JP2011507909A - 四置換ベンゼン - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)および(II)の四置換ベンゼン化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に記載される:
式中:
Aは、CO2Hまたはテトラゾールであり;
R1およびR2は、独立して、以下より選択され:(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキ(heterocycloalkylalky)、および(p) (CH2)nQ、ここで、n=0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、
または
R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
または
R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
R6は、以下より選択され:
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、
(b) (C3-C7)シクロアルキル、
(c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(d) ヘテロシクロアルキルアルキおよび
(e) (CH2)nQ、ここで、n=0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく;
R7は、独立して、アルキル、アルコキシエチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは(CH2)nQより選択され、ここで、n=0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく;または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得;
Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり;
Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり;
R3は、以下であり:
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、または
(d) 基Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。R3が5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系である場合、結合部位は、単環式または二環式環系の炭素原子または窒素原子のいずれかにおいてであり得、但し、3個のみの結合が窒素に対して作られ;
R4は、以下であり:
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、または
(d) 基Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい。R4が5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系である場合、結合部位は、単環式または二環式環系の炭素原子または窒素原子のいずれかにおいてであり得、但し、3個のみの結合が窒素に対して作られ;
R5は、以下より選択され:NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6、S(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R3およびR4の一方または両方がZである。
または、
R1およびR2は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよく、
または、
R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
または
R1およびR2は、一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい。
Aβ アミロイドベータ
ABL Aβ低下
Ac アシル(Me-C(O)-)
AD アルツハイマー病
APP アミロイド前駆体タンパク質
Bn ベンジル
b/p 脳/血漿
BSA ウシ血清アルブミン
c シクロ
calcd. 計算値
cBu シクロブチル(cylcobutyl)
c-Bu シクロブチル(cylcobutyl)
cmax 最大濃度
cPr シクロプロピル
c-Pr シクロプロピル
CHAPS 3-[3-コラミドプロピル)-ジメチル-アンモニオ]-1-プロパンスルホネート
CTF カルボキシ末端フラグメント
CSF 脳脊髄液
DAPT N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニル-2-フェニル]グリシン-1,1-ジメチルエチルエステル
DCC N.N’,ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA ジエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合イムノソルベント検定法
Et3N トリエチルアミン
Eq. 当量
g グラム
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
h 時間
hr 時間
i.vまたはIV. 静脈内
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド(potassium hexamethydisilazide)
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 多重線
MeOH メチルアルコールまたはメタノール
m メタ
mcpba m-クロロ過安息香酸
min 分
mmol ミリモル
mmole ミリモル
ul マイクロリットル
μl マイクロリットル
Ms メシラート
MS 質量分析
MW 分子量(全ての値が±0.05である)
n ノルマル
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
NMM N-メチルモルホリン
NSAIDS 非ステロイド性抗炎症薬
o オルト
o/n 一晩
p パラ
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEPPSI 1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PhNTf2 1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
POPd 二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kp)パラダート(2-)
p.s.i. ポンド/平方インチ
PPAA 1-プロパンホスホン酸環状無水物
PyBOP(登録商標) ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PK 薬物動態
RT(またはrt) 室温(約20〜25℃)
s 一重線
sat. 飽和
sec 第2級
t 三重線
tert 第3級
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMB 3,3' 5,5'テトラメチルベンジジン
TMS トリメチルシリル
Tf トリフラート
Ts トシラート
v/v 体積/体積
wt/v 重量/体積
式IおよびII内の化合物、ならびに該化合物を製造する方法、およびアルツハイマー病の1つまたは複数の症状を治療するために該化合物を使用する方法を下記に記載する。本開示の化合物は、ガンマセクレターゼモジュレータ(GSM)、即ち、γ-セクレターゼによって生成されるAβペプチドの相対レベルをシフトするように作用する化合物である。ある場合、前記化合物は、生成されるAβペプチドの総レベルを顕著に変化させることなく、γ-セクレターゼによって生成されるAβペプチドの相対レベルを変える。
式IおよびIIの四置換ベンゼン化合物は、確立された有機合成手順を使用して、有機合成の当業者によって、公知のフルオロニトロベンゼンおよびクロロニトロベンゼン出発材料、例えば、2,4-ジフルオロニトロベンゼン、4-フルオロ-2-シアノ-ニトロベンゼン、3-ニトロ-4-クロロベンゼン、2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン、2,4,5-トリクロロニトロベンゼンから、または代わりに4-ヒドロキシフェニルおよび4-アミノフェニル酢酸出発材料から、多段階の有機合成経路によって作製され得る。
式I〜IXの化合物は、エナンチオ選択的に作製され得、これは、キラルHPLC(CHIRALPAK-AD H(250x4.6 mm, 5μm).移動相:ヘキサン(0.1%TFA):IPA(93:7)、流速0.8 mL/分、希釈ヘキサン:IPA(90:10);カラム温度40℃)による分割によって、不斉合成によって、達成され得る。式(XXXV)のフェニル酢酸は、触媒量のDMFを用いてのSOCl2または塩化オキサリルでの処理によって、対応の酸クロリドへ変換される。反応は、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2、CHCl3、THF、またはトルエン中において、0〜80℃の温度で、行われる。酸クロリドは、(R)-または(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オンで(R異性体が描かれている−XXXXVI)へ処理され、オキサゾリジノン(XXXVII)が得られる。次いで、オキサゾリジノン()は、-78〜0℃の温度で、THF、Me-THFまたはEt2Oなどの不活性溶媒中において、NaHMDs、LiHMDS、KHMDS、BuLiまたはKOtBuなどの塩基へ供される。次いで、続いてのエノラートが、好適な求電子剤で処理され、アルキル化オキサゾリジノン(XXXVIII)が得られる。キラル助剤(auxillary)が、LiOH/H2O2などの条件下で除去され、続いて亜硫酸水素ナトリウムなどの試薬での還元的後処理によって、式(I〜IX)の所望の生成物が得られる。
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸化合物
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-4-メチル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(S)-4-メチル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-4-メチル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(S)-4-メチル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)ペンタン酸
(R)-3-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(S)-3-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(R)-3-シクロプロピル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(S)-3-シクロプロピル-2-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)プロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-3-シクロプロピル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)プロパン酸化合物
(S)-3-シクロプロピル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)プロパン酸化合物
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(S)-2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
(R)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
(R)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(S)-2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
(R)-4-メチル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)ペンタン酸
(S)-4-メチル-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4',6-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)ペンタン酸
実施例534
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタノエート
2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルE-9 (15g、63.55mmol)の氷酢酸100ml中攪拌溶液に0℃で臭素(20.26g、64.14mol)をゆっくりと加え、同温で2.5時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(300mlx3)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。次に有機層を留去して生成物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルを得た。収率: (16g、80%)。
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(16g)を酢酸(100ml)に取り込み、それに70%硝酸(10ml)を15℃未満で滴下した。反応混合物を2時間攪拌した。反応の完了後、それを氷水300mlに注ぎ、酢酸エチル(300mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素塩溶液、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸12gを得た。酸を無水エタノール50mlおよび濃硫酸2ml中に取り込み、1時間還流させた。エタノール層を留去し、それを水で洗浄し、乾燥させて2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル中間体13gを得た。
2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル溶液(4.1g、11.26mmol)をDMSO 50ml中に取り込み、それにCs2CO3 (3.02g、12.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、シクロプロピルメチルブロミド(1.67g、12.39mmol)を滴下した。添加の完了後、反応混合物を70℃で4時間攪拌した。反応の完了後、それを水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル3gを得た。
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2g、4.83mmol)のDMF/水(25:5 ml) 30ml溶液にPd(PPh3)4 (558mg、0.483mmol)、Cs2CO3 (5.5g、16.9mmol)および4-CF3-PhB(OH)2 (1.01g、5.31mmol)を加え、反応混合物を90℃で12時間攪拌した。反応の完了後、それを水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx3)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル1.3gを得た。
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(100mg、0.208mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、それにLiOH (30mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸70mgを得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(300mg、0.626mmo)をトルエン:水(1:1)30ml中に取り込み、それにFe粉末(203mg、3.62mmol)、ギ酸アンモニウム(228mg、3.62mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流させた後、celiteを通じて濾過した。トルエンを減圧留去し、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル220mgを得た。
2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.267mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、それにLiOH (30mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。次に有機層を留去し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製して2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸 2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸80mgを得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(150mg、0.33mmol)を6N HCl 10ml中に取り込み、亜硝酸ナトリウム溶液(30mg、0.40mmol、水中5ml)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌した後、塩化銅(II)の水(25ml)中飽和溶液に注いだ。次に、反応混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル120mgを得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
上記2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.207mmol)をMeOH;THF:水の混合物(30ml、10:10:2)中に取り込み、LiOH (42mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、それを水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。一緒にした抽出物を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸生成物105mgを得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(200mg、0.53mmol)を1,2-ジクロロベンゼン5ml中に取り込み、BF3-エーテラート溶液(1.5M、5ml)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、亜硝酸t-ブチル(1.5M、3ml)を滴下した。次に、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(2:3)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル120mgを得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
上記2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.267mmol)をMeOH;THF:水(20ml、10:10:2)中に取り込み、LiOH (42mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。完了後、反応液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を1N HCl、水、最後にブライン溶液で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで、得られた粗残渣を精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸生成物85mgを得た。
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
工程1
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチル
DMF (50mL)中2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(40.0g、0.185mol)を水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、8.0g、0.33mol)の200mL DMF (200mL)中攪拌懸濁液に、窒素下0℃で20分かけて滴下した。混合物を室温で0.5時間攪拌し、0℃に冷却し、DMF (150mL)中1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロ-ベンゼン(30.0g、169.5mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌し、氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc、勾配)で精製して2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル57.0g(90%)を黄色油状物として得た。
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
上記2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(57.0g、152.8mmol)をAcOH/H2O/EtOH (400mL/120mL/50mL)に溶解させ、反応混合物を96時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を減圧蒸発させ、水(200mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした抽出物を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た黄色油状物を静置結晶化させて2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸27gを得た。残留油状物のクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)により生成物をさらに3g得た(合計収率72%)。
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸(29.0g、0.11mol)をEtOH (200mL)に溶解させ、H2SO4 (96%) 10mLを加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させて得た油状物をEtOAcに溶解させた。水(150mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3 (50mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した後、MgSO4下で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステルを黄色油状物32.0g (97%)として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
シクロプロピルメタノール(10.0g、138.8mmol)をn-BuLi(ヘキサン中2.5M、7.4g、46mL、115.6mmol)で、窒素下-15℃で処理し、反応混合物を25℃で1時間攪拌した。混合物にシクロプロピルメタノール(30mL)中2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(29g、96mmol)を25℃で滴下し、反応混合物をさらに16時間攪拌した。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル29.5g(81%)を黄色油状物として得た。
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(10.0g、26.4mmol)をEtOH (200mL)に溶解させ、10% Pd-C (1g)上において50psi、25℃で24時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル6.7g(72%)を黄色油状物として得た。
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(2.9g、8.3mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) 50mL/100mL/2.5mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.63g、9.1mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を20分間攪拌した。KI (4.0g、24.1mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を50〜60℃で2.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(30mL)、続いてブライン(30mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル2.2g(57%)を黄色油状物として得た。
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.2g、0.43mmol)の無水DME (10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.1g、0.53mmol)、CsF (0.16g、1.05mmol)およびPd(PPh3)4 (0.015g、0.013mmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を18時間還流させ、水/EtOAc 15/15mL混合物を加え、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させた。次に、溶媒を蒸発させて得た黄色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル0.18を明黄色油状物として得た。
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.14g、0.29mmol)をEtOH/H2O (9ml/1ml)の混合物に溶解させ、KOH 0.3gを加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発により得た油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc勾配)で精製して白色固体0.12gを得た。固体の2回目のクロマトグラフィーにより純粋な2-(2-シクロプロピルメトキシ-5-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸生成物0.03g(25%)を結晶性白色固体として得た。融点 = 110〜111℃,
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.11mol)のCCl4 200ml中攪拌溶液に、CCl4 10mlに溶解した臭素(18.8g、0.11mol)を、0℃で30分かけてゆっくりと加えた。反応塊を0℃でさらに30分間撹拌した。反応の完了後、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水および10%亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率78%(22.4g)で得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.076molo)のDCM 200ml中攪拌溶液にMeOH (3.4ml、0.84mol)を加え、混合物を還流させた。塩化スルフリル(6.8ml 0.846mol)を10分かけてゆっくりと加えた。反応混合物をさらに5時間還流させた。反応の完了時点で、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率60%(13.6g)で得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(4g、0.011mol)およびK2CO3 (2.8g、0.02mol)のDMSO 100ml中攪拌溶液にシクロプロピルメチルブロミド(1.46ml、0.017mol)を室温でゆっくりと加えた。添加の完了時点で、反応混合物を60℃で4時間加熱した。反応の完了時点で、混合物を水上に注ぎ、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチルを収率72%(93.4g)で得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(4g、0.011mol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6g、0.012mol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.3g、0.001mol)、炭酸セシウム(13.1g、0.04mol)のDMF/水混合物(100ml/5ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチルを収率57%(2.7g)で得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
NaH (37mg、50%懸濁液、0.79mmol)のDMF 25ml懸濁液に2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(300mg、0.719mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(108mg、0.782mmol)のDMF 20ml中混合物を窒素雰囲気下0℃で15分かけてゆっくりと加えた。添加の完了時点で、混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチルを収率62%(0.210g)で得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(100mg、0.214mmol)および水酸化リチウム一水和物(27mg、0.642mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、EtOAc (x2)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸を収率56%(52.6mg)で得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
化合物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(6g)の乾燥メタノール(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下5時間攪拌した。反応混合物をCelite(商標)を通じて濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮乾固させた。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(4g、72%)を得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル1 (4g、0.012mol)をACN/H2O/HCl 60mL/30mL/8mL混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.919g、1.1当量)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。CuCl (5.99g、0.060mol)の水(10mL)溶液を反応混合物に0℃で滴下した。次に反応混合物を50℃に2.5時間攪拌し、その時点で混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチルを黄色油状物2.2g(47.3%)として得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2g、0.57mmol)およびK2CO3 (1.58g、0.011mol)の乾燥DMF (20mL)中攪拌溶液にトリフルオロエチルヨージド(7.2g、3.39ml、0.034mol)を室温でゆっくりと加えた。添加の完了時点で、反応混合物を100℃に4時間ゆっくりと加熱した。完了時点で、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.4g、収率60%)を得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1g、1当量)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.6g、1.4当量)、Pd(PPh3)4 (1.3g、0.1当量)およびフッ化セシウム(13.1g、2当量)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。完了時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチルを収率74%(1.08g)で得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(800mg、mmol)および水酸化リチウム一水和物(27mg、0.642mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸を収率88%(670mg)で得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.75g、1.70mmol)を無水DMF (20mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.049g、2.04mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その時点で臭化イソブチル(0.2mL、1.87mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(2x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得た無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、収率59%)を粘稠液体として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.6g、1.21mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.509g、12.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10mL/10mL/10mL)中混合物を室温で4時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(0.4g、収率72%)を白色固体として得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸
工程1
2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル
氷浴中で冷却したイソブチルマロン酸ジエチル(50.0g、231mmol)の無水DMF (200mL)溶液にNaH (60%、11.1g、277mmol)を小分けして加えた。添加後、反応混合物を0℃で10分間、次に室温で30分間攪拌した。無水DMF (50mL)中5-クロロ-2-ニトロベンゾトリフルオリド(47.3g、210mmol)を滴下し、混合物を室温で2日間攪拌した。DMFを高真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(400mL)で希釈した。水(400mL)を滴下し、塩化アンモニウム(25g)を加え、層を分離した。有機層をブライン(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た赤褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(12:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル(74.4g、87%)を黄色油状物として得た。
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸
2-イソブチル-2-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)マロン酸ジエチル(74.4g、184mmol)の酢酸(500mL)溶液に水(157mL)および濃H2SO4 (55mL)を注意深く加えた。反応混合物を3日間還流させた後、減圧濃縮した。残渣を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(6x100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して褐色油状物を得た。ヘプタン/EtOAc (5:1、次に2:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸(42.5g、76%)を帯黄色油状物として得た。
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸(42.3g、139mmol)の無水エタノール(300mL)溶液に濃硫酸(95〜98%、9.0mL)を加え、溶液を終夜加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を炭酸ナトリウム溶液(5%、300mL)で処理し、混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/EtOAc (10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル(38.4g、83%)を帯黄色油状物として得た。
2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン酸エチルエステル(38.3g、115mmol)、塩化スズ(II)(87.2g、460 mmol)および水(16.6g、920mmol)のエタノール(500mL)懸濁液を4時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)およびNaOH水溶液(1N、2.5L)で処理した。水層を酢酸エチル(3x600mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(31.1g、89%)を黄色油状物として得た。
2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
硫酸(95〜98%、20.0mL)に2-(4-アミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(6.06g、20.0mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、水(30.0mL)を滴下した。NaNO2 (1.66g、24.0mmol)の水(12mL)溶液を滴下し、混合物をさらに20分間攪拌した。尿素のいくつかの結晶を加えて任意の過剰のNaNO2を分解した。硝酸銅(466g、2.00mol)の水(880mL)溶液を加えた後、Cu2O (2.86g、20.0mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、ジエチルエーテル(1L)を加えた。有機抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(20:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(2.20g、31%)を黄色油状物として得た。HRMS (DIP-CI-MS): C15H19NO5F3の計算値(M+H)+: 350.1215, 実測値350.1240;
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(2.66g、7.62mmol)、シクロプロパンメタノール(0.60g、8.38mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.40g、9.14mmol)の無水THF (32mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%溶液、3.98g、9.14mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をTHF/ヘキサン(1:5、3x15mL)でトリチュレーション(trituration)した。一緒にした抽出物を減圧濃縮して得た黄色固体を、ヘプタン/酢酸エチル(60:1、次に10:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(1.89g、61%)を無色油状物として得た。
2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(1.85g、4.59mmol)およびPd/C (1.85g)のエタノールおよび1N HCl (4.60mL)中混合物をParr装置中36psi H2下で水素化した。4時間後、反応混合物をCelite 521(登録商標)を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色油状物を得た。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(水100mL中3g)で処理し、得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(10:1→2:1)の勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.88g、51%)を薄桃色油状物として得た。
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
p-トルエンスルホン酸一水和物(0.308g、1.62mmol)のアセトニトリル(2.3mL)溶液に2-(3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.20g、0.54mmol)を加えた。アミン塩の得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.0745g、1.08mmol)の水(0.32mL)溶液を滴下した後、KI (1.79g、10.8mmol)の水(2.0mL)溶液を加えた。反応混合物を氷浴中で1時間、次に室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。水(20mL)を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M)を加えてpHを8に調整した。酢酸エチル(20mL)を加えて抽出した。有機層をNa2S2O4水溶液(10%、20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン/酢酸エチル(30:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.15g、57%)を帯黄色油状物として得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.14g、0.29mmol)、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(0.089g、0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.023g、0.031mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.31mL、0.62mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を脱気し、100℃で10日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(30mL)および酢酸エチル(30mL)で処理した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル(100:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して得た無色油状物(0.11g)を、MeOH/H2O (5:1→20:3)で溶出するシリカゲル100 C18逆相上でのフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.05g、34%)を白色固体として得た。
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル(0.04g、0.08mmol)およびKOH水溶液(1.4M、0.4mL)のエタノール(5mL)中混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣を水(30mL)で希釈し、1N HClでpH 1に酸性化した後、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、終夜凍結乾燥させて所望のカルボン酸である2-(6-シクロプロピルメトキシ-5,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ペンタン酸(0.04g、100%)を白色固体として得た。融点148〜149℃; HRMS (ESI-TOF): C24H23O3F6Na2の計算値(M-H + 2 Na)+: 519.1341, 実測値519.1366;
HPLC純度: 95.2%, 保持時間=11.78分。
2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチル
2-(5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.2g、0.43mmol)のDME(無水、10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.1g、0.53mmol)、CsF (0.16g、1.05mmol)およびPd(PPh3)4 (0.015g、0.013mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (60:1〜9:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチルを帯黄色油状物(0.18g、90%)として得た。
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-フェニル)-4-メチルペンタン酸
2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸シクロプロピルメチル(0.14g、0.29mmol)をEtOH/H2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.3g)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて無色油状物を得た。シリカゲルヘプタン-EtOAc (50:1〜9:1)上での勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸を白色固体(0.12g、定量)として得た。純粋部分(0.03g、25%); 白色微結晶、融点=110〜111℃,
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
工程1
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-2-イソブチル-マロン酸ジエチルエステル
2-イソブチルマロン酸ジエチルエステル(75.0g、0.35mol)のDMF (200mL)溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、13.0g、0.57mol)を0℃で20分かけて加えた。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、25℃に加温した。反応混合物を再度0℃に冷却し、2,4-ジフルオロニトロ-ベンゼン(50.0g、0.31mol)のDMF (150mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物を得た。粗生成物(92.0g、82%)を精製せずに次の工程に使用した。
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-2-イソブチル-マロン酸ジエチルエステル(92.0g、0.26mol)をAcOH/H2O/H2SO4 (96%)(500mL/200mL/70mL)に溶解させ、反応混合物を24時間還流させた。冷却および蒸発後、水(300mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物(61g、定量)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステル
2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸(29.0g、0.12mmol)をEtOH (100mL)に溶解させ、H2SO4 (96%、5mL)を加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させた。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて褐色油状物(31.0g、97%)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
シクロプロピルメタノール(80.0g、1.11mol)をn-BuLi(ヘキサン中2.5M、9.1g、57mL、0.14mol)で、-15〜0℃の範囲の温度で処理した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。次に、2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸エチルエステルのシクロプロピルメタノール(30mL)溶液を25℃で加え、反応混合物を16時間攪拌した。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色油状物を、ヘプタン-EtOAc(9:1〜4:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(34.0g、93%)として得た。
2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(34.0g、94.2mmol)をAcOH (300mL)および水(20mL)に溶解させた。次に、Zn粉末(60.0g、923mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流させ、冷却後、析出物を濾過した。溶媒を蒸発させ、水(150mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相の乾燥を硫酸マグネシウムによって行った。溶媒を蒸発させて褐色油状物として得た粗生成物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(23g、75%)として得た。
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(4-アミノ-3-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(16.3g、49.1mmol)をクロロホルム(200mL)に溶解させ、N-クロロスクシンイミド(5.3g、0.75当量、39.6mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流させ、冷却後、10%炭酸カリウム溶液(100mL)で処理した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて褐色油状物として得た粗生成物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(5g、36%)として得た。
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(5.0g、13.7mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) (65mL/100mL/2.5mL)の混合物に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。NaNO2 (0.95g、13.7mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を30分間攪拌した。KI (7.0g、42.2mmol)の水(20mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を50℃〜60℃に2.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、10%チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)、続いてブライン(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステルを黄色油状物(4.0g、62%)として得た。
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.27g、0.57mmol)のDME(無水、10mL)溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール(0.15g、0.61mmol)、CsF (0.2g、1.32mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.021g、0.029mmol、反応の完了には0.06mmolが必要!)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水/EtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離した。有機相をMgSO4で乾燥させた後、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.11g、41%)を帯黄色油状物として得た。
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.11g、0.23mmol)をEtOH/H2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸を黄色油状物(0.068g、70%)として得た。
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
工程1
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.18g、0.38mmol)のDME(無水、10mL)溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール(0.15g、0.57mmol)、CsF (0.14g、0.92mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.02g、0.027mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.08g、50%)を黄色油状物として得た。
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸
2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.08g、0.19mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(4-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸を黄色油状物(0.038g、55%)として得た。
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
工程1
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.09g、0.19mmol)のDME(無水、10mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.04g、0.2mmol)、CsF (0.07g、0.46mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.06g、0.08mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させた後、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.063g、70%)を帯黄色油状物として得た。
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.06g、0.12mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.1g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(2-クロロ-6-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸を帯黄色固体(0.046g、85%)として得た。融点 = 115〜116℃。
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
工程1
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.32g、0.67mmol)のDME(無水、20mL)溶液に4-クロロフェニルボロン酸(0.13g、0.83mmol)、CsF (0.24g、1.58mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.05g、0.07mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.26g、87%)を帯黄色油状物として得た。
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸
2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.18g、0.36mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.2g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて2-(2,4'-ジクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸を帯黄色固体(0.15g、93%)として得た。融点 = 52〜53℃。
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸
工程1
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル
2-(3-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-4-ヨード-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.53g、1.11mmol)のDME(無水、20mL)溶液に4-クロロフェニルボロン酸(0.25g、1.30mmol)、CsF (0.41g、2.70mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.24g、0.33mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.37g、70%)を帯黄色油状物として得た。
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸
4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.37g、0.75mmol)をEtOHおよびH2O (9mL/1mL)の混合物に溶解させ、KOH (0.2g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、冷却後、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを5に調整し、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させて4-メチル-2-(2,3',4'-トリクロロ-6-シクロプロピルメトキシ-ビフェニル-4-イル)-ペンタン酸を白色固体(0.30g、90%)として得た。融点 = 118〜119℃。
2-[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-4-メチル-ペンタン酸
工程1
5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン
2,2,2-トリフルオロエタノール(28.2g、282.0mmol)のトルエン(120mL)溶液にn-BuLi(ヘキサン中1.6M、8.0g、80mL、125.0mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃に加温した。1,3,5-トリフルオロニトロベンゼン(10.0g、56.5mmol)のトルエン(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を30時間還流させた後、水(100mL)に注いだ。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼンを褐色油状物(18.0g、95%)として得た。生成物を精製せずに次の工程に使用した。
2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステル
マロン酸ジエチル(18.0g、114.9mmol)のDMF (50mL)溶液に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、3.0g、125.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、5-フルオロ-2-ニトロ-1,3-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン(18.0g、53.4mmol)のDMF (30mL)溶液を滴下した。反応混合物を100℃で24時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(300mL)に注ぎ、EtOAc (3x50ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステルを褐色油状物(20.8g、80%)として得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
粗2-[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-マロン酸ジエチルエステル(20.8g、43.6mmol)をAcOH/12N HCl (150mL/150mL)の混合物に溶解させ、反応混合物を16時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水(100mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(3x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて得た褐色固体をヘプタン/Et2O (100mL/100mL)の混合物で洗浄して[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを固体(10.0g、57%)として得た。
[4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
[4-ニトロ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(10.0g、24.7mmol)をEtOH (200mL)に溶解させ、Pd-C触媒(10%、1g)の存在下、50psi、25℃で16時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて得た粗褐色油状物を、ヘプタン-EtOAcの使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを黄色油状物(8.3g、90%)として得た。
[4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
[4-アミノ-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(7.1g、18.9mmol)をMeCN (50mL)に溶解させ、p-TsOHxH2O (11.0g、57.9mmol)を加えた。反応混合物を-15℃に冷却し、水(1mL)中NaNO2 (1.6g、23.2mmol)を加えた。反応混合物を-15℃で0.5時間攪拌した後、KI (15.0g、93.8mmol)の水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を-15℃でさらに0.5時間攪拌し、1N NaHCO3溶液で反応停止させてpH 9〜10にした。10% NaHSO3溶液(20mL)の添加後、反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて得た粗褐色油状物(9.0g)を、ヘプタン-EtOAc (9:1〜3:1)で溶出するシリカゲル上での勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルを白色固体(3.8g、41%)として得た。
[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-酢酸エチルエステル
[4-ヨード-3,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.8g、1.65mmol)のDME(無水、15mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.4g、2.10mmol)、CsF (0.6g、3.95mmol)およびPd(PPh3)4 (0.3g、0.26mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。水およびEtOAc(15mL/15mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (20:1〜9:1)の使用によるシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-酢酸エチルエステル(0.54g、70%)を帯黄色油状物として得た。
2-[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-4-メチル-ペンタン酸
[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-酢酸エチルエステル(0.52g、1.03mmol)を無水物DMF (5mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(油中60%、0.05g、2.08mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間攪拌し、臭化イソブチル(0.15g、1.09mmol)を加えた。反応混合物を同温で1時間、25℃で15分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(2x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発により得た粗黄色油状物(0.56g)を、ヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体(0.24g)を得た。得られた固体をEtOH (10mL)に溶解させ、H2O (1mL)および水酸化カリウム(0.2g)を加えた。反応混合物を2時間還流させ、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを3〜5に調整し、混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて2-[2,6-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-4-メチル-ペンタン酸を白色固体(0.2g、40%)として得た。
2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸
工程1
4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン
2,4-ジフルオロニトロベンゼン(300.0g、1.89mol)および2,2,2-トリフルオロエタノール(245.0g、2.45mol)のトルエン(600mL)溶液に水酸化ナトリウム(90.5g、2.26mol)を30分かけて少しずつ加えて温度を30〜40℃に維持した。温度を30℃に低下させた後、反応混合物を油浴によって45〜50℃にさらに16時間加熱した。冷却後、水(500mL)および2.5N H2SO4 (200〜300mL、pHを5に調整するため)を加え、有機層を分離させた。水層をEtOAc (2x300mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて得た黄色油状物を30分後に凝固して帯黄色固体(450.0g、定量)を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。
[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸
4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼン(412g、純度~90%、1.56mmol)およびマロン酸ジエチル(503.0g、3.14mmol)のDMSO(700mL)溶液に水酸化カリウム(?85%、176g、?2.67mmol)を少しずつ加えて温度を~40℃に維持した。反応混合物は暗赤色になった。反応混合物を40℃で終夜攪拌した。モニタリングをTLC(EtOAc:ヘプタン、1:3)により行った。
[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)フェニル)酢酸(180g、0.64mol)のMeOH (500mL)溶液に濃硫酸(50mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、EtOAc (500mL)を加えた。溶液を水(2x200mL)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、固体残渣をヘプタン(200mL)と共に攪拌し、固体を濾過した。収量182.2g(96%)。
3-シクロブチル-2-[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル
[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(33g、94.5mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(17g、114.1mmol)をDMSO (50mL)中で混合し、KOH (6.4g、114.1mmol)を15分かけて少しずつ加えた。反応混合物を16時間撹拌し、水(100mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (9:1〜4:1)を使用するシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーで精製して、生成物15g(40%)を黄色油状物として得た。(温度を16時間にわたり40℃に保持して合成を繰り返して、生成物を定量的収率で得た)。
2-[4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
3-シクロブチル-2-[4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル(15g、36.0mmol)のEtOH (150mL)溶液を、Pd-C触媒(10%、1.5g)の存在下、50psiおよび25℃で16時間水素化した。翌日、触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて粗生成物(12.3g、88%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
2-[4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
2-[4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(12.3g、31.8mmol)のクロロホルム(150mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(7g、39.3mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、水および塩化メチレン(100mL/100mL)の混合物を加えた。反応混合物を塩化メチレン(2x50mL)で抽出し、有機相を分離させた。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (4:1)で溶出する短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(13.9g、94%)を帯黄色油状物として得た。
2-[6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
2-[4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(13.8g、29.6mmol)のDME(無水、100mL)溶液に4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(6.8g、35.8mmol)、CsF (11g、72.3mmol)およびPd(PPh3)4 (3.4g、2.94mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を18時間還流させた(油浴、100℃)。翌日、水およびEtOAc(100mL/100mL)の混合物を加え、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて得た粗黄色油状物を、ヘプタン-EtOAc (4:1)の使用によるショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(14.7g、94%)を帯黄色油状物として得た。
2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル
MeCNおよびH2O (120mL/120mL)の混合物中の2-[6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(14.7g、27.7mmol)の溶液に濃HCl (25mL)を加えた。反応混合物を0〜5℃に冷却し、NaNO2 (2.9g、42.0mmol)の水(3mL)溶液を滴下した。反応混合物を0〜5℃で40分間攪拌し、CuCl (I) (27g、272.7mmol)を一度に加えた。反応混合物を50℃でさらに3時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて生成物(14.5g、95%)を黄色油状物として得た。
2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸
EtOH (100mL)およびH2O (15mL)の混合物中の2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸メチルエステル(8.0g、14.5mmol)の溶液に水酸化カリウム(10g、178.5mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を蒸発させた。次に、6N HClを加えてpHを3〜5に調整し、混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて2-[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-3-シクロブチル-プロピオン酸を白色固体(7.0g、90%)として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、0.076molo)のDCM 200ml中攪拌溶液にMeOH (3.4ml、0.84mol)を加えた。混合物を還流させ、DCM (50mL)に溶解した塩化スルフリル(6.8ml 0.846mol)を10分かけてゆっくりと加えた。反応混合物をさらに5時間還流させ、その時点で反応混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて化合物2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチルを収率60%(13.6g)で得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
化合物2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(11g、51mmol)のCCl4 200ml中攪拌溶液にCCl4 (100ml)溶液としての臭素(8.22g、51mmol)を0℃で30分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃でさらに30分間攪拌し、その時点で反応混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、続いて10%亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(12.2g)を白色固体として収率80%で得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-酢酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(2g、6.8mmol)、炭酸カリウム(2.35g、17.0mmol)の乾燥DMF (20mL)中攪拌溶液にトリフルオロエチルヨージド(8.58g、4.0mL、40.8mmol)を室温でゆっくりと加え、反応混合物を100℃にゆっくりと加熱し、加熱を4時間続け、その時点で反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-酢酸エチル(0.750g、収率30%)を得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-アセテート(0.750g、2.0mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.567g、3.0mmol)、Pd (PPh3)4 (0.231g、0.2mmol)、フッ化セシウム(0.604g、4.0mmol)のDME (10ml)中混合物を100℃で終夜撹拌し、その時点で析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.525g、73.6%)を帯黄白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(1.0g、2.27mmol)を無水DMF (80mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.109g、2.72mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その時点でシクロプロピルメチルブロミド(0.24mL、2.5mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて得た無色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.68g)を得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.68g、0.4mmol)および水酸化リチウム一水和物(100mg、4.6mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(15ml/15ml/15/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸を収率88%(0.4g)で得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(1.5g、3.4mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.163g、6.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(0.757g、3.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸エチル(400mg)を得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸エチル(400mg、0.83mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.2g、8.3mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了時点で揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロブタンカルボン酸を収率88%(0.21g)で得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.8g、1.81mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.109g、4.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.432g、1.99mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸エチル(400mg)を粘稠液体として得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸
化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸エチル(100mg、0.21mmol)および水酸化リチウム一水和物(96mg、2.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロペンタンカルボン酸(0.05g)を得た。
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
工程1
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.4g、3.4mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.163g、6.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1-ヨード-2-(2-ヨードエトキシ)エタン(1.2g、3.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル(400mg)を得た。
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル(400mg、0.78mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.188g、7.8mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(100mg)を得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.5g、1.13mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.113g、2.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、3,3-ジメチル-1,5-ジブロモペンタン(0.322g、1.25mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(230mg)を得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(200mg、0.37mmol)および水酸化リチウム一水和物(88mg、3.7mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(5ml/5ml5/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を収率67%(150mg)で得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.5g、1.13mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.113g、2.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,5-ジブロモペンタン(0.19g、1.24mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル(0.37g)を粘稠液体として得た。
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル(0.37g、0.72mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.174g、7.28mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(0.25g)を白色固体として得た。
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸
工程1
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.6g、1.36mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.136g、3.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1,1-ビス(ブロモメチル)シクロプロパン(0.482g、1.4mmol、調製についてはJ. Org. Chem 1993, 58, 4122-26を参照)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸エチル(150mg)を低融点固体として得た。
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸
5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸エチル(0.5g、0.9mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.415g、9.88mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して5-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-スピロ[2,3]ヘキサン-5-カルボン酸(0.29g)を得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.6g、0.49mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.039g、1.69mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、シクロブチルメチルブロミド(0.223g、1.49mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸エチル(0.25g)を無色液体として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸エチル(0.25g、0.49mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.206g、4.9mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロブチルプロパン酸(0.106g)を白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.8g、1.8mmol)を無水DMF (40mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.052g、2.18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、シクロペンチルブロミド(0.298g、1.99mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸エチル(0.4mg)を粘稠液体として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸エチル(400mg、0.78mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.330g、7.87mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-2-シクロペンチル酢酸(0.08g)を得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸エチル
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(0.6g、1.36mmol)を無水DMF (30mL)に溶解させ、NaH(パラフィン油中60重量%、0.039g、1.36mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、シクロペンチルブロミド(0.283g、1.49mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.29g)を無色液体として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(400mg、0.719mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.306g、7.29mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(0.1g)を得た。
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
NaH(ミネラルオイル中60%、8.37g)のTHF 200mL中攪拌懸濁液にシクロプロピルメタノール(15g、207mmol)を、窒素雰囲気下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で1時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(30g、187mmol)のTHF 200mL溶液を滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、氷水上に注いだ。混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン22.0gを橙色油状物(86%)として得た。
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、2.09g)のDMF (88mL)中攪拌懸濁液にマロン酸ジエチル(9.8g、1.1当量)を、窒素下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。2-シクロプロピルメトキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10g、1当量)のDMF (88mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。揮発物を減圧蒸発させて得た粗生成物10.0gをシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル(7.0g)を得た。
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸
化合物2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル(10g)をエタノール100mLに溶解させ、0℃に冷却し、NaOH溶液(4当量)を反応混合物に約15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を60℃に5時間穏やかに加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニタリングした。出発原料の変換が完了した後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をH2Oに溶解させ、6N HClでpH-2に酸性化した。濾過し、固体材料を水で洗浄し、減圧乾燥させて2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸(6.5g)を黄色固体として得た。
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸(40g、143mmol)を20% EtOH-HCl溶液(200ml)に溶解させ、3時間還流させて出発原料をエステルに変換した。揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(x2)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗材料を再結晶により精製して2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(38g)を淡黄色固体として得た。
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
化合物2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(10g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(7.5g)を粘稠液体として得た。
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧除去した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-酢酸エチル(2.5g、10.0mmol)をEtOH/H2O/H2SO4 (96%) 200mL/400mL/10mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (3.2g、1.16当量)の水(40mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (30g、30.1mmol)の水(80mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を50℃に2.5時間加熱し、その時点で揮発物を減圧除去した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して生成物2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチルを黄色油状物(8.7g)として得た。
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル
化合物2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル(5.1g、14mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.36g、17mmol)、CsF (0.28g、1.84mmol)およびPd(PPh3)4 (0.410g、0.4mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(4.6g)を黄色油状物として得た。
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(1.1g、2.4mmol)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.9g)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、シクロプロピルメチルブロミド(1.25mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧除去して無色油状物0.85gを得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、v/v) 10mLに溶解させ、LiOH (1.0g)を加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(0.42g)を白色固体L-21-1 (56%)として得た。
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロブタンカルボン酸
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.5mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その時点で飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物240mgを得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、v/v) 10mLに溶解させ、LiOH 0.42gを加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)を経由して精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロブタンカルボン酸(0.210g)を白色固体(収率52%)として得た。
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロペンタンカルボン酸
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物380mgを得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、vvl) 10mLに溶解させ、LiOH 1.0gを加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-シクロペンタンカルボン酸(0.210g)を白色固体(60%)として得た。
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
3-シクロプロピル-2-(3(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(5g、17.9mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.475g、19.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、シクロプロピルメチルブロミド(2.67g、19.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して3-シクロプロピル-2-(3(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル(4g)を無色油状物として得た。
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
3-シクロプロピル-2-(3(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)プロパン酸エチル(4.0g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(3.5g)を粘稠液体として得た。
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(3.0g、9.8mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (1.4g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(2.8g、7.2mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.05g、18.8mmol)、CsF (2.19g、14.5mmol)およびPd(PPh3)4 (0.837g、0.72mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン30mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(2.5g)を黄色油状物として得た。
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1g、2.2mmol)をMeCN/H2O/HCl 30mL/30mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.200g、2.9mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.1g、11.1mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2.0時間加熱し、混合物を減圧濃縮した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗黒色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1g)を黄色油状物として得た。
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパノエート(80mg)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH 57mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して化合物2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(45mg)を白色固体として得た。
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(5g、17.9mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、1.43g、35.9mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.91mL、17.9mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.8g)を無色油状物として得た。
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.8g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (1.2g)を加え、反応混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.4g)を粘稠液体として得た。
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.4g、8.3mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (1.4g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.32g、0.86mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.246g、1.3mmol)、CsF (0.262g、1.7mmol)およびPd(PPh3)4 (0.1g、0.08mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン10mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 25mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.290g)を黄色油状物として得た。
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.280g、0.64mmol)をMeCN/H2O/HCl 10mL/10mL/4mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.066g、0.96mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (0.32g、3.2mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を70℃に1時間加熱し、溶媒を減圧蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.110g)を黄色油状物として得た。
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.1g)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL)に溶解させ、LiOH 70mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(75mg)を白色固体として得た。
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
工程1
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g、mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(380mg)を無色油状物として得た。
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(10g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(7.5g)を粘稠液体として得た。
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNBS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(5.1g、14mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.36g、17mmol)、CsF (0.28g、1.84mmol)およびPd(PPh3)4 (0.410g、0.4mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(4.6g)を黄色油状物として得た。
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1g、2.2mmol)をMeCN/H2O/HCl 30mL/30mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.200g、2.9mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.1g、11.1mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2.0時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗黒色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチルを黄色油状物(1.1g)として得た。
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(80mg)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH 57mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸(45mg)を白色固体として得た。
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
3-シクロプロピル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸エチル
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(2g、6.5mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.171g、7.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、シクロプロピルメチルブロミド(0.967g、7.16mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して3-シクロプロピル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸エチル(1.05g)を無色油状物として得た。
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
3-シクロプロピル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸エチル(1.0g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (500mg)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾去し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.9g)を粘稠液体として得た。
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.9g、2.7mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (0.412g、2.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.02g)を黄色固体として得た。
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1、3.3mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.26g、6.7mmol)、CsF (1.26g、8.3mmol)およびPd(PPh3)4 (0.38g、0.33mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン50mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 50mLおよび水50mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.85g、収率82%)を白色固体として得た。
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.85g、1.78mmol)をMeCN/H2O/HCl 15mL/15mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.185g、2.68mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.8g、17.8mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.528g)を黄色油状物として得た。
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.01mmol)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 20mLに溶解させ、LiOH (57mg)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-シクロプロピルプロパン酸(250mg)を白色固体として得た。
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
工程1
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(3g、9.7mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.514g、10.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.03mL、9.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(900mg)を無色油状物として得た。
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(900mg)の乾燥MeOH(50mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (400mg)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(800mg)を粘稠液体として得た。
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.4g、8.3mmol)の乾燥CHCl3 (50mL)中攪拌溶液にNBS (1.4g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.32g、0.86mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.246g、1.3mmol)、CsF (0.262g、1.7mmol)およびPd(PPh3)4 (0.1g、0.08mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン10mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 25mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.290g)を黄色油状物として得た。
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.280g、0.64mmol)をMeCN/H2O/HCl 10mL/10mL/4mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.066g、0.96mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (0.32g、3.2mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を70℃に1時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチルを黄色油状物(0.110g)として得た。
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.1g)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL)に溶解させ、LiOH 70mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して生成物の1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(75mg)を白色固体として得た。
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
工程1
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(0.5g、mmol)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.13g、mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g、mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(380mg)を無色油状物として得た。
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(10g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加え、H2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(7.5g)を粘稠液体として得た。
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNBS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(5.1g、14mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.36g、17mmol)、CsF (0.28g、1.84mmol)およびPd(PPh3)4 (0.410g、0.4mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(4.6g)を黄色油状物として得た。
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1g、2.2mmol)をMeCN/H2O/HCl 30mL/30mL/2mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.200g、2.9mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.1g、11.1mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を90℃に2.0時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.1g)を黄色油状物として得た。
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸
1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(80mg)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH 57mgを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)シクロペンタンカルボン酸(45mg)を白色固体として得た。
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ペンタン酸エチル
2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(4g、16.2mmol)を無水DMF 50mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.846g、21.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、臭化イソブチル(2.12mL、19.5mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して4-メチル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ペンタン酸エチル(1.5g)を無色油状物として得た。
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
4-メチル-2-(4-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ペンタン酸エチル(1.5g)の乾燥MeOH(100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (500mg)を加え、混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.2g)を粘稠液体として得た。
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.750g、2.2mmol)の乾燥CHCl3 (100mL)中攪拌溶液にNBS (0.320g、1.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(700mg)を黄色固体として得た。
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.70g、1.6mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.642g、3.39mmol)、CsF (0.641g、4.2mmol)およびPd(PPh3)4 (0.196g、0.16mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン40mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 35mLおよび水35mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(650mg)を無色液体として得た。
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(6-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(640mg、1.3mmol)をMeCN/H2O/HCl 15mL/15mL/1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.138g、2.0mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (1.32g、13.4mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に2時間加熱し、混合物を減圧濃縮した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(380mg)を黄色固体として得た。
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(320mg、0.647mmol)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL)混合物に溶解させ、LiOH (163mg、3.88mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。ヘキサン/エーテル混合物中での再結晶により精製を実現して2-(6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(220mg)を白色固体として得た。
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(25g、138mmol)のDCM 375ml中攪拌溶液に塩化スルフリル(9.48mL 118mmol)を0℃で30分かけてゆっくりと加えた。ジエチルエーテル(19.6mL)を反応混合物に0℃でゆっくりと加え、攪拌を0℃で30分間続けた。反応混合物を15℃に1時間ゆっくりと加温した。反応の完了後、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3溶液、続いて水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて化合物2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(15g)を粘稠油状物として得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(15g、69mmol)のCCl4 (270mL)中攪拌溶液に臭素(11.1g、69mmol)を-10℃で30分かけてゆっくりと加えた(CCl4 140mLに溶解)。反応混合物を-10℃でさらに1時間攪拌した。反応の完了時点で、混合物を砕氷上に注ぎ、DCM (x2)で抽出した。一緒にした有機層を飽和Na2S2O3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサンを使用する再結晶で粗化合物を精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(7g、出発原料7gを回収)を白色固体として得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(6.5g、22mmol)のDMF (100mL)中攪拌溶液にK2CO3 (7.67g、55.6mmol)を加えた。トリフルオロエチルヨージド(13.16mL、133mmol)を反応混合物に室温で滴下した。次に、混合物を60℃で4時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(6.5g)を白色固体として得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
NaH (0.327g、パラフィン油中60%、8.1mmol)のDMF (100mL)懸濁液に、DMF (20mL)に溶解した2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(3.0g、6.8mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(0.718mL、7.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下0℃で15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、その時点で混合物を砕氷上に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(2.35g)を粘稠シロップとして得た。
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(0.237g、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(375mg)を粘稠油状物として得た。
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(370mg、0.84mmol)および水酸化リチウム一水和物(282mg、6.7mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(200mg)を白色固体として得た。
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-エチルフェニルボロン酸(225mg、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg)を粘稠油状物として得た。
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg、0.88mmol)および水酸化リチウム一水和物(222mg、5.2mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(200mg)を白色固体として得た。
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-チオメチルフェニルボロン酸(293mg、1.7mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(360mg)を粘稠油状物として得た。
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(350mg、0.74mmol)および水酸化リチウム一水和物(186mg、4.44mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(310mg)を白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(310mg、1.65mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(260mg)を粘稠油状物として得た。
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(260mg、0.50mmol)および水酸化リチウム一水和物(186mg、4.44mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(180mg)を白色固体として得た。
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(500mg、1.15mmol)、4-イソプロピルフェニルボロン酸(225mg、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg)を粘稠油状物として得た。
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(400mg、0.85mmol)および水酸化リチウム一水和物(215mg、5.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(180mg)を白色固体として得た。
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
NaH (0.65g、パラフィン油中60%)のDMF (100mL)懸濁液に、DMF (20mL)に溶解した2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(3.0g、6.8mmol)および1,3-ジブロモプロパン(1.61g、8.0mmol)の混合物を、窒素雰囲気下0℃で15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、その時点で反応混合物を砕氷上に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.12g)を粘稠シロップとして得た。
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
化合物1-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(0.237g、1.68 mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(325mg)を粘稠油状物として得た。
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(300mg、0.70mmol)および水酸化リチウム一水和物(280mg、11.6mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(185mg、66%)を白色固体として得た。
1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-エチルフェニルボロン酸(225mg、1.74mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(360mg)を粘稠油状物として得た。
1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(350mg、0.84mmol)および水酸化リチウム一水和物(222mg、9.2mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-エチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(260mg)を白色固体として得た。
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-チオメチルフェニルボロン酸(293mg、1.7mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(342mg)を粘稠油状物として得た。
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(325mg、0.70mmol)および水酸化リチウム一水和物(186mg、4.44mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(265mg)を白色固体として得た。
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)酢酸エチル(500mg、1.2mmol)、4-イソプロピルフェニルボロン酸(245mg、1.68mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.134g、0.116mmol)、フッ化セシウム(0.354g、2.23mmol)のDME (30ml)中混合物を100℃で終夜攪拌した。反応の完了後、析出物を濾去した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(425mg)を粘稠油状物として得た。
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸
1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(400mg、0.88mmol)および水酸化リチウム一水和物(215mg、5.1mmol)のMeOH/THF/水溶媒混合物(10ml/10ml/10/ml)中混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了後、揮発物を減圧除去した。残渣を水で希釈し、5% HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(5-クロロ-4'-イソプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-3-イル)シクロブタンカルボン酸(289mg)を白色固体として得た。
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.920g)を黄色固体として得た。
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.9g、2.6mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 25mL/25mL/1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.277g、4.02mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (4.5g、26.8mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を70℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1g、90.9%)を黄色油状物として得た。
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(1.1g、2.4mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.928g、4.9mmol)、CsF (0.926g、6.1mmol)およびPd(PPh3)4 (0.283g、0.245mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン50mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 40mLおよび水40mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.650g)を黄色油状物として得た。
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸エチル(0.65g、1.31mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.252g、10.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸(0.585g)を白色固体として得た。
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
工程1
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(2.0g、6.3mmol)の乾燥CHCl3 (30mL)中攪拌溶液にNCS (0.842g、6.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x100mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.4g)を粘稠シロップとして得た。
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.45g、1.27mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 15mL/10mL/3.1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.132g、1.91mmol)の水(1mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (2.11g、12.7mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.350g)を黄色油状物として得た。
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.35、7.35mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.277g、1.47mmol)、CsF (0.277g、1.83mmol)およびPd(PPh3)4 (0.084g、0.36mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン20mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 20mLおよび水20mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.182g)を無色油状物として得た。
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸エチル(0.2g、0.41mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.10g、4.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して化合物1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸(0.06g)を白色固体として得た。
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
工程1
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(1.2g、3.6mmol)の乾燥CHCl3 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.411g、3.08mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x100mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.860g)を粘稠シロップとして得た。
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.86g、2.3mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 10mL/8mL/2.1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.243g、3.5mmol)の水(1mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (3.9g、23.5mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.580g)を淡黄色油状物として得た。
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル
1-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.58、1.2mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.56g、2.4mmol)、CsF (0.46g、3.0mmol)およびPd(PPh3)4 (0.14g、0.12mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン20mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 25mLおよび水25mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.480g)を無色油状物として得た。
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸
1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸エチル(0.32g、0.64mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.163g、3.88mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して1-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸(0.220g、73%)を白色固体として得た。
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(4-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.25g、0.75mmol)の乾燥CHCl3 (20mL)中攪拌溶液にNCS (0.08g、0.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x100mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.15g)を粘稠シロップとして得た。
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.7g、1.9mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 20mL/20mL/1.3mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.197g、2.8mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (3.16g、19.0mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.35g)を淡黄色油状物として得た。
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-クロロ-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5、1.04mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.96g、2.09mmol)、CsF (0.395g、2.6mmol)およびPd(PPh3)4 (0.121g、0.104mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン50mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 25mLおよび水25mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、95:5)で精製して2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.265g)を無色油状物として得た。
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.35g、0.733mmol)をMeOH/THF/H2O (10:10:5、vvl) 25mLに溶解させ、LiOH (0.176g、7.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)で精製して化合物2-(2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-4-メチルペンタン酸(0.085g)を白色固体として得た。
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
NaH(ミネラルオイル中60%、8.37g)のTHF 200mL中攪拌懸濁液にシクロプロピルメタノール(15g、207mmol)を、窒素下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(30g、187mmol)のTHF 200mL溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、氷水に注いだ。反応混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物22.0gを橙色油状物(86%)として得た。
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、2.09g)のDMF 88mL中攪拌懸濁液にマロン酸ジエチル(9.8g、1.1当量)を、窒素下0℃で15分かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。2-シクロプロピルメトキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10g、1当量)のDMF (88mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧蒸発させて得た粗生成物10.0gをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の生成物7.0g(42%)を得た。
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル
i) 2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)マロン酸ジエチル(10g)をエタノール100mLに溶解させ、0℃に冷却し、NaOH溶液(4当量)を反応混合物に約15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を60℃に5時間穏やかに加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニタリングした。出発原料の変換が完了した後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をH2Oに溶解させ、6N HClでpH-2に酸性化した。固体材料を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥させて2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸6.5g(90%)を黄色固体として得た。
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(10g)の乾燥MeOH (100mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (2g)を加えた。混合物をH2雰囲気下室温で6時間水素化した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾過し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して所望の生成物7.5gを油状物として得た。
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(1.2g、4.0mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNCS (0.427g、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(920mg)を黄色固体として得た。
2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル
2-(4-アミノ-3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-酢酸エチル(2.5g、10.0mmol)をAcCN/H2O/HCl (96%) 50mL/50mL/25mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (3.2g、1.16当量)の水(40mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。KI (30g、30.1mmol)の水(80mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を50℃に2.5時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2x50mL)、水(300mL)、続いてブライン(300mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル(1.2g)を得た。
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル
化合物2-(3-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードフェニル)酢酸エチル(5.1g、12.9mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.66g、19mmol)、CsF (3.9g、25.8mmol)およびPd(PPh3)4 (1.5g、1.3mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン100mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(3.2g)を黄色油状物として得た。
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g、1.2mmol)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.058g、2.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(1.5mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物(320mg)を得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、vvl) 10mLに溶解させ、LiOH 0.163gを加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロブタンカルボン酸(0.210g)を白色固体として得た。
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸
1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸
2-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)酢酸エチル(0.5g)を無水DMF 10mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.058g、2.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、1,4-ジブロモブタン(0.24g)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物(320mg、0.64mmol)を得た。油状物をEtOH/H2O (9:1、vvl) 10mLに溶解させ、LiOH (0.163g、3.88mmol)を加えた。反応混合物を5時間還流させ、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製して1-(2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロペンタンカルボン酸(220mg)を白色固体として得た。
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)酢酸エチル(2.2g、7.8mmol)を無水DMF 20mLに溶解させ、NaH(油中60重量%、0.189g、7.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、臭化イソブチル(1.08g、7.8mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。反応混合物をEtOAc (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機相を水(3x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2.06g)を無色油状物として得た。
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(2.0g、5.9mmol)の乾燥MeOH (50mL)中攪拌溶液にPd(OH)2 (1.1g)を加えた。混合物をH2雰囲気下室温で6時間還元した。反応混合物をCelite (商標)のパッドを通じて濾去し、MeOHで洗浄した。一緒にした濾液を減圧濃縮して2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.69g)を粘稠液体として得た。
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(4-アミノ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.65g、5.4mmol)の乾燥CCl4 (60mL)中攪拌溶液にNBS (0.96g、5.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3攪拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、DCM (2x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.5g)を黄色固体として得た。
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.5g、3.9mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.1g、5.8mmol)、CsF (1.47g、7.8mmol)およびPd(PPh3)4 (0.45g、0.39mmol)の無水1,2-ジメトキシエタン75mL中混合物をアルゴン下8時間還流させた。反応混合物を冷却し、EtOAc 75mLおよび水75mLを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.2g)を黄色油状物として得た。
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(6-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.2g、0.44mmol)をAcCN/H2O/HCl 10mL/10mL/1mLの混合物に0℃で溶解させた。NaNO2 (0.039g、0.53mmol)の水(1mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を同温で40分間攪拌した。CuCl (0.22g、2.2mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を40℃に2.0時間加熱し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAc (3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(30mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得た粗黒色油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.12g)を粘稠油状物として得た。
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(120mg、0.255mmol)をMeOH/THF/H2O (10mL/10mL/5mL) 10mLに溶解させ、LiOH (30mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧濃縮した。水(10mL)を加え、反応混合物をEtOAc (3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 9:1)で精製して2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(89mg)を白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸
工程1
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(12g、40.816mmol)のDMSO (80mL)中攪拌溶液にK2CO3 (14.08g、102.020mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(5mL、4.880mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を温度80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(10g)を黄色固体として得た。
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メトキシブタン酸エチル
NaH (0.3g、12.5mmol)のDMF (10mL)中攪拌溶液に2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(2.0g、5.70mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物に2-ブロモエチルメチルエーテル(0.87g、6.25mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x25mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メトキシブタン酸エチル(560mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸エチル
DMF (50mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メトキシブタン酸エチル(2.3g、5.660mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (6.4g、19.815mmol)、Pd(TPP)4 (1.3g、1.120mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.29g、6.780mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、触媒を濾去し、celiteベッドをEtOAcで洗浄し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸エチル(1.2g)を帯黄白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸エチル(0.3g、0.638mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (53mg、12.030mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メトキシブタン酸(100mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
NaH (0.76g、15.82mmol)のDMF (50mL)中攪拌溶液に化合物2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸(5.0g、14.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物に臭化イソブチル(2.93g、21.57mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、水(40mL)で希釈し、1N HClで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(5.0g)を液体として得た。
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
DMF (10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、1.239mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.4g、4.325mmol)、Pd(TPP)4 (286mg、2.475mmol)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(355mg、1.363mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、固体をCelite (商標)のベッドを通じて濾去し、EtOAc (3x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(100mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.1g、0.218mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (45mg、1.090mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸(39mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
DMF (20mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、1.240mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.4g、4.342mmol)、Pd(TPP)4 (286mg、2.480mmol)および5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール(355mg、1.364mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、固体をCelite (商標)のベッドを通じて濾去し、EtOAc (3x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(250mg)を帯黄白色固体として得た。
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.25g、0.565mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (118.7mg、2.828mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸(152mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
DMF (10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g、1.239mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.4g、4.325mmol)、Pd(TPP)4 (286mg、2.475mmol)および5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(355mg、1.363mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、固体をCelite (商標)のベッドを通じて濾去し、EtOAc (3x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(222mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
THF (5mL)、メタノール(5mL)および水(2mL)の混合物中の2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.22g、0.479mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (60.3mg、1.438mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸(105mg、50.0%)を帯黄白色固体として得た。
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(3-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
DCM (15ml)中の攪拌化合物2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.0g、3.174mmol)にクロロスルホン酸(2mL、28.571mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物をNaHCO3溶液で反応停止させ、DCM (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して2-(3-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.5g)を液体として得た。
2-(3-ブロモ-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.73g、1.765mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液にN,N-ジメチルアミン溶液(5.2mL、10.592mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.6g)を淡黄色液体として得た。
2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(3-ブロモ-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.75g、1.77mmol)のDMSO (25mL)中攪拌溶液にK2CO3 (367mg、2.106mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(0.2mL、2.13mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を温度80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-4-メチルペンタン酸エチル(350mg)を液体として得た。
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
DMF(10mL)および水(5 mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-4-メチルペンタノエート(0.5g、1.049mmol)の攪拌溶液にCs2CO3 (1.19g、3.670mmol)、Pd(TPP)4 (243mg、0.209mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェニルボロネート(220mg、1.150mmol)をN2雰囲気下、室温で加え、得られた混合物を80℃で14時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、触媒を濾去し、celiteベッドをEtOAcで洗浄し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(100mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヨード-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
HCl:H2O (0.81mL、6.681mmol)の混合物中の2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.0g、2.227mmol)の攪拌溶液にNaNO2 (0.180g、2.672mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、KI (3.69g、22.271mmol)を不活性雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を温度100℃で2時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヨード-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.93g)を固体として得た。
2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-ヨード-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.25g、0.447mmol)のNMP (10mL)中攪拌溶液にCuCN (50mg、0.536mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を温度200℃で2時間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x15mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.125g)を固体として得た。
2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
THF (5mL)、メタノール(5mL)および水(2mL)の混合物中の2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.125g、0.272mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (34mg、0.816mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(50mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
工程1
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
HCl:H2O (0.86mL、10.4mmol)およびTHF(10mL)の混合物中の2-(5-アミノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(1.0g、2.604mmol)の攪拌溶液にNaNO2 (0.215g、3.92mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、NaSMe (368mg、0.260mmol)を不活性雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した。出発原料の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物をEtOAc (3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(0.93g)を固体として得た。
2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチル(80mg、0.166mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (20mg、0.832mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メチルチオ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸(38mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルブタン酸
工程1
2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸エチル
NaH (40mg、0.830mmol)のDMF (5mL)中攪拌溶液に化合物2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(300mg、0.728mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に臭化イソプロピル(0.08mL、0.880mmol)を0℃で加え、攪拌を0℃で30分間続けた。出発原料の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、1N Hclで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x15mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧濃縮の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸エチル(120mg)を液体として得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルブタン酸
THF (5mL)、メタノール(5mL)および水(2mL)の混合物中の2-(3-ブロモ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-3-メチルブタン酸エチル(0.12g、0.260mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (75mg、1.320mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルブタン酸エチル(100mg)を帯黄白色固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸
工程1
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル
NaH (64mg、0.13mmol)のDMF (15mL)中攪拌溶液に2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)酢酸エチル(500mg、0.12mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.304mL、0.15mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。出発原料の完了(TLCによる)後、水(20mL)で希釈し、1N HClで酸性化し(pH=5)、EtOAc (3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x15mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル(300mg)を固体として得た。
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸
THF (10mL)、メタノール(10mL)および水(5mL)の混合物中の2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル(0.1g、0.404mmol)の攪拌溶液にLiOH.H2O (85mg、2.024mmol)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。TLCによりモニタリングした出発原料の完全な消費の後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、1N HClを使用して0℃で酸性化した。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧蒸発させた。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(38mg)を粘性シロップとして得た。
実施例3211
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3212
2-(5-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3213
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3214
2-(5-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-4-メチルペンタン酸
実施例3215
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-メチルペンタン酸
実施例3216
2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)-3-フェニルプロパン酸
実施例3217
2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4-メチルペンタン酸
実施例464、474、480、481、483、485、488、489、494、504、1292、1334、2490、2708、3211、3212、3213、3214、3215、3216および3217
インビトロでのAβの測定
Aβペプチドは、より大きい内在性膜アミロイド前駆体タンパク質(APP)からタンパク質分解的に誘導される。Aβの産生は、β-APP内のそのN末端およびC末端におけるタンパク質分解性切断から、それぞれβ-セクレターゼ活性およびγ-セクレターゼ活性により誘導される。β-APP、またはAβペプチドを産生するその等価物を過剰発現する形質移入細胞を使用して、Aβの産生に対する合成化合物の効果をモニタリングすることができる。
Aは、化合物がAβ42の低下について1μM未満のEC50を有することを示し、
Bは、化合物がAβ42の低下について1μM超、但し5μM未満のEC50を有することを示し、
Cは、化合物がAβ42の低下について5μM超のEC50を有することを示す。
ラット初代新皮質培養物を、同期妊娠SD(スプラーグドーリー)ラット(Charles River Laboratories)から回収した10〜12匹のE17胎仔からの新皮質の切開を通じて確立する。切開後、トリプシン(0.25%; Invitrogen Corp.、カタログ番号15090-046)100uLおよび DNase I(DM中0.1%ストック溶液、Roche Diagnostics Corp.、カタログ番号0104159)100uLを補充した切開培地(DM; 1xHBSS (Invitrogen Corp.、カタログ番号14185-052)/10mM HEPES (Invitrogen Corp.、カタログ番号15630-080)/1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen Corp.、カタログ番号11360-070))で、一緒にした新皮質組織標本の体積を5mLにし、37℃で10分間のインキュベーションを経由した消化を経る。消化した組織を、プレーティング培地(PM; NeuroBasal (Invitrogen Corp.、カタログ番号21103-049)/10%ウマ血清(Sigma-Aldrich Co.、カタログ番号H1138)/0.5mM L-グルタミン(Invitrogen Corp., カタログ番号25030-081))中で1回洗浄した後、トリチュレーション用に新たな10mL体積のPM中に再懸濁させる。トリチュレーションは、5mL血清学的ピペットによる18サイクル、続いて炎研磨ガラスパスツールピペットによる18サイクルからなる。体積をPMで50mLに上昇させ、次に内容物を70um細胞ストレーナー(BD Biosciences、カタログ番号352350)上で通過させ、湿潤氷浴に直接移す。細胞密度を血球計により定量化し、希釈して、プレコーティングした96ウェルPDLコーティングプレート(Corning, Inc.、カタログ番号3665)中で50000細胞/ウェル/100uLのプレーティングをする。細胞を37℃/5% CO2で4〜5時間インキュベートした後、全体積を供給培地(FM; NeuroBasal/2% B-27無血清サプリメント(Invitrogen Corp.、カタログ番号17504-044)/0.5mM L-グルタミン/1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Invitrogen Corp.、カタログ番号15140-122))に交換する。培養物は、インビトロ3日後(DIV3)および再度DIV7という2回の50%の新たなFMの交換を経る。
本発明の化合物を使用して、ヒトなどの哺乳動物、あるいはマウス、ラットまたはモルモットなどの検証された動物モデルにおけるADを処置することができる。哺乳動物は、ADと診断されないこともあれば、またはADの遺伝的素因を有さないこともあるが、ヒトにおいて見られるものと同様の様式でAβを過剰産生し最終的には沈着させるようなトランスジェニックであり得る。さらに、非トランスジェニック動物を使用して、適切なアッセイにより化合物の生化学的有効性を決定することもできる。
Harlanからの雄のスプラーグドーリーラット(230〜350g)を試験に使用した。絶食ラットに経口栄養を経由して媒体(Solutol HS 15 15%、EtOH 10%、水75%)または化合物を10ml/kgの体積で投薬した。PK試験では、投薬後の固定された時点でラットを過剰のCO2で安楽死させた。終末血液を心室穿刺を通じて収集し、EDTA管中で混合し、直ちに回転させ(11,000rpm、4℃で3分間)、血漿収集用にスナップ凍結させた。一片の前頭皮質を収集し、化合物レベル決定用にスナップ凍結(snap frozen)させた。Aβ低下試験では、投薬後の所定の時点で(それが3時間以上の場合はCmax)、ラットをPK試験と同様に安楽死させ、血漿を先に記載のように収集した。小脳を除去して化合物レベル決定用に保存し、残りの脳を4つの象限に分割し、スナップ凍結させ、保存してAβペプチドレベルを検査した。Solutol HS 15はMutchler Inc.から購入した。
本発明の化合物を使用して、ヒトなどの哺乳動物、あるいはマウス、ラットまたはモルモットなどの検証された動物モデルにおけるADを処置することができる。哺乳動物は、ADと診断されないこともあれば、またはADの遺伝的素因を有さないこともあるが、ヒトにおいて見られるものと同様の様式でそれがAβを過剰産生し最終的には沈着させるようなトランスジェニックであり得る。あるいは、非トランスジェニック動物を使用して、適切なアッセイにより化合物の生化学的有効性、すなわちAβバイオマーカーに対する効果を決定することもできる。
試料の調製
内部標準(選択されたアリールプロピオン酸)500ng/mLを含有する3x体積のアセトニトリルで処理することにより、血漿試料および標準物質を分析用に調製した。典型的には、内部標準を有するアセトニトリル150μLを血漿50μLに加えた。96ウェルPhenomenex Strata Impactタンパク質沈殿フィルタープレートの各ウェルにアセトニトリルを最初に加えた後、血漿試料または標準物質を加えた。フィルタープレートを室温で少なくとも15分間静置した後、吸引を適用することで試料を濾過して清浄な96ウェルプレートに入れた。
2個のLC-10ADポンプと、Applied Biosystems MDS/Sciex API 3200 QTRAP質量分析計に接続したSIL-HTcオートサンプラーとからなるShimadzu LCシステムを使用して、LC-MS/MSによって沈殿血漿試料および脳試料を分析した。
移動相A: 0.05%(v/v)ギ酸および0.05%(v/v) 5N水酸化アンモニウムを有する水。
移動相B: 0.05%(v/v)ギ酸および0.05%(v/v) 5N水酸化アンモニウムを有する95:5アセトニトリル/水。
ミクロソームグルクロン酸抱合反応を、BD BiosciencesからのUGT Reaction Mix溶液(AおよびB)を使用しかつベンダーのプロトコールに従って実施した。10μMの試験物質または対照化合物を0.5mg/mLのヒトまたはラット肝ミクロソームと共にインキュベートした。試料を0分および60分の時点で取得し、アセトニトリルを加えて反応を終了させた。試料をLC/MSで分析して、親化合物の消失およびグルクロニドの出現についてモニタリングした。グルクロン酸溶液を水で代替して各化合物について対照反応を実行することで、分解または予期しないミクロソーム反応を理由とする親化合物の任意の消失についてモニタリングした。
本開示の化合物はγ-セクレターゼモジュレーター(GSM)、すなわち、γ-セクレターゼが産生するAβペプチドの相対レベルをシフトさせるように作用する化合物である。いくつかの場合では、化合物は、γ-セクレターゼが産生するAβペプチドの相対レベルを、産生されるAβペプチドの合計レベルを著しく変化させることなく変動させる。本開示のある種の化合物は、APPタンパク質プロセシングに関してγ-セクレターゼ活性を調節し、そうすることにより、細胞中でのインビトロと動物中でのインビボとの両方でAβ42の産生を低下させる。いくつかの場合では、この効果は、インビトロで細胞の生存率を著しく損なうことのない濃度、およびインビボで十分に耐容される用量で生じる。本開示のある種の化合物が1マイクロモル未満のEC50値で天然のニューロンおよび細胞構築物アッセイ系においてAβ42分泌を低下させる(クラスA化合物、表14)一方で、他の化合物は1〜5マイクロモルのEC50値を有し(クラスB化合物、表14)、他の化合物は5マイクロモルを超えるEC50値を有する(クラスC化合物)。本開示のある種の化合物は、γ-セクレターゼ関係のノッチプロセシング活性に著しく干渉することはないようである。γ-セクレターゼ関係のノッチプロセシング活性に著しく干渉する化合物は有毒な副作用に関連している。本開示のある種の化合物は動物において都合よい薬物動態(PK)特性を有する。したがって、ある種の本化合物は、経口的に生物が利用可能であり、脳に浸透し、ヒトにおける薬学的適用を支える半減期およびクリアランスを含む都合よいPKパラメータを有する。そのため、本開示のある種の化合物は、顕性の副作用を伴わない単回および複数回の経口投与後に非トランスジェニック動物およびトランスジェニック動物の脳においてAβ42産生を著しく低下させる。本開示のある種の化合物では、30ミリグラム /キログラム未満の単回経口用量が、ラット(例えばスプラーグドーリー)および野生型マウス(例えばC57BL/6)の脳におけるAβ42産生の低下に有効である。30ミリグラム /キログラム未満の用量でAβ42を低下させる本開示のある種の化合物は、30ミリグラム /キログラム/日超の用量での14日間の亜慢性投与後に十分に耐容されかつ顕性のまたは臨床的な化学的毒性を示さないようである。本開示のある種の化合物は都合よい吸収-分布-代謝および排泄(ADME)特性を有する。さらに、本開示のある種の化合物は、特に脳内の組織中に著しく生体蓄積されることはないようである。A = CO2Hである式I〜IXの化合物は、アシルグルクロニド(A = CO2Glu)代謝物形成に関して都合よいプロファイルを有する。アシルグルクロニド代謝物が毒性を引き起こす潜在的可能性は、カルボン酸基を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)について特に記載されている(Ebner et al Drug Metabolism and Disposition 1999,27(10),1143-49)。いくつかのそのようなNSAIDはヒトにおける特異体質性毒性を理由として市場から撤去されており、また、NSAIDの特異体質性毒性がアシルグルクロニド代謝物の相対的負荷および相対的反応性に関係していると推測されている。したがって、アシルグルクロニド形成をより起こしにくいカルボン酸化合物は、より毒性が低いと予想される。確立されたインビトロアッセイ系を使用して測定したように、本開示のある種の望ましい化合物は、市場に残存しかつ安全であると見なされるNSAID化合物(例えばフルルビプロフェン)よりもアシルグルクロニド化を起こしにくい。
本開示は、治療有効量の式I〜IXの化合物、その誘導体または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、神経障害を有する対象を処置するための薬学的組成物を含む。
Claims (62)
- 以下式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩;
式中:
Aは、CO2Hであり;
R1およびR2は、独立して、以下より選択され:(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル(heterocycloalkylalky)、および(p) (CH2)nQ、ここで、n=0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく、
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、またはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよく、
または
R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく;
R6は、以下より選択され:
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)、または-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C6アルキル、
(b) (C3-C7)シクロアルキル、
(c) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(d) ヘテロシクロアルキルアルキルおよび
(e) (CH2)nQ、ここで、n=0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく;
各R7は、独立して、C1-C6アルキル、アルコキシエチル、(C3-C7)シクロアルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよび(CH2)nQより選択され、ここで、n=0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオ、アルキルスルホニルより独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく;または、2つのR7が同一のNへ結合されておりかつ両方ともアルキルである場合、それらは、一緒になって、O、S、N(H)またはN-アルキルを含有してもよい5員または6員環を形成し得;
Xは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)-、-CH(R7)O-、-OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にあり;
Yは、結合、または-O-、-OCH2-、-OCH(R7)、CH(R7)O--OCH2CH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-S-、-SCH2-、CH2S-、-CH2SCH2-、-C(O)NH-、-C(O)N(R7)-、-NHC(O)-、-N(R7)C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)2N(R7)-、-N(H)S(O)2-、-N(R7)S(O)2-より選択される二価連結基であり、ここで、式IおよびII中におけるR4への二価連結基Yの結合ポイントは、右側にあり;
R3は、以下より選択され:
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されていてもよいC1-C7アルキル、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく;
R4は、以下より選択され:
(a) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断さていてもよいC1-C7アルキル基、
(b) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、
(c) ヘテロシクロアルキルアルキル、ならびに
(d) Z、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよく;
R5は、以下より選択され:NO2、NH2、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、SR6、S(O)2R6もしくはS(O)2N(R7)2、(C1-C4)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、および(C2-C4)アルキニル、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R3およびR4の一方または両方がZである。 - 式IIIを有する、請求項2記載の化合物。
- 式IVを有する、請求項2記載の化合物。
- 式Vを有する、請求項2記載の化合物。
- 式VIを有する、請求項2記載の化合物。
- 式VIIを有する、請求項2記載の化合物。
- 式VIIIを有する、請求項2記載の化合物。
- 式IXを有する、請求項2記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、以下より選択され:(a) H、(b) F、(c) OH、(d) OR6、(e) SR6、(f) NHR7、(g) N(R7)2、(h) NHC(O)R6、(i) NHCO2R6、(j) (C2-C6)アルキル、(k) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(l) 1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されているC1-C6アルキル、(m) (C3-C7)シクロアルキル、(n) (C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、(o) ヘテロシクロアルキルアルキル(heterocycloalkylalky)および(p) (CH2)nQ、ここで、n=0〜2であり、ここで、Qは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、ここで、Qは、アルキル、ハロゲン、CF3、OH、OCF3、アルコキシ、OCH2CH2OCH3、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、CN、NO2、アルキルチオおよびアルキルスルホニルより選択される3個までの基で独立して置換されていてもよく;
ここで、R1およびR2の各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよく、
但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、
請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。 - R1およびR2が、独立して、H、OR6、SR6、(C2-C6)アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、これが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシルまたはオキソで独立して置換されていてもよいC1-C4アルキル置換基を有していてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、各シクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R20およびR21が、同一の炭素へ結合されている、請求項1〜9および13のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはなく、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、C1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、1つまたは複数のハロまたはC1-C4アルキルで独立して置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1〜9および12のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、H、(C2-C6)アルキル、および(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより選択され、但し、R1およびR2の両方ともがHということはない、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、1つまたは複数の-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-基によって独立して中断されたC1-C7アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R3がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される3〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜19および21のいずれか一項記載の化合物。
- R4がZであり、ここで、Zは、C、N、OおよびSより独立して選択される5〜10個の環原子を有する単環式または二環式環系であり、但し、いずれの単一の環中においても3個以下の環原子がC以外であり、該環系は、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、OH、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、OC(O)NHR7、OC(O)N(R7)2、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR7、S(O)2N(R7)2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R6、N(R7)C(O)R6、NHC(O)OR6、N(R7)C(O)OR6、N(R7)C(O)NH(R7)、N(R7)C(O)NH(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、CO2H、CO2R6、COR6より独立して選択される3個までの置換基を有していてもよい、請求項1〜20および22のいずれか一項記載の化合物。
- Zが単環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- Zが二環式である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- Zがアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- Zが置換されていてもよいフェニルである、請求項28記載の化合物。
- Zがヘテロアリール基である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、IV、VおよびVIII中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、結合、ならびに-O-、-OCH2-、-CH2-、-C(O)-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、およびCH2S-より選択される二価連結基より選択され、ここで、式I、II、III、VI、VIIおよびIX中におけるR3への二価連結基Xの結合ポイントは、右側にある、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- Yが-O-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- Yが-S-である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- Yが結合である、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- Xが-O-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
- Xが-S-である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
- Xが結合である、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、CF3、およびC1-C4アルキルで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、NO2、NH2、F、Cl、Br、CN、OH、C1-C4アルコキシ、-O(C0-C3アルキル)(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルであり、ここで、各アルキルは、ハロで独立して一回または複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、F、Cl、C1-C4アルコキシ、(C1-C4)アルキルより選択され、ここで、各アルキルは、ハロで独立して複数回置換されていてもよい、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C2-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2の一方が、置換されていてもよい(C3-C6)アルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、R20およびR21で同一の炭素上において置換された3〜7員のシクロアルキル環を形成し、ここで、R20およびR21は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成する、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2の一方が、(C1-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2の一方が、(C3-C7)シクロアルキルである、請求項1および18〜41のいずれか一項記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
- R1およびR2が、Hでない場合、非置換であり、但し、R1およびR2がそれらが結合されている炭素と一緒にC3-C7環を形成する場合を除き、該環は、それら自体は非置換であるR20およびR21で置換され得る、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6、SR6、NHR7、N(R7)2CO2H、CO2R6またはCOR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、R6、CF3、CN、NO2、C1-C4アルコキシ、OCH2CH2OCH3、OC(O)R6、OC(O)OR6またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、C1-C6アルキル、(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはSR6より独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、S-(C1-C4)アルキルまたはS-(C0-C3)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、F、Cl、C1-C3アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、またはS-(C1-C3)アルキルより独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、Etまたはi-Prより独立して選択される3個までの置換基で置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、CF3、OCF3、OCH2CF3、F、Cl、SMe、Me、EtまたはiPrで一回置換されている、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- Zが4-置換フェニルである、請求項1〜26、28〜29および31〜57のいずれか一項記載の化合物。
- 実施例100〜3217より選択される化合物。
- 請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項60記載の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、神経変性障害を治療する方法。
- 障害がアルツハイマー病である、請求項61記載の方法。
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