在48孔板中之EBSS(厄爾(Earle)平衡鹽溶液)緩衝液中培養90分鐘，測定胰島素分泌。簡言之，首先在具有2.8 mM葡萄糖之EBSS中預培養胰島30 min，且隨後將其轉移至含有150 μl之2.8 mM葡萄糖之48孔板(四個胰島/孔)且用150 μl之存在或不存在測試化合物之含有2.8或11.2 mM葡萄糖之EBSS培養90分鐘。在該培養結束時，從該等孔中移除緩衝液，且使用大鼠胰島素ELISA套組(Mercodia)檢定胰島素含量。在此檢定系統中，以1、3及10 μM之實例1之大鼠胰島及11.2 mM葡萄糖之培養導致在3.0 uM下胰島素較用11.2 mM葡萄糖所獲得者統計上顯著(P<0.05)增加(2.1倍)。因此實例1之化合物在此檢定之條件下誘發胰島素產生。
因為已知GPR40係由配體活化為PPARγ，在PPARα、PPARδ及PPARγ結合及功能檢定中檢查示例性化合物，以測定實例1之化合物針對GPR40之選擇性。基本上如下所述測試實例1之化合物之PPAR結合且其顯示用10 μM濃度
之測試化合物之大於1000 nM之結合值，且因此其被視為PPAR活性為陰性。
使用閃爍親近檢定(SPA)技術評估該化合物對於PPAR α、δ及γ受體之結合親合力。使用生物素化寡核苷酸正向重複2(Direct Repeat 2)(DR2)使該等受體結合至塗覆矽酸釔抗生蛋白鏈菌素之SPA珠粒。PPARα、δ、γ及類視色素(retinoid)X受體(RXR)α在HEK293細胞中過度表現，使用含有特異性受體之細胞溶胞產物於個別檢定中。在含有10 mM HEPES,pH 7.8、80 mM KCl、0.5 mM MgCl2、1 mM DTT、0.5% 3[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-丙烷磺酸(CHAPS)及4.4%牛血清之結合緩衝液中，歷時30分鐘之時間該DR2附著於SPA珠粒。該等細胞溶胞產物在各孔中與11種濃度化合物之一在針對α及δ受體檢定之經放射性標記(~0.033.8 μCi 3H)之PPARα/δ雙重激動劑參考化合物(2-[4-[2-[[[(2,4-二氟苯基)胺基]羰基]庚胺基]乙基]苯氧基]-2-甲基丁酸，參見Burris T.P.等人，Molecular Pharmacology 2005,67,(3)948-954)及針對γ受體檢定之經放射性標記(~0.037.3 μCi 3H)PPARγ激動劑參考化合物(2-甲基-2-[4-[3-[丙基[[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺醯基]胺基]丙基]苯氧基]丙酸，參見Burris T.P.等人，Molecular Pharmacology 2005,67,(3)948-954)存在下、110.3 μg之塗覆矽酸釔抗生蛋白鏈菌素之SPA珠粒、0.126 nM HD寡DR2，及0.3 μg PPARα與0.5 μg RXRα、0.5 μg PPARδ與0.5 μg RXRα，或1.25 μg PPARγ與3.03 μg RXRα，在上述結合緩衝液加14%
甘油及5 μg經剪切之鮭魚精子DNA中培育。非特異性結合係在10,000 nM之未經標記之PPARα/δ激動劑參考化合物(針對α及δ受體檢定)及PPARγ激動劑參考化合物(針對γ受體檢定)存在下測定。該結合反應(在96孔[Costar 3632]板中每孔100 μl)培育10 h且在Wallac Microbeta上計數每分鐘崩解量(dpm)。藉由擬合11點濃度-反應曲線與4-參數推理方程式(logistic equation)測定該化合物之受體結合親合力(IC50)。使用Cheng-Prussoff方程式自IC50測定Ki，且藉由飽和結合測定Kd。對於實例1之化合物，以多至10 μM濃度在三種PPAR結合檢定之任一者中未檢測到結合。因此，本文所闡明之檢定支持實例1之化合物選擇性活化GPR40，而避免非所需之PPAR活性。當測試多至30 μM時，該例示性化合物之相關IC50大於10 μM(對於PPAR異型物)，支持該例示性化合物避免PPAR活性，而提供所需之GPR40活化。
Gal4 PPAR α、Gal4 PPARδ及PPARγ報導子之功能檢定亦用以監測該示例性化合物之選擇性。使用Fugene，用多種受體及報導子質體轉染衍生自非洲綠猴之腎組織之CV1細胞。對於該Gal4 PPARα及PPARδ檢定而言，用結構上表現含有Gal4 DNA結合域(DBD)及PPARα或PPARδ配體結合之混合蛋白之猿病毒40(SV40)驅動之質粒一起轉染含有五個酵母轉錄蛋白Gal4反應元素之串聯複本之報導子質體、由腺病毒之主要晚期啟動子驅動之螢火蟲螢光素酶基因之上游選殖。對於該PPARγ檢定而言，編碼由巨大細胞病毒
(CMV)啟動子驅動之PPARγ及RXRα之質粒係與含有由TK啟動子及受體反應元素(2X PPRE)驅動之螢光素酶報導子cDNA一起轉染。在具有5%經炭脫色之FBS之DMEM培養基中，以T225 cm2細胞培養燒瓶中轉染細胞。培養整夜後，經轉染之細胞係經胰蛋白酶消化；在不透明之96孔皿(15,000個細胞/孔)中，在含有5%之經炭脫色之FBS之DMEM培養基中鍍液，培養4 h且暴露於以一半對數稀釋之0.17 ηM至10 μM之測試化合物或參考化合物中。用該化合物培養24小時後，該等細胞係溶解且藉由發光測定作為受體活化之量度之螢光素酶活性。將數據擬合至四因素擬合之邏輯模型以測定EC50值。相對於經10 μM之適當PPAR激動劑參考化合物獲得之最大刺激，測定最大百分數刺激。在上述特異性PPAR共轉染(CTF)/功能檢定中，當檢查高至10 μM時，用實例1之化合物未檢測到PPARα、PPARδ或PPARγ之功能活化。因此，該檢定支持示例性化合物視需要避免PPAR激動劑活性。
為了檢測示例性化合物活化活體內之GPR40(其導致抗糖尿病效能)，即，減少血漿葡萄糖含量之能力，完成4天腹膜內葡萄糖耐受測試(ipGTT)研究且經測試之化合物之數據顯示如下。
雄性Balb/c(白化小鼠)小鼠(8至9週齡)係單獨圈養且餵食正常齧齒動物膳食及隨意飲水。稱重該等動物；由體重隨機分組；且記錄其每日體重。使用載有甲基纖維素及吐
