CN115093389A - 6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了6‑酰胺色满‑3‑甲酰胺衍生物及其制备方法和应用。该化合物结构式如式(I)所示，其中，R0各自独立地选自下组：
Figure DDA0003672144460000011
取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C3‑C6环烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基；R1选自下组：取代或未取代的苯基；其中取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、‑CF3；R2选自下组：卤素、取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、‑CN、‑CF3；其中取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1‑C3烷基；n为1‑2的正整数。本发明提出的化合物可通过调控PPARγ靶标作为抗糖尿病药物，发挥既能够保留胰岛素增敏性、又能规避PPARγ完全激动剂导致的相关副作用的“高效安全”降糖作用。
Figure DDA0003672144460000012

Description

6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病，已成为严重的世界性公共卫生问题。近年来，国内糖尿病患病率呈逐渐攀升趋势。国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新数据显示：在我国20岁以上的人群中有超过1.139亿糖尿病患者和4.934亿处于糖尿病前期者，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6％和8.8％，总体糖尿病患病率为9.7％。与此同时，糖尿病患者数量仍在持续快速增长，预测2040年中国糖尿病患病人群数量将达到1.51亿人，非胰岛素依赖的II型糖尿病(T2DM)患者在我国患病人群中占据90％以上。从国内发展情况来看，我国是全球糖尿病患者最多的国家，同时也是糖尿病患病率增长最快的国家。中国的糖尿病的发展态势正像“流行性感冒”一样越来越严重，糖尿病后备军也在大幅度增加。由此可见，糖尿病在未来几年中可能会累及每一个家庭，这将给我国人民健康带来严重的威胁并给社会带来沉重的负担。
过氧化物酶体增殖物激活受体伽马(PPARγ)完全激动剂噻唑烷二酮类药物罗格列酮(文迪雅-Avandia)与吡格列酮(艾可拓-Actos)的成功开发给II型糖尿病患者带来了福音，开创了高效降糖的新时代。噻唑烷二酮类药物是PPARγ的完全激动剂，其特点是能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，以此降低糖尿病并发症发生的危险。然而长期服用TZD类药物产生很多潜在副作用，如肥胖、体重增加、浮肿、膀胱癌、心脏肿大以及引发心衰等。这些副作用被认为主要是与TZDs完全激活PPARγ相关联，严重阻碍了TZD类药物在临床上的应用，因此发展疗效好、低毒副作用的口服降糖药物已经成为医疗界迫切的需要，同时也是当今学术界和制药工业界的研究热点。
考虑到作为PPARγ的完全激动剂的TZD类药物强效激活PPARγ能力伴随而来的一些相关副作用，近年来人们将研究力量转向了发展选择性的PPARγ部分调控剂，希望找到一类潜在的选择性调控剂，既能够保留它的胰岛素增敏性，又能降低PPARγ完全激动剂导致的副作用。
发明内容
本发明提供了一种6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，本发明提出的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物可通过调控PPARγ靶标作为抗糖尿病药物，发挥既能够保留胰岛素增敏性、又能规避PPARγ完全激动剂导致的相关副作用的“高效安全”降糖作用。
本发明的第一个目的是提出了一种式(I)所示的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药：
Figure BDA0003672144440000021
其中，R0各自独立地选自下组：
Figure BDA0003672144440000022
取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基；
R1选自下组：取代或未取代的苯基；其中所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-CF3；
R2选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-CN、-CF3；其中取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基；
n为1-2的正整数。
优选地，R0选自取代或未取代的C3-C6环烷基、邻甲苯基或取代和未取代苄基中的一种或两种，R2选自卤素、-CN、-CF3、未取代的C1-C4烷基和未取代的C1-C4烷氧基中的一种或两种。
优选地，所述的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物选自如下任一结构：
Figure BDA0003672144440000023
Figure BDA0003672144440000031
Figure BDA0003672144440000041
本发明的第二个目的是保护6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯经硝化反应得到中间体1，中间体1再经硝基还原反应得到中间体2，中间体2与4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸进行酰胺缩合反应得到中间体3，中间体3经水解得到中间体4，中间体4与不同取代的伯胺进行酰胺缩合反应得到6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物；
反应式如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0003672144440000051
上述制备方法，具体包括如下步骤：
S1、硝化反应:取干燥的250mL反应瓶，称量苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯(30mmol,1.0equiv)于反应瓶中，加入醋酐(Ac2O，0.1M)。量取发烟硝酸(42mmol,1.4equiv)缓慢加入到醋酸中(AcOH，0.1M)，将发烟硝酸的醋酸溶液缓慢加入到反应体系中(15℃，45-60min加完)，15℃反应3小时，TLC监测反应终点。反应结束后将反应液倒入冰水中，EA(乙酸乙酯)萃取，饱和NaHCO3洗有机相中和酸。最后用制备薄层色谱法(洗脱液:PE/EA＝5/1)分离纯化得到中间体1(6-硝基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯)。PE/EA指石油醚/乙酸乙酯的体积比。
S2、硝基还原反应:称量6-硝基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯(30mmol,1.0equiv)于500mL反应瓶中，加入THF(四氢呋喃，0.1M)和EtOH(0.1M)使其溶解。称量NH4Cl(150mmol,5.0equiv)加水溶解，放入80℃油浴锅，搅拌下加入称好的铁粉(120mmol,4.0equiv)，回流反应3h，TLC监测反应终点。反应结束后，砂芯漏斗用硅藻土和硅胶粉作为分离填料，EA冲洗减压抽滤除去铁粉和其他杂质。萃取旋蒸除去水和溶剂后用制备薄层色谱法(洗脱液:PE/EA＝5/1)分离纯化得到中间体2(6-氨基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯)。
S3、酰胺缩合反应:依次称量6-氨基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯(1mmol,1.0equiv)、4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸(1mmol,1.0equiv)、EDCI(碳二亚胺，1.4mmol,1.4equiv)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，1mmol,1.0equiv)于100mL反应瓶中，加入超干DMF溶剂(N,N-二甲基甲酰胺，0.1M)，室温反应12h，TLC监测反应终点。反应结束EA萃取除去DMF后，用制备薄层色谱法(洗脱液:PE/EA＝3/1)分离纯化得到中间体3(6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸甲酯)。
S4、酯的水解:称量6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸甲酯(1mmol,1.0equiv)于100mL反应瓶中，加入乙醇(0.2M)使其溶解。称量NaOH(2mmol,2.0equiv)加入水(0.02M)使其充分溶解，加入反应体系中，40℃油浴锅中反应5h，TLC监测反应终点。反应结束后，用1M盐酸调节pH至弱酸性，EA萃取、浓缩得到中间体4(6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸)。
S5、酰胺缩合反应:依次称量6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸(0.1mmol,1.0equiv)、不同取代的伯胺(0.1mmol,1.0equiv)、EDCI(0.14mmol,1.4equiv)和DMAP(0.1mmol,1.0equiv)于5mL反应瓶中，加入超干DMF溶剂(0.1M)，室温反应12h，TLC监测反应终点。反应结束用EA萃取除去DMF，旋蒸除去溶剂后用EA和MeOH双溶剂法重结晶得到化合物I(6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物)。
上述单取代或3,4-双取代的苯甲酸选自4-氯苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-溴苯甲酸、4-氰基苯甲酸、2-三氟甲基苯甲酸、3-三氟甲基苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、4-甲基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-叔丁基苯甲酸、4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸、4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸、4-氯-2-氟苯甲酸、4-氯-3-氟苯甲酸、4-氯-2-甲基苯甲酸和4-氯-3-甲基苯甲酸中的一种。
上述不同取代的伯胺选自正丙胺、环丙胺、环丙基甲基胺、邻甲苯胺、环己基甲基胺、2-甲基苄胺、3-甲基苄胺、4-甲基苄胺、苄胺、4-(三氟甲基)苄胺、2-氟苄胺、2-甲氧基苄胺、2-溴苄胺、4-(叔丁基)苄胺、4-氯-3-(三氟甲基)苄胺、4-氯-2-(三氟甲基)苄胺、4-氯-2-氟苄胺、4-氯-3-氟苄胺和4-氯-2-甲基苄胺中的一种。
本发明的第三个目的是保护一种药物组合物，含有治疗有效量的上述6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四个目的是保护一种药物制剂，含有治疗有效量的所述的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物。
优选地，所述的制剂剂型为口服剂型、注射剂型或透皮剂型。
本发明的第五个目的是保护6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物或上述药物制剂在制备PPARγ选择性调控剂，和/或治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病的药物中的用途。
优选地，所述的疾病选自糖尿病、升高的血压、提高的脂质、胆固醇水平的代谢综合症、或其组合。
进一步优选，所述的糖尿病是以PPARγ为靶标的II型糖尿病。
本发明提出一种抗糖尿病药物，以6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性组分。本发明提出的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物作用靶点为TZD类药物的作用靶点PPARγ。抗糖尿病药物具体为II型糖尿病药物。同时本发明合成的化合物20(CFY-20)在糖尿病模型鼠体内能够有效降低小鼠空腹血糖并且不引起体重的增加。表明本发明化合物20具有良好的降糖效果，同时副作用也比较小
上述药物组合物或药物制剂还具有选自下组的一个或多个特性：
(a)对PPARγ弱激活能力；
(b)对PPARγ强结合能力；
(c)弱的前脂肪细胞3T3-L1向脂肪细胞转化的能力；
(d)本发明合成的化合物微弱的激活PPARγ下游成脂基因的表达。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提出的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物可通过调控PPARγ靶标作为抗糖尿病药物，发挥既能够保留胰岛素增敏性、又能规避PPARγ完全激动剂导致的相关副作用的“高效安全”降糖作用。
附图说明
图1是6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物对PPARγ激活能力情况；
图2是实时荧光定量PCR测定成脂基因的表达情况；
图3是在db/db模型鼠中检测硝酸芬替康唑的降糖效果；
图4是db/db模型鼠中检测化合物20对小鼠主要内脏器官以及脂肪组织的影响；
图5是db/db模型鼠中检测化合物20给药后对小鼠肝脏以及脂肪组织中CDK5介导的PPARγ-Ser-273磷酸化蛋白表达情况的影响；
图6是db/db模型鼠中检测化合物20给药后对小鼠肝脏以及脂肪组织中胰岛素敏感基因表达情况的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，视为可以通过常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
下述实施例中，6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
S1、硝化反应:取干燥的250mL反应瓶，称量苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯(30mmol,1.0equiv)于反应瓶中，加入醋酐(Ac2O，0.1M)。量取发烟硝酸(42mmol,1.4equiv)缓慢加入到醋酸中(AcOH，0.1M)，将发烟硝酸的醋酸溶液缓慢加入到反应体系中(15℃，45-60min加完)，15℃反应3小时，TLC监测反应终点。反应结束后将反应液倒入冰水中，EA(乙酸乙酯)萃取，饱和NaHCO3洗有机相中和酸。最后用制备薄层色谱法(洗脱液:PE/EA＝5/1)分离纯化得到中间体1(6-硝基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯)。PE/EA指石油醚/乙酸乙酯的体积比。
S2、硝基还原反应:称量6-硝基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯(30mmol,1.0equiv)于500mL反应瓶中，加入THF(四氢呋喃，0.1M)和EtOH(0.1M)使其溶解。称量NH4Cl(150mmol,5.0equiv)加水溶解，放入80℃油浴锅，搅拌下加入称好的铁粉(120mmol,4.0equiv)，回流反应3h，TLC监测反应终点。反应结束后，砂芯漏斗用硅藻土和硅胶粉作为分离填料，EA冲洗减压抽滤除去铁粉和其他杂质。萃取旋蒸除去水和溶剂后用制备薄层色谱法(洗脱液:PE/EA＝5/1)分离纯化得到中间体2(6-氨基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯)。
S3、酰胺缩合反应:依次称量6-氨基-苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯(1mmol,1.0equiv)、4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸(1mmol,1.0equiv)、EDCI(碳二亚胺，1.4mmol,1.4equiv)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，1mmol,1.0equiv)于100mL反应瓶中，加入超干DMF溶剂(N,N-二甲基甲酰胺，0.1M)，室温反应12h，TLC监测反应终点。反应结束EA萃取除去DMF后，用制备薄层色谱法(洗脱液:PE/EA＝3/1)分离纯化得到中间体3(6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸甲酯)。
S4、酯的水解:称量6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸甲酯(1mmol,1.0equiv)于100mL反应瓶中，加入乙醇(0.2M)使其溶解。称量NaOH(2mmol,2.0equiv)加入水(0.02M)使其充分溶解，加入反应体系中，40℃油浴锅中反应5h，TLC监测反应终点。反应结束后，用1M盐酸调节pH至弱酸性，EA萃取、浓缩得到中间体4(6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸)。
S5、酰胺缩合反应:依次称量6-(4-氯苯甲酰氨)色满-3-羧酸(0.1mmol,1.0equiv)、不同取代的伯胺(0.1mmol,1.0equiv)、EDCI(0.14mmol,1.4equiv)和DMAP(0.1mmol,1.0equiv)于5mL反应瓶中，加入超干DMF溶剂(0.1M)，室温反应12h，TLC监测反应终点。反应结束用EA萃取除去DMF，旋蒸除去溶剂后用EA和MeOH双溶剂法重结晶得到化合物I(6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物)。
实施例1
Figure BDA0003672144440000081
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),8.50(t,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(d,J＝10.7Hz,1H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),3.96(t,J＝9.9Hz,1H),3.06-2.95(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.27(s,3H).
实施例2
Figure BDA0003672144440000091
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为正丙胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-正丙基色满-3-甲酰胺(产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),8.10(t,J＝5.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.29(d,J＝10.3Hz,1H),3.88(t,J＝10.2Hz,1H),3.05(q,J＝6.6Hz,2H),2.96(dd,J＝17.2,11.9Hz,1H),2.84-2.74(m,2H),1.47-1.39(m,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例3
Figure BDA0003672144440000092
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为环丙胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-N-环丙基色满-3-甲酰胺(产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.19(d,J＝3.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.28(d,J＝10.3Hz,1H),3.85(t,J＝10.2Hz,1H),2.95(dd,J＝15.8,10.5Hz,1H),2.81-2.70(m,2H),2.68-2.61(m,1H),0.63(q,J＝6.3Hz,2H),0.46-0.38(m,2H).
实施例4
Figure BDA0003672144440000101
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为环丙基甲基胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-N-(环丙基甲基)色满-3-甲酰胺(产率73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.21(t,J＝5.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(d,J＝10.2Hz,1H),3.88(t,J＝10.1Hz,1H),3.01-2.92(m,3H),2.86-2.76(m,2H),0.96-0.86(m,1H),0.45-0.39(m,2H),0.16(d,J＝4.6Hz,2H).
实施例5
Figure BDA0003672144440000102
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为邻甲苯胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-N-(邻甲苯基)色满-3-甲酰胺(产率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.56(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(d,J＝9.3Hz,3H),7.42(dd,J＝17.3,8.1Hz,2H),7.24-7.14(m,2H),7.10(t,J＝6.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),4.03(t,J＝9.7Hz,1H),3.16-2.93(m,3H),2.22(s,3H).
实施例6
Figure BDA0003672144440000103
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为环己基甲基胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-N-(环己基甲基)色满-3-甲酰胺(产率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.07(t,J＝5.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.31-4.25(m,1H),3.88(t,J＝10.1Hz,1H),2.97-2.91(m,3H),2.80(d,J＝13.3Hz,2H),1.67(d,J＝10.1Hz,5H),1.44-1.34(m,1H),1.23-1.12(m,3H),0.87(q,J＝11.2Hz,2H).
实施例7
Figure BDA0003672144440000111
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为3-甲基苄胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-N-(3-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.61(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.42(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(d,J＝10.6Hz,1H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.96(t,J＝10.1Hz,1H),3.00(dt,J＝14.4,7.0Hz,1H),2.93-2.82(m,2H),2.29(s,3H).
实施例8
Figure BDA0003672144440000112
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-甲基苄胺，6-(4-氯苯甲酰胺)-N-(4-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.59(t,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(s,4H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(d,J＝10.7Hz,1H),4.27(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(t,J＝10.2Hz,1H),3.04-2.95(m,1H),2.91-2.81(m,2H),2.28(s,3H).
实施例9
Figure BDA0003672144440000113
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氟苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.50(t,J＝5.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.19(m,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.36-4.31(m,1H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),3.95(t,J＝9.9Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.27(s,3H).
实施例10
Figure BDA0003672144440000121
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-溴苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-溴苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.51(t,J＝4.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝12.4Hz,4H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.31(dd,J＝15.9,7.9Hz,3H),3.96(t,J＝9.8Hz,1H),3.01(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.27(s,3H).
实施例11
Figure BDA0003672144440000122
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氰基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氰基苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.50(t,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.21(dt,J＝4.7,3.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.9Hz,3H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.36-4.28(m,3H),3.96(t,J＝10.0Hz,1H),3.01(dt,J＝14.8,7.4Hz,1H),2.95-2.83(m,2H),2.27(s,3H).
实施例12
Figure BDA0003672144440000131
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-三氟甲基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，N-(2-甲基苄基)-6-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.50(t,J＝5.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17(d,J＝2.7Hz,3H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.34(d,J＝10.2Hz,1H),4.29(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(t,J＝9.9Hz,1H),3.02(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),2.95-2.83(m,2H),2.28(s,3H).
实施例13
Figure BDA0003672144440000132
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为3-三氟甲基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，N-(2-甲基苄基)-6-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.51(t,J＝5.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.17(d,J＝3.0Hz,3H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(dt,J＝10.5,2.7Hz,1H),4.30(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(t,J＝10.1Hz,1H),3.06-2.97(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.28(s,3H).
实施例14
Figure BDA0003672144440000133
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为2-三氟甲基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，N-(2-甲基苄基)-6-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.50(t,J＝5.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.4Hz,1H),7.68(dd,J＝19.2,7.5Hz,2H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.21(dd,J＝6.1,3.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.8Hz,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.35-4.27(m,3H),3.97(t,J＝9.9Hz,1H),3.00(dt,J＝13.6,7.0Hz,1H),2.94-2.83(m,2H),2.27(s,3H).
实施例15
Figure BDA0003672144440000141
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-甲氧基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-甲氧基苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.50(t,J＝5.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.17(d,J＝2.6Hz,3H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),4.31(dd,J＝12.3,7.5Hz,3H),3.95(t,J＝10.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.00(dd,J＝14.6,9.2Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.27(s,3H).
实施例16
Figure BDA0003672144440000142
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-甲基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-甲基苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.51(t,J＝5.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.23-7.19(m,1H),7.17(s,3H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(dd,J＝13.9,8.2Hz,3H),3.95(t,J＝9.9Hz,1H),3.01(dd,J＝14.4,9.4Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H).
实施例17
Figure BDA0003672144440000151
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-叔丁基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-(叔丁基)苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.51(t,J＝5.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.51(m,3H),7.44-7.40(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,3H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(dd,J＝13.6,8.3Hz,3H),3.95(t,J＝9.9Hz,1H),2.99(d,J＝7.6Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.27(s,3H),2.11(s,1H),1.32(s,9H).
实施例18
Figure BDA0003672144440000152
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.50(t,J＝5.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.18(d,J＝10.7Hz,4H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.31(dd,J＝14.3,7.1Hz,3H),3.97(t,J＝9.9Hz,1H),3.01-2.97(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.27(s,3H).
实施例19
Figure BDA0003672144440000153
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.52(t,J＝5.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(s,3H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(d,J＝10.9Hz,1H),4.29(d,J＝5.3Hz,2H),3.96(t,J＝9.9Hz,1H),3.02(dd,J＝14.1,9.0Hz,1H),2.95-2.83(m,2H),2.27(s,3H).
实施例20
Figure BDA0003672144440000161
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.50(t,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝10.3Hz,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.52(s,1H),7.44-7.39(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,3H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(dd,J＝17.4,8.0Hz,3H),3.96(t,J＝9.9Hz,1H),3.01(dd,J＝14.2,8.9Hz,1H),2.95-2.83(m,2H),2.27(s,3H).
实施例21
Figure BDA0003672144440000162
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-2-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯-2-氟苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.49(t,J＝5.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝13.4Hz,4H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(d,J＝18.2Hz,3H),3.96(t,J＝9.5Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.87(t,J＝12.1Hz,2H),2.27(s,3H).
实施例22
Figure BDA0003672144440000163
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-甲基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯-3-甲基苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.52(t,J＝5.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,3H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.31(dd,J＝16.1,8.0Hz,3H),3.95(t,J＝9.9Hz,1H),3.01(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.41(s,3H),2.27(s,3H).
实施例23
Figure BDA0003672144440000171
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-2-甲基苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯-2-甲基苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.52(t,J＝5.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝10.9Hz,4H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),4.36-4.26(m,3H),3.96(t,J＝9.8Hz,1H),3.01-2.98(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.37(s,3H),2.27(s,3H).
实施例24
Figure BDA0003672144440000172
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，8-(4-氯苯甲酰胺)-N-(2-甲基苄基)色满-3-甲酰胺(产率38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.53(t,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.16(s,3H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(t,J＝7.7Hz,1H),4.44(d,J＝10.2Hz,1H),4.29(qd,J＝15.2,5.5Hz,2H),4.01(t,J＝10.0Hz,1H),3.03(dd,J＝17.0,11.9Hz,1H),2.92(d,J＝12.0Hz,2H),2.27(s,3H).
实施例25
Figure BDA0003672144440000181
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为苄胺，N-苄基-6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.68(t,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝10.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.27(d,J＝7.0Hz,3H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(t,J＝8.3Hz,3H),3.96(t,J＝10.1Hz,1H),3.05-2.97(m,1H),2.94-2.84(m,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.5(d,J＝12.6Hz).
实施例26
Figure BDA0003672144440000182
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-(三氟甲基)苄胺，6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)-N-(4-(三氟甲基)苄基)色满-3-甲酰胺(产率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.78(t,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝10.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(dd,J＝19.5,8.0Hz,3H),3.98(t,J＝9.9Hz,1H),3.06-2.97(m,1H),2.96-2.85(m,2H).
实施例27
Figure BDA0003672144440000183
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲基苄胺，6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)-N-(2-(三氟甲基)苄基)色满-3-甲酰胺(产率58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.75(t,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝10.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(ddd,J＝31.3,15.4,7.6Hz,3H),7.51(dd,J＝16.0,8.7Hz,3H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.49(d,J＝4.9Hz,2H),4.37(d,J＝10.2Hz,1H),4.00(t,J＝9.5Hz,1H),3.04-2.89(m,3H).
实施例28
Figure BDA0003672144440000191
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-氟苄胺，6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)-N-(2-氟苄基)色满-3-甲酰胺(产率76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.67(t,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝10.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32(q,J＝6.6,6.0Hz,2H),7.18(t,J＝8.2Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.38-4.30(m,3H),3.95(t,J＝10.0Hz,1H),2.99(dt,J＝13.3,7.1Hz,1H),2.94-2.82(m,2H).
实施例29
Figure BDA0003672144440000192
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-甲氧基苄胺，6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)-N-(2-甲氧基苄基)色满-3-甲酰胺(产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.47(t,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝10.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(d,J＝10.4Hz,1H),4.27(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(t,J＝9.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.01(dd,J＝14.1,9.4Hz,1H),2.96-2.83(m,2H).
实施例30
Figure BDA0003672144440000201
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为2-溴苄胺，N-(2-溴苄基)-6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.70(t,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝10.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.40-4.32(m,3H),3.99(t,J＝9.6Hz,1H),2.99(td,J＝11.9,9.7,5.0Hz,2H),2.90(d,J＝14.2Hz,1H).
实施例31
Figure BDA0003672144440000202
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-(叔丁基)苄胺，N-(4-(叔丁基)苄基)-6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)色曼-3-甲酰胺(产率54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.6(t,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝10.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(d,J＝10.5Hz,1H),4.27(d,J＝5.4Hz,2H),3.95(t,J＝10.1Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.86(d,J＝13.8Hz,2H),1.26(s,9H).
实施例32
Figure BDA0003672144440000203
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-氯-3-(三氟甲基)苄胺，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.77(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝10.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),4.34(d,J＝10.7Hz,1H),3.99(t,J＝9.8Hz,1H),3.00(dt,J＝13.2,6.1Hz,1H),2.95-2.84(m,2H).
实施例33
Figure BDA0003672144440000211
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-氯-2-(三氟甲基)苄胺，N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.76(t,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝10.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.73(m,3H),7.55-7.49(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(d,J＝4.9Hz,2H),4.36(d,J＝10.2Hz,1H),4.00(t,J＝9.4Hz,1H),3.02-2.88(m,3H).
实施例34
Figure BDA0003672144440000212
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-氯-3-氟苄胺，6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)-N-(4-氯-3-氟苄基)色满-3-甲酰胺(产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.72(t,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝10.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝10.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(t,J＝8.9Hz,3H),3.98(t,J＝9.9Hz,1H),3.00(td,J＝12.5,11.8,3.8Hz,1H),2.95-2.85(m,2H).
实施例35
Figure BDA0003672144440000221
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-氯-2-氟苄胺，N-(4-氯-2-氟苄基)-6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.70(t,J＝5.5Hz,1H),7.96(d,J＝10.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.36-4.29(m,3H),3.95(t,J＝9.9Hz,1H),2.98(dt,J＝12.4,6.5Hz,1H),2.93-2.82(m,2H).
实施例36
Figure BDA0003672144440000222
参考上述制备方法，步骤S3中4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸为4-氯-3-氟苯甲酸，步骤S5中不同取代的伯胺为4-氯-2-甲基苄胺，N-(4-氯-2-甲基苄基)-6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺)色满-3-甲酰胺(产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.65(t,J＝5.5Hz,1H),7.97(d,J＝10.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(t,J＝6.7Hz,3H),3.97(t,J＝9.7Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.98-2.89(m,2H),2.28(s,3H).
以下实验例用于说明本发明提供的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物的用途。
实验例1
一、检测6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物对PPARγ激活能力(荧光素酶活性测定法)
实验方法：Cos-7细胞购自ATCC，于10％FBS无抗生素DMEM，37℃，5％CO2孵育箱中培养。待细胞进入对数生长期以2×105个细胞的密度接种于24孔板中，细胞70％融合后，按照lipofectamine 2000(Invitrogen)操作说明进行质粒共转染(50ng全长hPPARγ，100ngPPARγ，5ng海肾荧光素酶质粒)。转染24小时后，转染细胞分别用10μM化合物1、10、11、12、13、18、20、22、23、24干预，其中10μM罗格列酮做阳性对照，溶解DMSO做阴性对照。干预24h后按Reporter luciferase assay kits(Promega)操作说明测定荧光素酶活性，每组设定3个独立测试孔。实验结果见表1和图1，结果显示，与阳性对照药罗格列酮相比，激活靶标PPARγ的功能不同，化合物具有良好的PPARγ亲和活性，但仅微弱的激活PPARγ。
表1 6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物对PPARγ激活能力
10μM
DMSO 0％
Rosi 100％
化合物1 14.604
化合物10 17.413
化合物11 14.135
化合物12 14.730
化合物13 16.693
化合物18 14.912
化合物20 18.336
化合物22 10.790
化合物23 19.789
化合物24 29.966
二、TR-FRET方法测试化合物1-36与PPARγ结合能力步骤：
1.将化合物1-36用DMSO稀释到1mM，DMSO做阴性对照，罗格列酮做阳性对照。
2.将稀释好的化合物(1-36,罗格列酮)用TR-FRET buffer再次稀释到20μM。
3.以TR-FRET buffer为溶剂准备FluormoneTM Pan-PPAR Green solution(20nM)。
4.以TR-FRET buffer为溶剂准备20nM Tb anti-GST antibody和4μM PPARγ-LBDprotein。
5.将20μL步骤2溶液，10μL步骤3溶液和10μL步骤4溶液分别加入384孔板中，摇床孵育6小时。
6.在酶标仪上读数。
实验结果见表2，结果显示，化合物10、11、12、13、18、20、22、23、24与PPARγ的结合能力均优于母化合物1，其中化合物20在10μM时与PPARγ的结合能力最好。
表2化合物1-36与PPARγ的结合能力
Figure BDA0003672144440000231
Figure BDA0003672144440000241
三、化合物致3T3-L1细胞脂肪分化能力测试及Real-time PCR测定：
3T3-L1前脂肪细胞购自ATCC，培养于含青霉素-链霉素双抗的10％FBS DMEM，将细胞置37℃，5％CO2孵育箱中培养。接种于6孔板，细胞长至汇合点后2天加入诱导液(含0.5mmol/L IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，1μmol/L DEX(地塞米松)，850nmol/L胰岛素的10％FBS DMEM)和化合物。72h后换成含850nmol/L胰岛素的10％FBS高糖DMEM，每2天换一次，共6天。10μM罗格列酮为阳性对照，DMSO为阴性对照，样品组化合物1、10、11、12、13、18、20、22、23、24为10μM。诱导开始第9d进行油红O染色，显微镜(OLYMPUS)拍照，计算脂肪细胞分化率。
实验结果见表3，结果显示与阳性对照药罗格列酮相比，本发明提供的与PPARγ亲和活性较高的前10个化合物仅微弱地诱导脂肪细胞分化，其中化合物20能明显抑制阳性药Rosi诱导脂肪细胞分化的作用，表明我们的化合物能够较好地规避阳性对照药所引起的与脂肪生成相关的副作用。
表3
DMSO 10.01％
Rosi 52.62％
化合物1 8.97
化合物10 7.04
化合物11 16.81
化合物12 16.06
化合物13 9.22
化合物18 6.32
化合物20 5.06
化合物22 7.16
化合物23 5.02
化合物24 14.17
化合物20+Rosi 14.67
四、Real time PCR测定成脂基因的表达，具体步骤如下：
按上述方案诱导分化3T3-L1前脂肪细胞，提取细胞总RNA，按照试剂盒(takara)的方案进行Real time PCR(引物序列见表4)，应用ΔΔ-Ct的方法，以β-actin为内参，计算mRNA的相对表达。
表4.相关基因引物序列
Figure BDA0003672144440000251
实验结果见图2，与阳性药Rosi相比，化合物1、12、20均微弱地诱导脂肪细胞分化相关基因(PPARγ,aP2,CD36,LPL,C/EBPα,FASN)的表达；与阴性对照组相比，化合物1、12、20能明显上调胰岛素敏感基因Adiponectin和Glut4的表达，而Rosi在上调胰岛素敏感基因表达时，明显上调脂肪细胞分化相关基因的表达。
五、综合化合物与PPARγ的结合、激活和诱导脂肪细胞分化的作用，确定化合物20为潜力化合物，对其进行体内降糖效果评估。在db/db模型鼠中检测化合物20的降糖效果，具体步骤如下：
购买六周的db/db模型鼠，随机分组。溶剂组(Vehicle)，化合物20给药组(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，FN对照组(20mg/kg)均是腹腔注射给药；阳性对照组Rosi(5mg/kg)口服给药，每天给药一次，三周后检测各实验组小鼠空腹血糖，空腹体重以及糖耐量水平。
实验结果见图3，与Vehicle组相比，化合物20明显降低db/db小鼠的空腹血糖(A)，并不引起体重增加(B)，腹腔葡萄糖耐量结果(C-D)显示化合物20明显改善db/db小鼠糖耐量，并表现出明显的剂量依赖性。
六、化合物20对db/db小鼠脏器结果影响，实验结果见图4，与阳性药Rosi相比，化合物20降低db/db小鼠白色脂肪(WAT，图4B)和棕色脂肪(BAT，图4B)重量，与Vehicle组相比，阳性药Rosi治疗组db/db小鼠肝脏重量明显增加并表现出明显的脂肪肝(图4A-B)，化合物20治疗组小鼠的心、肝、脾、肺重量和大体特征均无明显变化(图4A-C)，化合物20治疗组小鼠肾脏重量明显减轻，表明化合物20具有改善糖尿病肾病的潜力(图4C)。
七、化合物20明显抑制db/db小鼠肝脏(图5A)和白色脂肪组织(图5B)中CDK5介导的PPARγ-Ser273磷酸化蛋白的表达，结果见图5。
八、化合物20明显上调胰岛素敏感基因Adiponectin和Glut4的表达，结果见图6，与Vehicle组相比，化合物20明显上调db/db小鼠肝脏(图6A)和白色脂肪组织(图6B)中胰岛素敏感基因Adiponectin和Glut4的表达，并不明显增加脂肪细胞分化相关基因的表达。
上述结果显示：
1、本发明的化合物对PPARγ的激活能力较弱，以糖尿病治疗药物罗格列酮为阳性对照(规定为100％)，本发明的化合物10μM浓度下激活PPARγ值仅为11％和30％，这提示本发明化合物的副作用很小。
2、本发明合成的化合物与PPARγ具有强的结合力，以糖尿病治疗药物罗格列酮为阳性对照(规定为1)，表明本发明合成的化合物在10μM浓度下与PPARγ结合较好。
3、本发明合成的化合物具有抑制脂肪细胞分化能力。以糖尿病治疗药物罗格列酮为阳性对照(测试值为52.6)，表明本发明合成的化合物在10μM浓度下脂肪细胞分化率仅为5.02-16.81之间，远低于罗格列酮。
4、本发明合成的化合物微弱的激活PPARγ下游成脂基因的表达。
5、本发明合成的化合物20(cmpd20)在糖尿病模型鼠体内能够有效降低小鼠空腹血糖并且不引起体重的增加。表明本发明化合物20具有良好的降糖效果，同时副作用也比较小。
6、本发明合成的化合物20(cmpd20)对db/db小鼠脏器重量和大体特征无明显影响，与阳性药Rosi相比，化合物20不增加肝脏重量，表明本发明化合物20副作用较小。
7、本发明合成的化合物20(cmpd20)能明显降低db/db小鼠肝脏和白色脂肪组织中PPARγ-Ser273磷酸化蛋白的表达，表明本发明化合物20(cmpd20)通过抑制CDK5介导的PPARγ-Ser273磷酸化降糖新机制发挥降糖作用。
8、本发明合成的化合物20(cmpd20)能明显上调db/db小鼠肝脏和白色脂肪组织中胰岛素敏感基因Adiponectin和Glut4的表达，并不明显增加脂肪细胞分化相关基因的表达，说明本发明化合物20能改善胰岛素敏感性，且副作用较小。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式(I)所示的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药：
Figure FDA0003672144430000011
其中，R0各自独立地选自下组：
Figure FDA0003672144430000012
取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基；
R1选自下组：取代或未取代的苯基；其中所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-CF3；
R2选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-CN、-CF3；其中取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基；
n为1-2的正整数。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，R0选自取代或未取代的C3-C6环烷基、邻甲苯基或取代和未取代苄基中的一种或两种，R2选自卤素、-CN、-CF3、未取代的C1-C4烷基和未取代的C1-C4烷氧基中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物选自如下任一结构：
Figure FDA0003672144430000013
Figure FDA0003672144430000021
Figure FDA0003672144430000031
4.权利要求1-3任一项所述的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，苯并二氢吡喃-3-甲酸甲酯经硝化反应得到中间体1，中间体1再经硝基还原反应得到中间体2，中间体2与4-单取代或3,4-双取代的苯甲酸进行酰胺缩合反应得到中间体3，中间体3经水解得到中间体4，中间体4与不同取代的伯胺进行酰胺缩合反应得到6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物；
反应式如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0003672144430000041
5.一种药物组合物，其特征在于，含有有效量的权利要求1-3任一项所述的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
6.一种药物制剂，其特征在于，含有有效量的权利要求1-3任一项所述的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的制剂剂型为口服剂型、注射剂型或透皮剂型。
8.权利要求1-3任一项所述的6-酰胺色满-3-甲酰胺衍生物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备PPARγ选择性调控剂，和/或治疗和/或预防受PPARγ激动剂调节的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自糖尿病、升高的血压、提高的脂质、胆固醇水平的代谢综合症、或其组合。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病是以PPARγ为靶标的II型糖尿病。
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US20020082292A1 (en) * 2000-09-27 2002-06-27 Sahoo Soumya P. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
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