KR20140072090A - ＲＯＲγｔ 조정제로서의 아미도 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

ＲＯＲγｔ 조정제로서의 아미도 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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던 리트만
준 알. 허
뤼리 황
원웨이 황
에리카 엘레인 잉글런드
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뉴욕 유니버시티
더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I을 갖는 아미도 화합물을 개시한다.
[화학식 I]
Figure pct00237

여기서, Cy1, Cy2, n1, n2, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기술된 바와 같다. 상기 화합물은 약제학적 조성물로서 제조될 수 있고, 사람을 포함하는 포유동물에서 비제한적으로 염증성 병태, 자가면역 장애, 암, 및 이식편-대-숙주 질환을 포함하는 다양한 병태의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

ＲＯＲγｔ 조정제로서의 아미도 화합물 및 이의 용도{AMIDO COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF}
본 발명은, RORγt 활성을 조정할 수 있는 아미도 화합물, 및 RORγt 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 상기 아미도 화합물은 염증 질환 또는 병태와 관련된 염증을 감소시키거나 자가면역 장애와 관련된 증상을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본원에는 아미도 화합물의 조성물, 아미도 화합물의 약제학적 조성물, 및 RORγt 활성을 조정할 수 있는 화합물을 동정하기 위해 상기 조성물을 사용하는 검정 및 방법이 포함된다.
상기 레티노산 수용체-관련 희귀(orphan) 핵 수용체(ROR) RORγ 및 이의 이소형 RORγt(총체적으로 "RORγ/γt")는 다양한 생물학적 시스템의 조절에서 주요 역할을 수행한다. 설명하자면, RORγt는 면역계 발달, 항상성 및 미생물 병원체에 대한 반응에서 중추 역할을 갖는다. 예를 들면, RORγt는 IL-17, IL-17(또한, IL-17A로도 칭함), IL-17F, IL-22 및 TNFα와 같은 염증성 사이토카인을 분비함에 의해 숙주를 감염으로부터 보호하는 T 헬퍼 세포의 서브세트인 Th17 세포(Ivanov, II et al. Cell, 2006, 126, 1121-33)의 분화를 위해 요구된다. 이들 사이토카인은 항원에 대한 염증 반응을 포함하는 다수의 면역 반응을 조절하는데 필수적인 것으로 밝혀진 신호 전달 단백질이다. Th17 세포는 또한 최근에 실험 자가면역 뇌척수염(EAE), 콜라겐-유도된 관절염(CIA), 염증성 장 질환(IBD), 암(문헌참조: Weaver, C. et al. Ann. Rev. Immunol., 2007, 25, 821-52; Kryczek, I. et al. J. Immunol., 2007, 178, 6730-3; Cua, D. J. et al. Nature. 2003, 421, 744-8; Langrish, C. L. et al. J. Exp. Med., 2005, 201, 233-40; Yen, D. et al. J. Clin. Invest, 2006, 116, 1310-6), 및 이식편-대-숙주 질환(문헌참조: Carlson, M.J. et al. Blood, 28 October 2008. [Epub ahead of print]; Kappel, L.W. et al. Blood, 17 October 2008. [Epub ahead of print])와 같은, 다양한 자가면역 질환에서 면역 반응을 활성화시키고 지시하는데 있어서 중요한 역할을 갖는 것으로 밝혀졌다. Th17 세포는 또한 천식, 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증(문헌참조: Tzartos, J.S., et al. Am. J. Pathology, 2008, 172, 146-55; Yu, J.J., and Gaffen, S.L. Front. Biosc., 2008, 13, 170-77; 및 Zheng, Y et al. Nature, 2007, 445, 648-51), 및 크론 질환(문헌참조: Duerr, R.H., et al. Science, 2006, 314, 1461-63)에 연루되어 있다. 추가로, RORγt의 발현에 대해 결함이 있는 마우스에는 Th17 세포가 결여되어 있고 다양한 자가면역 질환에 내성이고, 마우스의 소장에서 Th17-생산 미생물상(microbiota)의 부재는 염증 장 질환에 대한 장 면역성, 내성 및 민감성 관련성과 함께 Th17: 조절 T(Treg) 세포 균형을 변경시키는 것으로 밝혀졌다(문헌참조: Ivanov, I.I. Cell Host & Microbe, 2008, 4, 337-49).
RORγt 발현 세포를 함유하는 크립토패치(CP: cryptopatch) 및 단리된 림프여포(ILF)와 같은 면역 세포 응집체의 형성은, 많은 면역 반응에서 필수 단계인 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, CP 및 ILF는 점막 면역을 위해, 그리고 장 항체 IgA의 생산을 위해 요구된다. 상기 면역 반응은 크론 질환과 같은 다양한 질환에서 염증을 초래할 수 있다. 면역 세포 응집체의 형성을 억제함에 의해 상기 면역 반응을 저해하는 능력은 상기 반응과 관련된 질환을 치료하기 위한 다른 방법을 제공할 수 있다.
T-세포는 또한 골관절염과 같은 골 손실 및 분해를 특징으로 하는 질환에서 역할을 수행하는 것으로 입증되었다. 예를 들면, 자가면역 관절염에서, T 세포의 활성화는 파골세포에 의해 매개되는 골 파괴를 초래한다. 이의 분화가 RORγt에 의해 조절되는 Th17은, 파골성인 것으로 밝혀졌고, 따라서, T 세포 활성화와 골 재흡수는 연관되어 있다(문헌참조: Sato, K. et al. J. Ex. Med., 2008, 203, 2673-82). 따라서, 자가면역 질환과 관련되는 것과 같이, RORγt 조정을 통한 Th17 세포 분화를 조절하는 능력은 골 손실 및 분해를 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 추가로, 인터페론 감마(IFN-γ)는 RANK-RANKL 신호 전달 경로에서 RANK 어댑터 단백질 TRAF6을 신속히 분해시킴에 의해 파골세포 형성을 억제하고, RORγt는 IFN-γ의 생산을 하향조절하는 것으로 밝혀졌다(문헌참조: Ivanov, I.I. et al. Cell, 2006, 126, 1121-33). 따라서, RORγt-매개된 IFN-γ 파골세포 억제의 조정을 통한 파골세포 형성을 조절하는 능력은 자가면역 질환(예를 들면, 골관절염)과 관련된 것들과 같이 골 손실 및 분해를 치료하기 위한 추가의 방법을 제공할 수 있다.
활동일주기(circadian rhythm)는, 식물, 동물, 진균류 및 일부 세균을 포함하는, 생명체의 생화학적, 생리학적 또는 행동 과정에서 대략 하루 주기성과 관련된다. 희귀 핵 수용체의 ROR 계열의 구성원은 클락(clock) 유전자의 조절에 의한 일주기 클락 기능의 제어 조절에 연루되어 있고(문헌참조: Ueda, H. R. et al. Nature, 2002, 418, 534-39; Sato, T. K. et al. Neuron, 2004, 43, 527-37), RORγ/γt는 일주기 대사를 지배하는 유전자들의 조절에 연루되어 있다(문헌참조: Kumaki, Y. et al. PNAS, 2008, 105, 14946-51; Liu, C. et al. Nature, 2007, 447, 477-81). 또한, RORγ 유전자 발현은 간, 및 갈색 지방 조직과 같은 대사적 활성 조직에서 일주기 방식으로 반복하는 것으로 공지되어 있고(문헌참조: Yang, X. et al., Cell, 2006, 126, 801-10), 이는 일주기 기능을 조절하는데 있어서 RORγ에 대한 역할이 존재함을 추가로 확인시켜 준다. 따라서, RORγ/γt 발현을 조정하는 능력은 또한 활동일주기 조절 및 활동일주기의 파괴와 관련된 장애의 치료를 초래할 수 있다. 활동일주기는 대사 수준을 유지하는데 필수적이기 때문에, 이의 불균형은 비만 및 당뇨와 직결되어 RORγ/γt의 조정제는 또한 활동일주기의 조절을 통해 비만 및 당뇨를 치료하는데 유용할 수 있다.
WO2011/112263은 RORγ/γt 조정제로서 디페닐 치환된 아미도 화합물을 개시하고 있다. WO2011/112264는 RORγ/γt 조정제로서 일련의 화합물을 개시하고 있다.
상기 관점에서, RORγt 활성과 인과적으로 관련된 병태를 치료하는 치료학적 제제, 및 상응하는 약제학적 조성물 및 관련 치료 방법에 대한 필요성이 존재하고, 본 발명은, 본 발명이 관련된 상기 필요성의 성취 및 충족을 위한 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은, 질환-치료 또는 병태-치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 생체내 RORγ 또는 RORγt 활성과 인과적으로 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
각각의 Cy1 및 Cy2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 n1 및 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 CN이거나; R1a과 R1b는 함께 연결되어 사이클로알킬 환을 형성하고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 아릴이거나;
R1a 및 R1b 중 하나는 CR2의 C에 연결되어 사이클로프로필 환을 형성하거나; R2는 CR1aR1b의 C에 연결되어, 사이클로프로필 환을 형성하고;
각각의 R3 및 R4는 H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티올로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개의 인접한 R3 그룹, 또는 임의의 2개의 인접한 R4 그룹은 함께 연결되어 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R5 및 R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R5와 R6은, 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 4 내지 12원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
단,
i) Cy1 및 Cy2 중 하나 이상은 헤테로아릴이거나;
ii) 각각의 Cy1 및 Cy2이 페닐인 경우; 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R5와 R6은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 또는 아제피닐을 형성한다. 다른 실시형태에서, R5와 R6은 함께 연결되어 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 아제피닐을 형성한다. 특정 실시형태에서, R5와 R6은 함께 연결되어, 피페리디닐 또는 피페리지닐을 형성한다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체를 제공한다.
[화학식 IIIa]
Figure pct00002
[화학식 IIIb]
Figure pct00003
[화학식 IIIc]
Figure pct00004
상기 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 및 화학식 IIIc에서,
n1, R1a, R1b, R2, R3, 및 R4는 화학식 I에 대해 기재된 바와 같고; n2는 1, 2, 또는 3이고; 각각의 HET1 및 HET2는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3'은 R3이고; R4'은 R4이고; n'1은 n1이고; n'2는 n2이고;
A는 CR8aR8b, NR8a, O, 또는 S이고; m은 0 또는 1이고;
각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R7a는 OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환된거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티오이고;
R7b는 R4이거나; 임의의 2개의 인접한 R4와 R7b 그룹은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
단,
i) 상기 화합물이 화학식 IIIa에 따른 것인 경우, 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
ii) 상기 화합물이 화학식 IIIa에 따른 것이고, R3이 CONR3aR3b이고, R3a와 R3b가 함께 연결되어, 모르폴리노 환을 형성하고, m이 1이고, A가 O인 경우; R7a는 H가 아니고;
iii) 상기 화합물이
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
인 경우, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
iv) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111, 및 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아니고;
v) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것인 경우, R7a는 H가 아니고;
vi) 상기 화합물은 화학식 IIIb에 따른 것이고, HET1이 푸라닐 또는 퀴놀린-3-일이고, 각각의 R3' 및 R4가 H인 경우; R7a는 H 또는 메톡시가 아니고;
vii) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것이고, HET1이 피롤릴인 경우; R7a는 H 또는 메틸이 아니고;
viii) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것인 경우, HET1은 벤조피라닐이 아니다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIIa-IIIb의 화합물과 관련하여, R7a는 H가 아니다. 한 특정 실시형태에서, 화학식 IIIa-IIIb의 화합물과 관련하여, R7b는 H가 아니다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIc의 화합물과 관련하여, m이 1이고, A가 N인 경우; N은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 한 실시형태에서, A는 NH이다. 다른 실시형태에서, A는 N-R5a이고 R5a는 본원에 기술된 바와 같다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물, 및 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 양상에서, 약제학적 조성물은 본원에 기술된 화합물들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 상기 약제학적 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물은, 제조되고 사용되는 바와 같이 모두 약제학적으로 허용된다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 본원에 열거된 것들 중에서 병태에 민감하거나 병태를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공하고, 특히, 상기 병태는 RORγt와 관련된 것일 수 있다. 상기 병태는 제한없이 다발성 경화증(및 이의 동물 모델, EAE), 류마티스 관절염(및 이의 동물 모델, CIA), 염증성 장 질환(IBD), 암, 이식편-대-숙주 질환, 천식, 건선, 당뇨병, 포도막염, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상동맥경화증 및 에이치. 파일로리(H. pylori) 감염, 및 상기 감염으로부터 비롯되는 궤양을 포함한다.
추가의 양상에서, RORγ/γt 전사 활성의 조정제를 동정하기 위한 스크리닝 검정법이 고려되고, 상기 검정법은 RORγ/γt 서열을 포함하는 융합 단백질(서열번호 2; 서열번호 1에 의해 암호화됨)을 발현하는 제1 곤충 세포주를 포함하고, 여기서, 상기 RORγ/γt 서열은 전장 RORγ/γt 및 효모 GAL4 DBD의 DNA 결합 도메인(DBD)을 포함하지 않고, 여기서, 상기 융합 단백질의 발현은 유도성 프로모터에 의해 전사적으로 조절되고, 여기서, 상기 제1 곤충 세포주는 리포터(이의 발현은 상기 융합 단백질의 존재시에 상향조절된다)를 추가로 포함한다. 따라서, RORγ/γt 서열을 대표하는 융합 단백질의 구성요소는 DBD-결실된 RORγ/γt 서열이다. 상기 융합 단백질은 필수적으로 키메라 단백질이고, 여기서, 상기 RORγ/γt DBD는 RORγ/γt 서열로부터 결실되어 있고 효모 GAL4 DNA 결합 도메인 DBD로 대체된다. 특정 실시형태에서, 상기 Gal4 DNA 결합 도메인(G4DBD)은 Gal4 단백질의 아미노산 1번 내지 147번에 상응하고, 상기 DBD-결실된 RORγ/γt 서열은 아미노산 79번에서 카복실 말단까지이다. 따라서, 상기 G4DBD는 서열번호 2의 아미노산 1번 내지 147번에 상응하고 상기 DBD-결실된 RORγ/γt 서열은 서열번호 2의 아미노산 148번 내지 564번에 상응한다. 특정 실시형태에서, 상기 유도성 프로모터는 구리 유도성 프로모터이다.
상기 검정법의 한 실시형태에서, 상기 리포터는 리포터를 암호화하는 핵산 서열에 작동적으로 연결된 복수의 GAL4 결합 부위 인핸서(UAS)의 복사물에 의해 전사적으로 조절된다. 상기 검정법의 특정 실시형태에서, 복수의 GAL4 결합 부위 인핸서(UAS)의 복사물은 1 내지 5개의 복사물이다. 보다 특정 실시형태에서, 상기 리포터는 반딧불이 루시페라제 리포터이다.
상기 검정법의 한 양상에서, 제1 곤충 세포주는 S2 세포주이다. 상기 검정법의 다른 양상에서, 상기 융합 단백질은, 제1 곤충 세포주의 게놈으로 통합되는 핵산에 의해 암호화되거나, 제1 곤충 세포주로 혼입된 염색체외 핵산에 의해 암호화된다. 따라서, 상기 검정법은 안정하게 형질감염된 세포주 또는 일시적으로 형질감염된 세포주와 관련될 수 있다. 안정하게 또는 일시적으로 형질감염된 세포주의 선택은, 부분적으로, 시험될 화합물의 수, 및 요구되는 검정 시약의 입수가능성 비용에 의존한다.
본원에 기재된 바와 같이, 상기 검정법은, RORα 서열을 포함하는 제2 융합 단백질(서열번호 4; 서열번호 3에 의해 암호화됨)을 발현하는 제2 곤충 세포주(여기서, 상기 RORα 서열은 전장 RORα 서열의 DBD 및 효모 GAL4 DBD를 포함하지 않는다); DHR3 서열을 포함하는 제3 융합 단백질(서열번호 6; 서열번호 5에 의해 암호화됨)을 발현하는 제3 곤충 세포주(여기서, 상기 DHR3 서열은 전장 DHR3 서열의 DNA 결합 도메인(DBD) 및 효모 GAL4 DBD를 포함하지 않는다); 및 일반 전사 활성화인자 VP16 및 효모 GAL4 DBD의 전사적 활성 도메인을 포함하는 제4 융합 단백질(서열번호 8, 서열번호 7에 의해 암호화됨)을 발현하는 제4 곤충 세포주를 추가로 포함할 수 있고, 여기서, 상기 제2 융합 단백질, 제3 융합 단백질, 및 제4 융합 단백질의 발현은, 유도성 프로모터에 의해 전사적으로 조절된다. 특정 실시형태에서, 상기 DBD-결실된 마우스 RORα 서열은 마우스 RORα의 아미노산 142번에서 카복실 말단까지이고, 상기 DBD-결실된 드로소필라 DHR3은 드로소필라(Drosophila) DHR3의 아미노산 120번에서 카복실 말단까지이다. 따라서, 상기 G4DBD는 서열번호 4, 6 및 8의 아미노산 1번 내지 147번에 상응하고, 상기 DBD-결실된 RORα 서열은 서열번호 4의 아미노산 148번 내지 529번에 상응하고, 상기 DBD-결실된 DHR3 서열은 서열번호 6의 아미노산 148번 내지 513번에 상응하고, 상기 VP16 서열은 서열번호 8의 아미노산 148번 내지 231번에 상응한다. 한 실시형태에서, 제1 융합 단백질, 제2 융합 단백질, 제3 융합 단백질, 및 제4 융합 단백질의 발현을 조절하는 유도성 프로모터는 동일한 프로모터이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 융합 단백질, 제2 융합 단백질, 제3 융합 단백질, 및 제4 융합 단백질의 발현을 조절하는 유도성 프로모터는 구리 유도성 프로모터이다.
본 발명의 검정법을 사용하는 방법도 또한 본원에 포함된다. 상기 방법으로는, RORγ/γt 전사 활성의 조정제를 동정하기 위해, 연구 기관, 연방 기관 및/또는 상업적 판매사로부터 입수가능한 것들과 같이, 다양한 화합물 라이브러리를 스크리닝하기 위해 본원에 기술된 세포-기반 검정 시스템의 사용을 포함하는 방법들이 포함된다. RORγ/γt 전사 활성의 조정제는, 단독으로 또는 RORγ/γt 전사 활성의 특이적 조정제인 화합물을 동정하기 위해 본원에 기술된 제2, 제3 및 제4 곤충 세포-기반 검정법 중 하나 이상의 방법과 병용하여 본원에 기술된 제1 곤충 세포-기반 검정 시스템을 사용하여 측정된 결과를 토대로 동정될 수 있다. 본원에 기술된 검정법을 사용하여 동정된 조정제는 RORγ/γt 전사 활성의 저해제 또는 효능제로서 동정될 수 있다. 본원에 기술된 세포 기반 시스템을 사용하여 동정된 화합물들은, 또한, 본원에 기술되고 당업계에서 이해되는 바와 같이, RORγ/γt 전사 활성의 실제 조정제로서 이들의 실체(identity)를 입증하기 위한 2차 스크리닝에서 평가될 수 있다.
다른 목적 및 이점은 하기 후속 상세한 설명을 고려하여 당업자에게 자명할 것이다.
도 1은, 마우스 Th17 분화에 대한 NCGC00242624 및 NCGC00238427의 효과를 밝히는 형광 활성화된 세포 분류기(FACS) 플롯 분석을 보여준다. 보다 안정한 화합물인 NCGC00242624는 NCGC00238427과 유사한 활성으로 마우스 Th17 세포 분화를 억제한다.
도 2는, NCGC00242624 및 NCGC00238427이 사람 Th1이 아니라 사람 Th17의 세포 분화를 선택적으로 억제함을 밝히는 FACS 플롯 분석을 보여준다. 화합물 NCGC00242626은 담체 대조군 DMSO와 마찬가지로 음성 대조군으로서 작용하고, 이들 중 어느 것도 사람 Th17 또는 Th1 세포 분화를 억제하는 능력을 나타내지 않는다.
도 3은, NCGC00242624 및 NCGC00238427이 RORα 의존성이 아니라 RORγt 의존성 사람 Th17 세포 분화를 선택적으로 저해함을 밝히는 FACS 플롯 분석을 보여준다. 화합물 NCGC00242626은 담체 대조군 DMSO와 마찬가지로 음성 대조군으로서 작용하고, 이들 중 어느 것도 RORγt 의존성 사람 Th17 세포 분화를 저해하는 능력을 나타내지 않는다.
정의
상기 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법을 기재하는 경우, 하기의 용어들은 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 또한, 하기 정의된 모이어티(moiety)들 중 어느 것은 다양한 치환체로 치환될 수 있고, 각각의 정의는 이들의 범위 내에 상기 치환된 모이어티들을 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야만 한다. 추가로, 용어 "그룹" 및 "라디칼"은 본원에 사용되는 경우 상호교환가능한 것으로 고려될 수 있음이 이해되어야 한다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R20을 말하고, 여기서, R20은 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등이 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다.
"아실아미노"는 라디칼 -NR21C(O)R22를 말하고, 여기서, R21은 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, R22는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등이 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다.
"아실옥시"는 그룹 -OC(O)R23을 말하고, 여기서, R23은 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이다.
"치환된 알케닐"은 본원에서 "치환된"의 정의에서 나열된 그룹을 포함하고, 특히, 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 특히 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 말하고, 상기 치환체들은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 최환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O), 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2 및 아릴-S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"알콕시"는 그룹 -OR24를 말하고, 여기서, R24는 알킬이다. 특정 알콕시 그룹은, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥소옥시, 및 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"치환된 알콕시"는 본원에서 "치환된"의 정의에 나열된 그룹을 포함하고, 특히, 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 특히 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 알콕시 그룹을 말하고, 상기 치환체들은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2- 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"알콕시카보닐아미노"는 그룹 -NR25C(O)OR26을 말하고, 여기서, R25는 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이고, R26은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
"알킬"은 약 11개 이하의 탄소 원자, 보다 구체적으로는 저급 알킬로서 1개 내지 8개 탄소 원자 및 보다 더 구체적으로는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화된 알칸 라디칼 그룹을 말한다. 상기 탄화수소 쇄는 직쇄 또는 측쇄 중 어느 하나일 수 있다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-헥실, n-옥틸, 및 3급-옥틸 등과 같은 그룹에 의해 예시된다. 상기 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 말한다. 상기 용어 "알킬"은 또한 하기에 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"을 포함한다.
"치환된 알킬"은 본원에 "치환된"의 정의에 나열된 그룹을 포함하고, 구체적으로 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 구체적으로 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬 그룹을 말하고, 상기 치환체들은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 헤테로아릴, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 1개 내지 11개의 탄소 원자 및 보다 구체적으로는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 포화된 알켄 라디칼 그룹을 말한다. 상기 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 및 프로필렌 이성체(예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 그룹에 의해 예시된다.
"치환된 알킬렌"은 본원에서 "치환된"의 정의에 나열된 그룹들을 포함하고, 구체적으로는 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 구체적으로는 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬렌 그룹을 말하고, 상기 치환체들은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노-카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2- 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"알케닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 바람직하게 2개 내지 11개의 탄소 원자, 구체적으로는 2개 내지 8개의 탄소 원자, 및 보다 구체적으로는 2개 내지 6개의 탄소 원자들을 갖고, 1개 이상의 부위, 및 구체적으로는 1개 내지 2개 부위의 올레핀 불포화를 갖는 1가의 올레핀성 불포화 하이드로카빌 그룹을 말한다. 특정 알케닐 그룹으로는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐(-C(CH3)=CH2), 비닐 및 치환된 비닐 등이 포함된다.
"알케닐렌"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 구체적으로는 약 11개 이하의 탄소 원자 및 보다 구체적으로는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 부위 및 구체적으로는 1개 내지 2개 부위의 올레핀 불포화를 갖는, 2가의 올레핀성 불포화 하이드로카빌 그룹을 말한다. 상기 용어는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌 이성체(예를 들면, -CH=CHCH2- 및 -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-) 등과 같은 그룹에 의해 예시된다.
"알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 구체적으로는 2개 내지 11개의 탄소 원자, 및 보다 구체적으로는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 부위 및 구체적으로는 1개 내지 2개 부위의 알키닐 불포화를 갖는 아세틸렌성 또는 알킨성 불포화 하이드로카빌 그룹을 말한다. 알키닐 그룹의 특정 비제한적인 예로는 아세틸렌성 에티닐(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등이 포함된다.
"치환된 알키닐"은 본원에서 "치환된"의 정의에 나열된 그룹을 포함하고, 구체적으로는 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 구체적으로는 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹을 말하고, 상기 치환체들은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 "알카노일" 또는 "아실"은 그룹 R27-C(O)-를 말하고, 여기서, R27은 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다.
"아릴"은 모 방향족 환 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 그룹을 말한다. 전형적인 아릴 그룹으로는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 그룹이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 구체적으로, 아릴 그룹은 6개 내지 14개 탄소 원자를 포함한다.
"치환된 아릴"은 본원에 "치환된"의 정의에 나열된 그룹들을 포함하고, 구체적으로는 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 특히 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 아릴 그룹을 말하고, 상기 치환체들은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"융합된 아릴"은, 제2 아릴 환 또는 지방족 환과 함께 공통적으로 이의 2개의 환 탄소를 갖는 아릴을 말한다.
"알킬아릴"은, 상기 정의딘 바와 같이, 하나 이상의 알킬 그룹으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 말한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 말한다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 그룹을 말하고, 여기서, "아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
"알킬아미노"는 그룹 알킬-NR28R29를 말하고, 여기서, 각각의 R28 및 R29는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴아미노"는 그룹 아릴-NR30R31을 말하고, 여기서, 각각의 R30 및 R31은 수소, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"알콕시아미노"는 라디칼 -N(H)OR32를 말하고, 여기서, R32는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(O)-알콕시를 말하고, 여기서, 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬아릴아미노"는 라디칼 -NR33R34를 말하고, 여기서, R33은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이고, R34는 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"알킬설포닐"은 라디칼 -S(O)2R35를 말하고, 여기서, R35는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다. 대표적인 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 및 부틸설포닐 등이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
"알킬설피닐"은 라디칼 -S(O)R35를 말하고, 여기서, R35는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다. 대표적인 예로는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 및 부틸설피닐 등이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
"알킬티오"는 라디칼 -SR35를 말하고, 여기서, R35는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다. 대표적인 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 및 부틸티오 등이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 말한다.
"치환된 아미노"는 본원에서 "치환된"의 정의에서 나열된 그룹을 포함하고, 구체적으로 그룹 -N(R36)2을 말하고, 각각의 R36은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R 그룹 둘 다가 연결되어 알킬렌 그룹을 형성한다. R 그룹 둘 다가 수소인 경우, -N(R36)2는 아미노 그룹이다.
"아미노카보닐"은 그룹 -C(O)NR37R37을 말하고, 여기서, 각각의 R37은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 사이클로알킬이거나, R37 그룹들이 연결되어 알킬렌 그룹을 형성한다.
"아미노카보닐아미노"는 그룹 -NR38C(O)NR38R38을 말하고, 각각의 R38은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이거나, 여기서, 2개의 R 그룹은 연결되어 알킬렌 그룹을 형성한다.
"아미노카보닐옥시"는 그룹 -OC(O)NR39R39를 말하고, 여기서, 각각의 R39는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이거나, 여기서, R 그룹들은 연결되어 알킬렌 그룹을 형성한다.
"아릴알킬옥시"는 -O-아릴알킬 라디칼을 말하고, 여기서, 아릴알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴아미노"는 라디칼 -NHR40을 의미하고, 여기서, R40은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다.
"아릴옥시카보닐"은 라디칼 -C(O)-O-아릴을 말하고, 여기서, 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴설포닐"은 라디칼 -S(O)2R41을 말하고, 여기서, R41은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"아지도"는 라디칼 -N3을 말한다.
"바이사이클로아릴"은, 모 바이사이클로방향족 환 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가의 방향족 탄화수소 그룹을 말한다. 전형적인 바이사이클로아릴 그룹으로는 인단, 인덴, 나프탈렌, 및 테트라하이드로나프탈렌 등으로부터 유도된 그룹이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 특히, 아릴 그룹은 8개 내지 11개의 탄소 원자를 포함한다.
"바이사이클로헤테로아릴"은 모 바이사이클로헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 바이사이클로헤테로방향족 그룹을 말한다. 전형적인 바이사이클로헤테로아릴 그룹으로는, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈인다졸, 벤즈디옥산, 크로멘, 크로만, 시놀린, 프탈라진, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란. 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 나프티리딘, 벤조옥사디아졸, 프테리딘, 퓨린, 벤조피란, 벤즈피라진, 피리도피리미딘, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 벤조모르판, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린 등으로부터 유도된 그룹이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게, 상기 바이사이클로헤테로아릴 그룹은 9 내지 11원 바이사이클로헤테로아릴이고, 5원 내지 10원 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 특정 바이사이클로헤테로아릴 그룹은, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸 및 벤즈디옥산으로부터 유도된 그룹들이다.
"카바모일"은 라디칼 -C(O)N(R42)2를 말하고, 여기서, 각각의 R42 그룹은, 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환될 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
"카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 말한다.
"카복시아미노"는 라디칼 -N(H)C(O)OH를 말한다.
"사이클로알킬"은, 3개 내지 약 10개의 탄소원자를 갖고, 1개 내지 3개의 알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 융합되고 가교된 환 시스템을 포함하는 단일 사이클릭 환 또는 다중 축합 환을 갖는 사이클릭 하이드로카빌 그룹을 말한다. 상기 사이클로알킬 그룹은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단일 환 구조, 및 아다만틸 등과 같은 다중 환 구조를 포함한다.
"치환된 사이클로알킬"은 본원에서 "치환된"의 정의에서 나열된 그룹을 포함하고, 구체적으로 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 구체적으로 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 사이클로알킬 그룹을 말하고, 상기 치환체는, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"사이클로알콕시"는 그룹 -OR43을 말하고, 여기서, R43은 사이클로알킬이다. 상기 사이클로알콕시 그룹은, 예를 들면, 사이클로펜톡시, 사이클로헥소옥시 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 융합되고 가교된 환 시스템을 포함하고 1개 이상 및 구체적으로 1개 내지 2개 부위의 올레핀 불포화를 갖는 단일 사이클릭 환 또는 다중 축합된 환을 갖는 사이클릭 하이드로카빌 그룹을 말한다. 상기 사이클로알케닐 그룹은, 예를 들면, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로프로페닐 등과 같은 단일 환 구조를 포함한다.
"치환된 사이클로알케닐"은 본원에서 "치환된"의 정의에서 나열된 그룹을 포함하고, 구체적으로 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 구체적으로 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 사이클로알케닐 그룹을 말하고, 상기 치환체는, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"융합된 사이클로알케닐"은, 제2 지방족 또는 방향족 환과 함께 공통으로 이의 2개의 환 탄소 원자를 갖고, 상기 사이클로알케닐 환에 방향족성을 부여하도록 위치된 이의 올레핀 불포화를 갖는, 사이클로알케닐을 말한다.
"시아나토"는 라디칼 -OCN을 말한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 말한다.
"디알킬아미노"는 라디칼 NR44R45를 의미하고, 여기서, R44 및 R45는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
"에테닐"은 치환되거나 치환되지 않은 -(C=C)-를 말한다.
"에틸렌"은 치환되거나 치환되지 않은 -(C-C)-를 말한다.
"에티닐"은 -(C≡C)-를 말한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 언급한다. 바람직한 할로 그룹은 플루오로 또는 클로로 중 어느 하나이다.
"하이드록시"는 라디칼 -OH를 말한다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 말한다.
"치환된"은, 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 치환체(들)로 각각 독립적으로 대체된 그룹을 말한다. 전형적인 치환체로는 -X, -R46, -O-, =O, -OR46, -SR46, -S-, =S, -NR46R47, =NR46, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R46, -OS(O2)O-, -OS(O)2R46, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR46)(O-), -OP(O)(OR46)(OR47), -C(O)R46, -C(S)R46, -C(O)OR46, -C(O)NR46R47, -C(O)O-, -C(S)OR46, -NR48C(O)NR46R47, -NR48C(S)NR46R47, -NR49C(NR48)NR46R47 및 -C(NR48)NR46R47이 포함되지만 이들에 제한되지 않고, 여기서, 각각의 X는 독립적으로 할로겐이고; 각각의 R46, R47, R48 및 R49는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -NR50R51, -C(O)R50 또는 -S(O)2R50이거나, 임의로 R50과 R51은 이들이 둘 다 부착되어 있는 원자와 함께, 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 환을 형성하고; R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
대표적인 치환된 아릴의 예로는 하기가 포함된다.
Figure pct00007
이들 화학식에서, R52 및 R53 중 하나는 수소일 수 있고, R52 및 R53 중 적어도 하나는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로헤테로알킬, 알카노일, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR54COR55, NR54SOR55, NR54SO2R57, COO알킬, COO아릴, CONR54R55, CONR54OR55, NR54R55, SO2NR54R55, S-알킬, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R52와 R53은 연결되어, 그룹 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5개 내지 8개 원자의 사이클릭 환(포화되거나 불포화된)을 형성할 수 있다. R54, R55, 및 R56은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 또는 헤테로알킬 등이다.
화합물 또는 화합물 상에 존재하는 그룹을 기술하기 위해 사용되는 경우, "헤테로"는, 상기 화합물 또는 그룹에서 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자에 의해 대체되었음을 의미한다. 헤테로는 알킬, 예를 들면, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 예를 들면, 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 사이클로헤테로알케닐 등의 1개 내지 5개, 및 구체적으로 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 상기된 하이드로카빌 그룹 중 어느 하나에 적용될 수 있다.
"헤테로아릴"은, 모 헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가의 헤테로방향족 그룹을 말한다. 전형적인 헤테로아릴 그룹으로는 아크리딘, 아르스인돌, 카바졸, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유도된 그룹이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게, 상기 헤테로아릴 그룹은 5원 내지 15원 헤테로아릴이고, 5원 내지 10원 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 특정 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 그룹이다.
대표적인 헤테로아릴의 예로는 하기가 포함된다:
Figure pct00008
여기서, 각각의 Y는 카보닐, N, NR58, O, 및 S로부터 선택되고; R58은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬 등이다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "사이클로헤테로알킬"은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 안정한 헤테로사이클릭 비-방향족 환 및 융합된 환을 말한다. 융합된 헤테로사이클릭 환 시스템은 카보사이클릭 환을 포함할 수 있고, 하나의 헤테로사이클릭 환만을 포함한다. 헤테로사이클릭 환의 예로는 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이 포함되지만 이들에 제한되지 않고, 하기의 실례로 나타낸다:
Figure pct00009
여기서, 각각의 X는 CR58 2, NR58, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 NR58, O 및 S로부터 선택되고; R58은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬 등이다. 이들 사이클로헤테로알킬 환은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 치환 그룹으로는 예를 들면, 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카보닐 또는 티오카보닐이 포함된다.
대표적인 사이클로헤테로알케닐의 예로는 하기가 포함된다:
Figure pct00010
여기서, 각각의 X는 CR58 2, NR58, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카보닐, N, NR58, O 및 S로부터 선택되고; R58은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬 등이다.
치환을 포함하는 헤테로 원자를 갖는 대표적인 아릴의 예로는 하기가 포함된다:
Figure pct00011
여기서, 각각의 X는 C-R58 2, NR58, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카보닐, NR58 , O 및 S로부터 선택되고; R58은 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬 등이다.
"헤테로 치환체"는, 본 발명의 화합물의 A, B, W, Y 또는 Z 상에 직접 치환체로서 존재하는 R4C 그룹에서 R4로서 존재할 수 있거나 상기 화합물에 존재하는 "치환된" 아릴 및 지방족 그룹에서 치환체로서 존재할 수 있는, 할로, O, S 또는 N 원자-함유 기능을 말한다.
헤테로 치환체의 예로는 하기가 포함된다:
-할로,
-NO2, -NH2, -NHR59, -N(R59)2,
-NRCOR, -NR59SOR59, -NR59SO2R59, OH, CN,
-CO2H,
-R59-OH, -O-R59, -COOR59,
-CON(R59)2, -CONROR59,
-SO3H, -R59-S, -SO2N(R59)2,
-S(O)R59, -S(O)2R59
여기서, 각각의 R59는 독립적으로, 임의로 치환을 갖는 아릴 또는 지방족이다. R59 그룹을 함유하는 헤테로 치환체 중에서, 본원에서 정의된 아릴 및 알킬 R59 그룹을 갖는 물질이 바람직하다. 바람직한 헤테로 치환체는 상기 열거된 것들이다.
"수소 결합 공여체" 그룹은 O-H, 또는 N-H 기능을 함유하는 그룹을 말한다. "수소 결합 공여체" 그룹의 예로는 -OH, -NH2, 및 -NH-R59a가 포함되고, 여기서, R59a는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"디하이드록시포스포릴"은 라디칼 -PO(OH)2를 말한다.
"치환된 디하이드록시포스포릴"은 본원에서 "치환된"의 정의에 나열된 것들을 포함하고, 구체적으로 하이드록실 그룹 중 하나 또는 둘 다가 치환된 디하이드록시포스포릴 라디칼을 말한다. 적합한 치환체는 하기에 상세히 기술한다.
"아미노하이드록시포스포릴"은 라디칼 -PO(OH)NH2를 말한다.
"치환된 아미노하이드록시포스포릴"은 본원에서 "치환된"의 정의에 나열된 그룹을 포함하고, 구체적으로 상기 아미노 그룹이 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아미노하이드록시포스포릴을 말한다. 적합한 치환체는 하기에 상세히 기술한다. 소정 실시형태에서, 상기 하이드록실 그룹도 또한 치환될 수 있다.
"티오알콕시"는, R60이 알킬인 그룹 -SR60을 말한다.
"치환된 티오알콕시"는 본원에서 "치환된"의 정의에 나열된 그룹을 포함하고, 구체적으로 1개 이상의 치환체, 예를 들면, 1개 내지 5개의 치환체, 및 구체적으로 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 티오알콕시 그룹을 말하고, 상기 치환체는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"설파닐"은 라디칼 HS-를 말한다. "치환된 설파닐"은 RS-와 같은 라디칼을 말하고, 여기서, R은 본원에 기술된 임의의 치환체이다.
"설포닐"은 2가 라디칼 -S(O2)-를 말한다. "치환된 설포닐"은 R61-(O2)S-와 같은 라디칼을 말하고, 여기서, R61은 본원에 기술된 임의의 치환체이다. "아미노설포닐" 또는 "설폰아미드"는 라디칼 H2N(O2)S-를 말하고, "치환된 아미노설포닐" 및 "치환된 설폰아미드"는 R62 2N(O2)S-와 같은 라디칼을 말하고, 여기서, 각각의 R62는 독립적으로 본원에 기술된 임의의 치환체이다.
"설폰"은 그룹 -SO2R63을 말한다. 특정 실시형태에서, R63은 H, 저급 알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
"티오아릴옥시"는, R64가 아릴인 그룹 -SR64를 말한다.
"티오케토"는 그룹 =S를 말한다.
"티올"은 그룹 -SH를 말한다.
유기 합성 분야의 당업자는, 안정하고 화학적으로 실현가능한 헤테로사이클릭 환에서 최대수의 헤테로 원자가 방향족이든 또는 비방향족이든 상관없이 환의 크기, 불포화도 및 헤테로 원자의 원자가에 의해 결정됨을 인지할 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 환은 헤테로방향족 환이 화학적으로 실현가능하고 안정한 이상 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가질 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 동물, 및 보다 구체적으로 사람에 사용하기 위해 일반적으로 인식되는 다른 약전에 의해 승인 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 말한다. 상기 염으로는 하기가 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등과 같은 무기산으로 이루어진 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 및 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 이루어진 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리성 토 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 배위체를 형성하는 경우 형성되는 염. 염은 추가로, 예를 들면, 단지, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고; 상기 화합물이 염기성 기능을 함유하는 경우, 비독성 유기산 또는 무기산, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등의 염. 용어 "약제학적으로 허용되는 양이온"은 산성 기능성 그룹의 비독성의 허용되는 양이온성 상대 이온(counter ion)을 말한다. 상기 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등이다.
"약제학적으로 허용되는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 말한다.
"예방하는" 또는 "예방"은, 질환 또는 장애를 획득할(즉, 질환에 노출되거나 성향을 가질 수 있지만 상기 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 피검체서 발병하지 않은 질환의 임상적 증상 중 하나 이상을 야기할) 위험을 감소시키는 것을 말한다.
"프로드럭"은, 절단 가능한 그룹을 갖고 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체내에서 약제학적으로 활성인 본 발명의 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함하는 화합물을 말한다. 상기 예로는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
"용매화물"은, 일반적으로 가용매 분해 반응에 의해 용매와 연합된 화합물의 형태를 말한다. 통상적인 용매로는 물, 에탄올, 아세트산 등이 포함된다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 결정 형태로 제조될 수 있고 용매화되거나 수화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물, 예를 들면, 수화물을 포함하고 화학양론적 용매화물 및 비-화학양론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다.
"피검체"는 사람을 포함한다. 상기 용어 "사람", "환자" 및 "피검체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"치료학적 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 피검체에게 투여되는 경우 상기 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 상기 "치료학적 유효량"은 상기 화합물, 질환, 이의 중증도 및 치료될 피검체의 나이, 체중 등에 따라 다양할 수 있다.
임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"는, 한 실시형태에서, 질환 또는 장애를 완화시키는 것(즉, 상기 질환 또는 이의 하나 이상의 임상적 증상의 발병을 막거나 감소시키는 것)을 말한다. 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 피검체가 식별할 수 없는 하나 이상의 물리적 파라미터를 완화시키는 것을 말한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예를 들면, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들면, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 상기 질환 또는 장애를 조정하는 것을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "작동가능하게 연결된"은 암호화 서열의 발현을 매개할 수 있는 조절 서열이 암호화 서열의 발현을 수행하도록 암호화 서열과 상대적으로 적절한 위치에서 DNA 분자(예를 들면, 발현 벡터)에 위치하는 것을 말한다. 이와 동일한 정의는 때때로 발현 벡터에서 암호화 서열 및 전사 제어 요소들(예를 들면, 프로모터, 인핸서 및 종결 요소들)의 배열에 적용된다. 또한, 상기 정의는 때로는 하이브리드 핵산 분자가 생성되는 제1 및 제2 핵산 분자의 핵산 서열의 배열에 적용된다.
"벡터"는 다른 유전학적 서열 또는 요소(DNA 또는 RNA)가 부착되어 부착된 서열 또는 요소의 복제를 야기하는 플라스미드, 코스미드, 바크미드(bacmid), 파지, 또는 바이러스와 같은 레플리콘(replicon)이다.
"발현 벡터" 또는 "발현 오페론(operon)"은, 프로모터, 인핸서, 번역 개시 신호(예를 들면, ATG 또는 AUG 코돈), 폴리아데닐화 신호, 종결인자 등을 가질 수 있고, 숙주 세포 또는 유기체에서 폴리펩타이드 암호화 서열의 발현을 촉진시키는 핵산 분절을 말한다.
상기 용어 "형질전환시키다", "형질감염시키다", 또는 "형질도입시키다"는, 핵산이 세포 또는 숙주 유기체로 도입되는 임의의 방법 및 수단을 말하고, 이는 동일한 의미를 전달하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 상기 방법은 형질감염, 전기천공, 미세주사, PEG-주입 등을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다.
상기 도입된 핵산은 수용자 세포 또는 유기체의 핵산으로 통합(공유 결합)될 수 있거나 통합될 수 없다. 세균, 효모, 식물 및 포유동물 세포에서, 예를 들면, 상기 도입된 핵산은 에피좀 요소, 또는 플라스미드와 같은 독립적 레플리콘으로서 유지될 수 있다. 대안으로, 상기 도입된 핵산은 수용자 세포 또는 유기체의 핵산으로 통합될 수 있고, 상기 세포 또는 유기체에서 안정하게 유지될 수 있으며, 추가로 상기 수용자 세포 또는 유기체의 자손 세포 또는 유기체로 전달되거나 유전될 수 있다. 다른 적용 분야에서, 상기 도입된 핵산은 수용자 세포 또는 숙주 유기체에서 단지 일시적으로 존재할 수 있다.
특정 뉴클레오타이드 또는 아미노산을 나타내는 경우, 어구 "필수적으로 이루어진"은, 소정의 서열번호의 성질을 갖는 서열을 의미한다. 예를 들면, 아미노산 서열과 관련하여 사용되는 경우, 상기 어구는 서열 자체 및 상기 서열의 기본 및 신규 특성에 영향을 미치지 않는 분자 변형체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 유도체는 이들의 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서는 포유동물 유기체에서 흔히 가용성, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(문헌참조: Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드럭은, 예를 들면, 모체의 산을 적합한 알콜과 반응시켜 제조된 에스테르, 또는 모체 산 화합물을 치환된 또는 치환되지 않은 아민과 반응시켜 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물과 같이, 당업자에게 널리 공지된 산 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물 상에서 산성 그룹 펜던트로부터 유도된, 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 바람직한 프로드럭이다. 몇몇 경우에, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르와 같은 이중 에스테르 유형의 프로드럭을 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 변이체"는, 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 말한다. 예를 들면, 화합물의 "동위원소 변이체"는, 예를 들면, 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 또는 질소-15(15N) 등과 같은 하나 이상의 비방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 상기 동위원소가 치환되는 화합물에서, 존재하는 경우 하기의 원자들은 다양할 수 있고, 예를 들면, 임의의 수소는 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 임의의 질소는 15N일 수 있고, 상기 원자의 존재 및 위치는 당업자 기술 수준 범위 내에서 결정할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명은, 예를 들면, 수득한 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구를 위해 사용될 수 있는 경우, 방사성 동위원소를 사용하여 동위원소 변이체를 제조함을 포함할 수 있다. 상기 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는, 특히, 이들의 혼입이 용이하고 검출 수단이 용이하다는 관점에서 상기 목적을 위해 유용하다. 추가로, 양전자 방출 동위원소, 예를 들면, 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환된 화합물이 제조될 수 있고, 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 형태(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변이체는 방사성인지 아닌지에 상관없이 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 동일한 분자 화학식을 갖지만 이들 원자 결합의 성질 또는 서열 또는 공간적으로 이들 원자의 배열에 차이가 있는 화합물들은 "이성체"라고 칭하는 것으로 이해되어야만 한다. 공간적으로 상기 원자들의 배열에 차이가 있는 이성체는 "입체이성체"라고 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분입체이성체"라고 칭하고, 비대칭(non-superimposable) 거울상인 것들은 "거울상이성체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면, 4개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성체가 가능하다. 거울상이성체는 이의 비대칭 중심의 절대 입체배치(configuration)를 특징으로 할 수 있고, 칸 (Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S- 서열분석 법칙으로 나타내거나, 상기 분자가 편광 평면을 회전시키는 방식으로 나타내고 우선성(dextrorotatory) 또는 좌선성(levorotatory)(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성체)로서 지정한다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 균등 비율의 거울상이성체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 칭한다.
"호변이성체"는, 특정 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위에서 다양한 화합물을 언급한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (일반적으로 H)의 이동을 통한 평형 상태일 수 있다. 예를 들면, 엔올 및 케톤은, 이들이 산 또는 염기로 처리함에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 호변이성체이다. 호변이성의 다른 예는 마찬가지로 산 또는 염기의 처리로 형성되는 산- 및 니트로- 형태의 페닐니트로메탄이다.
호변이성체 형태는 목적하는 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서, 상기 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)- 입체이성체로서 또는 이의 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 특정 화합물의 기술 또는 명명은 개별 거울상이성체 및 이의 혼합물, 라세미 또는 기타 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 및 입체이성체의 분리 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
화합물
본 발명은, 질환-치료 또는 병태-치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 생체내 RORγ 또는 RORγt 활성과 인과적으로 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00012
상기 화학식 I에서,
각각의 Cy1 및 Cy2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 n1 및 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 CN이거나; R1a와 R1b는 함께 연결되어, 사이클로알킬 환을 형성하고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 아릴이거나;
R1a 및 R1b 중 하나는 CR2의 C에 연결되어, 사이클로프로필 환을 형성하거나; R2는 CR1aR1b의 C에 연결되어, 사이클로프로필 환을 형성하고;
각각의 R3 및 R4는 H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티올로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개의 인접한 R3 그룹, 또는 임의의 2개의 인접한 R4 그룹은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R5 및 R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 4 내지 12원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
단,
i) Cy1 및 Cy2 중 하나 이상은 헤테로아릴이고;
ii) 상기 화합물이
Figure pct00013
인 경우; 상기 화합물은 산 부가염의 형태로 존재하거나;
단,
i) 각각의 Cy1 및 Cy2이 페닐인 경우; 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
ii) 상기 화합물이
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
인 경우; 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
iii) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111 및 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아니다.
특정 양상에서, 본 발명은,
Cy1 및 Cy2 중 하나가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; 다른 하나가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 n1 및 n2가 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R1a 및 R1b가 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 CN이거나; R1a와 R1b가 함께 연결되어, 사이클로알킬 환을 형성하고;
R2가 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 아릴이거나;
R1a 및 R1b 중 하나가 CR2의 C에 연결되어, 사이클로프로필 환을 형성하거나; R2가 CR1aR1b의 C에 연결되어, 사이클로프로필 환을 형성하고;
각각의 R3 및 R4가 H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티올로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개의 인접한 R3 그룹, 또는 임의의 2개의 인접한 R4 그룹은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R5 및 R6이 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R5 및 R6이, 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 4 내지 12원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
단,
i) 상기 화합물이 화합물 146인 경우, 상기 화합물이 산 부가염의 형태로 존재하는,
질환-치료 또는 병태-치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 생체내 RORγ 또는 RORγt 활성과 인과적으로 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은,
각각의 Cy1 및 Cy2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 n1 및 n2가 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R1a 및 R1b가 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 CN이거나; R1a와 R1b가 함께 연결되어, 사이클로알킬 환을 형성하고;
R2가 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 아릴이거나;
R1a 및 R1b 중 하나가 CR2의 C에 연결되어, 사이클로프로필 환을 형성하거나; R2는 CR1aR1b의 C에 연결되어, 사이클로프로필 환을 형성하고;
각각의 R3 및 R4가 H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티올로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개의 인접한 R3 그룹, 또는 임의의 2개의 인접한 R4 그룹은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R5 및 R6이 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R5 및 R6이, 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 4 내지 12원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
단,
하나 이상의 R3이 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b가 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b가 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
단,
i) 상기 화합물이 화합물 99 또는 화합물 101인 경우; 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
ii) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111 및 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아닌,
질환-치료 또는 병태-치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 생체내 RORγ 또는 RORγt 활성과 인과적으로 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은 화합물 99 또는 화합물 101에 대한 물질의 구성물(composition of matter) 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화합물 99 또는 화합물 101이고, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재한다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염이고, 여기서, R3은 CO2H 또는 CH2CO2H이다. 한 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 99이다. 다른 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 101이다. 다른 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 201이다(표 1에 나타낸 바와 같음). 다른 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 202이다(표 1A에 나타낸 바와 같음).
특정 양상에서, 본 발명은, 상기 화합물에 대한 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염이고, 여기서, R3은 CO2H 또는 CH2CO2H이다. 한 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 99이다. 다른 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 101이다. 다른 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 201이다(표 1에 나타낸 바와 같음). 다른 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 202이다(표 1A에 나타낸 바와 같음).
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111 또는 139인 표 1에 열거된 화합물들이다.
한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111 또는 139인 화합물들을 포함하지 않는다.
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환된 사이클로알킬 및 치환되지 않은 사이클로알킬, 및 치환된 페닐 및 치환되지 않은 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R5 및 R6 중 하나는 H 또는 Me이고; 다른 하나는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환된 사이클로알킬 및 치환되지 않은 사이클로알킬, 및 치환된 페닐 및 치환되지 않은 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 치환되지 않은 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, 및 t-Bu로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은, H, 및 치환체인 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은 H, Me, Et, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 피페리디노에틸, 모르폴리노에틸, 사이클로프로필메틸, 벤질, 펜에틸, 및 푸라닐메틸로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은 H, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 각각의 R5 및 R6은 H, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택된다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R5는 H이고; R6은 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 피페리디노에틸, 모르폴리노에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실, 벤질, 펜에틸, 및 푸라닐메틸로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R5와 R6은 함께 연결되어, 4 내지 12원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R5와 R6은 함께 연결되어, 치환되지 않거나, 치환체인 하나 이상의 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 알콕시, 하이드록실, CN, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 아미도, 아실, 아로일 또는 -CO-알콕시로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 또는 아제피닐을 형성한다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R5와 R6은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 아제피닐을 형성한다. 다른 실시형태에서, R5와 R6은 함께 연결되어, 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 아제피닐을 형성한다. 특정 실시형태에서, R5와 R6은 함께 연결되어, 피페리디닐 또는 피페리지닐을 형성한다.
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe 또는 화학식 IIf에 따른 화합물이다.
[화학식 IIa]
Figure pct00016
[화학식 IIb]
Figure pct00017
[화학식 IIc]
Figure pct00018
[화학식 IId]
Figure pct00019
[화학식 IIe]
Figure pct00020
[화학식 IIf]
Figure pct00021
상기 화학식 IIa 내지 화학식 IIf에서,
Cy1, Cy2, n1, n2, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고; 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록실, CN, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 아미도, 아실, 아로일, 또는 -CO-알콕시이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, 각각의 Cy1 및 Cy2는 페닐이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IId와 관련하여, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 각각은 하나 이상의 R5a 그룹으로 치환될 수 있다. 한 실시형태에서, 화학식 I-IId의 화합물과 관련하여, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 각각은 하나의 R5a 그룹으로 치환된다. 다른 실시형태에서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 각각은 2개, 3개 또는 4개의 R5a 그룹으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 각각은 2개의 R5a 그룹으로 치환된다. 한 실시형태에서, 각각의 R5a는 치환되지 않은 알킬이다. 다른 실시형태에서, 각각의 R5a는 독립적으로 Me, Et, i-Pr, n-Pr, i-Bu, n- Bu, 또는 t-Bu이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, Cy1 및 Cy2 중 하나는 헤테로아릴이고; 다른 하나는 페닐이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, 각각의 Cy1 및 Cy2는 헤테로아릴이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, n2는 1, 2, 또는 3이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, n2는 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R4는 할로, C1-C6 알킬, CN, OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, n2는 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R4는 Cl, Me, OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, n2는 3이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 시아노, 또는 알콕시이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, R4는 H, 할로, C1-C6 알킬, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, R4는 H, Cl, F, Me, CF3, CN, OH, 또는 OMe이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, n2는 1이고; R4는 Cl, F, Me, Et, i-Pr, OMe, CF3, CN 또는 OH이다. 한 실시형태에서, R4는 페닐 환의 4- 또는 파라-위치에 존재한다. 다른 실시형태에서, R4는 4-Cl, 4-F, 4-Me, 4-Et, 4-i-Pr, 4-OMe, 4-CF3, 4-CN 또는 4-OH이다. 또 다른 실시형태에서, R4는 3-Cl, 3-F, 3 -Me, 3-Et, 3-i-Pr, 3-OMe, 3-CF3, 3-CN 또는 3-OH이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, n1은 1이고; R4 는 4-NMe2이다. 다른 특정 실시형태에서, R4는 4-Me이다. 다른 특정 실시형태에서, R4는 2-Me이다. 다른 특정 실시형태에서, R4는 4-OMe이다. 다른 특정 실시형태에서, R4는 4-OEt이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여, 2개의 인접한 R4 그룹은 함께 연결되어 -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성한다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여,
그룹
Figure pct00022
은
Figure pct00023
이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여,
그룹
Figure pct00024
은
Figure pct00025
이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여,
그룹
Figure pct00026
은
Figure pct00027
이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I-IIf의 화합물과 관련하여,
그룹
Figure pct00028
은
Figure pct00029
,
Figure pct00030
, 또는
Figure pct00031
이고;
여기서, 상기 나프틸은, 치환되지 않거나, 치환체인 하나 이상의 R4 그룹으로 치환된다.
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 또는 화학식 IIIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 이의 호변이성체이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00032
[화학식 IIIb]
Figure pct00033
[화학식 IIIc]
Figure pct00034
상기 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 또는 화학식 IIIc에서,
n1, R1a, R1b, R2, R3, 및 R4는 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고; n2는 1, 2, 또는 3이고;
각각의 HET1 및 HET2는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3'은 R3이고; R4'은 R4이고; n'1은 n1이고; n'2는 n2이고;
A는 CR8aR8b, NR8a, O, 또는 S이고; m은 0 또는 1이고;
각각 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN. 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R7a는 OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환된거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티오이고;
R7b는 R4이거나; 임의의 2개의 인접한 R4와 R7b 그룹은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
단,
i) 상기 화합물이 화학식 IIIa에 따른 것인 경우, 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
ii) 상기 화합물이 화합물 99 또는 화합물 101인 경우, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
iii) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111, 및 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아니다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 또는 화학식 IIIc에 따른 화합물의 조성물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체를 제공하고; 여기서,
n1, R1a, R1b, R2, R3, 및 R4가 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고; n2가 1, 2, 또는 3이고;
각각의 HET1 및 HET2가 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3'은 R3이고; R4'은 R4이고; n'1은 n1이고; n'2는 n2이고;
A는 CR8aR8b, NR8a, O, 또는 S이고; m은 0 또는 1이고;
각각의 R5a가 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t가 0, 1, 2, 또는 3이고;
R7a가 OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환된거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티오이고;
R7b가 R4이거나; 임의의 2개의 인접한 R4 및 R7b 그룹이 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R8a 및 R8b가 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
단,
i) 상기 화합물이 화학식 IIIa에 따른 것인 경우, 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
ii) 상기 화합물이 화학식 IIIa에 따른 것이고, R3이 CONR3aR3b이고, R3a와 R3b가 함께 연결되어, 모르폴리노 환을 형성하고, m이 1이고, A가 O인 경우; R7a는 H가 아니고;
iii) 화합물이 화합물 99 또는 화합물 101인 경우, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
iv) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111, 및 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아니고;
v) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것인 경우, R7a는 H가 아니고;
vi) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것이고, HET1가 푸라닐 또는 퀴놀린-3-일이고, 각각의 R3' 및 R4가 H인 경우; R7a는 H 또는 메톡시가 아니고;
vii) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것이고, HET1가 피롤릴인 경우; R7a는 H 또는 메틸이 아니고;
viii) 상기 화합물이 화학식 IIIb인 경우; HET1은 벤조피라닐이 아니다.
명확하게 하기 위해, 본 발명은, R3들 중 하나가 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a , SO2R3a, 및 헤테로아릴이 아니고; R3a 및 R3b가 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 IIIa에 따른 화합물에 대한 물질의 구성물을 포함하지 않는다.
명확하게 하기 위해, 본 발명은, R3들 중 하나가 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴이고; R3a 및 R3b가 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 IIIa에 따른 화합물에 대한 물질의 구성물을 포함한다.
명확하게 하기 위해, 본 발명은, R3들 중 하나가 CONR3aR3b이고, R3a와 R3b가 함께 연결되어, 모르폴리노 환을 형성하고, m이 1이고, A가 O이고, R7a가 H인, 화학식 IIIa에 따른 화합물에 대한 물질의 구성물을 포함하지 않는다.
명확하게 하기 위해, 본 발명은, R7a가 H인, 화학식 IIIb에 따른 화합물에 대한 물질의 구성물을 포함하지 않는다.
명확하게 하기 위해, 본 발명은, HET1이 푸라닐 또는 퀴놀린-3-일이고, 각각의 R3' 및 R4가 H이고; R7a가 H 또는 메톡시인, 화학식 IIIb에 따른 화합물에 대한 물질의 구성물을 포함하지 않는다.
명확하게 하기 위해, 본 발명은, HET1이 피롤릴이고, R7a가 H 또는 메틸인, 화학식 IIIb에따른 화합물에 대한 물질의 구성물을 포함하지 않는다.
명확하게 하기 위해, 본 발명은, HET1이 벤조피라닐인, 화학식 IIIb에 따른 화합물에 대한 물질의 구성물을 포함하지 않는다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIc의 화합물과 관련하여, t는 0이다. 다른 실시형태에서, t는 1 또는 2이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, R7a는 H가 아니다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, R7b는 H가 아니다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, 각각의 R7a 및 R7b는 독립적으로 OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티오이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, 각각의 R7a 및 R7b는 독립적으로 OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, CN, 할로, 아미도, 또는 할로알킬이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, 각각의 R7a 및 R7b는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, 각각의 R7a 및 R7b는 독립적으로 Cl, F, Me, CF3, CN, OH, 또는 OMe이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, R7a 및 R7b 중 하나는 OH이고; 다른 하나는 알콕시이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, 각각의 R7a 및 R7b는 OH 또는 알콕시이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, R7a 및 R7b 중 하나는 OH이고; 다른 하나는 OMe이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIb의 화합물과 관련하여, R1a 및 R1b는 독립적으로 H, CN, 또는 Me이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIb의 화합물과 관련하여, 각각의 R1a 및 R1b는 H이다. 다른 실시형태에서, 각각의 R1a 및 R1b는 Me이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIb의 화합물과 관련하여, R1a 및 R1b 중 하나는 H이고; 다른 하나는 CN이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIc의 화합물과 관련하여, m은 0이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIc의 화합물과 관련하여, m은 1이고 ; A는 C 또는 N이다. 한 실시형태에서, A는 CH2, CHR5a, 또는 CR5aR5a이다. 다른 실시형태에서, A는 NH 또는 NR5a이다. 또 다른 실시형태에서, A는 O이다. 추가의 실시형태에서, A는 S이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, HET1은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, HET1은 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐로부터 선택된다. 한 특정 실시형태에서, HET1은 피리딜이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, HET1은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 및 벤즈티오페닐로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, HET1은 벤조티아졸-1-일이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00035
은
Figure pct00036
,
Figure pct00037
, 또는
Figure pct00038
이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, HET2는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, HET2는 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, HET2는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 및 벤즈티오페닐로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00039
은
Figure pct00040
,
Figure pct00041
, 또는
Figure pct00042
이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIc의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00043
은
치환되거나 치환되지 않은
Figure pct00044
,
Figure pct00045
, 또는
Figure pct00046
이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIc의 화합물과 관련하여. m이 1이고 A가 N인 경우, 상기 N은 H 또는 R5a로 치환되고 R5a는 본원에 기술된 바와 같다. 한 특정 실시형태에서, A는 N-R5a이고, R5a는 알킬, 치환된 알킬, 아실, 할로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이다. 한 실시형태에서, R5a는 메톡시알킬이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIc의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00047
은
치환되거나 치환되지 않은
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
, 또는
Figure pct00052
이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00053
은
Figure pct00054
이고; 여기서, 각각의 R4a는 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 IIIa - IIIb의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00055
은
Figure pct00056
이다.
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe 또는 화학식 IVf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 IVa]
Figure pct00057
[화학식 IVb]
Figure pct00058
[화학식 IVc]
Figure pct00059
[화학식 IVd]
Figure pct00060
[화학식 IVe]
Figure pct00061
[화학식 IVf]
Figure pct00062
상기 화학식 IVa 내지 화학식 IVf에서,
n1, R2, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 기술된 바와 같고;
R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환된거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
단,
i) 상기 화합물이 화합물 99 또는 화합물 101인 경우, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
ii) 상기 화합물은 화합물 95, 100, 111 또는 139가 아니다(표 1에 나타낸 바와 같음).
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 CO2H이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 SO3H이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 CH2CO2H이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 헤테로아릴이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 테트라졸릴이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 1,3,4-트리아졸릴 또는 테트라졸-5-일이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 CONR3aR3b이고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 CONR3aR3b이고; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3b는 H이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa-IVf와 관련하여, R3b는 알킬이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3b는 Me, Et, 또는 i-Pr이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, R3은 COR3a, SOR3a, 및 SO2R3a로부터 선택되고; 여기서, R3a는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다.
한 실시형태에서, R3a는 알킬이다.
한 실시형태에서, R3a는 Me, Et, 또는 i-Pr이다.
한 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf와 관련하여, NH는 N-R5a이고, R5a는 알킬, 치환된 알킬, 아실, 할로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이다. 한 실시형태에서, R5a는 메톡시알킬이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00063
은
Figure pct00064
,
Figure pct00065
, 또는
Figure pct00066
이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00067
은
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I - IIIa 및 IVa - IVf의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00070
은
Figure pct00071
,
Figure pct00072
, 또는
Figure pct00073
이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 II - IIIa 및 IVa - IVf의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00074
은
Figure pct00075
이고, 여기서, R3a 및 R3b는 본원에 기술된 바와 같다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00076
은
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
, 또는
Figure pct00081
이고; 여기서, R3' 및 n'은 본원에 기술된 바와 같다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIIb - IIIc의 화합물과 관련하여, 그룹
Figure pct00082
은
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
, 또는
Figure pct00087
이고; 여기서, R3' 및 n'은 본원에 기술된 바와 같다.
한 실시형태에서, 각각의 R3'은 H이다.
한 실시형태에서, 각각의 R3'은 할로, 알킬, 아미노, 디아킬아미노, 카복시, 트리플루오로메틸 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시형태에서, 각각의 R3'은 Cl, Me, CF3, OMe, CO2H, NH2, 및 NMe2로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd, 화학식 Ve, 또는 화학식 Vf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 Va]
Figure pct00088
[화학식 Vb]
Figure pct00089
[화학식 Vc]
Figure pct00090
[화학식 Vd]
Figure pct00091
[화학식 Ve]
Figure pct00092
[화학식 Vf]
Figure pct00093
상기 화학식 Va 내지 화학식 Vf에서,
R2, R5, 및 R6은 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고; 각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
한 실시형태에서, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd, 화학식 Ve, 또는 화학식 Vf의 화합물과 관련하여, 2-티에틸 그룹
Figure pct00094
은 2-벤조티아졸릴
Figure pct00095
로 대체된다.
다른 실시형태에서, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd, 화학식 Ve, 또는 화학식 Vf의 화합물과 관련하여, 2-티에닐 그룹
Figure pct00096
은
Figure pct00097
; 또는
Figure pct00098
로 대체된다.
한 실시형태에서, 화학식 I - III의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 또는 화학식 VIf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 VIa]
Figure pct00099
[화학식 VIb]
Figure pct00100
[화학식 VIc]
Figure pct00101
[화학식 VId]
Figure pct00102
[화학식 VIe]
Figure pct00103
[화학식 VIf]
Figure pct00104
상기 화학식 VIa 내지 화학식 VIf에서,
R2, R5, 및 R6은 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고; 각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
한 실시형태에서, 화학식 Va-VIf의 화합물과 관련하여, NH는 N-R5a이고, R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 또는 메톡시알킬이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-Vf의 화합물과 관련하여, R2는 OH이다.
한 실시형태에서, 화학식 I-VIf의 화합물과 관련하여, R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I-VIf의 화합물과 관련하여, R2는 H, Me, OH, 또는 Ph이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-VIf의 화합물과 관련하여, R2는 H이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 IIIa-VIf의 화합물과 관련하여, t는 0이다. 다른 실시형태에서, t는 1 또는 2이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa-VIf의 화합물과 관련하여, t는 1이고; R5a는 OH, Ph, 벤질 또는 Me이다. 다른 실시형태에서, t는 1이고, R5a는 Me, Et, n-Pr, 또는 n-Bu이다. 한 특정 실시형태에서, t는 1이고; R5a는 3-Me, 3-Et, 3-n-Pr, 또는 3-n-Bu이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIIa-VIf의 화합물과 관련하여, t는 2이고; 각각의 R5a는 독립적으로 OH, Ph, 벤질 또는 Me이다. 다른 실시형태에서, t는 2이고; 하나의 R5a는 3-Me이고 다른 하나는 5-Me이다. 다른 실시형태에서, t는 2이고; 하나의 R5a는 3-Me이고 다른 하나는 5-Me이다.
한 실시형태에서, 화학식 IIa-IId, IIIa-VIf의 화합물과 관련하여, R5a는 OH, 또는 Me이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIa-IIb, IIIa-VIf의 화합물과 관련하여, R5a 는 Me이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIa-IId, IIIa-VIf의 화합물과 관련하여, R5a는 Ph이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 IIa-IId, IIIa-VIf의 화합물과 관련하여 R5a는 벤질이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 IIa-IId, IIIa-VIf의 화합물과 관련하여, R5a는 3-Me이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-VIf의 화합물과 관련하여, 존재하는 경우, R5는 H이다. 다른 실시형태에서, 존재하는 경우, R5는 Me 또는 Et이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-VIf의 화합물과 관련하여, 존재하는 경우, R5는 H이다. 다른 실시형태에서, 존재하는 경우, R5는 Me, Et, n-Pr, 또는 n-Bu이다. 또 다른 실시형태에서, 존재하는 경우, R5는 n-펜틸, n-헥실, 또는 n-헵틸이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIa, 화학식 VIIb, 화학식 VIIc, 화학식 VIId, 화학식 VIIe 또는 화학식 VIIf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00105
[화학식 VIIb]
Figure pct00106
[화학식 VIIc]
Figure pct00107
[화학식 VIId]
Figure pct00108
[화학식 VIIe]
Figure pct00109
[화학식 VIIf]
Figure pct00110
상기 화학식 VIIa 내지 화학식 VIIf에서,
R5b는 H 또는 Me이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 VIIa-VIIf의 화합물과 관련하여, R5b는 H이다. 다른 실시형태에서, R5b는 Me이다.
다른 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb 또는 화학식 VIIIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 VIIIa]
Figure pct00111
[화학식 VIIIb]
Figure pct00112
[화학식 VIIIc]
Figure pct00113
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 IXa, 화학식 IXb 또는 화학식 IXc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 IXa]
Figure pct00114
[화학식 IXb]
Figure pct00115
[화학식 IXc]
Figure pct00116
한 특정 실시형태에서, 화학식 IXa의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 나트륨 염이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-III의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 Xa, 화학식 Xb 또는 화학식 Xc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 Xa]
Figure pct00117
[화학식 Xb]
Figure pct00118
[화학식 Xc]
Figure pct00119
상기 화학식 Xa 내지 화학식 Xc에서,
R5b는 H 또는 Me이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-III의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 XIa, 화학식 XIb 또는 화학식 XIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 XIa]
Figure pct00120
[화학식 XIb]
Figure pct00121
[화학식 XIc]
Figure pct00122
상기 화학식 XIa 내지 화학식 XIc에서,
R5b는 H 또는 Me이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I-III의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 XIIa, 화학식 XIIb 또는 화학식 XIIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체이다:
[화학식 XIIa]
Figure pct00123
[화학식 XIIb]
Figure pct00124
[화학식 XIIc]
Figure pct00125
상기 화학식 XIIa 내지 화학식 XIIc에서,
R5b는 H 또는 Me이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 Xa, 화학식 Xb, 화학식 Xc, 화학식 XIa, 화학식 XIb, 화학식 XIc, 화학식 XIIa, 화학식 XIIb, 또는 화학식 XIIc에 따른 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 I에 따른 화합물이고; 상기 화합물은 화합물 99 또는 101이다(표 1).
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법과 관련하여, 상기 화합물은 화학식 I에 따른 화합물이고; 상기 화합물은 화합물 95, 100, 111, 또는 139이다(표 1).
특정 실시형태에서, 본 발명은 화합물 95, 99, 100, 101, 111, 또는 139에 대한 물질의 구성물을 제공한다(표 1).
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 표 1에 열거된 화합물들 중 어느 하나이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은, 상기 화합물 ID가 70, 79, 106-108, 142, 202-206, 301-349 또는 350인 표 1, 표 1A 및 표 1B에 열거된 화합물들 중 어느 하나이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은, 상기 화합물 ID가 202인 표 1A에 열거된 화합물들 중 어느 하나이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 화합물 201 또는 202의 나트륨 염이다.
한 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 표 1C에 열거된 화합물들 중 어느 하나이다.
다른 양상에서, 본 발명은, 화학식 I-XIIc에 따른 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 IIIa에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 IIIb에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 IIIc에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 IVa-IVf에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 Va-Vf에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 측정 양상에서, 본 발명은, 화학식 VIa-VIf에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 VIIa-VIIf에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 VIIIa-VIIIc에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 IXa-IXc에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 Xa-Xc에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 XIa-XIc에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 화학식 XIIa-XIIc에 따른 화합물의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 특정 양상에서, 본 발명은, 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 열거된 화합물들, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체의 물질의 구성물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
한 실시형태에서, 치료 방법과 관련하여, 상기 질환 또는 병태는 자가면역 질환이다.
한 실시형태에서, 치료 방법과 관련하여, 상기 질환 또는 병태는 염증 질환이다.
한 실시형태에서, 치료 방법과 관련하여, 상기 질환 또는 병태는 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증(및 이의 동물 모델, EAE), 포도막염, 류마티스 관절염(및 이의 동물 모델, CIA), 건선, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상동맥경화증, 암, 이식편-대-숙주 질환, 에이치. 파일로리(H. pylori) 감염, 및 상기 감염으로부터 비롯되는 궤양, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 치료 방법과 관련하여, 상기 질환 또는 병태는 크론 질환, 궤양성 대장염, 스프루(sprue) 및 음식 알레르기로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 상기 화학식에 따른 화합물의 프로드럭 및 유도체를 제공한다. 프로드럭은 대사적으로 절단가능한 그룹을 갖고 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내에서 약제학적 활성인 본 발명의 화합물이 되는, 본 발명의 화합물의 유도체이다. 상기 예는 콜린 에스테르 유도체 등, 및 N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 다른 유도체는 이들의 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태는 흔히 포유동물 유기체에서 가용성, 조직 적합성, 또는 지연성 방출의 이점을 제공한다(문헌참조: Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드럭은 당업자에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들면, 모체 산과 적합한 알콜을 반응시켜 제조된 에스테르, 또는 모체 산 화합물과 치환되거나 치환되지 않은 아민을 반응시켜 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물상의 산성 그룹 펜던트로부터 유도된 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 바람직한 프로드럭이다. 몇몇 경우에, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르와 같은 이중 에스테르 유형의 프로드럭을 제조하는 것이 요구될 수 있다. 본 발명의 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직하다.
약제학적 조성물
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 상기 조성물은 약제 산업 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 상기 화합물의 양은 전형적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 상황의 관점에서 담당의에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 의도된 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 주사용 또는 경구용 조성물로서, 또는 모두 경피 투여용인 고약으로서, 로션으로서 또는 패치제로서 제형화된다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용제 또는 현탁제 또는 벌크 산제 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 상기 조성물은 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 단위 용량 형태로 제공된다. 용어 "단위 용량 형태"는 사람 피검체 및 다른 포유동물용 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료학적 효과를 나타내기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 용량 형태는 액체 조성물의 미리 충전되고, 미리 측정된 앰플제 또는 주사제, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 또는 캡슐제 등을 포함한다. 상기 조성물에서, 푸란설폰산 화합물은 일반적으로 최소 성분(약 0.1 내지 약 50중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40중량%)이고 나머지는 다양한 비히클 또는 담체이고, 목적하는 투약 형태의 형성에 도움이 되는 보조를 프로세싱한다.
경구 투여용으로 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁제 및 분산제, 착색제, 향제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들면, 하기의 임의의 성분들 또는 유사한 성질의 화합물들을 포함할 수 있다: 미세결정 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향과 같은 향제.
주사가능한 조성물은 전형적으로 주사가능한 멸균 식염수 또는 인산-완충된 식염수 또는 당업계에 공지된 기타 주사가능한 담체를 기초로 한다. 상기된 바와 같이, 상기 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로 최소 구성요소이고, 흔히 약 0.05 내지 10중량%이고 나머지는 주사가능한 담체 등이다.
경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제형화되고, 일반적으로, 상기 성분들의 양은 약 0.01 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15중량% 범위의 양이다. 연고로서 제형화되는 경우, 상기 활성 성분은 전형적으로 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기제와 배합될 것이다. 대안으로, 상기 활성 성분은 예를 들면, 수-중-유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 상기 경피 제형은 당업계에 널리 공지되어 있고, 일반적으로 상기 활성 성분들 또는 상기 제형의 경피 침투 안정성을 증진시키기 위한 추가의 성분들을 포함한다. 모든 상기 공지된 경피 제형 및 성분들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수도 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형 중 어느 하나의 패치제, 또는 고체 매트릭스 변형체를 사용하여 달성될 수 있다.
경구 투여용, 주사용 또는 국소 투여용 조성물에 대한 상기 기술된 구성요소들은 단지 대표적인 구성요소들이다. 프로세싱 기술 뿐만 아니라 다른 물질 등은 인용에 의해 본원에 포함된 문헌[참조: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지연성 방출 형태 또는 지연성 방출 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 대표적인 지연성 방출 물질에 대한 설명은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기의 제형은 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한 것이다. 그러나, 본 발명은 하기의 약제학적 조성물로 제한되지 않는다.
제형 1 - 정제
본 발명의 화합물은 무수 산제로서 대략 1:2의 중량비로 무수 젤라틴 결합제와 혼합한다. 최소량의 마그네슘 스테아레이트는 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물은 정제 프레스에서 240 내지 270mg의 정제(정제당 80 내지 90mg의 활성 아미드 화합물)로 형성된다.
제형 2 - 캡슐제
본 발명의 화합물은 무수 산제로서 대략 1:1의 중량비로 전분 희석제와 혼합한다. 상기 혼합물은 250mg의 캡슐제(캡슐당 125mg의 활성 아미드 화합물)에 충전시킨다.
제형 3 - 액제
본 발명의 화합물(125mg), 슈크로스(1.75g) 및 크산탄 검(4mg)를 혼합하고 10번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서, 물 중에서 사전에 제조된 미세결정 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50mg)의 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트(10 mg), 향제, 및 색제를 물로 희석시키고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 총 용적이 5mL가 되게 한다.
제형 4 - 정제
본 발명의 화합물은 무수 산제로서 대략 1:2의 중량비로 무수 젤라틴 결합제와 혼합한다. 최소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물은 정제 프레스에서 450 내지 900mg의 정제(150 내지 300mg의 활성 아미드 화합물)로 형성된다.
제형 5 - 주사제
본 발명의 화합물은 대략 5mg/ml의 농도로 완충 멸균 식염수 주사가능한 수성 매질 중에 용해시키거나 현탁시킨다.
제형 6 - 국소제
스테아릴 알콜(250g) 및 백색 페트로라텀(250g)을 약 75℃에서 용융시키고, 이어서, 물(약 370g) 중에 용해된 본 발명의 화합물(50g), 메틸파라벤(0.25g), 프로필파라벤(0.15g), 나트륨 라우릴 설페이트(10g), 및 프로필렌 글리콜(120g)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 이것이 굳을 때까지 교반한다.
치료 방법
본 발명의 화합물은, RORγt 활성과 원인적으로 관련되거나 이것에 기인할 수 있는, 포유동물에서의 병태의 치료를 위한 치료학적 제제로서 사용된다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은, 사람을 포함하는 포유동물에서 다양한 염증 병태 및 자가면역 장애를 예방하고/하거나 치료하기 위한 치료제로서의 용도를 밝혀낸다.
치료 양상의 방법에서, 본 발명은 염증 병태 및/또는 자가면역 장애와 관련된 병태에 민감하거나 이러한 병태를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 바로 위에 기술된 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
치료 양상의 추가의 방법에서, 본 발명은, RORγt 활성과 원인적으로 관련되거나 이것에 기인할 수 있는, 염증 병태 또는 자가면역 장애와 관련된 병태에 민감하거나 이러한 병태를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 병태 및 장애는 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증(및 이의 동물 모델, EAE), 포도막염, 류마티스 관절염(및 이의 동물 모델, CIA), 건선, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상동맥경화증, 암, 이식편-대-숙주 질환, 에이치 파일로리(H. pylori) 감염, 및 상기 감염으로부터 비롯되는 궤양, 및 염증성 장 질환을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 상기 방법은 바로 위에 기술된 병태-치료 또는 병태-예방 유효량의 하나 이상의 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명자들은, RORγt 저해제 디곡신을 사용한 야생형 세포의 치료가 RORγt-결핍 세포에서 관찰되는 것들과 매우 유사한 유전자 발현의 변화를 초래하였음을 보여주었다. 문헌[Huh et al. (2011) Digoxin and its derivatives suppress Th17 cell differentiation by antagonizing RORγt activity; Nature 472, 486-490 (28 April 2011), 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다]을 참조한다. 이것이 그런 경우, RORγt 저해제는 Th17, NK22, 및 기타 선천성 림프 세포를 포함하는 RORγ 또는 RORγt 발현 세포에 의해 야기되는 임의의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. IL-17의 죽상동맥경화성 병변에 대한 죽상동맥경화 촉진성 기여는 예를 들면, 죽상동맥경화증이 본원에 기술된 화합물 및 조성물로 효과적으로 치료될 수 있음을 시사한다. 문헌[Chen et al. J Innate Immun. 2010;2(4):325-33. Epub 2010 May 7, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다]을 참조한다.
본 발명의 추가 양상으로서, 특히 상기 언급된 병태 및 질환의 치료 또는 예방에서 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 또한, 본원에서 상기 언급된 병태 및 질환 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도도 제공된다.
주사 용량 수준은 약 0.1mg/kg/시간 내지 적어도 10mg/kg/시간의 범위이고, 이들 모두는 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 동안이다. 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg 이상의 예비 로딩 1회분은 또한 적당한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80kg의 사람 환자에 대해 약 2g/일을 초과하지 않는 것으로 기대된다.
예를 들면, 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증(및 이의 동물 모델, EAE), 류마티스 관절염(및 이의 동물 모델, CIA), 건선 또는 천식과 같은 장기 병태의 예방 및/또는 치료를 위해, 치료 용법은 일반적으로 수개월 또는 수년간 걸쳐 있기 때문에 경구 투약이 환자의 편의 및 내성을 위해 바람직하다. 경구 투약시, 1일 1 내지 5회 및 특히 2회 내지 4회 및 전형적으로 3회의 경구 용량이 대표적인 치료 용법이다. 이들 투약 패턴을 사용하는 경우, 각각의 용량은 약 0.01 내지 약 20mg/kg의 본 발명의 화합물을 제공하고, 각각의 바람직한 용량은 약 0.1 내지 약 10mg/kg 및 특히 약 1 내지 약 5mg/kg을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 달성되는 유사하거나 보다 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다. 점막 부위용으로 적합한 투여 방식이 또한 본원에서 고려되고, 제한없이, 항문내 스와브(swab), 관장, 비강내 분무, 및 폐 점막으로의 전달을 위한 화합물 및/또는 조성물의 에어로졸화 또는 증기화를 포함한다. 당업자는 질환 또는 병태에 가장 중증으로 걸린, 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에서 기관 또는 조직 부위를 포함하는, 다양한 파라미터를 기초로 하여 적절한 전달 방식/들을 선택할 것이다. 당업자는 예를 들면, 장으로의 직접적인 전달을 위해 관장을 사용하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 전달을 포함하는 치료 용법으로 염증 장 질환(IBD)에 걸린 환자를 치료할 수 있다.
염증 병태 또는 자가면역 장애의 발병을 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은, 상기된 용량 수준으로, 전형적으로 담당의의 감독 및 지시하에 병태 또는 장애를 발병할 위험이 있는 환자에게 투여될 것이다. 특정 병태를 발병할 위험이 있는 환자들은, 일반적으로 상기 병태의 가족력을 갖는 환자들, 또는 유전학적 검사 또는 스크리닝에 의해 상기 병태를 발병하는데 특히 민감성인 것으로 동정된 환자들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 단독의 활성제로서 투여될 수 있거나, 이들은 동일하거나 유사한 치료학적 활성을 입증하고, 상기 병용 투여를 위해 안전하고 효과적인 것으로 측정된 기타 화합물들을 포함하는 다른 제제와 함께 병용하여 투여될 수 있다.
일반 합성 절차
본 발명의 아미도 화합물은, 다양한 시판 공급원으로부터 구입할 수 있거나, 하기의 일반 방법 및 절차를 사용하여 입수가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물질의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건을 또한 사용할 수 있는 것으로 인지된다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물질 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 상기 조건은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
추가로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 통상적인 보호 그룹은 특정 기능성 그룹이 목적하지 않은 반응을 경험하는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 보호 및 탈보호를 위해 적합한 조건뿐만 아니라 특정 기능성 그룹에 대해 적합한 보호 그룹의 선택은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 수많은 보호 그룹, 및 이의 도입 및 제거가 문헌[참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, 및 여기에 인용된 문헌들]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 공지되거나 상업적으로 시판되는 출발 물질 및 시약으로부터 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다.
일반 재료 및 방법:
모든 상업적으로 시판되는 시약 및 용매를 구입하고 추가의 정제 없이 사용하였다. 모든 마이크로파 반응은 자기 교반 막대가 구비된 밀봉된 마이크로파 바이알에서 수행하였고, Biotage Initiator Microwave Synthesizer에서 가열하였다. HPLC 정제는 45mL/분의 유속을 갖는 Phenomenex Luna® C18 역상(5마이크론, 30 x 75mm) 컬럼(달리 언급되지 않는 경우)이 구비된 Waters 반-분취용 HPLC를 사용하여 수행하였다. 이동상은, 각각 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과 및 H2O의 혼합물이었다. 1H 스펙트럼은 Inova 400 MHz 분광측정기(Varian) 또는 Inova 300 MHz 분광측정기(Varian)를 사용하여 기록하였다. 2개의 LCMS 방법을 사용하여 샘플의 순도를 분석하였다. 방법 1: 1.1mL/분의 유속을 갖는 Zorbax™ Eclipse XDB-C18 역상(5 마이크론, 4.6 x 150mm) 컬럼이 구비된 Agilent 1200 시리즈 LC/MS. 이동상은, 각각 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과 H2O의 혼합물이었다. 8분 동안 5% 내지 100%의 아세토니트릴의 농도구배가 분석 동안에 사용되었다. 방법 2: Waters BEH C18, 1.7 마이크론, 2.1 x 50 mm 컬럼이 구비된 Acquity HPLC; 컬럼 온도: 45℃; 유속: 0.5mL/분; 용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 중 0.025% TFA; 농도구배: 1.3분 동안 2% 내지 100% 용매 B; 수행 시간- 3분. 고해상 질량 분광학적 측정은 Agilent 6210 전기분무 TOF 질량 분광측정기 상에서 수행하였다.
하기 일반적인 절차를 사용하여 상이하지만 유사한 구조를 갖는 화합물을 합성할 수 있었다. 합성 분야의 숙련가는 목적하는 형질전환을 달성하는데 필요한 경우, 이러한 일반적인 절차를 어떻게 변경하는지를 인지할 것이다.
대표적인 합성 방법
방법 A
본 발명의 대표적인 하이드록시 화합물은 반응식 1에 도시된 일반적인 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00126
하기 반응 조건은 단계 1에 대해 사용되었다:
(1) TFA, 60-100℃, 2-16h
또는 (2) p-톨루엔설폰산, 125℃, 2h
하기 반응 조건은 단계 2에 대해 사용되었다:
(1) R5R6NH, 60-80℃, DMA 또는 THF, 2-16h
또는 (2) R5R6NH, Me3Al, 톨루엔/DCE, 50℃, 4-12h
여기서, R3, R4, R5, R6, n1 및 n2는 본원에 기술된 바와 같다.
단계 1:
TFA(2mL) 중의 페놀(1, 0.2mmol)과 신남산(2, 0.2mmol)의 혼합물을 60 내지 100℃에서 2 내지 16시간 동안 가열하였다. 완료시, TFA를 Genevac 증발기를 사용하여 제거하였고, 상기 잔류물을 DCM(2mL) 중에 용해시켰고, 포화 NaHCO3(2mL)으로 세척하였다. 용매를 제거한 후에, 상기 중간 화합물 3을 수득하였다. 상기 중간 화합물 3은 하기 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
페놀(1, 0.2mmol), 신남산(2, 0.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.2mmol)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 DCM(2mL) 중에 용해시켰고, NaOH(1M, 1mL)로 세척하였다. 용매를 제거한 후에, 상기 중간 화합물 3을 수득하고, 이는 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
DMA 또는 THF(2mL) 중의 화합물 3(0.2mmol)과 아민(R5R6NH, 0.3mmol)의 혼합물을 60 내지 80℃에서 2 내지 16시간 동안 가열하였다. 완료시, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 목적하는 생성물 4는 HPLC 정제로 수득하였다. 상기 화합물 4는 이하의 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
8mL-바이알에, 아민(R5R6NH, 0.3mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알은 테플론 캡으로 뚜껑을 닫았고, 이어서, Me3Al(0.4mL, 헵탄 중의 1M)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 이어서, 3(0.2mmol, 1mL 무수 톨루엔/또는 DCE 중에 용해됨)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 GeneVac에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 DCM(2mL) 중에 용해시켰고, 이어서, Na2SO4·10H2O(0.2mmol, 32mg)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 와류교반시키고 원심분리하였고, 상기 투명한 용액을 분리시켜 농축시켰다. 상기 조 생성물을 HPLC로 정제하여 4를 수득하였다.
방법 B
Figure pct00127
여기서, R3, R4, R5, R6, n1 및 n2는 본원에 기술된 바와 같다.
일반 절차
0℃에서 10mL의 DCM 중의 5(1mmol) 및 (1-메톡시-2-메틸프로프-1-에닐옥시)트리메틸실란(1.5mmol)의 용액에, BF3Et2O(1.5mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1 내지 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 완료시, 20mL DCM을 첨가하였고, 유기 층을 포화 Na2CO3 용액(10mL) 및 물(10mL)로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카-겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6을 수득하였다. 용매(10mL THF, 5mL MeOH 및 5mL 물)의 혼합물 중의 6(0.5mmol) 및 LiOH(5mmol)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 완료시, 상기 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 10mL의 물 중에 용해시켰고, 상기 용액을 1M HCl에 의해 pH = 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(3×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하여 농축시켜 산 7을 수득하였다. DCM(10mL) 중의 산 7(0.3mmol) 및 휘니그 염기(1mmol)의 용액에, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(1.5mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 아민(DCM 또는 DMA 중의 0.6mmol R3R4NH)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 내지 12시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후에, 상기 잔류물을 HPLC로 정제하여 목적하는 8을 수득하였다.
방법 C
Figure pct00128
여기서, R3, R4, R5, R6, n1 및 n2는 본원에 기술된 바와 같다.
일반 절차:
화합물 2는, 시판 공급원으로부터 정제 없이 사용되거나, 문헌의 절차(문헌참조: Xie, L. et al;. J. Med . Chem . 1999, 42, 2662.)에 따라 합성되었다.
CH2Cl2(0.9mL) 중의 2(1mmol)의 용액을 페놀 1(1mmol), TFA(2.7mL) 및 Pd(OAc)2(15mg, 0.069mmol)로 처리하였고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Genevac 증발기를 사용하여 증발 농축시켰고, 다음 단계에 조(crude) 상태로 사용되었다*. 조 생성물 9를 MeOH(1mL) 중에 용해시켰고 R5R6NH(2mmol), 10% Pd/C(8mg, 0.1mmol) 및 포름산암모늄(67mg, 1mmol)으로 처리하였고, 50℃로 8시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물 MeOH로 희석시켰고 고체 지지된 티올 컬럼을 통해 여과시켰고 감압 하에 농축시켰다. 상기 물질을 HPLC로 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
* 9로의 산화도는 기질 의존적이었고, 때때로 1차 생성물은 LCMS로 측정시 락톤 3이었다. 산화 수준이 < 20%이면, 아미드 4는 방법 A에 기술된 동일 조건에 따라 합성되었다.
방법 D
Figure pct00129
여기서, R3, R4, R5, R6, n1 및 n2는 본원에 기술된 바와 같다.
일반 절차
AcOH(0.6mL), THF(0.2mL) 및 H2O(0.1mL) 중의 쿠마린 10(0.15mmol) 보론산 11(0.4mmol) BIPY(10mg, 0.064mmol), 및 Pd(OAc)2(7mg, 0.03mmol)의 현탁액을 60℃로 8시간 동안 가열하였고, Genevac 증발기에서 증발 농축시켜 3을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 방법 A(NHR5R6, DMA, 80℃)와 동일한 프로토콜을 따라 조 생성물 락톤 3을 아미드 4로 전환시켰고 HPLC로 정제하여 생성물 4를 수득하였다.
방법 E
Figure pct00130
여기서, R3, R4, R5, R6, n1 및 n2는 본원에 기술된 바와 같다.
일반 절차:
AcOH(0.6mL), THF(0.2mL) 및 H2O(0.1mL) 중의 신남산 에스테르 2(0.15mmol), 보론산 11(0.4mmol), BIPY(10mg, 0.064mmol) 및 Pd(OAc)2(7mg, 0.03mmol)의 현탁액을 60℃로 8시간 동안 가열하였고, Genevac 증발기에서 증발 농축시켜 12를 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 조 생성물 12를 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(0.18mmol) 및 R5R6NH로 처리하였고 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 13을 수득하였다.
방법 F
Figure pct00131
여기서, R3, R4, R5, R6, R7a, n1 및 n2는 본원에 기술된 바와 같다.
일반 절차:
4(0.1mmol)와 NaH(0.2mmol)의 혼합물을 무수 THF(2mL) 중에 용해시켰다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 알킬 할라이드(0.4mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 내지 8시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 2방울의 물을 첨가하였고 상기 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 14를 수득하였다.
방법 G
Figure pct00132
여기서, R3, R4, R5, R6, R7a, n1 및 n2는 본원에 기술된 바와 같다.
일반 절차:
단계 1
아세토니트릴/H2O(3.5mL:0.5mL) 중의 4-트리플루오로메틸설포닐옥시 쿠마린 Z01(0.3mmol, 1.0당량), 보론산 11(0.33mmol, 1.1당량), 인산칼륨(3.0당량), 테트라부틸암모늄브로마이드(0.1당량) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.1당량)의 현탁액을, 상기 기질이 완전히 소모(12h, LCMS 또는 TLC로 모니터링)될 때까지 질소 하에 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 TLC(EtOAc/석유=3:2)로 또는 분취용-HPLC로 정제하여 중간체 B0XZ01-1을 수득하였다.
단계 2
상기 중간체 B0XZ01-1(1.0당량)을 5mL EtOAc 중에 용해시켰고, Pd/C(약 7 내지 10mg, 20%)를 첨가하였고, 혼합물을 H2 벌룬 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 이중 결합이 완전히 감소될 때까지 교반을 계속한다. 상기 촉매 Pd/C를 여과 제거하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 B0XZ01을 수득하였고, 이는 다음 단계에 그 자체로 사용되었다.
단계 3
상기 중간체 B0XZ01(1.0당량) 및 아민(R5R6NH, 1.1당량)을 2.5mL의 THF 중에 용해시켰고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 13을 수득하였다. 이어서, 상기 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 13을 수득하였다.
본 발명의 헤테로아릴 화합물의 합성
본 발명의 대표적인 헤테로아릴 화합물은, 상기 기술된 일반적인 합성 경로 및 합성 방법에 따라, 그리고 그룹
Figure pct00133
을 적절한 HET1 그룹으로 대체하여 제조할 수 있다.
대표적인 실시예 :
화합물 83 (방법 D)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판-1-온(화합물 83, 표 1)
Figure pct00134
화합물 99 (방법 D)
4-(3-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-옥소프로필)벤조산(화합물 99, 표 1)
Figure pct00135
화합물 100 (방법 D)
3-(4-아세틸페닐)-1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)프로판-1-온(화합물 100, 표 1)
Figure pct00136
화합물 101 (방법 D)
3-(3-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-옥소프로필)벤조산(화합물 101, 표 1)
Figure pct00137
화합물 106 (방법 D)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 106, 표 1)
Figure pct00138
화합물 107 (방법 A)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(티오펜-2-일)프로판-1-온(화합물 107, 표 1)
Figure pct00139
화합물 108 (방법 D)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)프로판-1-온(화합물 108, 표 1)
Figure pct00140
화합물 141 (방법 E)
3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온 13m(NCGC00242637, 141)
Figure pct00141
방법 E에 의해 제조됨: AcOH(1.5mL), THF(0.5mL) 및 H2O(0.25mL) 중의 신남산 메틸 에스테르(2m, 224mg, 0.97mmol), 보론산 11a(315mg, 1.89mmol) BIPY(30mg, 0.192mmol), 및 Pd(OAc)2(30mg, 0.134mmol)의 현탁액을 60℃로 8시간 동안 가열하였고, Genevac 증발기에서 증발 농축시켜 12m을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. 조 메틸 에스테르를 3,5-디메틸피페리딘(1.34mL, 9.88mmol) 및 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(0.134g, 0.96mmol)으로 처리하였고 70℃로 8시간 동안 가열하였고 상기 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 아미드 13m을 수득하였다. LCMS: (전기분무+ve), m/z 433.2 (MH)+ HPLC: tR = 5.87 min, UV254 = 99%.
화합물 201 (방법 D)
4-(3-(3,5-시스-디메틸피페리딘-1-일)-3-옥소-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-프로필)벤조산(NCGC00249676)
Figure pct00142
2mL의 DMF 중의 화합물 202(20mg, 0.046mmol)의 용액에, 탄산칼륨(500mg) 및 요오도메탄(64mg, 0.452mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 제거하였고 상기 잔류물을 혼합 용매(2ml THF, 1ml MeOH 및 1mL 물) 중에서 용해시켰다. 상기 용액에 4당량의 LiOH를 첨가하였고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 2mL의 물을 첨가하였고 용액을 1.0M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 2×15mL DCM으로 추출시켰다. 유기층을 합하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2(에틸 아세테이트(1% 아세트산 함유)/헥산 30% 내지 80%) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 201(15mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00143
화합물 202 (방법 D)
4-(3-(3,5-시스-디메틸피페리딘-1-일)-1-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-3-옥소프로필)벤조산(NCGC00249675)
Figure pct00144
디메틸아세트아미드(4.0mL) 및 아세트산(1.0mL) 중의 5,7-디메톡시-2H-크로멘-2-온(155mg, 0.75mmol), 4-브로모벤조산(622mg, 3.75mmol), 2,2'-비피리딘(93mg, 0.60mmol) 및 Pd(OAc)2(33mg, 0.15mmol)의 현탁액을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰고 상기 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1 대 1, 20mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였고, 이어서, 에틸 아세테이트(0.5% 아세트산 함유)로 플러싱하였다. 상기 용매를 진공에서 증발시킨 후에, 조 생성물을 4mL의 DMA 중에 용해시켰고, 이어서, 시스-디메틸피페리딘(170mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 SiO2(에틸 아세테이트(1% 아세트산 함유)/헥산 30% 내지 80%) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 화합물 202를 백색 고체(28mg, 8%)로서 수득하였다.
Figure pct00145
화합물 203 (방법 A)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4,6-디메톡시-2-하이드록시-페닐)-3-(4-메틸이미다졸-4-일)프로판-1-온(A03Y01C01)
반응식 1:
Figure pct00146
단계 1:
출발 이미다졸 유도체(X03, 500mg, 1.0당량) 및 말론산(472.5mg, 1.0당량)을 3.5mL의 피리딘 중에 용해시켰다. 3방울의 피페리딘을 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 질소 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 물로 희석시켰고, pH를 1M HCl을 사용하여 5로 조절하였고, 이어서, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물 A03을 수득하였고, 이는 이어서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유=2:1)로 정제하여 순수한 A03(400mg)을 수득하였다.
단계 2:
중간체 A03(300mg, 1.0당량) 및 3,5-디메톡시페놀(Y01, 304mg, 1.0당량)을 3mL의 TFA/DCE 중에 용해시켰고, 혼합물을 80℃에서 마이크로파 조사 하에 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 중화시켰고, CH2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물 A03Y01(300mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 그 자체로서 사용하였다.
단계 3:
상기 중간체 A03Y01(300mg, 1.0당량) 및 3,5-디메틸피페리딘(C01, 130mg, 1.1당량)을 3mL의 THF 중에 용해시켰고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였고, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물 A03Y01C01을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 2.5mL의 MeOH 중에 용해시켰고 분취용-HPLC로 정제하여 순수한 1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4,6-디메톡시-2-하이드록시-페닐)-3-(4-메틸이미다졸-4-일)프로판-1-온(A03Y01C01, 57.6mg)을 수득하였다. QC: 95.87%.
Figure pct00147
화합물 204 (방법 A)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4,6-디메톡시-2-하이드록시-페닐)-3-(피라진-2-일)프로판-1-온(A04Y01C01)
반응식 2:
Figure pct00148
단계 1:
출발 피라진 유도체(X04, 500mg, 1.0당량) 및 말론산(481.3mg, 1.0당량)을 3.5mL의 피리딘 중에 용해시켰고, 3방울의 피페리딘을 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 질소 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 물로 희석시켰고, pH를 1M HCl을 사용하여 5로 조절하였고, 이어서, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물 A04를 수득하였고, 이는 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유=1:1)로 정제하여 순수한 A04(200mg)를 수득하였다.
단계 2:
상기 중간체 A04(200mg, 1.0당량) 및 3,5-디메톡시페놀(205.37mg, 1.0당량) 을 3mL의 TFA/DCE 중에 용해시켰고, 혼합물을 80℃에서 마이크로파 조사 하에 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 중화시켰고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물 A04Y01(100mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
단계 3:
상기 중간체 A03Y01(100mg, 1.0당량) 및 3,5-디메틸피페리딘(C01, 43.5mg, 1.1당량)을 3mL의 THF 중에 용해시켰고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였고, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물 A04Y01C01을 수득하였고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 순수한 1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4,6-디메톡시-2-하이드록시-페닐)-3-(피라진-2-일)프로판-1-온(A04Y01C01, 6.4mg)을 수득하였다. QC: 92.12%.
Figure pct00149
화합물 205 (방법 A)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4,6-디메톡시-2-하이드록시-페닐)-3-(벤조티아졸-2-일)프로판-1-온(A05Y01C01)
반응식 3:
Figure pct00150
단계 1:
벤조티아졸 유도체(X05, 300mg, 1.0당량) 및 말론산(191.3mg, 1.0당량)을 3.5mL의 피리딘 중에 용해시켰고, 3방울의 피페리딘을 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 질소 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 물로 희석하였고, pH를 1M HCl을 사용하여 5로 조절하였고, 에틸 아세테이트(2×10mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물 A05를 수득하고, 이는 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 =1:1)로 정제하여 순수한 A05(100mg)를 수득하였다.
단계 2:
상기 중간체 A05(100mg, 1.0당량) 및 3,5-디메톡시페놀(Y01, 75.12mg, 1.0당량)을 3mL의 TFA/DCE 중에 용해시켰고, 혼합물을 80℃에서 마이크로파 조사 하에 45분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 중화시켰고, CH2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물 A05Y01(65mg)을 수득하고, 이는 다음 단계에 그 자체로 사용되었다.
단계 3:
상기 중간체 A05Y01(65mg, 1.0당량) 및 3,5-디메틸피페리딘(C01, 23.7mg, 1.1당량)을 3mL THF 중에 용해시켰고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였고, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물 A05Y01C01을 수득하였고, 이는 분취용-HPLC로 정제하여 순수한 표제 화합물, A05Y01C01(6.5mg)을 수득하였다. QC: 100%.
Figure pct00151
화합물 206 (방법 G)
1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4,6-디메톡시-2-하이드록시-페닐)-3-(2-메톡시피리드-5-일)프로판-1-온(B03X01C01)
A. 출발 물질 - Z01의 합성
반응식 4:
Figure pct00152
단계 1
2,4-디메톡시-6-하이드록시벤즈알데하이드(1, 5g, 1.0당량)를 5mL의 디메틸 카보네이트 중에 용해시켰고, NaH(1.2g, 1.2당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 135℃에서 30분 동안 환류시켰고, 이어서, 여과하여 필터 케이크를 수득하였다. 상기 필터 케이크를 물 중에 용해시켰고, pH는 수성 2M HCl을 사용하여 5 내지 6으로 조절하여 침전물을 수득하였다. 상기 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고, EtOAc 중에 재용해시켰다. 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 3을 수득하였고, 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
단계 2
0℃에서 질소 하에 60mL의 무수 디클로로메탄 중의 중간체 화합물 3(4.8g, 1.0당량) 및 트리에틸아민(4.8mL, 1.5당량)의 용액에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(15mL, 1.1당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 칼륨(2×50mL)에 이어서 수성 2M HCl(2×50mL)로 세척하였고, 유기층을 건조시키고 상기 용매를 진공하에 제거하여 중간체 화합물 Z01을 황색 고체로서 수득하였다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피(석유/EtOAc = 30:1)로 정제하여 순수한 Z01을 백색 고체(3g)로서 수득하였다.
B. 화합물 206(B03X01C01)의 제조
반응식 5:
Figure pct00153
단계 1
아세토니트릴/H2O(3.5mL:0.5mL) 중의 4-트리플루오로메틸설포닐옥시 쿠마린(100mg, 1.0당량), 보론산 유도체 B03(43.17mg, 1.1당량), 인산 칼륨(179.6mg, 3.0당량), 테트라부틸암모늄브로마이드(9mg, 0.1당량) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(2.06mg, 0.1당량)의 현탁액을, 상기 기질이 완전히 소모(12h, LCMS 또는 TLC로 모니터링)될 때까지 질소 하에 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 상기 용매를 감압 하에 희석시켰다. 상기 잔류물을 TLC(EtOAc/석유=3:2)로 또는 분취용-HPLC로 정제하여 중간체 B03Z01-1(35mg)을 수득하였다.
단계 2
상기 중간체 B03Z01-1(35mg, 1.0당량)을 5mL의 EtOAc 중에 용해시켰고, Pd/C(7mg, 20%)를 첨가하였고, 혼합물을 H2 벌룬 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였고, 이중 결합이 완전히 감소될 때까지 교반을 계속한다. 상기 촉매 Pd/C를 여과 제거하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 B03Z01(20mg)을 수득하였고, 이는 다음 단계에 그 자체로 사용되었다.
단계 3
상기 중간체 B03Z01(20mg, 1.0당량) 및 3,5-디메틸피페리딘(C01, 7.9mg, 1.1당량)을 2.5mL의 THF 중에 용해시켰고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 B03Z01C01을 수득하였다. 이어서, 상기 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표적 화합물 1-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-(4,6-디메톡시-2-하이드록시-페닐)-3-(2-메톡시피리드-5-일)프로판-1-온(B03Z01C01, 11.8mg)을 수득하였다. QC: 95.31%.
Figure pct00154
본 발명의 화합물의 염의 합성
본 발명의 화합물의 대표적인 염은 하기 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00155
환저 플라스크에 화합물 202(0.001mol) 및 THF(5mL)를 충전시키고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 0.5mL의 수산화 나트륨 용액(0.001mol의 NaOH)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 반-고체를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이때 방치시 백색 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 용매를 디켄팅하고 고체를 감압 하에 건조시켜 목적하는 염을 백색 고체로서 수득한다.
나트륨염을 제조하기 위한 대안의 방법: 1.0mL의 물 중의 화합물 202(44.1mg, 0.10mmol) 및 NaOH(0.10mL의 1.0N, 0.10mmol)를 10분 동안 교반한다. 상기 투명한 용액을 동결건조기로 건조시켜 화합물 202의 나트륨염을 백색 분말로서 수득한다.
R3이 CO2H, SO3H 또는 CH2CO2H인 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 상기된 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 99, 101, 201, 202, 317-332, 401-405, 407-412, 414, 416, 417 또는 418의 염은 상기된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
검정
고속 대량 스크리닝 검정의 개발
방법: 상기 드로소필라 S2 세포주는 본래 제조원[Invitrogen]으로부터 구입하였고, 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청 및 항생제(Invitrogen)가 보충된 슈나이더 배지에서 유지시켰다. Gal4 단백질의 아미노산 1번 내지 147번에 상응하는 Gal4 DNA 결합 도메인 (G4DBD)은 PCR 증폭시켜 DNA 결합 도메인이 결핍된 마우스 RORγt (아미노산 79번에서 카복실 말단까지)와의 융합 단백질을 제조하였다. 수득한 키메라 유전자는 구리 유도성 pMT/V5-His A 벡터(Invitrogen으로부터 입수가능함)로 서브클로닝하였다. 유사한 방식으로, Gal4 융합 작제물은 마우스 RORα(아미노산 142번에서 말단까지) 또는 드로소필라 DHR3(아미노산 120번에서 말단까지)와 함께 제조하였다. 반딧불이 루시페라제(Promega로부터 구입함)에 대한 암호화 서열을 PCR 증폭시키고 Gal4 결합 도메인 인핸서 서열을 함유하는 pUAST 벡터에 서브클로닝하였다. pUAST는 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 드로소필라 벡터이고, 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[참조: Brand et al. (Development 118(2):401-415, 1993)]에 기술되어 있다.
polIII 프로모터 하의 레닐라 루시페라제 작제물은 다스굽타(Dasgupta) 박사의 연구소(NYU 의학 센터)로부터 수득하였다. 안정한 세포주를 작제하기 위해, 세포를 pMT-G4DBD-RORγt, pMT-G4DBD-RORα, pMT-G4DBD-DHR3, 또는 pMT-G4DBDVP16 및 pHygro 플라스미드(Invitrogen)로 동시-형질감염시켰고, 하이그로마이신(0.3mg/mL)의 존재 하에 내성 콜로니에 대해 선별하였다. 루시페라제 리포터(pMt-RORγ_luc)를 갖는 150개 이상의 독립적 RORγ 안정한 클론을 하기의 기준을 토대로 고속 대량 스크리닝(HTS)을 위한 이의 적합성에 대해 시험하였다: 384- 및 1,536-웰 플레이트에서 고 신호-대 백그라운드 비율, 구리 첨가시 이들의 높은 유도율, 및 dsRORγ- 또는 RORγ/γt 길항제-매개된 억제에 의해 탐침된 RORγ/γt 특이성. 양성 클론은 추가로 pUAST-반딧불이 루시페라제, polIII-레닐라 루시페라제 및 pCoPuro (Iwaki, Figuera et al. 2003)("Rapid selection of Drosophila S2 cells with the puromycin resistance gene." Biotechniques 35(3): 482-4, 486)로 형질감염시켰고, 퓨로마이신(2.5 ug/ml)으로 선별하였다. 7개의 클론을 최종 선별하였고, 후속적으로 이들 중 하나(안정한 클론 #25)를 대규모 HTS를 위해 사용하였다. 유사한 방법을 사용하여, pMT-RORα_luc, pMT-DHR3_luc, 또는 pMT-VP16_luc와 같은, 루시페라제 리포터 및 다른 리포터의 게놈 통합된 안정한 클론을 생성시켰다.
결과 및 논의: RORγt 전사 활성의 화학적 조정제에 대한 고속 대량 스크리닝(HTS)를 허용하는 활성-기반 검정 시스템을 개발하였다. RORγt는 세포 핵에 배타적으로 위치하기 때문에, 추정 리간드 결합 포켓에 돌연변이가 도입되는 경우라도, 흔히 사용되는 호르몬 수용체의 리간드-유도된 세포질에서 핵으로의 전좌(translocation)보다 RORγt-의존성 전사 활성화가 보다 우수한 판독으로서 작용하였다. 세포-기반 검정을 사용하여 세포-불투과성 또는 독성 분자를 제거하고 생물학적 관련 셋팅에서 스크리닝을 수행하였다. 사용되는 시스템은 높은 신호-대-노이즈 비율을 제공하였고 저렴하고 대규모 스크리닝을 취급할 수 있었다. S2 세포는 혈구-유사 형태 및 유전자 발현 프로필을 갖는 후기 드로소필라 멜라노가스터(Drosophiia melanogaster) 배아로부터 유도되었다(문헌참조: Schneider, I. J Embryol Exp Morphol, 1972, 27, 353-65). 이들은 반-부착 단층으로서 실온에서 성장하였고 CO2를 요구하지 않아 대형 세트의 작은 화학적 분자를 적용하고 트립신 처리 없이 세포를 이동시키기가 용이하였다.
다른 호르몬 수용체와 같이, RORγt는 DNA 결합 도메인(DBD) 및 리간드 결합 도메인(LBD) 둘 다를 함유한다. 상기 DBD는, RORγt에 대한 내인성 DNA 결합 부위가 잘 특징화되어 있지 않았기 때문에 이종성 효모 GAL4 DBD로 대체하였다.
상기 GAL4-RORγt 융합 작제물은 구리 유도성 프로모터의 제어 하에 있도록 위치시켰고, 상기 작제물이 게놈 통합된 안정한 S2 세포주를 생성시켰다. 구리 유도성 프로모터는 GAL4-RORγt 발현을 세밀하게 조절하도록 하고 작은 분자가 이의 유도 전에 세포로 진입함에 따라 GAL4-RORγt에 대한 이들의 효과를 증가시킨다. 상기 리포터 세포는 또한 이의 발현이 제어 플라스미드, pol III-구동된 레닐라 루시페라제와 함께 5개 복사물의 GAL4 결합 부위 인핸서(UAS) 및 항시성 열 쇼크 프로모터에 의해 조절되는 반딧불이 루시페라제 리포터를 함유하였다. Pol III-레닐라 루시페라제는 이전에 S2 세포 시스템에서 우수한 형질감염 및 세포 생존성 대조군으로서 작용하는 것으로 나타났다. Pol III-레닐라 루시페라제의 사용은 RORγt-구동된 반딧불이 루시페라제 활성을 표준화시켰고, 세포독성 효과를 감소시켰으며 배양 배지에서 세포의 잠재적인 부정확한 분배에 대해 보정되었다(문헌참조: Armknecht, S. et al. Methods Enzyinol, 2005, 392, 55-73). Cu++가 첨가된 경우, 이들 세포에서 반딧불이 대 레닐라 루시페라제 활성의 비율(FR 비율)이 GAL4-RORγt이 결핍된 대조군 세포(dsROR로 처리된 GAL4-RORγt 세포에 배해 약 34배 증가)에 비해 100배 초과하여 증가하였다. RORγt는 384-웰 플레이트에서 드로소필라 S2 세포에서 강한 전사 활성화를 유도한다. 일시적 형질감염과의 시험을 위해, GAL4 결합 부위 하의 반딧불이 리포터 및 Pol III-레닐라 대조군 플라스미드를 EYFP 또는 RORγ를 표적화하는 dsRNA(75ng)를 이용하여 2개의 대조군 또는 pMT-GAL4-RORγt 안정한 S2 세포주(10,000개 세포/웰)에 일시적으로 형질감염시켰다. 3일 후, 구리를 첨가하여 GAL4-RORγt를 유도하였고, 이중 루시페라제 활성은 밤새 항온처리한 후 측정하였다. 또한, 상기 증가는, 실험이 384-웰 플레이트에서 수행된 경우에 관찰되었고, 이는 고속 대량 스크리닝으로서 채택될 수 있음을 입증한다. RORγt를 표적화하는 동시-형질감염 dsRNA는 ROR-매개된 반딧불이 루시페라제 유도를 억제하였고, 이는 상기 활성이 ROR 의존성임을 입증한다.
S2 세포에서 RORγt 기능이 생리학적으로 관련이 있었음을 확인하기 위해, 처음으로 드로소필라가 RORγt 동족체를 갖는다는 것이 확인되었다. 마우스는 3개의 상이한 ROR 단백질인 RORα, RORβ, 및 RORγ을 암호화한다. RORγ 및 RORγt는, 비-번역된 N-말단 mRNA 서열이 상이한, 2개의 이소형이다. 실제로, 드로소필라는 하나의 ROR 동족체인, 드로소필라 호르몬 수용체 3(DHR3)(문헌참조: King-Jones, K. & Thummel, C. S. Nat Rev Genet, 2005, 6, 311-23)을 갖는다. BLAST를 사용한 구조 기반 정렬은 DHR3과 RORγt간에 48%의 아미노산 동일성이 있음을 밝혔다.
이어서, RORγt 리간드가 드로소필라 S2 세포에 존재할 가능성이 있음이 확인되었다. 핵 호르몬 수용체에 대한 많은 리간드가 스테롤 또는 이들의 유도체인 것으로 밝혀졌기 때문에, FBS(태아 소 혈청) 결핍 배지 또는 지방산 제거된 혈청(챠콜 처리된)이 보충된 배지에서의 세포의 성장이 시도되었다. 상기 조건에서 성장한 세포에서 FR 비율이 소폭 감소했음이 검출되었고 상기 결과는 결정적이지 않았다. 이전의 연구는, RORβ의 리간드 결합 포켓 내부에 단일 아미노산 변화의 도입이 전사 활성화인자로서의 이의 기능을 상실시킴을 보여주었고, 이는 RORβ가 리간드-의존성 호르몬 수용체임을 시사한다. 단백질의 결정 구조는, 알라닌 269번이 발린 및 페닐알라닌과 같은 큰 부피의 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체되는 것이 리간드 결합 도메인의 올바른 폴딩에 영향을 미치지 않고 내인성 리간드의 결합을 방지한다는 것을 강하게 시사하였다(문헌참조: Stehlin, C. et al. Embo J, 2001, 20, 5822-31). RORγt의 추정 리간드 결합 포켓 내에서 상기 상응하는 알라닌 잔기가 페닐알라닌으로 대체되었을 때, 상기 돌연변이 단백질은, 나이브 마우스 CD4+ T 세포로 형질도입되는 경우 Th17 세포 분화를 유도하기에는 더 이상 충분하지 않았고, 이는 이들 세포에 동족의 RORγt 리간드(들)가 존재한다는 것과 일치한다. RORγt에서 Ala의 Phe로의 돌연변이는 또한 대조군 레닐라 루시페라제의 전사에 영향을 미치지 않고 반딧불이 루시페라제 발현의 전사 활성화를 완전히 상실시켰고, 이는 RORγt 리간드가 드로소필라 검정 시스템에 존재함을 시사한다. 실제로, 추정 리간드 결합 포켓에서 알라닌의 페닐알라닌(F)으로의 돌연변이의 도입이 상기 시스템에서 RORγt의 활성을 상실시킨다. 그러나, 면역블롯팅에 의해 확인된 바와 같이, 알라닌의 페닐알라닌으로의 돌연변이는 단백질 안정성에 영향을 미치지 않았다.
DHR3은 20-하이드록시엑디손(20E)에 의해 전사적으로 조절되고, 파리 유충 발육에 필수적이다(King-Jones 참조). 다른 20E-의존성 파리 핵 호르몬 수용체인 E75가 DHR3의 기능을 음성적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다(문헌참조: White, K. P., Hurban, P., Watanabe, T. & Hogness, D. S. Science, 1997, 276, 114-17; Reinking, J. et al. Cell, 2005, 122, 195-207). 실제로, E75a 또는 E75b (2개의 드로소필라 E75 이소형)의 동시-발현은 용량-의존성 방식으로 DHR3-매개된 전사 활성화의 수준을 감소시켰다. E75는 DHR3 및 RORγt의 길항 활성을 갖는 호르몬 수용체이다. 증가된 양의 E75a 또는 E75b의 형질감염은 FR 비율의 동시적 감소를 초래하였다. 각각의 웰에 형질감염 혼합물 중의 동일한 양의 DNA를 주입하였다. 이들 파리 유전자들은, 또한, S2 세포에서 마우스 RORγt 활성에 대한 용량-의존성 음성 조절제로서 기능하고, 관련 없는 전사 활성화인자 VP16의 기능에는 영향을 미치지 않았으며, 이는 상기 ROR/DHR3 코어 조절 기작이 마우스와 파리 시스템간에 보존되어 있음을 시사한다. 총체적으로, 이들 데이터는 마우스 호르몬 수용체 RORγt의 화학적 효능제 또는 길항제를 동정하기 위해 이종성 S2 세포 시스템을 사용하는 상기 접근법의 정확도 및 관련성을 확인시켜준다.
루시페라제 활성의 측정
방법: 프로메가 이원-Glo 시스템은 루시페라제 기질로서 HTS를 위해 광범위하게 사용된다. 세포 배양 배지는 최종 용적 10㎕ 이하로 감소시켰고 10㎕의 이원-glo 및 1O㎕의 스톱-glo 루시페라제 기질을 연속 방식으로 첨가하였다(Promega). 반딧불이 및 레닐라 루시페라제 활성은 다중 스택 유닛이 구비된 자동화된 384-웰 플레이트 판독기(예를 들면, 분석 GT 또는 엔비젼 플레이트 판독기)를 사용하여 발광 신호를 측정함에 의해 결정하였다.
결과 및 논의: 프로메가로부터의 이원-Glo 루시페라제 검정 시스템은 HTS에서 루시페라제 활성의 측정을 용이하게 하였다. 첫번째로, 이는 세척 단계를 필요로 하지 않았고, 반딧불이 및 레닐라 둘 다의 상기 루시페라제 활성은 차례대로 동일한 웰에서 측정될 수 있었다. 둘째로, 이것이 생성한 신호는 2시간 이상 동안 안정하게 유지되어 소정의 실험을 위해 많은 상이한 플레이트로부터 활성을 측정가능하게 하였다. 시약은 고가이기 때문에, 배지 용적을 루시페라제 기질을 첨가하기 전 3분의 1로 감소시켜 보다 적은 기질이 사용되도록 하였다. 그러나, 비용을 줄이는 것이 우선적인 것이 아닌 경우, 상기 주요 분석에 사용되는 루시페라제 기질은 상기 추가의 단계를 거치지 않고 세포에 직접 첨가할 수 있다.
ROR γ/γt- luc 안정한 세포주를 사용하여 ROR γ/γt 길항제를 동정하기 위한 HTS
방법: 600 G4DBD-RORγ/γt-luc 리포터 (#25) 또는 G4DBD-VP16-luc 리포터 세포를 하이그로마이신(300μg/ml) 및 퓨로마이신(2μg/ml)을 함유하는 4㎕의 S2 세포 배양 용적으로 1,536-웰 백색 기저 플레이트의 각각의 웰에 분배하였다. 46 μM 내지 1.7 nM의 7개의 상이한 농도 범위의 작은 화합물들을 로봇에 의해 핀-전달(pin-transfer)하였다(23nl)(문헌참조: Inglese et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. 103: 11473-8). 1시간 항온처리한 후, 황산구리(최종 0.7mM) 및 10μM RORγ/γt 길항제를 함유하는 1㎕의 배양 배지 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 주위 온도에서 20시간 항온처리한 후, 1.5㎕의 반딧불이 루시페라제 검출 혼합물을 첨가하였고, 상기 루시페라제 활성을 10분 내에 측정하였다. ViewLux 발광측정기를 사용하여 루시페라제 신호를 측정하였다.
결과 및 논의: 2개의 루시페라제 작제물로 일시적 형질감염된 G4BD-RORγt 안정 세포는 소규모 스크리닝을 위해 성공적으로 사용되었고 본 발명자가 하바드(Harvard LCCB)에서 특이적 RORγ/γt 길항제를 동정하게 해주었지만 250,000개 초과의 화합물을 포함하는 화학적 라이브러리를 갖는 대규모 스크리닝에 상기 동일한 방법을 적용하기에는 문제가 되었다. 첫번째로, 일시적 형질감염 방법은 흔히 형질감염 혼합물의 불완전한 혼합 및 비균등한 분포로 인해 웰마다 변화를 유발하였다. 마스터 형질감염 혼합물을 제조하는 경우 또한 매일 변화가 있다. 두번째로, 시약을 절감하고 대량의 화학물질을 취급하기 위해 보다 작은 배양 용적에서 감소된 수의 세포로 스크리닝할 필요가 있었다. 더욱이, 1,536-웰 플레이트로 스크리닝을 수행하는 것은 384-웰 플레이트로 스크리닝을 수행하는 것 보다 효율적이다. 따라서, 새로운 RORγ/γt-luc 리포터 안정한 세포를 개발하여 반복적인 형질감염의 필요성을 제거하고 증가된 웰마다의 균일성을 성취하였다. 384-웰 플레이트에서 시험되는 경우, 심지어 소수의 세포(웰당 400개 세포)가 높은 반딧불이 루시페라제 신호(따라서 높은 RORγ/γt 활성)를 제공하였고, 이는 RORγ/γt 길항제 첨가에 의해 억제된다(400개 세포가 사용되는 경우 22배 감소). 새로운 안정한 세포주 시스템은 또한 600개 세포가 총 10㎕의 세포 배양 용적으로 웰당 사용는 경우 z 값이 0.75이기 때문에 1,536-웰 플레이트에서 HTS를 위해 적합한 것으로 밝혀졌다.
RORγ/γt-luc 리포터 주를 사용하여, LOPAC(Sigma) 라이브러리와 함께 파일롯 스크리닝을 NH 로드맵 프로그램을 통해 수행하여 RORγ/γt 길항제 화합물을 동정하였다. LOPAC는 1,280개의 약리학적 활성 화합물을 함유한다. 이들 중에서, 대략 40개의 화합물은 초기 히트(약 0.3%)로서 밝혀졌다. 이들 히트는 확인 스크리닝에 대해 시험하여 RORγ/γt 특이적 화합물을 동정하였다. 대규모 확인을 용이하게 하기 위해, G4BD-VP16, UASt-ffluc, 및 polIII-Rluc가 게놈 통합된 VP16-luc 리포터 세포주를 초기에 논의된 바와 같이 개발하였다. 이들 세포는 또한 1,536-웰 플레이트에서 강하고 일정한 VP16 활성을 나타내었고(데이터는 나타내지 않음) 따라서 일반적인 전사, GAL4 DNA 결합 도메인의 기능 및 GAL4 키메라 단백질의 핵 진입을 억제하는 화합물을 제외시키기 위해 우수한 대조군 리포터로서 사용될 수 있다. 실제로, 많은 화합물들은 파일롯 LOPAC 스크리닝으로부터 RORγ/γt 활성을 감소시키기 위한 초기 히트로서 동정되었지만 이후에 이들이 RORγ/γt 및 VP16 활성둘다를 감소시켰기 때문에 비특이적 억제제인 것으로 밝혀졌다. 모호하게, 이전에 소규모 HTS에 의해 동정된 RORγ/γt 특이적 길항제는 또한 VP16에 영향을 주는 것 없이 RORγ/γt 활성을 선택적으로 억제하였고, 이는 RORγ/γt에 대한 이의 특이성을 확인시켜 준다. 250,000개의 화합물을 포함하는 대규모 스크리닝을 RORγ/γt-luc 및 VP16-luc 리포터 시스템에 대해 병행 수행하여 시스템적 방식으로 RORγ/γt 특이적 길항제를 동정하였다.
마우스 또는 사람 Th17 세포 분화를 억제하는 상기 화합물의 능력을 평가하도록 지시된 2차 분석이 또한 본원에 포함된다. 실제 RORγ 억제제를 확인시켜주는 예시적인 2차 분석은 제한없이 다음을 포함한다:
2차 스크리닝 목록
1) S2 세포 리포터 시스템: HTS로부터 동정된 히트는 추가로 스크리닝하고 이들의 특이성은 RORγ-luc, VP16-luc, RORα-luc, 및 DHR3-luc 리포터 S2 세포주에 대해 시험하여 확인하였다. VP16, RORα, 및 DHR3에 대해 어떠한 활성을 갖지 않거나 상기 리포터에 대해 10배 높은 IC50값을 갖는 화합물은 추가의 시험을 위해 선택된다.
2) 사이토카인은 마우스 Th17 세포 분화를 유도하였다. 관련 생리학적 셋팅에서 마우스 내인성 RORγt에 대한 효과는 Th17 세포 분화 분석에서 화합물을 시험함에 의해 결정하였다. RORγt 억제제 활성을 갖는 화합물은 Th17 세포 분화를 억제하는 것으로 예측된다. Thl 또는 조절 T 세포 분화는 일반적인 T 세포 증식 또는 사이토카인 생성에 대해 다형질발현성(pleiotrophic) 효과를 나타내는 것 없이 Th17 세포 분화에만 영향을 미치는 특이적 화합물을 선택하기 위한 역-스크리닝 방법으로서 사용하였다.
3) ROR 의존성 Th17 세포 분화. 화합물은 RORα 또는 RORγ를 발현하는 T 세포에 대한 이들의 효과를 조사함에 의해 추가로 시험하였다. RORγ를 직접 억제하는 화합물은 RORγ- 의존성 Th17 세포 분화를 억제하지만 RORα-의존성 Th17 세포 분화는 억제하지 않는 것으로 예상된다. 그러나 IL17a 생산 또는 ROR 조절 경로에 영향을 미치는 화합물은 둘다를 억제하는 것으로 예상된다.
4) 사람 Th17 세포 분화. 사람 RORγt에 대한 화합물 효과는 상기 화합물이 Th17 가계로의 분화를 변화시키는지의 여부를 결정하기 위해 선택된 화합물로 사람 제대혈 CD4 T 세포를 처리함에 의해 시험하였다.
현재 일반적으로 기재된 청구된 발명과 관련하여, 이들은 하기의 실시예를 참조로 보다 용이하게 이해될 것이고 상기 실시예는 단지 본 청구된 발명의 특정 특징 및 실시형태를 설명할 목적으로만 의도되고 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
상기된 바와 같이, RORγ/γt 전사 활성을 길항하는 작은 분자를 동정하기 위해, 본 발명자는 쥐 RORγ/γt 또는 밀접하게 관련된 전사 활성화인자를 발현하는 리포터 시스템 기반의 곤충 세포주를 개발하였다. 이들의 동족 DNA 결합 부위는 잘 특징 분석되지 않았기 때문에, RORγ/γt, RORα (POPγ에 대한 마우스 동족체), 및 DHR3 (ROR 계열 단백질에 대한 드로소필라 오토로그)의 DNA 결합 도메인(DBD)을 이종성 효모 GAL4 DBD로 대체하였다. 일반 전사 활성화인자 VP16의 전사적 활성 도메인은 또한 GAL4 DBD와 융합시켰다. 상기 GAL4 융합 작제물은 구리 유도성 프로모터의 조절하에 있도록 위치시키고 이들 4개의 리포터 작제물이 게놈 통합된 안정한 S2 세포주를 작제하였다. 상기 구리 유도성 프로모터는 GAL4-융합 단백질 발현이 세밀하게 조절되도록 하고 이것은 작은 분자가 단백질 유도 전에 세포내로 진입하도록 하여 GAL4 리포터에 대한 이들의 효과를 증가시킨다. 안정한 리포터 세포주는 또한 pol III-구동된 레닐라 루시페라제 리포터와 함께 이의 발현이 5개 복제물의 GAL4 결합 부위 인핸서(UAS)에 의해 조절되는 반딧불이 루시페라제 리포터를 암호화한다. Pol III-레닐라 루시페라제는 상기 S2 세포 시스템에서 세포 생존성 대조군으로서 사용하기 위해 포함시켰다(문헌참조: Armknecht, S. et al. Methods Enzymol 392, 55-73 (2005)).
공지된 생활성제 및 프레스트윅 콜렉션을 포함하는, 4,812개 화합물로 이루어진 화학적 화합물 라이브러리를 스크리닝하는 것으로부터 다수의 화합물이 RORγ/γt 전사 활성에 대한 작은 분자 억제제로서 동정되었다.
IC 50 결정
세포 기반 리포터 분석을 사용하여 RORγt-매개된 활성을 검출하였다. RORγt로 불리우는 상기 분석은 2개의 벡터: 메탈로티오닌 프로모터의 조절하에 Gal4 DNA 결합 도메인 및 RORγt 트랜스활성화 도메인의 융합체를 발현하고 Gal4 결합 부위 인핸서, UAS에 의해 조절되는 포티누스(Photinus) 루시페라제 리포터를 발현하는 유전자로 안정하게 형질감염된 드로소필라 슈나이더(Drosophila Schneider) 세포를 사용하였다. 배지로의 구리 첨가는 Gal4-RORγt 융합체의 발현을 유도하였고, 이는 후속적으로 UAS-루시페라제 리포터의 발현을 유도하였다. RORγt 활성의 소분자 억제제는 루시페라제 리포터 활성의 감소로 검출되었다. 세포(600/웰)는 솔레노이드 기반 분배기를 사용하여 백색 고체 1536-웰 플레이트(Greiner)에 분배하였다. 핀 도구에 의한 23nL의 화합물 또는 DMSO 비히클의 전달 후, 상기 플레이트를 주위 온도에서 1시간 동안 항온처리하고 1uL/웰 황산구리(700 uM 최종 농도)를 첨가하였다. 상기 플레이트를 1000RPM에서 15초 원심분리하고 주위 온도에서 20시간 동안 항온처리하였다. 1.5 uL의 포티누스 루시페라제 검출 시약의 첨가 후, 상기 플레이트를 주위 온도에서 10분 동안 항온처리하고 이어서 ViewLux (Perkin Elmer)로 판독하여 발광을 검출하였다. 상기 농도-반응 데이터는 보고된 알고리듬을 사용하여 피팅하였다(문헌참조: Wang, Y. et al. Current Chemical Genomics, 2010, 57-66). 효능은 100%로 설정된 대조군 억제제의 최대 반응의 %로서 나타낸다. IC50은 화합물이 절반-최대 효능을 나타내는 농도이다.
본 발명의 다수의 대표적인 아미도 화합물은 이들의 억제 활성에 대해 시험될 수 있다. 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 결정되는 바와 같이 이들의 IC50 및 효능치와 함께 본 발명의 아미도 화합물은 하기의 표 1에 열거한다. 표 1 및 표 1A의 기재 목적을 위해, IC50 값은 다음과 같이 나타낸다:
++++ 화합물은 IC50 < 1 μM을 나타낸다.
+++ 화합물은 1 내지 10 μM의 IC50을 나타낸다.
++ 화합물은 11 내지 50μM의 IC50을 나타낸다.
+ 화합물은 IC50 >50 μM을 나타낸다.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
본원에 기재된 방법에 따라 제조되거나 문헌에 기재된 방법에 따라 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 본 발명의 하기의 추가 대표적인 아미도 화합물은 표 1A, 표 1B 및 표 1C에 나타낸다.
[표 1A]
Figure pct00159
[표 1B]
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
[표 1C]
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Th17 검정
다양한 농도에서 마우스 Th17 분극화에 대한 화합물 유도체의 효과
DMSO 처리된 IL-17a 생산 세포의 %는 100으로 설정하였다. 나이브 마우스 CD4 T 세포(CD25", CD62L+, 및 CD44낮은- int)를 분류하고 TGFβ (O.1ng/ml) 및 IL6 (20ng/ml)의 존재하에 CD3/CD28 자극 항체로 항온처리하였다. 화합물을 1일째 첨가하고 세포를 4일째 분석하였다. 세포내 사이토카인 염색을 위해, 세포는 포볼 에스테르(50 ng/ml; Sigma), 이오노마이신(500 ng/ml; Sigma) 및 GolgiStop (BD)로 5시간동안 항온처리하였다. 요구되는 경우, 표면은 빙상에서 PECy7-접합된 CD4 (BD Biosciences)로 15분 동안 항온처리하여 염색시켰다. 상기 사이토픽스/사이토펌(Cytofix/Cytoperm) 완충액 세트(BD)는 세포내 염색을 위해 사용하였다. 세포를 고정화시키고 빙상에서 30분 동안 투과성이 되게하고 침투 완충액 중에서 Alexa647-접합된 항-IL17a (eBioscience) 및 PE-접합된 항-IFNγ (eBioscience)로 빙상에서 30분 동안 염색시켰다. LSR II (BD Biosciences) 및 FlowJo 소프트웨어 (3개의 별표(Tree Star))는 유동 세포측정을 위해 사용하였다. S2 세포 리포터 분석으로부터 획득한 RORg IC50 값은 비교를 위해 열거한다.
본 발명의 다수의 대표적인 아미도 화합물은 이들의 Th17 억제 활성에 대해 시험될 수 있다. 당업자에게 공지된 통상의 방법을 사용하여 측정된 바와 같이 이들의 Th17 및 S2 RORg IC50 값과 함께 본 발명의 예시적인 아미도 화합물은 하기 표 2에 열거한다. 표 2의 기재 목적을 위해, IC50 값은 하기와 같이 나타낸다:
++++ 화합물은 TH17 IC50 < 1 μM을 나타낸다.
+++ 화합물은 1 내지 10μM의 TH17 IC50을 나타낸다.
++ 화합물은 11 내지 20μM의 TH17 IC50을 나타낸다.
+ 화합물은 TH17 IC50 >20μM을 나타낸다.
**** 화합물은 RORg IC50 < 1μM을 나타낸다.
*** 화합물은 1 내지 10 μM의 RORg IC50을 나타낸다.
** 화합물은 11 내지 20 μM의 RORg IC50을 나타낸다.
* 화합물은 RORg IC50 >20 μM을 나타낸다.
Figure pct00168
도 1은 NCGC00242624 (ID 99) 및 NCGC00238427 (지적된 농도에서)가 IL17a 생성에 의해 측정된 바와 같이 마우스 Th17 세포 분화를 억제함을 입증하는 FACS 플롯 분석을 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, NCGC00242624는 NCGC00238427 (RC1)과 유사한 정도로 사람 Th17 세포 분화를 억제한다.
Figure pct00169
도 1에 따른 방법학적 세부사항과 관련하여, 나이브 CD4 T 세포(CD25-, CD62L+, 및 CD44낮은- int)를 분류하고 TGFβ (O.1ng/ml) 및 IL6 (20ng/ml)의 존재하에 CD3/CD28 자극 항체로 항온처리하였다. 화합물을 1일째 첨가하고 세포를 4일째 분석하였다. 세포내 사이토카인 염색을 위해, 세포는 포볼 에스테르(50 ng/ml; Sigma), 이오노마이신(500 ng/ml; Sigma) 및 GolgiStop (BD)로 5시간 동안 항온처리하였다. 상기 사이토픽스/사이토펌(Cytofix/Cytoperm) 완충액 세트(BD)는 세포내 염색을 위해 사용하였다. 세포를 고정화시키고 빙상에서 30분 동안 투과성이 되게하고 침투 완충액중에서 Alexa647-접합된 항-IL17a (eBioscience) 및 PE-접합된 항-IFNγ (eBioscience)로 빙상에서 30분 동안 염색시켰다. LSR II (BD Biosciences) 및 FlowJo 소프트웨어 (3개의 별표)는 유동 세포측정을 위해 사용하였다.
도 2은 0.5 μM의 NCGC00242624 (ID 99) 또는 NCGC00238427를 사용한 처리가 사람 Th17 세포 분화를 선택적으로 억제함을 입증하는 FACS 플롯 분석을 나타낸다. 도 2는 또한 0.5 μM의 NCGC00242624 또는 NCGC00238427을 사용한 처리가 나이브 CD4 T 세포로부터 IFNγ 생성에 의해 측정된 바와 같이 Th1 세포 분화를 억제하지 않음을 밝힌다. 이들 결과는 NCGC00242624 및 NCGC00238427이 일반적인 T 세포 분화 또는 사이토카인 생성을 억제하지 않음을 시사한다. Th1 분화를 위해, IL12 (10 ng/ml) 및 IL2 (100 U/ml)는 TGFβ 및 IL6 대신 나이브 CD4 T 세포 배양물에 첨가하였다.
도 3은 0.5 μM의 NCGC00242624 또는 NCGC00238427을 사용한 처리가 사람 CD4 T 세포에서 RORγt 과발현 의존성 IL17a 생성을 선택적으로 억제함을 밝히는 FACS 플롯 분석을 나타낸다. 그러나 사람 CD4 T 세포에서 RORα 과발현 의존성 IL17a 생성은 0.5 μM의 NCGC00242624 또는 NCGC00238427을 사용한 처리에 의해 영향받지 않는다. 이들 결과는 상기 화합물의 효과가 RORγt 의존성 사람 Th17 세포 분화에 대해 선택적임을 입증한다. 간략하게, CD3+ CD4+ CD45RA+ 나이브 사람 T 세포는 건강한 공여자로부터 유래된 말초 혈액으로부터 분리하였다. 상기 나이브 T 세포는 IL2 및 자극 CD3 및 CD28 항체의 존재하에 7일 동안 XVIVO-20 (Lonza) 배지에서 배양하였다. 세포에 사람 RORα 또는 RORγ를 암호화하는 렌티바이러스를 감염시키고 화합물 또는 DMSO는 2일째 첨가하였다. FACS 플롯 분석은 GFP 발현(바이러스 감염된) 세포에 대한 게이팅(gating) 후 나타낸다.
사람 간 마이크로좀(HLM)에서 반감기
시험 화합물(1 μM)은 96 디프 웰 플레이트 상에서 37℃에서 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중에서 3.3 mM의 MgCl2 및 0.78 mg/mL의 HLM(HL101)으로 항온처리하였다. 상기 반응 혼합물은 2개의 그룹, 비-P450 및 P450 그룹으로 나눈다. NADPH는 단지 P450 그룹의 반응 혼합물에 첨가한다. P450 그룹의 샘플 분액은 0, 10, 30, 및 60분 시점에서 수거하고, 여기서, 0분 시점은 NADPH가 P450 그룹의 반응 혼합물에 첨가되는 시간을 지적한다. 비-P450 그룹의 샘플의 분액은 10분 및 65분 시점에서 수거한다. 수거된 분액은 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출하였다. 상기 침전된 단백질은 원심분리(2000rpm, 15분)로 회전 하강시킨다. 상등액 중에 화합물 농도는 LC/MS/MS 시스템을 사용하여 측정한다.
반감기 값은 화합물/내부 표준물의 피크 영역 비의 자연 로그를 시간에 대해 플롯팅함에 의해 수득한다. 상기 시점을 통해 최상으로 피팅되는 기울기는 대사율(k)을 산출한다. 이것은 하기의 방정식을 사용하여 반감기 값으로 전환된다:
반감기 = In 2/k
상기 시험 결과 및 상응하는 t1 /2 값은 하기 표 3에 제시한다.
Figure pct00170
Figure pct00171
상기 안정성 데이터는 본 발명의 화합물 ID 99 및 141이 ID 150 및 157의 화합물에 비해 보다 우수하거나 개선된 안정성을 가짐을 보여준다. 상기 화합물 99는 또한 베라파밀과 관련하여 개선된 안정성을 나타냈다.
이전의 기재로부터, 본 발명의 조성물 및 방법에서 다양한 변형 및 변화가 당업자에 의해 수행될 것이다. 첨부된 특허청구범위내의 모든 상기 변형은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 공보는 각각의 개별적 공보가 완전히 설명된 것처럼 본원에 인용에 의해 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시되는 것처럼 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 나타낸 본 발명의 화합물의 화학적 명칭은 오픈 아이 소프트웨어 렉시켐 명칭의 도구(Open Eye Software's Lexichem naming tool), 시믹스 르네상스 소프트웨어 반응 플래너(Symyx Renassance Software's Reaction Planner) 또는 MDL'의 ISIS 드로우 오토놈 소프트웨어 도구를 사용하여 나타내었고 입증되지 않았다. 바람직하게, 불일치의 경우에 상기 도시된 구조가 지배한다.

Claims (104)

  1. 포유동물에서 생체내 RORγt 활성과 인과적으로 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법으로서,
    질환-치료 또는 병태-치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 생체내 RORγt 활성과 인과적으로 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00172

    상기 화학식 I에서,
    각각의 Cy1 및 Cy2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 n1 및 n2는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 CN이거나; R1a와 R1b는 함께 연결되어, 사이클로알킬 환을 형성하고;
    R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 아릴이거나;
    R1a 및 R1b 중 하나는 CR2의 C에 연결되어 사이클로프로필 환을 형성하거나; R2는 CR1aR1b의 C에 연결되어 사이클로프로필 환을 형성하고;
    각각의 R3 및 R4는, H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티올로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개의 인접한 R3 그룹, 또는 임의의 2개의 인접한 R4 그룹은 함께 연결되어 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 R5 및 R6은, H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    R5 및 R6은, 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 4 내지 12원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    단,
    i) Cy1 및 Cy2 중 하나 이상은 헤테로아릴이고;
    ii) 상기 화합물이
    Figure pct00173
    인 경우; 상기 화합물은 산 부가염의 형태로 존재하고; 또는
    단,
    i) 각각의 Cy1 및 Cy2가 페닐인 경우; 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는, H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    ii) 상기 화합물이
    Figure pct00174
    또는
    Figure pct00175
    인 경우; 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
    iii) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111 또는 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환된 사이클로알킬 및 치환되지 않은 사이클로알킬, 및 치환된 페닐 및 치환되지 않은 페닐로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, R5 및 R6 중 하나가 H 또는 Me이고; 다른 하나가 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환된 사이클로알킬 및 치환되지 않은 사이클로알킬, 및 치환된 페닐 및 치환되지 않은 페닐로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이, 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이, 치환되지 않은 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이, H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, 및 t-Bu로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이, H, 및 치환체인 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이, H, Me, Et, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 피페리디노에틸, 모르폴리노에틸, 사이클로프로필메틸, 벤질, 펜에틸, 및 푸라닐메틸로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이, H, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이, H, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, R5가 H이고; R6이 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 피페리디노에틸, 모르폴리노에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실, 벤질, 펜에틸, 및 푸라닐메틸로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, R5와 R6이 함께 연결되어, 4 내지 12원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 방법.
  13. 제13항에 있어서, R5 및 R6이 함께 연결되어, 치환되지 않거나, 치환체인 하나 이상의 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록실, CN, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 아미도, 아실, 아로일 또는 -CO-알콕시로 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 또는 아제피닐을 형성하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe 또는 화학식 IIf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법.
    [화학식 IIa]
    Figure pct00176

    [화학식 IIb]
    Figure pct00177

    [화학식 IIc]
    Figure pct00178

    [화학식 IId]
    Figure pct00179

    [화학식 IIe]
    Figure pct00180

    [화학식 IIf]
    Figure pct00181

    상기 화학식 IIa 내지 화학식 IIf에서,
    Cy1, Cy2, n1, n2, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 제1항에서와 같고; 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록실, CN, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 아미도, 아실, 아로일, 또는 -CO-알콕시이다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Cy1 및 Cy2가 페닐인, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1 및 Cy2 중 하나가 헤테로아릴이고; 다른 하나가 페닐인, 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Cy1 및 Cy2가 헤테로아릴인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 1, 2, 또는 3인, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R4가 할로, C1-C6 알킬, CN, OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R4가 Cl, Me, OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 또는 화학식 IIIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법.
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00182

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00183

    [화학식 IIIc]
    Figure pct00184

    상기 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIc에서,
    n1, R1a, R1b, R2, R3, 및 R4는 제1항에서와 같고; n2는 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 HET1 및 HET2는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R3'은 R3이고; R4'은 R4이고; n'1은 n1이고; n'2는 n2이고;
    A는 CR8aR8b, NR8a, O, 또는 S이고; m은 0 또는 1이고;
    각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R7a는 H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환된거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티오이고;
    R7b는 R4이거나; 임의의 2개의 인접한 R4와 R7b 그룹은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    각각의 R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    단,
    i) 상기 화합물이 화학식 IIIa에 따른 것인 경우, 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    ii) 상기 화합물이 또는
    Figure pct00186
    인 경우, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
    iii) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111, 및 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아니다.
  22. 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체.
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00187

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00188

    [화학식 IIIc]
    Figure pct00189

    상기 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIc에서,
    n1, R1a, R1b, R2, R3, 및 R4는 화학식 I에 대해 기술된 바와 같고; n2는 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 HET1 및 HET2는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R3'은 R3이고; R4'은 R4이고; n'1은 n1이고; n'2는 n2이고;
    A는 CR8aR8b, NR8a, O, 또는 S이고; m은 0 또는 1이고;
    각각 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN. 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R7a는 H, OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환된거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로, 및 티오이고;
    R7b는 R4이거나; 임의의 2개의 인접한 R4와 R7b 그룹은 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    각각의 R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    단,
    i) 상기 화합물이 화학식 IIIa인 경우, 하나 이상의 R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    ii) 상기 화합물이 화학식 IIIa이고, R3이 CONR3aR3b이고, R3a와 R3b가 함께 연결되어, 모르폴리노 환을 형성하고, m이 1이고, A가 O인 경우; R7a는 H가 아니고;
    iii) 상기 화합물이
    Figure pct00190
    또는
    Figure pct00191
    인 경우, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
    iv) 상기 화합물은, 화합물 ID가 83, 84, 95, 100, 111, 및 139인 표 1에 열거된 화합물들이 아니고;
    v) 상기 화합물이 화학식 IIIb인 경우; R7a는 H가 아니고;
    vi) 상기 화합물이 화학식 IIIb이고, HET1이 푸라닐 또는 퀴놀린-3-일이고, 각각의 R3' 및 R4가 H인 경우; R7a는 H 또는 메톡시가 아니고;
    vii) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것이고, HET1이 피롤릴인 경우; R7a는 H 또는 메틸이 아니고;
    viii) 상기 화합물이 화학식 IIIb에 따른 것인 경우, HET1은 벤조피라닐이 아니다.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 각각의 R7a 및 R7b가 독립적으로 OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 설포, 치환된 설포, 치환된 설포닐, 치환된 설피닐, 치환된 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐, 아지도, 치환되거나 치환되지 않은 카바모일, 카복실, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 디알킬아미노, 할로, 니트로 및 티오인, 방법 또는 화합물.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 각각의 R7a 및 R7b가 독립적으로 OH, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, CN, 할로, 아미도, 또는 할로알킬인, 방법 또는 화합물.
  25. 제21항 또는 제22항에 있어서, 각각의 R7a 및 R7b가 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, CN, OH, 또는 C1-C6 알콕시인, 방법 또는 화합물.
  26. 제21항 또는 제22항에 있어서, 각각의 R7a 및 R7b가 독립적으로 Cl, F, Me, CF3, CN, OH, 또는 OMe인, 방법 또는 화합물.
  27. 제21항 또는 제22항에 있어서, R7a 및 R7b 중 하나가 OH이고; 다른 하나가 알콕시인, 방법 또는 화합물.
  28. 제21항 또는 제22항에 있어서, 각각의 R7a 및 R7b가 OH 또는 알콕시인, 방법 또는 화합물.
  29. 제21항 또는 제22항에 있어서, R7a 및 R7b 중 하나가 OH이고; 다른 하나가 OMe인, 방법 또는 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 독립적으로 H, CN, 또는 Me인, 방법 또는 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1a 및 R1b가 H 또는 Me인, 방법 또는 화합물.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R1b 중 하나가 H이고; 다른 하나가 CN인, 방법 또는 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인, 방법 또는 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고 ; A가 C 또는 N인, 방법 또는 화합물.
  35. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, HET1이 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  36. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, HET1이 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  37. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, HET1이 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 및 벤즈티오페닐로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  38. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, HET2가 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  39. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, HET2가 피리딜, 피리미딜, 및 피라지닐로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  40. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, HET2가 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴 및 벤즈티오페닐로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시인, 방법 또는 화합물.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로, C1-C6 알킬, CN, OH 또는 C1-C6 알콕시인, 방법 또는 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, Cl, F, Me, CF3, CN, OH 또는 OMe인, 방법 또는 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1, 2 또는 3인, 방법 또는 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1인, 방법 또는 화합물.
  46. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 화학식 IVd, 화학식 IVe 또는 화학식 IVf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 IVa]
    Figure pct00192

    [화학식 IVb]
    Figure pct00193

    [화학식 IVc]
    Figure pct00194

    [화학식 IVd]
    Figure pct00195

    [화학식 IVe]
    Figure pct00196

    [화학식 IVf]
    Figure pct00197

    상기 화학식 IVa 내지 화학식 IVf에서,
    R2, R5 및 R6은 제1항에서와 같고;
    R3은 CO2H, CH2CO2H, COR3a, CONR3aR3b, SO3H, SOR3a, SO2R3a, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환된거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; R3a와 R3b는 함께 연결되어, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    단,
    i) 상기 화합물이
    Figure pct00198
    또는
    Figure pct00199
    인 경우, 상기 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 암모늄염의 형태로 존재하고;
    ii) 상기 화합물은
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    , 또는
    Figure pct00203
    이 아니다.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CO2H인, 방법 또는 화합물.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 SO3H인, 방법 또는 화합물.
  49. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CH2CO2H인, 방법 또는 화합물.
  50. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 헤테로아릴인, 방법 또는 화합물.
  51. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 테트라졸릴인, 방법 또는 화합물.
  52. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 1,3,4-트리아졸릴 또는 테트라졸-5-일인, 방법 또는 화합물.
  53. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CONR3aR3b이고; 여기서, 각각의 R3a 및 R3b는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 방법 또는 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 H인, 방법 또는 화합물.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 알킬인, 방법 또는 화합물.
  56. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 Me, Et, 또는 i-Pr인, 방법 또는 화합물.
  57. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 COR3a, SOR3a, 및 SO2R3a로부터 선택되고; 여기서, R3a가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 알킬인, 방법 또는 화합물.
  59. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 Me, Et, 또는 i-Pr인, 방법 또는 화합물.
  60. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd, 화학식 Ve, 또는 화학식 Vf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 Va]
    Figure pct00204

    [화학식 Vb]
    Figure pct00205

    [화학식 Vc]
    Figure pct00206

    [화학식 Vd]
    Figure pct00207

    [화학식 Ve]
    Figure pct00208

    [화학식 Vf]
    Figure pct00209

    상기 화학식 Va 내지 화학식 Vf에서,
    R2, R5, 및 R6은 제1항에서와 같고; 각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  61. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VIc, 화학식 VId, 화학식 VIe, 또는 화학식 VIf에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 VIa]
    Figure pct00210

    [화학식 VIb]
    Figure pct00211

    [화학식 VIc]
    Figure pct00212

    [화학식 VId]
    Figure pct00213

    [화학식 VIe]
    Figure pct00214

    [화학식 VIf]
    Figure pct00215

    상기 화학식 VIa 내지 화학식 VIf에서,
    R2, R5, 및 R6은 제1항에서와 같고; 각각의 R5a는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 알콕시알킬, 아미도, 하이드록실, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OH인, 방법 또는 화합물.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 방법 또는 화합물.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, Me, 또는 Ph인, 방법 또는 화합물.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인, 방법 또는 화합물.
  66. 제21항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, t가 0인, 방법 또는 화합물.
  67. 제21항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1 또는 2이고; 각각의 R5a가 OH, Ph, 벤질 또는 Me인, 방법 또는 화합물.
  68. 제21항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1이고; R5a가 Me, Et, n-Pr, 또는 n-Bu인, 방법 또는 화합물.
  69. 제21항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1이고; R5a가 3-Me, 3-Et, 3-n-Pr, 또는 3-n-Bu인, 방법 또는 화합물.
  70. 제21항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, t가 2이고; 하나의 R5a가 3-Me이고, 다른 하나가 5-Me인, 방법 또는 화합물.
  71. 제21항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 Me 또는 Et인, 방법.
  72. 제21항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 Me, Et, n-Pr, n-Bu, n-펜틸, n-헥실, 또는 n-헵틸인, 방법.
  73. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIIa, 화학식 VIIb, 화학식 VIIc, 화학식 VIId, 화학식 VIIe 또는 화학식 VIIf에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 VIIa]
    Figure pct00216

    [화학식 VIIb]
    Figure pct00217

    [화학식 VIIc]
    Figure pct00218

    [화학식 VIId]
    Figure pct00219

    [화학식 VIIe]
    Figure pct00220

    [화학식 VIIf]
    Figure pct00221

    상기 화학식 VIIa 내지 화학식 VIIf에서,
    R5b는 H 또는 Me이다.
  74. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb 또는 화학식 VIIIc에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 VIIIa]
    Figure pct00222

    [화학식 VIIIb]
    Figure pct00223

    [화학식 VIIIc]
    Figure pct00224
  75. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IXa, 화학식 IXb 또는 화학식 IXc에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 IXa]
    Figure pct00225

    [화학식 IXb]
    Figure pct00226

    [화학식 IXc]
    Figure pct00227
  76. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Xa, 화학식 Xb 또는 화학식 Xc에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 Xa]
    Figure pct00228

    [화학식 Xb]
    Figure pct00229

    [화학식 Xc]
    Figure pct00230

    상기 화학식 Xa 내지 화학식 Xc에서,
    R5b는 H 또는 Me이다.
  77. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XIa, XIb 또는 XIc에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 XIa]
    Figure pct00231

    [화학식 XIb]
    Figure pct00232

    [화학식 XIc]
    Figure pct00233

    상기 화학식 XIa 내지 화학식 XIc에서,
    R5b는 H 또는 Me이다.
  78. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XIIa, 화학식 XIIb 또는 화학식 XIIc에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법 또는 화합물.
    [화학식 XIIa]
    Figure pct00234

    [화학식 XIIb]
    Figure pct00235

    [화학식 XIIc]
    Figure pct00236

    상기 화학식 XIIa 내지 화학식 XIIc에서,
    R5b는 H 또는 Me이다.
  79. 화학식 Xa, 화학식 Xb, 화학식 Xc, 화학식 XIa, 화학식 XIb, 화학식 XIc, 화학식 XIIa, 화학식 XIIb, 또는 화학식 XIIc에 따른 화합물.
  80. 제1항에 있어서, 상기 화합물이, 화합물 ID 99 또는 101을 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법.
  81. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 ID 95, 100, 111, 또는 139를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체인, 방법.
  82. 화합물 ID 99 및 101을 갖는 화합물들; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이들의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체로부터 선택되는, 화합물.
  83. 화합물 ID 95, 100, 111, 및 139를 갖는 화합물들; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭; 또는 이들의 입체이성체, 동위원소 변이체 및 호변이성체로부터 선택되는, 화합물.
  84. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 열거된 화합물들 중 어느 하나인, 방법 또는 화합물.
  85. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택되고; 여기서, 상기 화합물 ID가 70, 79, 106-108, 또는 142인, 방법 또는 화합물.
  86. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 표 1A에 열거된 화합물들로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  87. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 표 1B에 열거된 화합물들로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  88. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물은, 상기 화합물 ID가 202인 표 1A에 열거된 화합물로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  89. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 표 1C에 열거된 화합물들로부터 선택되는, 방법 또는 화합물.
  90. 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
  91. 화합물 ID가 70, 79, 106-108 또는 142인 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택된 화합물들 중 어느 하나의 화합물.
  92. 표 1A에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물들 중 어느 하나의 화합물.
  93. 표 1B에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물들 중 어느 하나의 화합물.
  94. 표 1C에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물들 중 어느 하나의 화합물.
  95. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 99, 101, 201 또는 202의 염인, 방법 또는 화합물.
  96. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 99, 101, 201 또는 202의 나트륨염인, 방법 또는 화합물.
  97. 제1항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 317-332, 401-405, 407-412, 414, 416, 417 또는 418의 염인, 방법 또는 화합물.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적 조성물.
  99. 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 자가면역 질환인, 방법.
  100. 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 염증 질환인, 방법.
  101. 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증, 포도막염, 류마티스 관절염, 건선, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상동맥경화증, 에이치, 파일로리(H. pylori) 감염, 및 상기 감염으로부터 비롯되는 궤양, 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는, 방법.
  102. 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 크론 질환, 궤양성 장염, 스프루(sprue) 및 음식 알레르기로부터 선택되는, 방법.
  103. 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 다발성 경화증 및 실험 자가면역 뇌척수염(EAE)으로부터 선택되는, 방법.
  104. 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염 또는 콜라겐-유도된 관절염(CIA)으로부터 선택되는, 방법.
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