溫-80(tween-80)之調配物對動物每天經口給藥一次，持續3天。在第4天前的晚上，使動物空腹過夜。在第四天之早上，在葡萄糖耐受測試(腹膜內注射葡萄糖2 g/kg)前60分鐘，單獨用化合物或媒劑對動物經口給藥。測定在葡萄糖挑戰後之0、3、7、15、30及60 min採集之尾血之血液葡萄糖含量。t=0至t=60 min之血液葡萄糖變量特徵係用於積分各個治療之曲線下面積(AUC)。自化合物之AUC數據關於媒劑組之AUC，計算葡萄糖降低之百分數。以0.3、1.0、3.0、10或30 mg/kg下經口投與該測試化合物且以10 mg/kg投與陽性對照(3-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸，參見WO 2005086661。)。與以媒劑對照所達成之彼等相比，在15分鐘之時間點以實例1之3、10及30 mg/kg劑量及在30及60分鐘之時間點以實例1之1.0、3.0、10及30 mg/kg之劑量達成之葡萄糖含量顯著降低。在15、30及60分鐘之時間點，關於陽性對照之葡萄糖含量係降低。針對葡萄糖降低之基於AUC之此化合物之ED50係1.0 mg/kg。該研究之結果證明由實例1之GPR40之活化導致活體內之抗糖尿病之效能。
根據相關技術中已知之接受之實踐，例如參見Remington之「Pharmaceutical Sciences」,Gennaro編輯，Mack Publishing Co.Easton Pa.1990，可易於將本發明之示例性化合物調配成醫藥組合物，如錠劑、固體或凝膠填充之膠囊、粉劑、懸浮液或溶液。該組合物亦可包括一或多種醫藥上可接受之載體、賦形劑及稀釋劑。醫藥上可接
受之載體、賦形劑及稀釋劑之非限制性實例係適用於此等調配物，其包括以下各者：澱粉、糖、甘露醇及矽衍生物；諸如羧甲基纖維素及其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮之黏結劑；如甘油之保濕劑；如碳酸鈣及碳酸氫鈉之崩解劑；如石蠟之阻溶劑；如四級銨化合物之再吸收促進劑；如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯之界面活性劑；如高嶺土及膨潤土之吸附載體及如滑石粉、硬脂酸鈣及硬脂酸鎂及固體聚乙二醇之潤滑劑。
較佳之醫藥組合物包括調配成用於經口投藥之錠劑或膠囊。該錠劑或膠囊可包括有效治療糖尿病(特別係II型糖尿病)之本發明之化合物。
將該醫藥組合物以有效治療糖尿病(更特別係II型糖尿病)之含量投與給患者。有效治療患者之適當之含量或劑量可由醫療照護提供者確定。
Claims (9)
- 一種下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
- 一種醫藥組合物，其包括如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療糖尿病之藥物之用途。
- 一種如請求項2之醫藥組合物於製備用於治療糖尿病之藥物之用途。
- 如請求項3或4之用途，其中該糖尿病係II型糖尿病。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療哺乳動物之糖尿病。
- 一種式II之化合物：
- 一種製備(3S)-3-[4-[[5-[(8-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)甲基]-2-噻吩基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包括使下式II之化合物去酯化：
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161524462P | 2011-08-17 | 2011-08-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201319060A TW201319060A (zh) | 2013-05-16 |
| TWI537262B true TWI537262B (zh) | 2016-06-11 |
Family
ID=46690732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW101128102A TWI537262B (zh) | 2011-08-17 | 2012-08-03 | 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8431706B2 (zh) |
| EP (1) | EP2744806B1 (zh) |
| JP (1) | JP5903162B2 (zh) |
| KR (1) | KR101570624B1 (zh) |
| CN (1) | CN103687856B (zh) |
| AP (1) | AP3589A (zh) |
| AR (1) | AR087451A1 (zh) |
| AU (1) | AU2012295372A1 (zh) |
| BR (1) | BR112014003079A2 (zh) |
| CA (1) | CA2843474C (zh) |
| CL (1) | CL2014000357A1 (zh) |
| CO (1) | CO6880069A2 (zh) |
| CR (1) | CR20140052A (zh) |
| DO (1) | DOP2014000018A (zh) |
| EA (1) | EA022165B1 (zh) |
| EC (1) | ECSP14013211A (zh) |
| ES (1) | ES2578165T3 (zh) |
| GT (1) | GT201400022A (zh) |
| IL (1) | IL230635A (zh) |
| IN (1) | IN2014MN00191A (zh) |
| MA (1) | MA35351B1 (zh) |
| MX (1) | MX2014001832A (zh) |
| PE (1) | PE20140831A1 (zh) |
| SG (1) | SG11201401793PA (zh) |
| TN (1) | TN2014000058A1 (zh) |
| TW (1) | TWI537262B (zh) |
| UA (1) | UA110983C2 (zh) |
| WO (1) | WO2013025424A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201400705B (zh) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3068788A1 (en) | 2013-11-14 | 2016-09-21 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds |
| EP3076959B1 (en) | 2013-12-04 | 2018-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2015119899A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic compounds |
| CN109666027A (zh) * | 2017-10-17 | 2019-04-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类酰胺结构的gpr40激动剂化合物及其用途 |
| AU2019205093B2 (en) | 2018-01-08 | 2024-03-07 | Celon Pharma S.A. | 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists |
| UA126458C2 (uk) | 2018-02-13 | 2022-10-05 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Інгібітори pd-1/pd-l1 |
| JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤 |
| TWI732245B (zh) | 2018-07-13 | 2021-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
| WO2020086556A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| BR112022006546A2 (pt) | 2019-10-07 | 2022-08-30 | Kallyope Inc | Agonistas de gpr119 |
| MX2022014505A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Kallyope Inc | Activadores de la ampk. |
| CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
| KR20220136800A (ko) * | 2021-04-01 | 2022-10-11 | 현대약품 주식회사 | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 |
| CN115317484B (zh) * | 2022-08-26 | 2023-07-18 | 北京箭牧科技有限公司 | Ly2922470在制备预防或治疗脑血管疾病或组织缺血再灌注损伤药物中的应用 |
| CN115671105B (zh) * | 2022-11-22 | 2023-10-27 | 北京箭牧科技有限公司 | Ly2922470在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| ES2246399T3 (es) * | 2001-03-27 | 2006-02-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii. |
| ES2433466T3 (es) * | 2004-02-27 | 2013-12-11 | Amgen, Inc | Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos |
| JP4875978B2 (ja) * | 2004-03-15 | 2012-02-15 | 武田薬品工業株式会社 | アミノフェニルプロパン酸誘導体 |
| EP2253315A1 (en) * | 2004-03-30 | 2010-11-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives |
| AR078522A1 (es) | 2009-10-15 | 2011-11-16 | Lilly Co Eli | Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis |
| AR078948A1 (es) * | 2009-11-30 | 2011-12-14 | Lilly Co Eli | Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes |
-
2012
- 2012-08-03 TW TW101128102A patent/TWI537262B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-08-03 AR ARP120102845A patent/AR087451A1/es unknown
- 2012-08-09 KR KR1020147003634A patent/KR101570624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 EP EP12748334.5A patent/EP2744806B1/en active Active
- 2012-08-09 UA UAA201401073A patent/UA110983C2/uk unknown
- 2012-08-09 MX MX2014001832A patent/MX2014001832A/es unknown
- 2012-08-09 CA CA2843474A patent/CA2843474C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-09 EA EA201490269A patent/EA022165B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 SG SG11201401793PA patent/SG11201401793PA/en unknown
- 2012-08-09 PE PE2014000218A patent/PE20140831A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-08-09 WO PCT/US2012/050051 patent/WO2013025424A1/en active Application Filing
- 2012-08-09 AU AU2012295372A patent/AU2012295372A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-09 CN CN201280036072.0A patent/CN103687856B/zh active Active
- 2012-08-09 JP JP2014526078A patent/JP5903162B2/ja active Active
- 2012-08-09 BR BR112014003079A patent/BR112014003079A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 ES ES12748334.5T patent/ES2578165T3/es active Active
- 2012-08-09 US US13/570,342 patent/US8431706B2/en active Active
- 2012-08-09 AP AP2014007436A patent/AP3589A/xx active
-
2013
- 2013-01-30 CR CR20140052A patent/CR20140052A/es unknown
-
2014
- 2014-01-23 IL IL230635A patent/IL230635A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-01-28 DO DO2014000018A patent/DOP2014000018A/es unknown
- 2014-01-29 ZA ZA2014/00705A patent/ZA201400705B/en unknown
- 2014-01-30 IN IN191MUN2014 patent/IN2014MN00191A/en unknown
- 2014-02-10 TN TNP2014000058A patent/TN2014000058A1/en unknown
- 2014-02-13 MA MA36755A patent/MA35351B1/fr unknown
- 2014-02-13 CL CL2014000357A patent/CL2014000357A1/es unknown
- 2014-02-13 GT GT201400022A patent/GT201400022A/es unknown
- 2014-02-14 CO CO14032116A patent/CO6880069A2/es active IP Right Grant
- 2014-02-17 EC ECSP14013211 patent/ECSP14013211A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI537262B (zh) | 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物 | |
| TW201141866A (en) | Novel spiropiperidine compounds | |
| JP5524091B2 (ja) | エストロゲン関連受容体モジュレータ化合物及びその使用 | |
| US6787556B1 (en) | Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus | |
| US20180305403A1 (en) | Ppar agonists and methods of use thereof | |
| CN102186825A (zh) | 芳基gpr120受体激动剂和其用途 | |
| KR101624020B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체 | |
| JPWO2011052756A1 (ja) | 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソキサゾール誘導体 | |
| TW200848026A (en) | Dihydroindazole compounds useful in treating iron disorders | |
| CA2469048A1 (en) | Quinolinones as prostaglandin receptor ligands | |
| KR20180095797A (ko) | Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법 | |
| KR101662592B1 (ko) | 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 하위유형 델타에 대한 흥분 효과를 가진 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| TW201625610A (zh) | 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物 | |
| CN102822163B (zh) | Crth2调节剂 | |
| TW200812989A (en) | Novel heterocyclic diphenyl ethers | |
| EP2556831A1 (de) | 3,4-Dihydro-4-oxo-5-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitrile als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen | |
| EP3259256B1 (en) | Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue | |
| WO2014117292A1 (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| NZ621248B2 (en) | A Novel 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivative Useful for the Treatment of Diabetes | |
| WO2019146670A1 (ja) | 光応答性Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄリガンド | |
| CN115872930A (zh) | N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用 | |
| CN115093389A (zh) | 6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |