EA022165B1 - Производное 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, подходящее для лечения диабета - Google Patents
Производное 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, подходящее для лечения диабета Download PDFInfo
- Publication number
- EA022165B1 EA022165B1 EA201490269A EA201490269A EA022165B1 EA 022165 B1 EA022165 B1 EA 022165B1 EA 201490269 A EA201490269 A EA 201490269A EA 201490269 A EA201490269 A EA 201490269A EA 022165 B1 EA022165 B1 EA 022165B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- diabetes
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, применение указанного соединения и способ получения указанного соединения.
Description
Диабет представляет собой серьезную проблему в области здравоохранения, стоящую перед развивающимися странами. Было бы желательным обеспечить безопасное и эффективное пероральное лекарственное средство для лечения диабета. Полагают, что некоторые эффективные коммерчески доступные пероральные лекарственные средства для лечения диабета второго типа (Τ2Ώ) действуют через модуляцию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РРАВ). Введение указанных лекарственных средств связывают с нежелательными побочными эффектами, иногда включающими гипогликемию, повреждение печени, заболевание желудочно-кишечного тракта, увеличение массы тела или другие нежелательные эффекты, которые могут быть связаны с активностью РРАВ-гамма. Необходимы новые варианты лечения, обеспечивающие более желательные характеристики безопасности для контроля Τ2Ώ, для эффективного лечения или предотвращения диабета у большего числа пациентов. В частности, особенно желательны способы лечения на основе новых механизмов, которые могут свести к минимуму или помочь избежать эффектов, связанных с активацией РРАВ-гамма.
Сообщалось, что сопряженный с С-белком рецептор 40 (СРВ-40), также известный как рецептор свободных жирных кислот 1 (РРА1 или РРАВ1), преимущественно экспрессируется на высоких уровнях в бета-клетках поджелудочной железы грызунов, линиях клеток инсулиномы и островках у человека. Данный рецептор активируется средне- и длинноцепочечными жирными кислотами Зависимость секреции инсулина от глюкозы является важным признаком активации СРВ-40, что делает данный рецептор отличной мишенью для разработки эффективных видов терапии с желаемыми характеристиками безопасности для применения в лечении Τ2Ώ. Особенно желательными могут быть соединения, обеспечивающие эффективность и более желательные характеристики безопасности по сравнению с существующими видами терапии, такими как инсулин и сульфонилмочевины.
В двух недавно опубликованных заявках на патент, И820110092531 и ^02011066183, описаны соединения, обладающие спиробициклической группой, демонстрирующей активность в отношении СРВ40.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение для лечения диабета, в частности Τ2Ώ. Указанное соединение согласно настоящему изобретению представляет собой мощный активатор СРВ40. Согласно настоящему изобретению предложен желаемый новый вариант лечения, действующий по фармакологическому механизму, который является уникальным по сравнению с коммерчески доступными лекарственными средствами, а также предложено соединение, селективно активирующее СРВ-40 по сравнению с РРАВ-гамма. Фармакологический профиль соединения согласно настоящему изобретению в качестве селективного активатора СРВ-40 может быть особенно желательным для применения в лечении Τ2Ώ. Кроме того, селективная модуляция СРВ-40 может обеспечивать особенно желаемые характеристики безопасности для применения в лечении Τ2Ώ за счет предотвращения эффектов, связанных с модуляцией РРАВ-гамма.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I, приведенной ниже
он или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение согласно настоящему изобретению может содержать хиральный атом углерода, обозначенный звездочкой (*) в структуре выше. Предпочтительное соединение имеет конфигурацию, показанную выше, которая по определению известна, как 8-конфигурация.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемая соль, описанная выше, для применения в терапии.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, описанное выше в соответствии с формулой I, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция для применения для лечения диабета у нуждающегося в этом млекопитающего. Предпочтительно указанное применение предназначено для лечения диабета второго типа, и указанное млекопитающее представляет собой человека.
Согласно настоящему изобретению предложено применение соединения в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения диабета. Предпочтительно указанное лекарственное средство предназначено для лечения диабета второго типа и для лечения млекопитающего, в частности людей.
- 1 022165
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложено промежуточное соединение формулы II
где К выбран из С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, С1-4 алкил-С3-6 циклоалкила, фенила и С1-5 алкилфенила, для получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительные группы К включают С1-2 алкил, -С1-2 галогеналкил, фенил и С1-2 алкилфенил. Наиболее предпочтительные группы К включают метил, этил, фенил и бензил.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения (3§)-3-[4-[[5-[(8-метокси3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метил]-2-тиенил]метокси]фенил]гекс-4-иновой кислоты, описанной выше для формулы I. Указанный способ включает снятие защитных групп или деэтерификацию промежуточного соединения согласно формуле II с получением соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Специалист в данной области техники сможет легко понять и выполнить реакции снятия защитных групп без проведения лишних экспериментов. Специалисту в данной области техники очевидно, что в дополнение к карбоновой кислоте и защищенной карбоновой кислоте можно использовать другие функциональные группы, которые могут быть легко превращены в карбоновую кислоту, вместо карбоновой кислоты или защищенной кислоты. Такие функциональные группы, примеры получения и превращения данных групп в карбоновые кислоты можно найти в СотргеНегМуе Отдашс ТгапкйттаИоик: А Сшйе 1о Риис1юиа1 Стоир Ртератайопв Ьатоск. К.С, \УПеу УСН, 1999 и в МатсЬ’5 Айуапсей Отдашс СНст151гу. Кеасйоиз, МесЬат5т5 апй МгисШге 8тйЪ, М.В., апй МагсЦ I, ^йеуййещаепсе, 6П1 Ей. 2007.
Соединение согласно настоящему изобретению, (3§)-3-[4-[[5-[(8-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-ил)метил]-2-тиенил]метокси]фенил]гекс-4-иновая кислота, может быть получено в виде фармацевтически приемлемой соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям соединения согласно настоящему изобретению, считающимся приемлемыми для клинического применения и/или применения в ветеринарии. Фармацевтически приемлемые соли и общая методика их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, Р. 81аЫ, е! а1, НапйЬоок о! РЬаттасеийса1 8аЙ5: Ргоретйе5, 8е1есйоп апй И5е, (УСНАЖйеу-УСН, 2002); §.М. Вегде, е! а1, РЬаттасеийса1 8аЙ5, 1оитпа1 о! РЬаттасеийса1 8с1епсе5, Уо1. 66, Ыо. 1, 1апиату 1977.
Термин фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнители означает, что указанный носитель, разбавитель и наполнители являются фармацевтически совместимыми с другими ингредиентами композиции.
На следующих схемах для полной ясности были удалены некоторые заместители, и это никоим образом не ограничивает идею приведенных схем. Кроме того, индивидуальные изомеры, энантиомеры или диастереомеры могут быть выделены в любой удобный момент в синтезе соединения формулы I такими методами, как хиральная хроматография. Кроме того, промежуточные соединения, описанные на следующих схемах и в примерах получения, содержат ряд защитных групп азота, гидроксила и кислоты, таких как сложные эфиры. Меняющаяся защитная группа может быть одинаковой или разной в каждом случае в зависимости от конкретных условий реакции и конкретных проводимых превращений. Условия введения и снятия защитных групп хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе. См., например, Сгеепе апй ^и15, Рто1есйуе Сгоир5 ш Отдатс 8уп1Ье515, (Т Сгеепе апй Р ^и15, ей5, 2й ей 1991).
Сокращения, используемые в настоящем описании, определяются в соответствии с А1йпсЫтюа Ас!а, Уо1 17, Ыо 1, 1984. Другие сокращения определяются следующим образом: АИПР относится к 1(азодикарбонил)дипиперидину, В8А относится к бычьему сывороточному альбумину, □[ВАЙ-Н относится к диизобутилалюминийгидриду О!РЕА относится к диизопропилэтиламину, ОМЕМ относится к среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, ИТТ относится к дитиотреитолу, ЕМ относится к ионизации электрораспылением, Е!ОАс относится к этилацетату, Е!ОН относится к этиловому спирту или этанолу, Е12 относится к среде Хэма Р12, РВ§ относится к фетальной бычьей сыворотке, НЕК относится к мезонефросу человека, ГС^о относится к концентрации агента, обеспечивающей 50% от максимально возможного для данного агента ингибирующего ответа, МеОН относится к метиловому спирту или метанолу, ЫВ§ относится к Ν-бромсукцинимиду, РРАК относится к рецептору, активируемому пролифератором пероксисом, РРКЕ относится к элементу ответа пролифератора пероксисом, КЕИ относится к относительной единице флуоресценции, КРМГ1 относится к Мемори- 2 022165 альному Институту Розуэлла Парка (Ро5\уе11 Рагк Метопа1 ΙηδΙίΙυΙο). КТ относится к температуре окружающей среды (комнатной температуре), ТГФ относится к тетрагидрофурану, и ТК относится к тимидинкиназе
В настоящем описании термин алкил представляет собой линейный алкил, такой как этил или нпропил, или разветвленный алкил, такой как изопропил или трет-бутил. Термин С1-4 галогеналкил относится к алкильной группе, содержащей 1, 2, 3 или более галогеногрупп, присоединенных к атомам углерода алкильной цепи. Если присутствуют два или более галогенов, указанные галогены не обязательно должны быть присоединены к одному и тому же атому углерода. Данный термин также включает пергалогеналкилы, в которых все атомы водорода алкильной группы замещены галогеном.
На схемах ниже все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее. Реагенты и исходные вещества в целом легко доступны для специалиста в данной области техники. Другие вещества могут быть получены стандартными методами органической химии и химии гетероциклических соединений, аналогичными синтезу известных сходных по структуре соединений и следующим процедурам, описанным в разделах Примеры получения и Примеры, включая любые новые процедуры.
___СОзН ЗОгСЬ.МеОН 8^_СО,СН3 4 ΝΒ^ΡοφοΡ»
-- 11 I-” вг 11 нагрев в колбе с обратным нагбев в колбе с обратным холодильником 4 л холодильником 7 ч
Примеры получения и примеры
Следующие примеры получения и примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и представляют собой типичный синтез соединения формулы (I). Соединения названы с помощью ΐυΡΑΟΝΑΜΕ ΑΟΌΕΛΒδ или §утух Эга\у 3.2.
Пример получения 1. 8-Метоксихинолин.
Гидроксид калия (435 г, 7,76 моль) добавляли к раствору 8-гидроксихинолина (250 г, 1,724 моль) в ТГФ (10 л) при температуре окружающей среды и перемешивали. По каплям добавляли метилиодид (435 г, 2,58 моль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали ТГФ (2 л). Раствор концентрировали досуха добавляли воду; экстрагировали дихлорметаном (2x3 л); органические фазы объединяли; и промывали солевым раствором. Органические фазы собирали и сушили над сульфатом натрия. Удаляли твердые вещества путем фильтрации. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением красного масла, которое затвердевало при стоянии, с получением титульного соединения (281 г, 102%), которое можно использовать без дополнительной очистки. ΕδΙ (т/ζ) 160(М+Н).
Пример получения 2. 8-Метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
Цианоборогидрид натрия (505 г, 8,11 моль) в ЕЮН (1 л) добавляли к раствору 8-метоксихинолина (425 г, 2,673 моль) в ЕЮН (9 л) и перемешивали. Реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры 0°С и по каплям добавляли НС1 (35%, 1,12 л, 10,962 моль) в течение 60 мин так, чтобы внутренняя температура не поднималась выше 20°С. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, а затем нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли гидроксид аммония (25%, 1 л); разбавляли водой (15 л); и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 10 л). Органические фазы объе- 3 022165 диняли и сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка Указанный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (1:10), с получением титульного соединения (357 г, 82%). ΕδΙ (т/ζ) 164(М+Н).
Пример получения 3. Метил-5-метилтиофен-2-карбоксилат.
По каплям добавляли тионилхлорид (153 мл, 2,1 моль) в течение 20 мин к раствору 5-метилтиофен2-карбоновой кислоты (100 г, 0,703 моль) в МеОН (1 л) при 0°С и перемешивали. По завершении добавления реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Охлаждали и концентрировали в вакууме с получением густого масла. Масло разбавляли ЕЮАс (500 мл) и последовательно промывали водой (300 мл), а затем солевым раствором (300 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (106 г, 97%), которое использовали без дополнительной очистки. ΕδΙ (т/ζ) 156(М+Н).
Пример получения 4. Метил-5-(бромметил)тиофен-2-карбоксилат.
Свежеперекристаллизованный ΝΒδ (323,8 г, 1,81 моль) добавляли к раствору метил-5метилтиофен-2-карбоксилата (258 г. 1.65 моль) в хлороформе (2,6 л) при комнатной температуре и перемешивали. Добавляли пероксид бензоила (3,99 г, 0,016 моль) и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через диатомовую землю. Промывати осадок на фильтре хлороформом (250 мл). Собирали органические фазы и удаляли растворитель с получением титульного соединения (388 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. ΕδΙ (т/ζ) 236(М+Н).
Пример получения 5. Метил-5-[(8-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метил]тиофен-2-карбоксилат.
Метил-5-(бромэтил)тиофен-2-карбоксилат (432,5 г, 1,84 моль) в ЕЮН (500 мл) добавляли к раствору 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (300 г 1,84 моль) в ЕЮН (1 л) и перемешивали. По каплям добавляли ΌΙΡΕΑ (641 мл. 3,67 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции удаляли ΕΐΟΗ в вакууме и добавляли воду (5 л). Водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (3x3 л), органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Указанный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат гексан (694), с получением титульного соединения (325 г, 56%) ΕδΙ (т/ζ) 318(М+Н).
Пример получения 6. [5-[(8-Метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метил]-2-тиенил]метанол.
Медленно через канюлю добавляли ΌΙΒΑΤ-Н (1М Β толуоле 2,7 л, 2,66 моль) в течение периода времени, составляющего 1,5 ч, к перемешиваемому раствору метил-5-(8-метокси-3,4-дигидрохинолин1(2Н)-ил)метил)тиофен-2-карбоксилата (281 г, 0,886 моль) в ТГФ (4 л) при -70°С. Реакцию контролировали путем тонкослойной хроматографии (ТСХ) на предмет завершения. После завершения реакции реакционной смеси давали нагреться до 20°С и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония Добавляли раствор тартрата калия-натрия (1,3 кг в 5 л воды) и перемешивали в течение ночи. Отделяли органическую фазу, водную фазу экстрагировали ΕЮΑс (2x5 л), затем органические фазы объединяли и сушили объединенные органические фазы над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли путем фильтрации. Удаляли растворитель из фильтрата при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (252 г, 98%) ΕδΙ (т/ζ) 290(М+Н).
Пример получения 7. Этил-(3δ)-3-[4-[[5-[(8-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метил]-2-тиенил]метокси]фенил]гекс-4-иноат.
Трибутилфосфин (50% раствор в БЮАс. 543 мл, 1,34 моль) добавляли к раствору ΑΌΌΡ (282,5 г, 1,5 экв ) в ТГФ (3 л) и смесь охлаждали до внутренней температуры 0°С, а затем перемешивали в течение 15 мин. По каплям добавляли ^)-этил-3-(4-гидроксифенил)гекс-4-иноат (173,5 г, 0,747 моль) в ТГФ (3 л) в течение 15 мин, затем по каплям добавляли 5-((8-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метил)тиофен2-ил)метанол (216 г, 0747 моль) в ТГФ (5 л). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и осадок на фильтре промывали этилацетатом (2 л). Концентрировали органический фильтрат досуха. Добавляли воду (4 л); экстрагировали этилацетатом (3x5 л); органические фазы объединяли; и сушили объединенные органические фазы над сульфатом натрия. Удаляли твердые вещества путем фильтрации и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (6:94), с получением титульного соединения (167 г, 44%). ΕδΙ (т/ζ) 504(М+Н).
Пример 1. (3δ)-3-[4-[[5-[(8-Метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метил]-2-тиенил]метокси]фенил] гекс-4-иновая кислота
- 4 022165
Раствор гидроксида калия (49,76 г, 0,88 моль) в воде (372 мл) добавляли к раствору (8)-этил-3-(4((5-8-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метил)тиофен-2-ил)метокси)фенил)гекс-4-иноата (149 г, 0,296 моль) в ΕΐΘΗ (1,49 л) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и добавляли воду (1,3 л). Полученный раствор экстрагировали ΕίΟΛο (2 х 300 мл) и разделяли. рН водной фазы доводили до рН 6 с использованием 2Н НС1. Собирали полученные твердые вещества. Твердые вещества перекристаллизовывали из горячего МеОН (298 мл, 2 об.) с получением титульного соединения (91 г, 65%). ΕδΙ (т/ζ) 476(М+Н).
ОРК40. Информация.
Результаты исследований с использованием трансгенных мышей со сверхэкспрессией гена ОРК.40 человека под контролем промотора инсулина II, недавно сообщенные Хадазитц дополнительно подтверждают, что ОРК40 играет важную роль в регуляции зависимой от глюкозы секреции инсулина (ΟΌΙδ) и уровней глюкозы в плазме крови ίη-νίνο, особенно в моделях резистентности к инсулину у грызунов. Мада8ит1 К, с1. а1., Оуеге.хргеззюп οί ОРК40 ίη рапсгеабс β-сс118 аидтейз д1исо8е-8бти1а1еб шзийп зесгеОоп апб 1тргоуе5 д1исозе 1о1егапсе ίη погта1 апб б1аЪебс тюе, Э1аЪе1е5 58: 1067-1076. 2009. δее а1зо, Впксое СР е1 а1., Тйе огрйап О рго1ет-соир1еб гесер1ог ОРК40 ίδ асОуйеб Ъу тебшт апб 1опд сбат Табу атбз, 1оита1 Вю1одюа1 Сбет18бу 278: 11303 -11311, 2003. Данные обнаружения дополнительно подтверждают, что разработка новых соединений, модулирующих ОРК40, может быть особенно необходима для применения в лечении Т2И.
Первичный анализ потока кальция.
Соединение из примера 1 тестировали, по существу, как описано ниже, и оно демонстрировало значение ЕС50 для первичного анализа потока кальция меньше 1 мкМ.
Данный анализ использовали для скрининга соединений путем измерения повышения уровней внутриклеточного кальция, происходящего, когда лиганд связывается и активирует ОРК40, что таким образом демонстрирует силу и эффективность агонистов ОРК40. Для исследования использовали клетки НЕК293, сверхэкспрессирующие кДНК ОРК40 человека, выдерживаемые в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, со средой Р12 в соотношении 3:1 с добавлением 10% ΡΒδ и 800 мкг/мл генетицина (депебсш) при 37°С и 5% СО2. Анализы агонистов проводили с использованием набора для анализа Са1сшт 4 Иуе (Мо1еси1аг Эеуюез) в присутствии 0,1% ΒδΑ, не содержащего жирных кислот, в буфере для анализа (1х сбалансированный солевой раствор Хэнка (ΗΒδδ) и 20 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота (ΗΕРΕδ)). Активацию рецептора измеряли по увеличению внутриклеточного кальция с использованием флуориметрического планшетного анализатора (РЬ±РК). Максимальное изменение флуоресценции относительно исходной линии использовали для определения ответа агониста. Значение ЕС50 (эффективная концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта) соединения рассчитывали с использованием программного обеспечения Ехсе1 Рб (версия 4; ΙΌΒδ) путем построения графика зависимости концентрации от относительных единиц флуоресценции (КРИ). Эффективность в процентах рассчитывали на основе максимального ответа, продемонстрированного соединением по сравнению с природным лигандом, линолевой кислотой. Тестируемое соединение из примера 1 имеет значение ЕС50 152 +/- 52 нМ с 84 +/- 24% эффективности при исследовании в данном анализе. Данные результаты дополнительно демонстрируют желаемую активность и эффективность данного соединения в качестве агониста ОРК40.
Анализы зависимой от глюкозы секреции инсулина (ΟΌΙδ).
Поскольку известно, что активация ОРК40 приводит к секреции инсулина, которая зависит от высоких концентраций глюкозы, разрабатывали две отдельные системы анализа (линия клеток инсулиномы и первичные островки у грызунов) для дополнительной характеристики соединений, которые, как известно, повышают внутриклеточный кальций в первичном анализе ОРК40, рассмотренном выше.
Анализы ΟΌΙδ выполняли с использованием линии клеток инсулиномы мыши Мгп6. Клетки Мш6 выдерживали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ИМЕМ), содержащей заменимые аминокислоты, 10% ΡΒδ, 50 мМ 2-меркаптоэтанол и 1% пенициллин, и стрептомицин при 37°С плюс 5% СО2. В день проведения эксперимента клетки дважды промывали 200 мкл предварительно нагретого буфера Кребса-Рингера, не содержащего глюкозу. Добавление 200 мкл предварительно нагретого буфера Кребса-Рингера, содержащего 2,5 мМ глюкозы, использовали для голодания клеток с последующим добавлением соединений в присутствии высокой концентрации глюкозы (25 мМ). Планшет инкубировали при 37°С в течение 2 ч. В конце 2-часовой инкубации надосадочную жидкость осторожно переносили
- 5 022165 на пластину фильтра МтШроге и центрифугировали при 200 д (гравитационная сила) в течение 3 мин. Инсулин анализировали с использованием набора для определения инсулина МетсоШа (1и8и1ш екйтайоп кг!). Добавление соединения из примера 1 в дозе 0,01, 0,1, 1,0 и 10,0 мкМ плюс 25 мМ глюкоза к клеткам Мшб приводило к дозозависимому увеличению секреции инсулина со статистически значимым (Р<0,01) увеличением (в 2,б8 раз по сравнению с полученным в случае 25 мМ глюкозы) в дозе 1,0 мкМ.
Анализы ΟΌΙδ с использованием первичных панкреатических островков Лангерганса грызунов также использовали для характеристики приведенного в качестве примера соединения. Панкреатические островки выделяли у самцов крыс линии §ртадие Эа\у1еу (8Ό) путем расщепления коллагеназой и разделения в градиенте плотности ШкОзрацие. Островки культивировали в течение ночи в среде ΡΡΜΙ-1640 с О1и1аМАХп (стабилизированная дипептидная форма Ь-глутамина (# 61870-010 в каталоге Шуйгодеп)) для облегчения извлечения в результате процесса выделения. Секрецию инсулина определяли путем инкубации в буфере на основе сбалансированного солевого раствора Эрла (ΕΒδδ) в течение 90 мин в 48луночном планшете. Вкратце, сначала островки предварительно инкубировали в ΕΒδδ с 2,8 мМ глюкозой в течение 30 мин, а затем переносили в 48-луночный планшет (четыре островка/лунка), содержащий 150 мкл 2,8 мМ глюкозы, и инкубировали со 150 мкл ΕΒδδ с 2,8 или 11,2 мМ глюкозой в присутствии или отсутствии тестируемого соединения в течение 90 мин. В конце инкубации буфер извлекали из лунок и анализировали на предмет уровней инсулина с использованием набора для ΕΕΙδΑ-анализа инсулина у крыс (МетсоШа). В данной системе анализа инкубация соединения из примера 1 в концентрации 1, 3 и 10 мкМ совместно с островками у крыс и 11,2 мМ глюкозой приводила в статистически значимому (Р<0,05) увеличению инсулина в концентрации 3,0 мкМ (в 2,1 раза) по сравнению с полученным в случае 11,2 мМ глюкозы. Таким образом, соединение из примера 1 индуцирует выработку инсулина в условиях данного анализа.
Анализы на определение селективности.
Анализы связывания α-, δ- и γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ΡΡΑΚ), и функциональные анализы.
Поскольку известно, что ΟΡΚ40 активируется лигандами ΡΡΑΚγ, приведенное в качестве примера соединение исследовали в анализах связывания ΡΡΑΚα, ΡΡΑΚδ и ΡΡΑΚγ, и функциональных анализах для определения селективности соединения из примера 1 в отношении ΟΡΚ40. Соединение из примера 1 тестировали, по существу, как описано ниже для связывания ΡΡΑΚ, и оно демонстрировало значения связывания более 1000 нМ в случае 10 мкМ концентраций тестируемого соединения и, таким образом, считается отрицательным в отношении активности ΡΡΑΚ.
Значения аффинности связывания соединения в отношении α-, δ- и γ-рецепторов ΡΡΑΚ оценивали с использованием технологии сцинтилляционного анализа сближения (δΡΑ). Прямой повтор 2 (ΌΚ2) биотинилированного олигонуклеотида использовали для связывания указанных рецепторов со δΡΑгранулами силиката иттрия, покрытыми стрептавидином. α-, δ-, γ-ΡΡΑΚ и ретиноидный Х-рецептор (ΚΧΚ) α сверхэкспрессированы в клетках НЕК293, и клеточные лизаты, содержащие специфические рецепторы, использовали в индивидуальных анализах. ΌΚ2 присоединялся к δΡΑ-гранулам в течение 30минутного периода времени в связывающем буфере, содержащем 10 мМ ΗΕΡΕδ рН 7,8, 80 мМ КС1, 0,5 мМ МдС12, 1 мМ ЭТТ, 0,5% 3[(3-холамидопропил)диметиламмонио]пропансульфоновую кислоту (ί'ΉΑΡδ) и 4,4% бычью сыворотку. Клеточные лизаты инкубировали в каждой лунке совместно с одной из 11 концентраций соединения в присутствии меченного радиоактивным изотопом (-0,033,8 мкКи 3Н) эталонного соединения, представляющего собой двойной агонист ΡΡΑΚ α/δ (бутановая кислота, 2-[4-[2[[[(2,4-дифторфенил)амино]карбонил]гептиламино]этил]фенокси]-2-метил, см. Виггй Τ.Ρ. е! а1., Мо1еси1аг ΡЬа^тасо1оду 2005, 67, (3) 948-954), для анализов альфа- и дельта-рецепторов, и меченного радиоактивным изотопом (~0,037,3 мкКи 3Н) эталонного соединения, представляющего собой агонист ΡΡΑΚγ (пропановая кислота, 2-метил-2-[4-[3-[проопил[[5-(2-пиридинил)-2-тиенил]сульфонил]амино]пропил] фенокси], см. Виггй Τ.Ρ. е! а1., Мо1еси1аг ΡЬа^тасо1оду 2005, 67, (3) 948-954), для анализов гаммарецептора, 110,3 мкг δΡΑ-гранул иттрия, покрытых стрептавидином, 0,126 нМ ΌΚ2 ΗΌ ОПдо и либо 0,3 мкг ΡΡΑΚα с 0,5 мкг ΚΧΚα, 0,5 мкг ΡΡΑΚδ с 0,5 мкг ΚΧΚα, либо 1,25 мкг ΡΡΑΚγ с 3,03 мкг ΚΧΚα в связывающем буфере, указанном выше, плюс 14% глицерин и 5 мкг деградированной в результате гидродинамического сдвига ДНК из молок лососёвых. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10000 нМ немеченого эталонного соединения, представляющего собой двойной агонист ΡΡΑΚ α/δ, для анализов альфа- и дельта-рецепторов, и эталонного соединения, представляющего собой агонист ΡΡΑΚγ, для анализа гамма-рецептора. Реакцию связывания (100 мкл на лунку в 96-луночном планшете [Со81ат 3632]) инкубировали в течение 10 ч и подсчитывали число распадов в минуту (йрт) на МютоЬе1а (^а11ас). Аффинность связывания с рецептором (1С50) для соединения определяли путем приведения кривой концентрация-ответ с 11 точками в соответствие с логистическим уравнением с 4 параметрами. К1 определяли из 1С50 с использованием уравнения Ченга-Прусоффа (СΗеηд-Ρ^и55оΓΓ). и Кй определяли по связыванию при насыщении. Для соединения из примера 1 связывание не детектировали ни в одном из трех анализов связывания ΡΡΑΚ в случае концентраций до 10 мкМ. Таким образом, анализы, описанные в настоящем документе, подтверждают, что соединение из примера 1 селективно активирует ΟΡΚ40 и в
- 6 022165 то же время позволяет избежать нежелательной активности РРАК. Значения относитатьной 1С50 для приведенного в качестве примера соединения при тестировании до 30 мкМ составляют больше 10 мкМ для изоформ РРАК, что подтверждает то, что приведенное в качестве примера соединение позволяет избежать активности РРЛК, обеспечивая при этом желаемую активацию СРК40.
Функциональные анализы репортерных генов Са14 РРАКа, Са14 РРАК5 и РРАКу также использовали для контроля селективности приведенного в качестве примера соединения. Клетки СУ1, полученные из почечной ткани африканской зеленой мартышки, трансфицировали различными рецепторными и репортерными плазмидами с использованием Ридепе. Для анализов Са14 РРАКа и РРАК5 репортерную плазмиду, содержащую пять тандемных копий элемента ответа белка Са14 транскрипции дрожжей, клонированных перед геном люциферазы светлячка, регулируемым главным поздним промотором аденовируса, трансфицировали совместно с регулируемой вакуолизирующим обезьяним вирусом 40 (ЗУ40) плазмидой, конститутивно экспрессирующей гибридный белок, содержащий ДНК-связывающий домен (ΌΒΌ) Са14 и связывание лиганда либо РРАКа, либо РРАК5. Для анализа РРАКу плазмиды, кодирующие РРЛКу и КХКа, обе регулируемые промотором цитомегаловируса (СМУ), трансфицировали совместно с плазмидой, содержащей кДНК репортерного гена люциферазы, регулируемую промотором ТК, и элемент ответа рецептора (2Х РРКЕ). Клетки трансфицировали в колбах для культивирования клеток Т22 см2 в средах ЭМЕМ с 5% очищенной на активированном угле РВЗ. После инкубации в течение ночи трансфицированные клетки обрабатывали трипсином, высевали в 96-луночные непрозрачные планшеты (15000 клеток/лунка) в средах ЭМЕМ, содержащих 5% очищенную на активированном угле РВЗ, инкубировали в течение 4 часов, и воздействовали 0,17 мкМ-10 мкМ тестируемого соединения или эталонного соединения в разведениях с кратностью 3,16 (полулогарифмическое разведение, На1Г 1од ΠΠυΙίοη). После 24 часов инкубации совместно с соединением клетки лизировали и определяли активность люциферазы по люминесценции в качестве меры активации рецептора. Данные подставляли в логистическую модель с четырьмя параметрами с определением значений ЕС50. Определяли максимальную стимуляцию в процентах относительно максимальной стимуляции, полученной в случае 10 мкМ соответствующего эталонного соединения, представляющего собой агонист РРАК. Не детектировали функциональную активацию РРАКа, РРАК5 или РРАКу в случае соединения из примера 1 при исследовании до 10 мкМ в анализах специфической котрансфекции (СТР) РРАК/функциональных анализах, описанных выше. Таким образом, данный анализ подтверждает, что приведенное в качестве примера соединение позволяет избежать агонистической активности РРАК, что и необходимо.
Эффективность ίη νίνο: интраперитонеальный тест на переносимость глюкозы (1РСТТ).
Для исследования способности приведенного в качестве примера соединения активировать СРК40 ίη-νίνο, приводящей к противодиабетической эффективности, т е снижению уровней глюкозы в плазме крови, осуществляли 4-дневное исследование на основе интраперитонеального теста на переносимость глюкозы (1рСТТ), и ниже представлены данные для тестируемого соединения.
Самцов мышей линии Ва1Ь/е (мыши-альбиносы) (8-9 недель) содержали по одному и обеспечивали обычным кормовым рационом питания для грызунов и водой без ограничения. Определяли массу тела животных, рандомизировали по массе тела и ежедневно фиксировали массу тела. Животным перорально вводили дозу один раз в сутки в течение трех дней с использованием состава, содержащего метилцеллюлозу и твин-80 (!етееп-80). В ночь перед 4 днем животным не давали есть в течение ночи. Утром 4 дня животным перорально вводили соединение или только носитель за 60 мин до проведения теста на переносимость глюкозы (глюкоза 2 г/кг, интраперитонеально). Уровни глюкозы в крови определяли в крови из хвоста, взятой через 0, 3, 7, 15, 30 и 60 мин после сахарной нагрузки. Характеристики колебаний глюкозы в крови от 1=0 до 1=60 мин использовали для интеграции площади под кривой (ППК) для каждого лечения. Процент снижения глюкозы рассчитывали исходя из данных ППК соединения относительно ПИК группы, получавшей носитель. Тестируемое соединение вводили перорально в дозе 0,3, 1,0, 3,0, 10 или 30 мг/кг, а положительный контроль (3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновую кислоту, см АО 2005086661 ) вводили в дозе 10 мг/кг. Уровни глюкозы были значительно снижены по сравнению с уровнями, полученными в случае контроля носителем в 15-минутные моменты времени с дозами 3, 10 и 30 мг/кг и в 30- и 60-минутные моменты времени с дозами 1,0, 3,0, 10 и 30 мг/кг соединения из примера
1. Уровни глюкозы были снижены в 15-, 30- и 60-минутные моменты времени для положительного контроля ЕЭ50 для данного соединения на основе ПИК для снижения глюкозы составляла 1,0 мг/кг. Результаты данного исследования показывают, что активация СРК40 соединением из примера 1 приводит к противодиабетической эффективности ίη-νίνο.
Приведенное в качестве примера соединение согласно настоящему изобретению может быть легко включено в состав фармацевтических композиций в соответствии с принятой практикой, известной в данной области техники, такой как описана в РепипдЮп'к РЬагтасеибса1 Заепсек', Сеппаго, Еб., Маск РиЬНкЫпд Со. Еак1оп Ра. 1990, таких как таблетки, твердые капсулы или капсулы с гелем, порошки, суспензии или растворы. Композиция также может содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, подходящих для таких составов, включают следующие
- 7 022165 вещества: крахмал, сахара, маннит и производные диоксида кремния; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; разрыхлители, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители ресорбции, такие как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина, адсорбирующие носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция и магния, и твердые полиэтиленгликоли.
Предпочтительные фармацевтические композиции включают композиции, изготовленные в виде таблетки или капсулы для перорального введения. Указанная таблетка или капсула может содержать соединение согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения диабета, в частности диабета второго типа.
Фармацевтическую композицию вводят пациенту в количествах, эффективных для лечения диабета, в частности диабета второго типа. Подходящее количество или доза, эффективная для лечения пациента, может быть определена медицинским работником.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или наполнителя.
- 3. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в терапии, связанной с активацией сопряжённого с О-белком рецептора 40 (ОРК-40).
- 4. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для лечения диабета у млекопитающего.
- 5. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения лекар- где К выбран из С1.4 алкила, С1.4 галогеналкила, Сз_6 циклоалкила, С1.4 алкил-Сз_6 циклоалкила, фенила и С1.5 алкилфенила.
- 7. Способ получения (38)-3-[4-[[5-[(8-метокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метил]-2-тиенил]метокси]фенил]гекс-4-иновой кислоты формулы I или ее фармацевтически приемлемой соли при этом указанный способ включает деэтерификацию соединения формулы II- 8 022165 где К выбран из С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, С1-4 алкил-С3-6 циклоалкила, фенила и С1-5 алкилфенила.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161524462P | 2011-08-17 | 2011-08-17 | |
PCT/US2012/050051 WO2013025424A1 (en) | 2011-08-17 | 2012-08-09 | A Novel 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivative Useful for the Treatment of Diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201490269A1 EA201490269A1 (ru) | 2014-05-30 |
EA022165B1 true EA022165B1 (ru) | 2015-11-30 |
Family
ID=46690732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201490269A EA022165B1 (ru) | 2011-08-17 | 2012-08-09 | Производное 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, подходящее для лечения диабета |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8431706B2 (ru) |
EP (1) | EP2744806B1 (ru) |
JP (1) | JP5903162B2 (ru) |
KR (1) | KR101570624B1 (ru) |
CN (1) | CN103687856B (ru) |
AP (1) | AP3589A (ru) |
AR (1) | AR087451A1 (ru) |
AU (1) | AU2012295372A1 (ru) |
BR (1) | BR112014003079A2 (ru) |
CA (1) | CA2843474C (ru) |
CL (1) | CL2014000357A1 (ru) |
CO (1) | CO6880069A2 (ru) |
CR (1) | CR20140052A (ru) |
DO (1) | DOP2014000018A (ru) |
EA (1) | EA022165B1 (ru) |
EC (1) | ECSP14013211A (ru) |
ES (1) | ES2578165T3 (ru) |
GT (1) | GT201400022A (ru) |
IL (1) | IL230635A (ru) |
IN (1) | IN2014MN00191A (ru) |
MA (1) | MA35351B1 (ru) |
MX (1) | MX2014001832A (ru) |
PE (1) | PE20140831A1 (ru) |
SG (1) | SG11201401793PA (ru) |
TN (1) | TN2014000058A1 (ru) |
TW (1) | TWI537262B (ru) |
UA (1) | UA110983C2 (ru) |
WO (1) | WO2013025424A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201400705B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015097713A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-07-02 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds |
WO2015084692A1 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2015119899A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic compounds |
CN109666027A (zh) * | 2017-10-17 | 2019-04-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类酰胺结构的gpr40激动剂化合物及其用途 |
EP3737470B9 (en) | 2018-01-08 | 2024-03-13 | Celon Pharma S.A. | 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists |
IL300572A (en) | 2018-02-13 | 2023-04-01 | Gilead Sciences Inc | PD–1/PD–L1 inhibitors |
US10899735B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
PE20210642A1 (es) | 2018-07-13 | 2021-03-23 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de pd-1/pd-l1 |
AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
TWI751585B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-01-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 類升糖素肽1受體促效劑 |
BR112022006546A2 (pt) | 2019-10-07 | 2022-08-30 | Kallyope Inc | Agonistas de gpr119 |
JP2023526625A (ja) | 2020-05-19 | 2023-06-22 | キャリーオペ,インク. | Ampkアクチベーター |
CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
KR20220136800A (ko) * | 2021-04-01 | 2022-10-11 | 현대약품 주식회사 | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 |
CN115317484B (zh) * | 2022-08-26 | 2023-07-18 | 北京箭牧科技有限公司 | Ly2922470在制备预防或治疗脑血管疾病或组织缺血再灌注损伤药物中的应用 |
CN115671105B (zh) * | 2022-11-22 | 2023-10-27 | 北京箭牧科技有限公司 | Ly2922470在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060004012A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-01-05 | Michelle Akerman | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
WO2011066183A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Eli Lilly And Company | Novel spiropiperidine compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
KR20040016844A (ko) * | 2001-03-27 | 2004-02-25 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제인1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 |
WO2005087710A1 (ja) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アミノフェニルプロパン酸誘導体 |
WO2005095338A1 (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アルコキシフェニルプロパン酸誘導体 |
AR078522A1 (es) | 2009-10-15 | 2011-11-16 | Lilly Co Eli | Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis |
-
2012
- 2012-08-03 AR ARP120102845A patent/AR087451A1/es unknown
- 2012-08-03 TW TW101128102A patent/TWI537262B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 EA EA201490269A patent/EA022165B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 AP AP2014007436A patent/AP3589A/xx active
- 2012-08-09 JP JP2014526078A patent/JP5903162B2/ja active Active
- 2012-08-09 PE PE2014000218A patent/PE20140831A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-08-09 KR KR1020147003634A patent/KR101570624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 UA UAA201401073A patent/UA110983C2/ru unknown
- 2012-08-09 EP EP12748334.5A patent/EP2744806B1/en active Active
- 2012-08-09 CA CA2843474A patent/CA2843474C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-09 WO PCT/US2012/050051 patent/WO2013025424A1/en active Application Filing
- 2012-08-09 SG SG11201401793PA patent/SG11201401793PA/en unknown
- 2012-08-09 ES ES12748334.5T patent/ES2578165T3/es active Active
- 2012-08-09 MX MX2014001832A patent/MX2014001832A/es unknown
- 2012-08-09 CN CN201280036072.0A patent/CN103687856B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-09 US US13/570,342 patent/US8431706B2/en active Active
- 2012-08-09 BR BR112014003079A patent/BR112014003079A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 AU AU2012295372A patent/AU2012295372A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-30 CR CR20140052A patent/CR20140052A/es unknown
-
2014
- 2014-01-23 IL IL230635A patent/IL230635A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-01-28 DO DO2014000018A patent/DOP2014000018A/es unknown
- 2014-01-29 ZA ZA2014/00705A patent/ZA201400705B/en unknown
- 2014-01-30 IN IN191MUN2014 patent/IN2014MN00191A/en unknown
- 2014-02-10 TN TNP2014000058A patent/TN2014000058A1/en unknown
- 2014-02-13 MA MA36755A patent/MA35351B1/fr unknown
- 2014-02-13 CL CL2014000357A patent/CL2014000357A1/es unknown
- 2014-02-13 GT GT201400022A patent/GT201400022A/es unknown
- 2014-02-14 CO CO14032116A patent/CO6880069A2/es active IP Right Grant
- 2014-02-17 EC ECSP14013211 patent/ECSP14013211A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060004012A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-01-05 | Michelle Akerman | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
WO2011066183A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Eli Lilly And Company | Novel spiropiperidine compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA022165B1 (ru) | Производное 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, подходящее для лечения диабета | |
EP3565558B1 (en) | Combination therapy with a serd compound and a cdk4/6 inhibitor for the treatment of cancer | |
US6787556B1 (en) | Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus | |
CN102186825A (zh) | 芳基gpr120受体激动剂和其用途 | |
CN108347942A (zh) | 乙型肝炎核心蛋白调节剂 | |
TW201141866A (en) | Novel spiropiperidine compounds | |
JP2008505905A (ja) | ピラゾールアミド誘導体、こうした化合物を含有する組成物および使用方法 | |
WO2015096611A1 (zh) | 一种喹啉衍生物、其制备方法和应用 | |
WO2024060912A1 (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
CN105792821A (zh) | 包含1-茚满硫酰胺衍生物的疼痛治疗剂和/或预防剂 | |
JP6518692B2 (ja) | 多環式herg活性化剤 | |
TW201818929A (zh) | 尿素衍生物 | |
JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
CN108003074B (zh) | 联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途 | |
NZ621248B2 (en) | A Novel 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivative Useful for the Treatment of Diabetes | |
WO2005016255A2 (en) | Substituted tetrahydroquinolines, phenylacetic acids and benzoic acids as hepatocyte nuclear factor 4 (hnf-4 ) modulator compounds | |
CN110452168B (zh) | N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
JP5545614B2 (ja) | 新規置換ビフェニルカルボン酸誘導体 | |
WO2015046317A1 (ja) | 新規アセチレンアミド誘導体 | |
EA046072B1 (ru) | Комплексная терапия для лечения рака | |
JP2014205657A (ja) | リカルディン誘導体を含有する抗菌剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |