EA016908B1 - Производные терфенила для лечения болезни альцгеймера - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I)со значениями X, Y, R, R, R, R, R, R, приведенными выше, и к их сольватам, гидратам, сложным эфирам и фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, изобретение касается применения указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и их применения для модуляции активности γ-секретазы.

Description

(57) Настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I)

со значениями X, Υ, Я_ь К₂, Рз, Я₄, Я,. Рю, приведенными выше, и к их сольватам, гидратам, сложным эфирам и фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, изобретение касается применения указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и их применения для модуляции активности у-секретазы.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) с приведенными ниже определениями X, К4-К4 и/или к их соли или сложному эфиру.

Кроме того, изобретение относится к использованию указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и модуляции активности γ-секретазы.

Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся потерей памяти, познавательных способностей и поведенческой стабильности. БА поражает 6-10% населения в возрасте старше 65 лет и 50% в возрасте старше 85 лет. Она занимает лидирующее место среди причин деменции и третье место среди причин смертности после сердечнососудистых заболеваний и рака. На настоящий момент эффективные способы лечения БА отсутствуют. В США общие чистые расходы, связанные с БА, превышают 100 млрд $ в год.

БА не имеет простой этиологии, однако ассоциируется с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; другие факторы включают токсичность окружающей среды и низкий уровень образования. Специфические невропатологические поражения в лимбической коре и коре головного мозга включают внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, состоящие из гиперфосфорилированного τ-протеина, и внеклеточное депонирование фибриллярных агрегатов амилоидных β-пептидов (амилоидных бляшек). Главным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета (Ав) пептиды различной длины. Его вариант - ΑβΙ-42-пептид (Ав-42) - считается главной причиной образования амилоида. Еще одним вариантом является Ав1-40-пептида (Ав-40). Амилоид бета является протеолитическим продуктом белка-предшественника, белка-предшественника бета амилоида (в-АРР или АРР).

Семейные, рано возникающие аутосомные доминантные формы БА связывают с миссенсмутациями в белке-предшественнике в-амилоида (в-АРР или АРР) и в пресенелине-1 и -2. У некоторых пациентов поздно наступающие формы БА связывают со специфическим аллелем гена аполипротеина Е (АроЕ) и в последнее время с нахождением мутации в а2-макроглобулине, которая может быть связана по крайней мере с 20% случаев заболевания БА. Вопреки этой гетерогенности все формы БА демонстрируют одинаковые патологические показатели. Генетический анализ обеспечил наилучший логический терапевтический подход к БА. Все обнаруженные к настоящему моменту мутации оказывают воздействие на количественное и качественное продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как Авпептиды (Ав), а именно АР42, и обеспечили сильную поддержку гипотезе амилоидного каскада БА (Ταηζί и Вейгаш, 2005, Се11 120, 545). Вероятная связь между генерацией Ав-пептида и патологией БА подчеркивает необходимость лучшего понимания механизма продуцирования Ав и служит большой поддержкой для терапевтического подхода к модулированию уровней Ав.

Выброс Ав-пептидов модулируется по крайней мере двумя протеолитическими активностями, называемыми расщеплением в- и γ-секретазой по Ν-концу (связь Ме1-Акр) и С-концу (остатки 37-42) Авпептида соответственно. На секреторном пути имеются свидетельства того, что в-секретаза расщепляет первой, приводя к секреции к-АРРв (кв) и удержанию 11 кДа связанных с мембраной карбоксильных концевых фрагментов (ККФ). Считается, что последнее создает Ав-пептиды вслед за расщеплением γсекретазой. Количество более длинной изоформы - Ав42 - селективно увеличивается у пациентовносителей определенных мутаций в определенном протеине (пресенилине), и эти мутации ассоциируют с семейной формой болезни Альцгеймера, характеризующейся ранним наступлением. Поэтому многие исследователи считают Ав42 главным виновником патогенеза болезни Альцгеймера.

Теперь стало ясно, что активность γ-секретазы нельзя приписывать одному определенному протеину; в действительности она связана с совокупностью различных протеинов. Активность γ-секретазы связана с мультипротеиновым комплексом, содержащим по крайней мере четыре компонента: гетеродимер пресенилина (Р8), никастрин, арй-1 и реп-2. Гетеродимер Р8 состоит из амино- и карбокситерминальных фрагментов Р8, созданных эндопротеолизом белка-предшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на границе этого гетеродимера. Недавно было высказано предположение, что никастрин служит рецептором γ-секретазного субстрата. Функции других компонентов γ-секретазы неизвестны, но все они требуются для активности (81ешег, 2004. Сшт. АШюипег Векеагсй 1(3): 175-181).

Итак, хотя молекулярный механизм второго шага расщепления до сих пор остается неясным, комплекс γ-секретазы стал одной из важнейших мишеней в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера.

Предлагались различные стратегии, целью которых является секретаза при болезни Альцгеймера, начиная от нацеливания непосредственно на каталитический сайт, разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности γ-секретазы (Мадаих е1 а1., 2004. Эгид ОЕсоуегу Тобау: Тйегареийс 81га1ед1е5. Уо1ише 1, 1-6). Соответственно, было описано большое количество разнообразных соединений, мишенью которых является секретаза (Ьатпег, 2004. 8есге1акек ак Шегареийск 1агде1з ίη Α1ζйеипег'к Фкеаке: ра1еШк 2000-2004. Ехрей Орш. Тйег. Ра1еШк 14, 1403-1420).

Действительно, это открытие было недавно поддержано биохимическими исследованиями, продемонстрировавшими воздействие определенных нестероидных противовоспалительных препаратов

- 1 016908 (НПВП) на γ-секретазу (Аеддеп е! а1. (2001) Иа1иге 414, 6860, 212 и АО 01/78721 и И8 2002/0128319; Мопйага е! а1. (2002) I. Иеигосйет. 83, 1009; Епккеп (2003) I. С1ш. 1пуе§1. 112, 440). Потенциальными ограничениями для использования НПВП для предотвращения или лечения БА являются их ингибирование активности энзимов, что может привести к нежелательным побочным эффектами, и их низкое проникновение в ЦНС (Регейо е! а1., 2005, I. Меб. Сйет. 48, 5705-5720).

Таким образом, существует большая необходимость в новых соединениях, модулирующих активность усекретазы и открывающих тем самым новые перспективы в лечении болезни Альцгеймера.

Целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений. Изобретение направлено на новые соединения формулы I,

Формула I где X означает связь или группу -СК₅К₆, и К₆ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН₃, С₂Н₅, изо-С₃Н₇, н-С₃Н₇, изо-С₄Н₉, н-С₄Н₉, втор-С₄Н₉, трет-С₄Н₉;

Κι, К₂, К₃ и К₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Р; С1; Вг; I; СИ; 8(О)₂К₇; Ν(Κ-Κ₈); С(О)К₇; замещенного или незамещенного С1-С₄-алкила и замещенного или незамещенного С₁-С₄алкокси, и где заместители обеих групп С₂-С₄-алкил и С₂-С₄-алкокси выбраны из Р, С1, Вг, I;

К₇, К₈ означают С1-С₄-алкил;

К₉ и Κ₁₀ независимо означают Н, Р или СР₃;

Υ означает карбоксильную группу -С(О)ОН;

а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

Применительно к данному тексту термин замещенный включает как частичное, так и полное замещение. Заместители могут быть насыщенными или ненасыщенными.

Сложными эфирами по формуле (I) являются те, в которых Н карбоксильной группы замещен органическим остатком К_7а. Специалистам в данной области известны подходящие органические остатки. Предпочтительный К_7а включает следующие: незамещенный или, по крайней мере, монозамещенный алкил, предпочтительно С₁-С₁₀-алкил, алкенил, предпочтительно С₂-С₂₀-алкенил, алкинил, предпочтительно С₃-С₁₀-алкинил, а также незамещенное или, по крайней мере, монозамещенное, насыщенное или ненасыщенное, неароматическое или ароматическое кольцо, имеющее 3-6 атомов С, которое может содержать один или более гетероатомов из группы Ν, 8 или О, которые могут быть одинаковыми или разными в случае, если присутствует более одного гетероатома. Указанные заместители выбираются из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, Ν, 8, О, карбокси, сульфонила и т.п., и могут далее замещаться.

Примеры ароматических групп включают арильные группы, например фенильные группы, и гетероарильные группы, которые могут замещаться предпочтительно приведенными выше заместителями.

В другом исполнении изобретения

X означает группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9;

Κ₁, К₂, К₃ и К₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С₄-алкила, С₂-С₄-алкокси, -И(СН₃)₂, -8О₂СН₃, СИ, ОСР₃, -С(О)СН₃, ОСН₃, Ср₃, Р и С1; где указанные С1-С₄-алкил и С1-С₄-алкокси независимо могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из I, Вг, Р и С1; и/или и К₆ означают Н; или означает Н, а Кб означает СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ или С₄Н₉ или их изомеры; или

К₁ и К₂ означают СН₃; и/или

К₉ и Кю независимо означают Н, Р, или СР₃;

Υ означает карбоксильную группу, а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

В еще одном исполнении данного изобретения

X означает группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆ означают Н; или означает Н, а К₆ означает СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ или С₄Н₉ или их изомеры; и/или

Κι, К₂, К₃ и К₄ выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Н, С1-С₄-алкила, С1-С4алкокси, -И(СН₃)₂, -8О₂Сн₃, СИ, ОСР₃, -С(О)СН₃, ОСн₃, СР₃, Р и С1; где указанные С1-С₄-алкил и С1-С4алкокси могут быть необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из I, Вг, Р и С1;

Κ9 и Κ10 независимо означают Н, Р или СР3; и/или

- 2 016908

Υ означает карбоксильную группу;

а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

В еще одном исполнении настоящего изобретения

X означает группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆ означают Н; или К₅ означает Н, а К₆ означает СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ или С4Н9 или их изомеры;

Υ означает карбоксильную группу;

К.₉ и К1о независимо означают Н, Р или СР₃;

Κι, В₂. К₃ и К₄ выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, -Ы(СНз)2, -8О2СН3, СЫ, ОСР3, -С(О)СН3, ОСН3, СР3, Р, и С1;

а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и их фармацевтически приемлемые соли.

Целью еще одного исполнения изобретения являются соединения формулы I*

X означает связь или группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆ представляют собой независимо друг от друга водород (Н); алкил, выбранный из группы СН₃, С₂Н₅, изо-С₃Н₇, н-С₃Н₇, н-С₄Н₉, н-С₄Н₉, втор-С₄Н₉, третС4Н9;

Κ₁, К₂, Κ₃ и К₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Р; С1; Вг; I; СЫ; 8(О)₂К₇; Ν(Κ₇Κ₈); С(О)К₇; замещенного или незамещенного С₁-С₄-алкила и замещенного или незамещенного С₁-С₄алкокси, и где заместители обеих групп С₁-С₄-алкил и С₁-С₄-алкокси выбраны из Р, С1, Вг, I;

К₇, К₈ означают С₁-С₄-алкил;

Υ означает карбоксильную группу -С(О)ОН;

и/или их соль или сложный эфир.

Применительно к данному тексту термин замещенный включает как частичное, так и полное замещение. Заместители могут быть насыщенные или ненасыщенные.

Сложными эфирами по формуле (I*) являются такие эфиры, в которых Н карбоксильной группы замещен органическим остатком К_7а. Специалистам в данной области известны подходящие органические остатки. Предпочтительные К_7а включают незамещенный или, по крайней мере, монозамещенный алкил, предпочтительно С^С₁₀-алкил, алкенил, предпочтительно С₂-С₁₀-алкенил, алкинил, предпочтительно С₃-С₁₀-алкинил, и незамещенный или, по крайней мере, монозамещенный, насыщенный или ненасыщенный, неароматический или ароматическое кольцо, имеющее 3-6 атомов, который может содержать один или более гетероатомов из группы Ν, 8 или О, которые могут быть идентичными или разными в случае присутствия более одного гетероатома. Указанные заместители выбраны и группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, Ν, 8, О, карбокси, сульфонила и т.п., и которые могут далее замещаться.

Пример ароматических групп включают арильные группы, например фенильные группы, и гетероарильные группы, которые могут замещаться предпочтительно вышеприведенными заместителями.

Термин С₁-С₄-алкил относится к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бутилу.

В предпочтительных исполнениях изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где X; Υ; К₁ и К₂, а также К₃, К₄, К₅ и Κ₆ имеют независимо друг от друга следующие значения:

X означает группу -СК₅Кб, где К₅ и К₆ выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; и/или

К₁, К₂, Κ₃ и К₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С₁-С₄-алкила или С₁-С₄-алкокси, частично или полностью замещенных Р, С1, Вг, I; и/или

К₅ и К₆ означают Н; или К₅ означает Н, а Кб означает СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ или С₄Н₉ или их изомеры; или

К₁ и К₂ означают СН₃; и/или

Υ означает карбоксильную группу и/или их соль или сложный эфир.

В данной группе исполнений еще более предпочтительно, если все группы X; Υ; К₁, К₂, К₃, К₄, К₅ и К₆ имеют указанные выше значения.

Еще более предпочтительно, если X; Υ; К₁ и К₂ и К₃, К₄, К₅ и К₆ имеют независимо друг от друга следующие значения:

X означает группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆ означают Н; или К₅ означает Н, а К₆ означает СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ или С₄Н₉ или их изомеры; или К₅ и Кб означают СН₃; и/или

К₁, К₂, К₃ и К₄ выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Н; С₁-С₄-алкила или С₁С₄-алкокси, частично или полностью замещенных Р, С1, Вг, I; и/или

- 3 016908

Υ означает карбоксильную группу и/или соль или сложный эфир этого соединения.

В данной группе исполнений изобретения еще предпочтительней, если все группы X; Υ; Κι, К₂, К₃, К₄, К₅ и К₆ имеют вышеуказанные значения.

Еще предпочтительней, если X; Υ; Κι и К₂ и Κ₃, Κ₄, Κ₅ и Κ₆ имеют независимо друг от друга следующие значения:

X означает группу -ΟΚ₅Κ₆, где Κ₅ и Κ₆ означают Н; или Κ₅ означает Н, а Κ₆ означает СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ или С₄Н₉ или их изомеры;

Υ означает карбоксильную группу;

Κι, Κ₂, Κ₃ и Κ₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, ОСН₃, СЕ₃, Е и С1;

и/или его соль или сложный эфир.

В данной группе исполнений изобретения еще предпочтительней, если все группы X; Υ; Κι и Κ₂ и Κ₃, Κ₄, Κ₅ и Κ₆ имеют вышеуказанные значения.

В еще более предпочтительном исполнении изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей (ί) 4''-хлор-4-трифторметил-[1,1';3,1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (ίί) (4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (ίίί) (3 -хлор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (ίν) (4-гидрокси-4-трифторметил[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (ν) (4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (νί) [1,1';3',1]терфенил-5'-ил-уксусную кислоту, (νίί) (4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (νίίί) (4,4-дифтор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (ίχ) (3,3-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (х) (3,3-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (χί) (4,4-диметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (χίί) (4,4-диметокси-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту, (χίίί) 2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановую кислоту, (χίν) (Κ)-2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановую кислоту, (χν) (8)-2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановую кислоту, (χνί) 4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-карбоновую кислоту, (χνίΐ) 5-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-1Н-тетразол и их сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые соединения, описываемые в настоящем изобретении, и/или их соли или сложные эфиры существуют в различных стереоизомерных формах. Все эти формы являются предметом настоящего изобретения.

В еще одном исполнении изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей

- 4 016908

Соединение Νο		Структура	Химическое название
1		Ε ι	2-(3,5-Дифтор-4-трифторметил-
			[ 1,1 ’; 3', 1 '']терфенил-5'-ил)-4-
		ХД ° СГ3	метилпентановая кислота
2		νΎρ А	2-(2,4-Дифтор-4”-трифторметил-
			[1,1 ’ ;3 ’ ,1”]терфенил-5 ’-ил)-4-
		ДД о СР3	метилпентановая кислота
3		г^4·	2-(4-Хлор-4-трифторметил-
			[ 1, Г;3 1] терфенил-5'-ил)-4-
		уу о ф СР3	метилпентановая кислота
4		Α^ι А	2-(4-Изопропил-4-трифторметил-
			[ 1, Г;3', 1 ]терфенил-5’-ил)-4-
		ДД θ СР3	метилпетнатовая кислота
5		РзС-уг. А	2-(4,4-Бис-трифторметил-
		фф о СР3	[ 1, Г;3', 1 ]пентановая кислота
6			2-(2,4-Бис-трифторметил-
			[ 1, Г;3', 1 ]терфенил-5'-ил)-4-
		СРз	метилпентановая кислота
7		СЕ3 ι	4-Метил-2-(3,5,4-трис-
		Р,сХфр/тон	трифторметил-[1,1 ’;3', 1 ]терфенил-
		СР3	5'-ил)-пентановая кислота
8		|ГХР А	2-(2-Фтор-4-трифторметил-
		^Λ,ΟΗ	[1,1 3 1 ]терфенил-5'-ил)-4-
		ДД о СРз	метилпентановая кислота
9		Р I	2-(3-Фтор-4-трифторметил-
		СД^^ДХ,ОН	[ 1, Г;3', 1 ]терфенил-5’-ил)-4-
		ТД о СРз	метилпентановая кислота
10		ργ% Д	2-(4-Фтор-4-трифторметил-
			[1,Г;3',1]терфенил-5'-ил)-4-
		ДД о СР3	метилпентановая кислота
11		А	4-Метил-2-(4-метил-4-
		Д. ,0Н	трифторметил-[ 1, Г;3’, 1 ]терфенил-
		ДД ° СР3	5’-ил)-пентановая кислота

- 5 016908

12		СР3 ι о СР3	2-(3,4-Бис-трифторметил[ 1, Г;3’, 1 ]терфенил-5'-ил)-4метилпентановая кислота
13		Р 1 С1уЛ г- 0 СРЭ	2-(4-Хлор-3-фтор-4трифторметил-[1,Г;3',1]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
14		Р I ρΧΛγΉγΟΗ ЧА О СРз	4-Метил-2-(3,4,5-трифтор-4трифторметил-[ 1,1 ’;3’, 1 ]терфенил5'-ил)-пентановая кислота
15		С1 1 α-θγγγπ ЧА о СР3	2-(3,5-Дихлор-4-трифторметиЛ' [1,Г;3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановая кислота
16		ΝΟη Л А-Д О СР3	2-(4-Циано-4-трифторметил[ 1 ,Г;3', 1 ’г]терфенил-5’-ил)-4метилпентановая кислота
17		нсХАрАг-014 4Υ о СР3	2-(3-Циано-4-трифторметил- [1 ,Г;3', 1]терфенил-5г-ил)-4- метилпентановая кислота
18 19 20 21		Νεγγ Л ΡΑΑρ/γ0Η 4Υ о СР3 р1А Л ~сЛАггт0Н 4Υ о СР3 Рз°'°ТУ Э- чА ό СРз '% А АА о СРз	2-(4-Циано-3-фтор-4трифторметил-[ 1, Г;3’, 1 ]терфенил5’-ил)-4-метилпентановая кислота 2-(3-Циано-4-фтор-4трифторметил-[ 1,131 ]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота 4-Метил-2-(4-трифторметокси-4трифторметил-[ 1, Г;3’, 1 ]терфенил5’-ил)-пентановая кислота 2-(4-Метансульфонил-4трифторметил-[1 ,Г;3',1 ]терфенил5'-ил)-4*метилпентановая кислота
22		С11А А 4Υ о СР3	2-(4-Хлор-3,4-бис-трифторметиЛ' [ 1,1';3', 1 ]терфенил-5'-ил)-4- метилпентановая кислота
23		ггС| Л сААлА0 4Υ о СРз	2-(2,5-Дихлор-4''-трифторметил[ 1, Г;3', 1 ]терфенил-5'-ил)-4метилпентановая кислота

- 6 016908

24		ЧА 0 СЕ3	2-(4-Метокси-4-трифторметил[ 1, Г;3', 1 ]терфенил-5,-ил)-4метилпентановая кислота
25		Γ3Ύ1 А ЧА о СЕ3	2-(4,4'’-Бис-трифторметил[ 1, Г;3', 1 ]терфенил-5’-ил)-4метилпент-4-ановая кислота
26		Е ι Е3С0_Л А\ ЧА^^Ч<АОН ЧА о СЕ3	2-(3-Фтор-4-трифторметокси-4трифторметил- [1, Г;31 ]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
27		ρ3θ°γ^ А ^ΆΑύ™ АА ° ЕзС-^^СЕз	2-(3-Фтор-4-трифторметокси-3,5бис -трифторметил- [ 1, Г;3', 1 ]терфенил-5'-ил)-4- метилпентановая кислота
28		ΑΑιΑύοη АА ° ЕЭС'^Ч^СЕ3	2-(4-Хлор-3-фтор-3,5-бистрифторметил-[1,1’;3 ',Г']терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
29		СЕ3 ι Р,сА^рХ°н АА ° Е'^^-СЕз	2-(3-Фтор-3,5,5-тристрифторметил- [1,1';3 ',1]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
30 31 32		СЕ3 | РГХХ^чА<0Н рзс Ύ д п о У^Срз С1 Е I ρΑΑγΑΟΗ АА о А, С1 Г 1 АА о А-	2-(4-Хлор-3,5,3-тристрифторметил-[ 1, Г;3’, 1 ]терфенил5’-ил)-4-метилпентановая кислота 2-(3,5-Ди фтор-4 -хлор-3 трифторметил-[ 1, Г;3', 1 ]терфенил5’-ил)-4-метилпентановая кислота 4-Метил-2-(3,5,3-трифтор-5трифторметил-[ 1,1 ’ ;3’, 1 ]терфенил5'-ил)-пентановая кислота
33		Е 1 рАА^Аон АА о Г 4	2-(3,5-Ди фтор-3,5-бистрифторметил-[ 1, Г;3', 1 ]терфенил5’-ил)-4-метилпентановая кислота
34		Г 1 АА^чА-^он А^ о ралХа Е 4	2-(3-Циано-3,5-бистрифторметил-[1 ,Г;3',Г’]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота

- 7 016908

35		рЛ р 4	4-Метил-2-(3,5,4-тристрифторметил-[ 1, Г;3', 1 ]терфенил5'-ил)-пентановая кислота
36		Р 1 Ν О 0 Р-Д Р р	2-(5-Циано-3-фтор-4трифторметил-[1,1 ’;3', Г]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
37		Ν ι 444^д4-у°н р4^4	2-(4-Циано-3,5-бистрифтОрметил-[ 1,1 ';3'Д]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
38		Е 1 ,ΧΧρΑγΟΗ θ лх	4-Метил-2-(3,5,3,5-тетрафтор- [1,Г;3',1]терфенил-5г-ил)- пентановая кислота
39		ЕзСт> Г 44\ννγΟΗ 44 θ СР3	( К )-2-(4,4-Бис-трифторметил- [1, Г;3', 1 ]терфенил-5'-ил)-4- метилпентановая кислота
40 41 42		/4 \4~ννντ0Η 44 θ СР3 Л -л РАДуч/тон 4-4 ° СР3 Е ι ρ'θγν40Η 44 о СРз	( 8 )- 2-(4,4-Бис-трифторметил[1,1 ’ ;3’, 1 ]терфенил-5’-ил)-4метилпентановая кислота (8)-2-(3,5-Дифтор-4трифторметилф 1,1 ';3', 1 ]терфенил5'-ил)-4-метилпентановаяю кислота (К)-2-(3,5-Дифтор-4трифторметил-[1, Г;3’, 1 ]терфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
43		СЕз Д^ ρ,ο-θγγνΗ 44 0 СР3	(8)-4-Метил-2-(3,5,4-тристрифторметил-[1,Г;3',1]терфенил5'-ил)-пентановая кислота
44		?Рз 1 Ε,οΧ4ργ4ΟΗ 44 0 СЕз	(К)-4-Метил-2-(3,5,4-тристрифторметил-[1,Г;3',1]терфенил5'-ил)-пентановая кислота

- 8 016908

45		Л ЧД о СР3	(К)-2-(4’Хлор-4-трифторметил[ 1, Г ;3 Ί ]терфенил-5’-ил)-4метилпентановая кислота
46		ЧД^э^Д^ОН ЧД о СР3	(К)-2-(4-Изопропил-4трифторметил-[1, Г ;3’1 ]терфенил5’-ил)-4-метилпентановая кислота
47		Г I С1~т\ О ЧД о СР3	(Р.)-2-(4-Хлор-3-фтор-4трифторметил-[1,1 ’ ;3 Ί ]терфенил5’-ил)-4-метилпентановая кислота
48		0 1 ЧДЧ^^Д,°н чд θ СРз	2-(4-Ацетил-4-трифторметил[1, Г;3', 1 ]терфенил-5'-ил)-4метилпентановая кислота
49		1 1Д έ СЕ3	2-(3-Диметиламино-4трифторметил-[ 1, Г;3’, 1 Дтерфенил5'-ил)-4-метилпентановая кислота
50		с,уД Ж ЧД о СРз	(8)-2-(4-Хлор-3-фтор-4трифторметил-[ 1,1 ’ ;3 ’ 1 ]терфенил5’-ил)-4-метилпентановая кислота
51			(К)-4-Метил-2-(4-трифторметокси- 4-трифторметил- [1,1 ';3', 1 ]терфенил-5'-ил)пентановая кислота
52		РзСО^. Д, ДД ЧД о СР3	(8)-4-Мет:ил-2-(4-трифторметокси- 4-трифторметил- [1,1 ’ ;3', 1 ]терфенил-5’-ил)- пентановая кислота

а также сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Ниже приводятся примеры включенных в данный патент солей соединений, описываемых в настоящем патенте. Приводимый ниже список различных солей не является полным и ограничивающим.

Описываемые в изобретении соединения, содержащие одну или более кислотных групп, могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или аммонийных солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты.

Описываемые соединения, содержащие одну или более основных групп, т. е. групп, которые могут быть протонированы, могут использоваться согласно изобретению в виде своих солей с неорганическими или органическими кислотами.

Примеры подходящих кислот включают соляную кислоту, бромистый водород, фосфорную кисло

- 9 016908 ту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалеваю кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области.

Термин фармацевтически приемлемый означает одобренный контрольным органом, таким как ЕМЕА (Европейское агентство лекарственных средств, Европа) и/или ΕΌΑ (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) и/или любым другим национальным контрольным органом, регулирующим применение для животных, предпочтительно для людей.

Описываемые в изобретении соединения, содержащие несколько основных групп, могут одновременно образовывать различные соли.

Если соединение по настоящему изобретению в молекуле одновременно содержит кислотную и основную группу, изобретение также включает, кроме указанных форм солей, другие соли или бетаины.

Соответствующие соли соединений, описываемых в изобретении, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области, например их реакцией с органической или неорганической солью или основанием в растворителе или диспергаторе или путем анионирования или катионирования с другими солями.

Кроме того, изобретение включает все соли описываемых соединений, которые благодаря своей низкой физиологической совместимости не подходят для прямого использования в фармацевтических препаратах, но которые могут использоваться, например, в качестве промежуточных химических соединений для химических реакций или для приготовления фармацевтически приемлемых солей или которые могли бы подходить для изучения активности описываемого в изобретении соединения, модулирующего γ-секретазу, любым подходящим способом, включая любой анализ ίη νίίτο.

Настоящее изобретение включает также все сольваты соединений, описываемых в изобретении.

Кроме того, изобретение включает производные/пролекарства (включая их соли) описываемых соединений, которые содержат физиологически переносимые и легкорасщепляющиеся группы и которые в процессе обмена веществ у животных, предпочтительно у млекопитающих, еще предпочтительней у людей, превращаются в соединение, описываемое в изобретении.

Изобретение также включает метаболиты соединений, описываемых в изобретении.

Термин метаболиты относится ко всем молекулам, полученным из любого из соединений, описываемых в изобретении, в клетке или организме, предпочтительно у млекопитающих.

Термин метаболиты предпочтительно относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, присутствующей в любой такой клетке или организме в физиологических условиях.

Структура метаболитов соединений по изобретению будет очевидна любому специалисту в данной области, использующему разнообразные подходящие методы.

Соединения общей формулы (I) можно получить, используя методы, опубликованные в литературе, или другие аналогичные методы.

В зависимости от обстоятельств конкретного случая и во избежание побочных реакций во время синтеза соединения общей формулы (I) может быть необходимым или предпочтительным временно блокировать функциональные группы путем введении защитных групп и снять с них защиту на более поздней стадии синтеза или ввести функциональные группы в форме групп-предшественников и преобразовать их на более поздней стадии в желаемые функциональные группы. Подходящие стратегии синтеза, защитные группы и группы-предшественники известны специалистам в данной области.

При желании соединения формулы (I) могут быть очищены с использованием обычных процедур очистки, например методом рекристаллизации или хроматографии. Исходные материалы для приготовления соединений формулы (I) либо имеются в продаже, либо могут быть получены, используя известные в литературе или аналогичные процедуры.

Они могут служить основой для получения других соединений по настоящему изобретению несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Изобретение также относится к соединению, предлагаемому в изобретении, для использования в качестве лекарственного средства. Соединениями являются вышеописанные соединения; кроме того, в отношении нижеизложенных медикаментозных исполнений использования изобретения, это, например, составы, аппликации и композиции, которые также применимы к данному аспекту изобретения.

В частности, соединения по данному изобретению применимы для лечения болезни Альцгеймера. Детали, относящиеся к указанному использованию, раскрываются ниже.

Соединения могут использоваться для модулирования активности γ-секретазы.

Применительно к данному тексту термин модулирование активности γ-секретазы относится к воздействию на обработку АРР комплексом γ-секретазы. Предпочтительно он относится к такому воздействию, при котором общая скорость обработки АРР остается в основном такой же, как и без приме

- 10 016908 нения указанных соединений, но при котором относительные количества обработанного продукта изменяются, предпочтительней таким образом, что количество продуцированного АР42-пептида сокращается. Например, может продуцироваться другая разновидность Αβ (например, Αβ-38 или иная разновидность пептида Αβ, имеющая более короткую аминокислотную последовательность, вместо Αβ-42) или же относительные количества продуктов могут быть иными (например, изменяется отношение Αβ-40 к Αβ 42, предпочтительно в сторону увеличения).

Активность γ-секретазы может, например, измеряться посредством определения обработки АРР, например посредством определения уровней продуцированной разновидности Αβ-пептида, важнее всего уровней Αβ-42 (см. ниже раздел Примеры).

Ранее было показано, что комплекс γ-секретазы также вовлечен в обработку Ыо1сй-протеина. Νοίοΐι является сигнальным протеином, который играет важную роль в процессах развития (е.д. гсу1С\ус6 ίη 8с11\ус15Щ.1111 Р (2004) Сигг. Βίο1. 14, Κ129).

Что касается использования этих соединений для модулирования активности γ-секретазы в терапии, кажется предпочтительным не вмешиваться в активность γ-секретазы, направленную на обработку ΝοίεΠ, во избежание предполагаемых нежелательных побочных эффектов.

Таким образом, предпочтительны те соединения, которые не оказывают воздействия на активность комплекса γ-секретазы, направленную на обработку Νοΐ+.

В рамках данного изобретения воздействие на активность по обработке ΝοίΠι включает как ингибирование, так и активизацию с определенным коэффициентом активности по обработке ΝοίΠι.

Считается, что соединение не оказывает воздействия на активность по обработке ΝοίοΗ, если указанный коэффициент менее 20, предпочтительно менее 10, еще предпочтительней менее 5 и наиболее предпочтительно менее 2 в соответствующих анализах, как описано у δΐιίιηίζιι е1 а1. (2000) Μο1. Се11. Βίο1, 20: 6913 при концентрации 30 мкМ.

Такая модуляция γ-секретазы может быть выполнена, например, у животных, таких как млекопитающие. Примерами млекопитающих являются мыши, крысы, морские свинки, обезьяны, собаки, коты. Модуляцию можно также выполнить у людей. В определенном исполнении изобретения данная модуляция выполняется ίη νίίτο или на клеточной культуре. Как известно специалистам в данной области, имеется несколько анализов ίη νίίτο и на клеточной культуре.

Примерные анализы, применимые для измерения продуцирования С-терминальных фрагментов АРР на клеточных линиях или трансгенных животных посредством анализа ХУеЧегп Μοΐ, включают, но не ограничиваются, анализы, описанные в Υαη е1 а1., 1999, №1иге 402, 533-537.

Пример анализа γ-секретазы ίη νίίτο описан в νΘ-03/008635. В этом анализе подходящий субстрат пептида соединяется с препаратом γ-секретазы и измеряется способность расщеплять субстрат.

Концентрации различных продуктов расщепления γ-секретазы (Аβ-пептидов) можно определять различными методами, известными специалистам в данной области. Примеры таких методов включают определение пептидов посредством масс-спектроскопии или обнаружения антител.

Примерные анализы, применимые для характеристики профиля растворимых Αβ-пептидов в культивируемых клеточных средах и биологических жидкостях, включают, но не ограничиваются, анализы, описанные в ХУамд е1 а1., 1996, 1. Βίο1. СНет. 271, 31894-31902. В этом анализе используется комбинация иммунопреципитации Αβ-пептидов со специфическими антителами и обнаружения и количественного анализа разновидностей Αβ-пептидов посредством ионизационной время-пролетной масс-спектроскопии с матрично-активированной лазерной десорбцией.

Примерные анализы, применимые для измерения продуцирования пептидов Αβ-40 или Αβ-42 методом ЕЫ8Л. включают, не ограничиваясь, анализы, описанные в Уаккаг е1 а1., 1999, 8с1Спсс 286, 735-741. Дальнейшая информация раскрывается, например, в Ν. 1ба е1 а1. (1996) 1. Βίο1. СНет. 271, 22908, и М. 1сп5СП с1 а1. (2000) Μο1. Меб. 6, 291. Подходящие антитела можно получить от ТНе СспсИсх ^тра^, 1пс., Швейцария. Имеются также наборы на основе антител от Ιηηο^^ΐκδ, Бельгия.

Клетки, которые можно использовать в таких анализах, включают клетки, которые эндогенно экспрессируют комплекс γ-секретазы, и трансфицированные клетки, которые временно или устойчиво экспрессируют некоторые или все компоненты комплекса γ-секретазы. Специалистам в данной области известны многочисленные доступные клеточные линии. Особо подходят клетки и клеточные линии нейронного или глиального происхождения. Кроме того, могут использоваться клетки и ткани мозга, а также их гомогенаты и мембранные препараты (Κίη е1 а1., 1998, Β^οсйет^8ί^у 37, 16465-16471).

Такие анализы могли бы проводиться, например, для изучения действия описываемых в изобретении соединений в различных экспериментальных условиях и конфигурациях.

Кроме того, такие анализы могли бы проводиться как часть функционального исследования комплекса γ-секретазы.

Например, можно экспрессировать один или более компонентов (либо в их исходной форме, либо с определенными мутациями и/или модификациями) комплекса γ-секретазы животного, предпочтительно млекопитающего, еще предпочтительней человека, в определенных клеточных линиях и изучить дейст

- 11 016908 вие соединений, описываемых в данном изобретении.

Мутировавшие формы компонента (компонентов) могут быть либо мутировавшими формами, которые были ранее описаны у определенных животных, предпочтительно у млекопитающих, еще предпочтительней у человека, либо мутировавшими формами, которые не были ранее описаны у указанных млекопитающих.

Модификации компонентов комплекса γ-секретазы включают как любую физиологическую модификацию указанных компонентов, так и другие модификации, которые уже были описаны как модификации протеинов в биологической системе.

Примеры таких модификаций включают, не ограничиваясь, гликозилирование, фосфорилирование, пренилирование, миристилирование и фарнезилирование.

Кроме того, соединения, описываемые в изобретении, могут применяться для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.

Изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.

Активность γ-секретазы может модулироваться различными способами, т.е. приводить к получению различных профилей различных Ав-пептидов.

Предпочтительными являются такие применения соединения для модулирования активности Авпептидов, которые приводят к снижению относительных количеств продуцируемых Ав42-пептидов.

Соответствующие дозы, способы применения, составы и т.д. описаны ниже.

Изобретение также относится к использованию описываемых соединений для лечения болезни, связанной с повышенным уровнем продуцирования Ав42. Болезнь, сопровождаемая повышенными уровнями продуцирования и отложения в мозге Ав-пептида - это обычно болезнь Альцгеймера (БА), церебральная амилоидная ангиопатия, многоинфарктная деменция, деменция боксеров или синдром Дауна, предпочтительно БА.

Применительно к данному тексту термин лечение относится ко всем процессам, при которых наблюдается замедление, прерывание, задержка или прекращение прогрессирования болезни, но не обязательно обозначает полное уничтожение всех симптомов.

Применительно к данному тексту термин повышенный уровень продуцирования Ав42 относится к условию, при котором скорость продуцирования Ав42-пептида увеличивается благодаря общему увеличению обработки АРР, или предпочтительно к условию, при котором производство Ав42-пептида увеличивается благодаря модифицированию профиля обработки АРР по сравнению с исходным АРР или к ситуации, когда патология отсутствует.

Как указано выше, такой повышенный уровень Ав42 является признаком пациентов, у которых развивается или которые страдают болезнью Альцгеймера.

Одним из преимуществ описываемых соединений или части этих соединений является их повышенное проникновение в ЦНС.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей предлагаемое соединение в смеси с инертным носителем.

В предпочтительном исполнении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, описываемое в изобретении, в смеси с инертным носителем, где инертный носитель является фармацевтическим носителем.

Термин носитель относится к разбавителю, адъюванту или наполнителю, с которым вещество принимается. Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода или масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но не ограничиваясь, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и т.п. Когда фармацевтическая композиция принимается перорально, предпочтительным носителем является вода. Физиологический раствор и водная декстроза предпочтительны при внутривенном введении лекарственного средства. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно используются как жидкие носители для инъекций. Подходящими фармацевтическими наполнителями являются крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухой снятый латекс, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и т.п. При желании в композицию можно включать небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих веществ. Композиция может быть составлена как суппозитории с такими традиционными связующими и носителями, как триглицериды. Пероральные составы могут включать стандартные носители, такие как фармацевтические разновидности маннитола, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т. д. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в РеттдЮп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек Е.В. Мартина (Е.\У. Майш). Такие композиции будут содержать терапевтически эффективные количества соединения предпочтительно в очищенном виде вместе с подходящим количеством носителя для обеспечения удобной для применения формы. Состав должен соответствовать форме применения.

Изобретение относится также к способам получения соединения по изобретению.

- 12 016908

В одном из исполнений получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, дибромфторбензол можно обрабатывать бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Продукт можно обрабатывать подходящим производным малоновой кислоты, таким как сложный трет-бутиловый этиловый эфир малоновой кислоты в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия и галогенида металла, обычно галогенида меди, предпочтительно бромида меди. Дальнейшая обработка в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре дает сложный эфир бензилоксибромфенилуксусной кислоты. Его можно соединить с бороновой кислотой при разнообразных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, используя растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, и палладиевое соединение, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Защитная группа простого бензилового эфира может быть удалена при различных условиях, известных специалистам в данной области как снятие защитных групп, используя палладиевый катализатор, такой как 10% палладий на угле в подходящем растворителе, таком как этанол, и в атмосфере водорода.

Полученное в результате гидроксильное соединение может быть преобразовано в трифлат посредством использования, например трифторметансульфонового ангидрида, органического основания, такого как пиридин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Затем этот трифлат присоединяется к бороновой кислоте в различных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, обычно используя растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного метала, такой как карбонат калия, и палладиевое соединение, такое как бис(три-третбутилфосфин)палладий(0).

В случае необходимости, трифенилкарбоновую кислоту можно алкилировать, обрабатывая в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, подходящим основанием, таким как алкиламид металла, обычно литийдиизопропиламид (ЬЭЛ), подходящим галогениде при подходящей температуре, обычно -78°С.

Преобразование сложного эфира в кислоту может осуществляться с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид натрия, в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как этанол.

В другом исполнении производное дигидроксифенилуксусной кислоты можно преобразовывать в бис-трифлат, используя, например, трифторметансульфоновый ангидрид, органическое основание, такое как пиридин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Этот трифлат можно затем связать с бороновой кислотой при различных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, обычно используя растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, и палладиевое соединение, такое как бис(три-третбутилфосфин)палладий(0).

При необходимости, трифенилкарбоновую кислоту можно алкилировать обработкой в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, подходящим основанием, таким как алкиламид металла, обычно литийдиизопропиламид (ЬЭЛ), и подходящим галогенидом обычно при температуре -78°С.

Преобразование сложного эфира в кислоту может осуществляться с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид натрия, в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как этанол.

В еще одном исполнении дигидроксибензонитрил можно преобразовывать в бис-трифлат, используя, например, трифторметансульфоновый ангидрид, органическое основание, такое как пиридин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Затем этот трифлат связывается с бороновой кислотой при разнообразных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, обычно используя растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калий, и палладиевое соединение, такое как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0).

Гидролиз нитрила до кислоты можно производить, используя основание, такое как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид натрия, в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как этанол, при повышенной температуре.

Или же нитрил можно преобразовывать в тетразол, обрабатывая его азидом щелочного металла, обычно азидом натрия, галогенидом аммония, таким как хлорид аммония, и в подходящим растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре.

Когда предлагаемые соединения получают в виде рацемических соединений, их можно разделять на энантиомеры методами, известными специалистам в данной области, обычно используя хиральную колонку ВЭЖХ.

Кроме того, изобретение относится к способу получения лекарственного средства, включающему следующие шаги:

a) приготовление соединения, предлагаемого в изобретении,

b) приготовление препаративной формы лекарственного средства, содержащего это соединение.

- 13 016908

Соединения, предлагаемые в изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, необязательно в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, применимы для лечения и предотвращения болезни Альцгеймера или ее симптомов. Такие дополнительные соединения включают лекарственные препараты, стимулирующие познавательные способности, такие как ингибиторы ацетилхолинестеразы (например, донепезил, такрин, галантамин, ривастигмин), ΝΜΌΑ-антагонисты (например, мемантин), ингибиторы ΡΌΕ4 (например, арифло) или любые иные лекарственные препараты, известные специалистам в данной области и способные лечить или предотвращать болезнь Альцгеймера. Такие соединения также включают лекарственные препараты, снижающие уровень холестерина, такие как статины (например, симвастатин). Эти соединения можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим, в частности людям, как самостоятельные лекарственные средства, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов.

Известны и могут применяться различные системы доставки соединения, предлагаемого в изобретении, при лечении болезни Альцгеймера или для модулирования активности γ-секретазы, например инкапсуляция в липосомы, микрочастицы и микрокапсулы.

Если соединение не доставляется непосредственно в центральную нервную систему, желательно выбирать и/или модифицировать способы приема таким образом, чтобы позволить фармацевтическому соединению преодолеть барьер между кровью и мозгом.

Способы введения включают, не ограничиваясь, интрадермальный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный.

Соединения могут вводиться любым удобным способом, например инфузионным, в виде болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальную или слизисто-кожную выстилку, а также с другими биологически активными агентами.

Введение может быть системным и местным. Кроме того, может быть желательным вводить фармацевтические композиции, описываемые в изобретении, в центральную нервную систему любым подходящим способом, включая интравентрикулярные и интратекальные инъекции; интравентрикулярная инъекция может облегчаться использованием интравентрикулярного катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Оммайя. Внутрилегочное введение также может применяться, например, используя ингаляторы или распылители и составы, содержащие аэрозолируемый агент.

В еще одном исполнении соединение может доставляться в везикуле, в частности в липосоме (Ъапдсг (1990) 8сюпсс 249, 1527; Тгса1 с1 а1. (1989) Ырокотск ίη 111с ТНсгару оГ Шссио^ Э|5са5С и Сапсег, Ьорсх-Всгс51ст и Е1б1сг, сбк., Ь188, Νον Уогк, 353; корс/-Всгс51ст. ίόίά.. 317).

В еще одном исполнении соединение может доставляться посредством системы контролируемого высвобождения. В одном из исполнений может использоваться насос (1987) СИС Сгк. ИсГ. Вютсб. Епд. 14, 201; Вис11\\'а1б с! а1. (1980) 8игдсгу 88, 507; 8аибск с! а1. (1989) Ν. Епд1. I. Мсб. 321, 574). В другом могут использоваться полимерные материалы (Вапдсг и Рсррак (1983) Масгото1. 8с1. Ист. Масгото1. С’кст. 23, 61; Ьсту с! а1. (1985) 8сюпсс 228, 190; Бигтд с! а1. (1989) Агт. №иго1. 25, 351; Но\гагб с! а1. (1989) I. №иго8игд. 71, 858). В еще одном исполнении система контролируемого высвобождения может быть размещена рядом с терапевтической мишенью, т.е. мозгом, требуя, таким образом, лишь доли системной дозы (с.д. Сообкоп, 1984, Ш: Мсб1са1 Аррбсабопх оГ Соп1го11сб Вскакс, кирга, Уо1. 2, 115). Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Лангера (1990, 8скпсс 249, 1527).

Для выбора подходящего способа введения специалист в данной области также рассмотрит способы введения, известные для других лекарственных средств, используемых для лечения болезни Альцгеймера.

Например, арицепт/донепезил и когнекс/такрин (все они являются ингибиторами ацетилхолинестеразы) вводятся перорально, аксура/мемантин (антагонист рецептора ΝΥΟΑ) выпускаются как в виде таблеток и жидкости, так и в виде раствора для внутривенного введения.

Кроме того, специалисты в данной области примут во внимание имеющуюся информацию о способах применения членов семейства ΝδΑΓΟ в клинических испытаниях и других исследованиях, направленных на изучение их воздействия на болезнь Альцгеймера.

С целью выбора подходящей дозы специалист в данной области выберет ту дозу, которая проявила себя как нетоксичная во время доклинических и/или клинических исследований и которая может соответствовать описанным выше качествам или может иметь отклонения от них.

Точная доза, которая должна применяться в составе, будет также зависеть от способа введения и серьезности заболевания или расстройства; решение об этом должно приниматься лечащим врачом с учетом обстоятельств каждого конкретного случая. Однако диапазоны подходящих доз для внутривенного введения составляют обычно 20-500 мкг активного вещества на 1 кг веса тела. Подходящие дозы для интраназального введения обычно составляют от 0,01 мг/кг до 1 мг на 1 кг веса тела. Эффективные дозы могут экстраполироваться от кривых эффекта доз, полученных с использованием тестовых систем 1п т11го или экспериментальной модели на животных.

Примерной экспериментальной моделью на животных является линия трансгенной мыши Тд2576, содержащая АРР695-форму с двойной мутацией ΚΜ670/671ΝΕ. Для информации см., например, патент И8 5877399 и Нкгао с! а1. (1996) 8скпсс 274, 99, а также Ка\уагаЬауа1181 Т. (2001) I. №иго8ск 21, 372;

- 14 016908

РтаиЩсйу е! а1. (1998) Ат. I. Ра!йо1. 152, 307; [пхаггу е! а1. (1997) I. Иеитора1йо1. Ехр. Иеиго1. 56, 965; Ьейтап е! а1. (2003) ИеигоЫо1. Адшд 24, 645.

Специалисты в данной области могут найти в различных исследованиях существенную и полезную информацию относительно выбора подходящих доз для выбранной лечебной схемы.

Применительно к настоящему тексту термин терапевтически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает искомую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом биологическую или лечебную реакцию в системе тканей, животном или человеке, которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, на которое направлено лечение.

В том случае, когда настоящее изобретение используется для сотерапии или комбинированной терапии, включающей применение одного или более соединений, терапевтически эффективное количество будет означать количество комбинации агентов, взятых вместе, которое обеспечивают совокупный эффект, вызывающий желаемую биологическую или лечебную реакцию. Кроме того, специалисты в данной области понимают, что в случае сотерапии количество каждого компонента комбинации, взятое в отдельности, может быть, а может и не быть терапевтически эффективным количеством.

Были опубликованы многочисленные исследования, описывающие воздействие молекул на активность γ-секретазы. Примерами могут быть Ыт е! а1. (2001) ИеигоЬю1. Адтд 22, 983; Ыт е! а1. (2000) I. Иеиго8С1. 20, 5709; ХУеддеп е! а1. (2001) Иа!иге 414, 212; ЕпЫеп е! а1. (2003) I С1т Шуей. 112, 440; Υаη е! а1. (2003) ί. Иеиго8С1. 23, 7504.

Если не указано иное, применительно к данному тексту термин изолированная форма означает, что соединение присутствует в форме, которая отделена от любой твердой смеси с другим веществом или веществами, системы растворителей или биологической среды.

Если не указано иное, применительно к данному тексту термин существенно чистое основание означает, что мольный процент примесей в изолированной форме составляет менее примерно 5 мол.%, предпочтительно менее примерно 2%, еще предпочтительней менее примерно 0,5 мол.% и наиболее предпочтительно менее примерно 0,1 мол.%.

Если не указано иное, применительно к данному тексту термин существенно свободный от соответствующей солевой формы (форм) при использовании для описания соединения формулы (I) означает, что мольный процент соответствующей солевой формы (форм) в изолированном основании формулы (I) составляет менее чем примерно 5 мол.%, предпочтительно менее примерно 2 мол.%, еще предпочтительней менее примерно 0,5 мол.% и наиболее предпочтительно менее примерно 0,1 мол.%.

Термин фармацевтически приемлемый означает нетоксичный материал, который не препятствует эффективной биологической активности действующих ингредиентов. Такие препараты обычно могут содержать фармацевтически приемлемые концентрации солей, буферных агентов, консервантов, совместимых носителей или, при необходимости, других терапевтических агентов.

Общее описание синтеза

Следующее общее описание приводится только с целью иллюстрации и ни в коем случае не является ограничением изобретения.

Соединения формулы I, где X, К¹, К², К³, К⁴, К⁹ и К¹⁰ имеют значения, указанные в формуле I, а Υ означает СО₂Н, могут быть получены посредством гидролиза сложного эфира II при стандартных условиях кислотного или основного гидролиза, включая реакцию с ИаОН, при комнатной температуре в течение нескольких часов в подходящей смеси растворителей, таких как вода, тетрагидрофуран (ТГФ) и метанол. В целях иллюстрации сложный эфир II показан с X, означающим СНК⁵, но специалистам в данной области понятно, что гидролиз простого эфира будет работать для всех X, как показано в формуле I

Соединение II можно получить, связывая соединение Ша или ШЬ с арилбороновой кислотой или со сложным эфиром арилбороновой кислоты и пинакола при типичных условиях Сузуки, например в водном диметоксиэтане (ДМЭ) или тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии карбоната натрия и Рб(РРй₃)₄. Соединение II можно также получить реакцией связывания соединения Ша или ШЬ с бромидом арилолова или с бромидом арилцинка в условиях связывания Стилле, например в ТГФ или ДМЭ с Рб(РРй₃)₄.

- 15 016908

Соединение 111а можно получать реакцией фенола 111с с трифторметансульфоновым ангидридом (ТГ₂О) в дихлорметане (ДХМ) в присутствии амина, такого как триэтиламин, при температуре 0°С. Промежуточное соединение ШЬ можно получать реакцией фенола Шс с концентратом НС1 или НВг, ΗΙ при повышенной температуре (25-150°С). Или же соединение 111Ь можно получать в мягких условиях посредством обработки соответствующих трифлатов Шс с пинаколбораном в диоксане в присутствии триэтиламина, катализированного РбС1₂ с получением сложного эфира арилпинаколбороната, который затем обрабатывается галогенидом меди(11) по метанол-водной методике, описанной у №8тс)апо\\· с1 а1. (Сйст Вег. 1960, 2729). Или же соединение ШЬ, где О означает йод, можно получить реакцией вышеуказанного арилпинаколбороната с Иа1 в водном ТГФ в присутствии хлораминов-Т, как описано у 1. НиГГтап е1. а1. (8уп1йе515, 2005, 547).

Соединение 111с можно получить дебензилированием соединения IV посредством гидрирования в спирте, например, МеОН или Е1ОН в присутствии Рб-С. Дебензилирование можно также выполнять другими способами, такими как ВВг₃ в ЭСМ. №ΟΝ в 0М80/120-200°С или ЫСИ в ΌΜΕ/120-200°0

алкил где:

для Ша ф означает ΟΤΙ’,.

для ШЪ ф означает С1, Вг или I для ГПс О означает ОН

III

Соединение IV можно получить алкилированием соединения V либо алкил-, либо алкенилгалогенидом. Обработка соединения V основанием, таким, например, как литий бис(трисметилсилил)амид, натрий бис(трисметилсилил)амид или литий диизопропиламид при температуре -78°С в ТГФ или в другом апротонном растворителе с последующим добавлением электрофила, например алкил- или алкенилгалогенида, дает алкилированное соединение IV.

Соединение V можно получить из соединения VI посредством реакции связывания с арилбороновой кислотой в условиях Сузуки водного карбоната натрия в ДМЭ в присутствии Рб(РРй₃)₄. Аналогичным образом трифлаты можно преобразовать в сложные эфиры - боронаты в вышеописанных условиях и затем связывать с арилбромидами или арилхлоридами для получения соединения V.

Промежуточное соединение VI можно получить из соединения VII с трифторметансульфоновым ангидридом в ДХМ в присутствии 1 экв. пиридина при 0°С.

Промежуточное соединение VII можно получить посредством монодебензилирования соединения

VIII. Селективное монодебензилирование соединения VIII можно осуществить обработкой 1,1 экв. осно

- 16 016908 вания, например гидроксида натрия или гидроксида калия, в растворе этанола или метанола в присутствии катализатора Рб-С в атмосфере водорода в аппарате Парра.

Промежуточное соединение VIII можно легко получить реакцией имеющегося в продаже сложного метилового эфира 3,5-дигидроксифенлуксусной кислоты с бромистым бензилом и карбонатом калия в ДМФ при комнатной температуре.

VIII

Соединение I имеет хиральный центр α при карбоксильной группе и может существовать как один или два энантиомера (или их смесь, где излишек энантиомера может присутствовать или отсутствовать). Показаны энантиомеры И1 (энантиомер В) и !И (энантиомер 8). Чистые энантиомеры И1 и !И можно получить хиральным разделением, используя хиральную колонку. Энантиомеры И1 и !И можно также разделить растворением через образование хиральных аминных солей путем фракционной перекристаллизации. Энантиомеры И1 и !И можно также получить кинетическим растворением рацемической смеси соответствующих сложных эфиров, используя энзимы липазы, например АтапоАк, Атапо Ираке Р8, Атапо ИракеА, Атапо Ираке М, Атапо Ираке Р-15 Атапо Ираке 6 (от В1оса1а1уИск Ичс.) в водных органических растворителях, например в водных ДМФ, ЭМ8О, трет-бутилэтиловым простом эфире или водных растворах 1п1оп Х-100.

Оба энантиомера соединения I можно получить хиральным синтезом. Соединения И1 и !И можно получить удалением хиральных вспомогательных групп из соединении !Ха и кХЬ соответственно, гидроксидом лития в водном растворе ТГФ в присутствии перекиси водорода.

Соединения ГХа и !ХЬ можно получить, связывая соединения Ха или ХЬ соответственно с арилбороновой кислотой или сложным эфиром арилбороновой кислоты и пинакола в условиях Сузуки, например в водных ДМЭ или ТГФ в присутствии карбоната натрия и Рб(РРй₃)₄. Соединения !Ха и !ХЬ также можно получить, связывая соединения Ха или ХЬ, соответственно, с бромидом арилолова или бромидом арилцинка в условиях связывания Стилле, например в ТГФ или ДМЭ с Рб(РРй₃)₄.

- 17 016908

0°С.

Соединения Ха и XЬ можно получить реакцией фенолов XIа и XIЬ, соответственно, с трифторметансульфоновым ангидридом в ДХМ в присутствии амина, такого как триэтиламин, при температуре

Соединения XIа и XIЬ можно получить дебензилированием соединений XIIа и XIIЬ, соответственно, посредством гидрирования в спиртовом растворителе, например, МеОН или ЕЮН, в присутствии Рб-С.

Соединения XIIа и XIIЬ можно получить алкилированием соединений XIIIа и XIIIЬ, соответственно, алкилгалогенидом или алкенилгалогенидом. Обработка соединений XIIIа и XIIIЬ основаниями, например литий бис(трисметилсилил)амидом, натрий бис(трисметилсилил)амидом или литийдиизопропиламидом, при температуре -78°С в ТГФ или других апротонных растворителях с последующим добавлением электрофилов, например алкилгалогенидов или алкенилгалогенидов, дает алкилированные соединения XIIа и XIIЬ соответственно.

Соединения XIIIа и XIIIЬ можно получить из общего промежуточного соединения XIV посредством связывания либо с К-изомером 4-бензилоксазолидинона XVа, либо с 8-изомером 4-бензилоксазолидинона XVЬ по методу Эванса. Промежуточное соединение XIV может реагировать с пивалоилхлоридом, оксалилхлоридом или изопропилхлоридом в ТГФ в присутствии основания, например триэтиламина или Ν-метилморфолина, образуя смешанные ангидриды и кислые хлориды, которые затем реагируют с литиевой солью соединения XVа или XVЬ в ТГФ.

- 18 016908

χιν χνβ хуь

Промежуточное соединение XIV можно получить сложноэфирным гидролизом соединения V основаниями в водно-спиртовом растворе, например ЫОН или ЫаОН в водном растворе метанола.

Процессы синтеза

Если не было указано иное, все реакции проводились в инертной атмосфере. Спектр ЯМР получали на Бгиксг 6ρχ400. ЖХ/МС выполняли на Α§ίΕηΐ 1100, используя колонку ΖОΚΒΑX® 8Β-Ο8, 4,6x75 мм, 3,5 мкм методом А. Скорость потока в колонке составляла 1 мл/мин, а в качестве растворителей использовалась вода и ацетонитрил (0,1% ΤΡΑ) с вводимым объемом 10 мкл. Длины волны составляли 254 и 210 нм. Ниже описаны способы

Способ	Скорость потока	Растворитель
А	1 мл/мин	0-1,5 мин 30-95%ΜβΟΝ 1.5- 4,5 мин 95% МеСЫ 4.5- 5 мин 95%-5% МеС-Ν

Сокращения

Ас	ацетил
д	дублет
ДХМ	дихлорметан
дмэ	1,2-диметоксиэтан
ДМФ	Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
и.э.	избыток энантиомера
эк.	эквиваленты
Е1	этил
ЕЮАс	этилацетат
Г	грамм
ч	час
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
К2СО3	карбонат калия
л	литр

- 19 016908

жхмс	жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЬОА	диизопропиламид лития
м	моль
III	мультиплет
Ме	метил
МИН	минута
Моль	моль
ΝΜΚ	ядерный магнитный резонанс
Ч	квартет
К.Т	время удерживания
8	синглет
нас.	насыщенный
1	триплет
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран

Примеры

Пример (ΐ). Получение (4''-хлор-4-трифторметил-[1,1';3,1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты.

Получение 1-бензилокси-3,5 -дибромбензола.

В суспензию ЫаН (4,0 г 60% суспензии в минеральном масле, 100 ммоль) в ТГФ (150 мл) по каплям добавили бензиловый спирт (9,7 мл, 94 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавили 1,3-дибром-5-фторбензол (15,9 г, 62,5 ммоль). Реакция проходила в течение 12 ч при перемешивании при комнатной температуре. Осторожно добавили воду и выпарили ТГФ при пониженном давлении. Остаток экстрагировали изогексаном (х3) и объединенные органические экстракты промыли раствором ЫаОН (1М вод.), водой, рассолом, высушили (Мд8О₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс: петролейный эфир), получая 1-бензилокси-3,5-дибромбензол в виде бесцветной жидкости, 14,7 г с выходом 69%.

¹Н ΝΜΚ (СОС1₃) δ 7.45-7.33 (т, 5Н), 7.30-7.28 (т, 1Н), 7.10-7.08 (т, 2Н), 5.02 (8, 2Н).

Получение сложного этилового эфира (3-бензилокси-5-бромфенил)уксусной кислоты.

К суспензии ЫаН (2,2 г 60% суспензии в минеральном масле, 53,8 ммоль) в диоксане (200 мл) по каплям добавили при комнатной температуре сложный трет-бутиловый этиловый эфир малоновой кислоты (10,2 мл, 53,8 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, прежде чем добавить СиВг (7,7 г, 53,8 ммоль) и 1-бензилокси-3,5-дибромбензол (9,2 г, 26,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником. Осторожно добавили раствор НС1 (1 М вод., 100 мл) и смесь экстрагировали изогексаном (х3). Объединенные органические экстракты промыли раствором НС1 (1М вод.), водой, рассолом, высушили ((Мд8О₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс: петролейный эфир) и получили элюированием восстановленный 1-бензилокси-3,5-дибромбензол (3,2 г, 9,4 ммоль) с выходом 35% и сложный трет-бутиловый этиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-бромфенил)малоновой кислоты (7,2 г, содержит 1,4 экв. сложного трет-бутилового этилового эфира малоновой кислоты, 10 ммоль) в виде бесцветной жидкости с выходом 37%.

Сложный трет-бутиловый этиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-бромфенил)малоновой кислоты (7,2 г, содержит 1,4 экв. сложного трет-бутилового этилового эфира малоновой кислоты 10 ммоль) растворяли в ледяной АсОН (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. АсОН удалили при пониженном давлении. Остаток вылили в раствор Ыа₂СО₃ (нас. вод.) и смесь экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, высушили (Мд8О₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сложный этиловый эфир (3-бензилокса-5бромфенил)уксусной кислоты в виде желтой жидкости с выходом 6,8 г (97%).

Ή ЫМК (СОС1₃) δ 7.44-7.30 (т, 5Н), 7.07-7.03 (т, 2Н), 6.87-6.84 (т, 1Н), 5.03 (8, 2Н), 4.15 (ф 2Н), 3.54 (8, 2Н), 1.26 (1, 3Н).

Сложный этиловый эфир (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты.

В раствор 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (1,5 г, 8,0 ммоль) и К₂СО₃ (14,4 ммоль, 2М вод.) в ДМЭ (25 мл) добавили сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-бромфенил)уксусной кислоты (2,50 г, 7,2 ммоль). В течение 10 мин перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10 вес.%) через реакционную смесь продували азот и полученную в результате смесь нагревали до 80°С в

- 20 016908 течение 4 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали при помощи Е!ОАс (х3). Объединенные органические экстракты промыли нас. Иа₂СО₃, рассолом, высушили (Мд8О₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (Е!ОАс: петролейный эфир) и получили сложный этиловый эфир (5-бензилокси4'-трифторметилбифенилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (2,2 г) в виде бесцветной смолы с выходом 74%.

Ή ИМК (СОС1₃) δ 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.48-7.30 (т, 8Н), 7.13-7.11 (т, 2Н), 6.94-6.91 (т, 1Н), 5.12 (8, 2Н), 4.16 (φ 2Н), 3.64 (8, 2Н), 1.27 (!, 3Н).

Получение сложного эфира (5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты.

В раствор (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (2,5 г, 5,5 ммоль) в Е!ОН (50 мл) добавили 10% Рб/С (5 вес.%), и полученную черную суспензию перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 5 ч. Полученную в результате смесь отфильтровали через целит и выпарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (Е!ОАС: петролейный эфир) и получили сложный этиловый эфир (5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества с выходом 2,3 г (93%).

Получение сложного этилового эфира (5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты.

Трифторметансульфоновый ангидрид (570 мг, 2,0 ммоль) по каплям добавили в раствор сложного этилового эфира (5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (546 мг, 1,69 ммоль) и пиридина (0,41 мл, 5,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С. Температуру поддерживали на уровне 0°С в течение 15 мин, после чего подняли ее до уровня комнатной и смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавили ДХМ, промыли Н2О, Иа2СО3, разбавленной НС1, рассолом, высушили (Мд8О4) и выпарили при пониженном давлении, получив масло желтого цвета. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (Е!ОАС: петролейный эфир), выход 695 мг (96%).

Ή ИМК (СОС1₃) δ 7.72 (б, 2Н), 7.66 (б, 2Н), 7.54 (!, 1Н), 7.39 (!, 1Н), 7.28 (!, 1Н), 4.19 (ф 2Н), 3.73 (8, 2Н), 1.28 (!, 3Н).

Получение сложного метилового эфира (4-хлор-4-трифторметил-[1,1';3'1'']терфенил-5'-ил)уксусной кислоты.

Раствор сложного этилового эфира (5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,2 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (41 мг, 0,24 ммоль), К₂СО₃ (2М раствор в Н₂О, 220 мкл, 0,4 ммоль) в ДМЭ (2,0 мл) нагревали до 80°С в присутствии бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (кат.) в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, разбавили Е!ОАС, промыли Иа2СО3, разбавленной НС1, рассолом, высушили (Мд8О4) и выпарили при пониженном давлении, получив беловатое твердое вещество. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (Е!ОАС: петролейный эфир).

Ή ИМК (СОС1₃) δ 7.71 (8, 4Н), 7.65-7.68 (т, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 7.52-7.48 (т, 2Н), 7.36 (б, 2Н), 3.77 (8, 2Н), 3.74 (8, 3Н).

Получение (4''-хлор-4-трифторметил-[1,1';3,1 ]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты.

Раствор ИаОН (1 мл, 1М вод.) добавили в раствор сложного этилового эфира (5бензилоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (50 мг) в Е!ОН (2 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили раствором НС1 (2М вод.) и экстрагировали Е!ОАС (х3). Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, высушили (Мд8О4), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получив бесцветное твердое вещество с выходом 90%.

Ή ИМК (СОС1₃) δ 7.71 (8, 4Н), 7.65-7.68 (т, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 7.52-7.48 (т, 2Н), 7.36 (б, 2Н), 3.79 (8, 2Н). ЖХМС КТ = 3,4 мин (389 М-Н).

Аналогичным образом, используя соответствующую бороновую кислоту, были получены

Пример Νο	Название	Метод ЖХ	время удерживания (мин)
(й)	(4 -Трифторм эти л- [1,1';3',1 ]терфенил-5’ил)уксусная кислота (II)	А	3,3 (М-Н 355)
(ίίί)	(З-ХлорЛ’-трифторметил [1Д ’;3\ 1 ]терфенил-5ил)уксусная кислота (III)	А	3,5 (М-Н 389)
(ίν)	(4 -Гидрокси -4' ’’Трифторметил[ 1Д ’;3'Д ]терфенил-5’ил)уксусная кислота (IV)	А	2,9 (М-Н 372)

- 21 016908

Пример (ν). Получение (4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты.

Получение сложного метилового эфира (3,5-бис-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты.

Трифторметансульфоновый ангидрид (7,05 г, 25,0 ммоль) по каплям добавили в раствор сложного метилового эфира 3,5-дигидроксифенилуксусной кислоты (1,80 г, 10,0 ммоль) и пиридина (4,9 мл, 60,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С. Температуру поддерживали на уровне 0°С в течение 15 мин, после чего подняли ее до уровня комнатной и перемешивали смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ, промыли Н₂О, №₂СОз, разбав. НС1, рассолом, высушили (Мд8О₄) и выпарили при пониженном давлении, получив масло желтого цвета. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс: петролейный эфир), выход 4,0 г (89%).

Ίΐ ΝΜΒ (СПС1₃) δ 7.31 (б, 2Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 3.74 (к, 3Н), 7.73 (к, 2Н).

Получение сложного метилового эфира (4.4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты.

Раствор сложного метилового эфира (3,5-бис-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты (250 мг, 0,56 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (219 мг, 1,4 ммоль), К₂СО₃ (2М раствор в Н₂О, 1,1 мл, 2,24 ммоль) в ДМЭ (4,0 мл) нагревали до 80°С в присутствии бис(тритетрабутилфосфин)палладия(0) (кат.) в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, развели ЕЮАс, промыли №₂СО_з, развед. НС1, рассолом, высушили (Мд8О₄) и выпарили при пониженном давлении, получив беловатое твердое вещество. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс: петролейный эфир).

'Н ΝΜΒ (СПС1₃) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.55 (б, 4Н), 7.46 (б, 2Н), 7.42 (б, 4Н), 3,75 (к, 2Н), 3.73 (к, 3Н).

Получение (4,4-дихлор-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты.

Сложный метиловый эфир (4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты гидролизовали в ранее описанных условиях, получив (4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусную кислоту в виде прозрачного масла.

Ίΐ ΝΜΒ (СПС1₃) δ 7.61-7.63 (т, 1Н), 7.54 (б, 4Н), 7.45-7.62 (т, 2Н), 7.42 (б, 2Н), 3.78 (к, 2Н), ЖХМС метод А ВТ=3,5 мин.

Аналогичным образом, используя подходящую бороновую кислоту, были получены

Пример Νο	Название	Метод ЖХ	Время удерживания (мин)
(νί)	[ 1,1 ';3', 1] Терфенил-5'-илуксусная кислота (VI)	А	3,1
(νϋ)	(4,4-Бис-трифторметил- [ 1,1 ';3', 1 и]терфенил-5'ил)уксусная кислота (VII)	А	3,4
(νίη)	(4,4-Дифтор- [ 1,1 ';3', 1 ]терфенил-5'ил)уксусная кислота (VIII)	А	3,1
(ίχ)	(3,3-Дихлор- [1, Г;3', 1 ]тсрфепил-5'- ил)уксусная кислота (IX)	А	3,5
(χ)	(3,3-Бис-трифторметил- [1,Г;3’,1]терфенил-5'- ил)уксусная кислота (X)	А	3,4
(χί)	(4,4-Диметил- [ 1, Г;3‘, 1 ]терфенил-5 ил)уксусная кислота (XI)	А	3,2
(χίϊ)	(4,4-Диметокса- [ 1 ,Г;3', 1 ]терфенил-5 ил)уксусная кислота (XII)	А	3,1

Пример (хш). Получение 2-(4,4-дихлор-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты.

Получение сложного метилового эфира 2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты.

- 22 016908

Раствор БОА (0,18 мл 1,8М в ТГФ, 0,31 ммоль) по каплям добавили в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира (4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, после чего по каплям добавили йодопропан (0,035 мл, 0,31 ммоль). В течение ночи реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Осторожно добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и остаток распределили между ЕЮАс и водой. Водные слои экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические слои промыли водой, рассолом, высушили (Μ§8Ο₄), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс: петролейный эфир) с выходом 70 мг (66%).

Ή ΝΜΒ (СЭС1₃) δ 7.60 (ΐ, 1Н), 7.55 (ά, 4Η), 7.48 (ά, 2Η), 7.42 (ά, 4Η), 3.65-3.72 (т, 4Η), 2.11-2.23 (т, 1Η), 1.78-1.89 (т, 1Η), 1.28-1.40 (т, 4Η), 0.94 (ΐ, 3Н).

Получение 2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты.

Сложный метиловый эфир 2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты гидролизовали в ранее описанных условиях для получения 2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты в виде прозрачного масла.

Примеры (χίν) и (χν). Получение (В)-2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты и (8)-2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты.

Энантиомеры 2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5-ил)пентановой кислоты разделили на 80 мм Ι.Ό. Динамическая колонка с аксиальным сжатием, наполненная 500 г 20-мкм СЫта1рак АО [3,5 диметилфенилкарбаматом амилозы (Оа1се1)] длины фильтрующего слоя: 21 см с этанолом и 0,1% ТФУ в качестве элюента при скорости потока 80 мл/мин при температуре окружающей среды. Первый пик колонны при 18.25 мин был обозначен как В*, а второй пик при 24,75 мин был обозначен как 8*.

Пример (χνί). Получение 4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-карбоновой кислоты.

Получение 4,4-дихлор-[1,1';3',1 ]терфенил-5'-карбонитрила.

4,4-Дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-карбонитрил получили аналогично примеру 5, заменив сложный метиловый эфир 3,5-дигидроксифенилуксусной кислоты 3,5-дигидроксибензонитрилом.

Ή ΝΜΒ (СОС1₃) δ 7.91 (ΐ, 1Η), 7.80 (ά, 2Н), 7.52-7.52 (т, 4Η), 7.45-7.49 (т, 4Η).

Получение 4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-карбоновой кислоты.

Суспензию 4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-карбонитрила (40 мг, 0,12 ммоль) в ΕΐΟΗ (1 мл) и ΝαΟΗ (25% вод., 0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный коричневый раствор выпарили до сухости, подкислили развед. ИСТ и полученный осадок экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промыли рассолом, высушили (Мд8О₄) и выпарили, получив беловатое твердое вещество. В результате растирания с бензином/ЕЮАс образовалось бежевое твердое вещество с выходом 23 мг (55%).

Ή ΝΜΒ (ΜΌΟΌ) δ 8.24 (ΐ, 1Η), 8.06 (ά, 2Н), 7.71-7.74 (т, 4Н), 7.48-7.52 (т, 4Н). ЖХМС метод А ВТ=3,6 мин.

Пример (χνίί). Получение 5-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-1Н-тетразола.

Смесь 4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-карбонитрила (50 мг, 0,15 ммоль), азида натрия (20 мг, 0,31 ммоль) и хлорида аммония (16 мг, 0,31 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали до 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь подкислили 1М раствора ΗΟ. налитого в воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли рассолом, высушили (№ь8О.-|) и растворитель удалили под вакуумом, получив 5(4,4-дихлор-[1,1';3',]терфенил-5'-ил)-1Η-тетразол с выходом 36 мг (64%) в виде беловатого твердого вещества.

Ή ΝΜΒ (ΌΜ8Ο) δ 7.49 (ά, 2Η), 7.23 (ΐ, 1Н), 7.17 (8 Ьг, 1Н), 6.96-6.99 (т, 4Н), 6.71-6.74 (т, 4Н), ЖХМС метод А ВТ=3,5 мин.

Пример 1. 2-(3,5-Дифтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СР₃

а) Сложный метиловый эфир (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты

- 23 016908

Смесь сложного метилового эфира (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты (от А1бпск 70 г, 0,385 моль), бензилбромида (137 мл, 1,16 моль), карбоната калия (160 г, 1,16 моль) и ДМФ (1,5 л) в атмосфере Ν₂ механически перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь вылили при перемешивании в смесь 1,5 л воды со льдом. Осадок был получен фильтрацией и затем промыт гептаном, чтобы удалить бензилбромид и получить указанные в заголовке соединения (123,7

г) в виде коричневого твердого вещества, которое затем было высушено воздухом для следующей реак ции.

Ή-ΝΜΚ (СОС1₃): δ 3.60 (8, 2Н), 3.71 (8, Н), 5.05 (8, 4Н), 6.60 (8, 3Н), 7.35-7.50 (т, 10Н).

Рассчит. для С₂₃Н₂₂О₄ (М+Н) 363.15, найдено 363.

Ь) Сложный этиловый эфир 3-бензилокси-5-гидроксифенил)уксусной кислоты

Раствор 50 г (1,38 моль) сложного метилового эфира 3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты и №ОН (6,6 г, 1,65 моль) в 1 л ЕЮН в присутствии 10% Рб-С гидрировали в аппарате Парра до израсходования 1 экв. водорода. Смесь подкислили концентрированной НС1 и затем удалили катализатор и растворитель, получив масляный остаток. Неочищенный продукт очистили хроматографией на силикагелевой колонке КСО, используя в качестве элюентов ЕЮАС (градиент от 10 до 75% ЕЮАс), и получили 25 г (выход 65%) указанного в названии соединения.

Ή-ΝΜΚ (СОС1₃): δ 1.15-1.20 (ΐ, 3Н), 3.4 (8,2Н), 4.05-4.1 (д, 2Н), 4.9 (8, 2Н), 5.5 (8, 1Н), 6.4 (8, 2Н), 6.5 (8, 1Н), 7.20-7.35 (т, 5Н).

Рассчит. для С1₇Н₁₈О₄ (М+Н) 287.3, найдено 287.

с) Сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты

В раствор сложного этилового эфира 3-(бензилокси-5-гидроксифенил)уксусной кислоты (74,4 г, 0,26 моль) в дихлорметане (700 мл) добавили пиридин (62,5 мл, 0,78 моль). Смесь охладили до 0°С. К охлажденной смеси добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (65,6 мл, 0,39 моль) в течение 1,5 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С, и перемешивали еще 0,5 ч при 0°С. Эту реакционную смесь вылили в смесь 1Ν НС1 (420 мл) и водного льда (105 г) и перемешивали в течение 0,5 ч. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные фракции промыли водой (2x100 мл), насыщенным водным раствором NаΗСО₃ (2x100 мл) и рассолом (2x100 мл). Органические вещества высушили (Мд8О₄) и концентрировали под вакуумом, получив красноватую жидкость (108 г), которая использовалась на следующей ступени без дальнейшей очистки.

Рассчит. для С1₈Н1₇Е₃О₆8 (М+Н) 419.07, найдено 419,1.

б) Сложный этиловый эфир (5-бензилокси-4'-трифторменилбифенил-3-ил)уксусной кислоты

СР₃

Смесь сложного этилового эфира (3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты (108 г, 0,26 моль), 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (55,6 г, 0,29 моль), 1,2диметоксиэтана (1,1 л) и водного №ьСО₃ (2М, 129 мл, 0,26 моль) механически перемешивали, продувая Ν₂, при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой системе добавили Рб(Рй₃)₄ (480 мг, 0,42 ммоль) и нагревали с обратным холодильником (95°С) в течение 2,5 ч. Красно-коричневую смесь разбавили

- 24 016908

ΕΐΟΑс (0,5 л) и промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (3x200 мл) и рассолом (2x200 мл). Органическую фракцию высушили (№1₂8О₄) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили хроматографией на колонке с силикагелем 18СО и получили сложный этиловый эфир (5бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (107 г, 100%).

Ή-ΝΜΚ (СБС1₃): δ 1.26 (ΐ, 3Н), 3.66 (8, 2Н), 4.17 (ф 2Н), 5.12 (8, 2Н), 6.99 (8, 1Н), 7.12 (8, 2Н), 7.347.49 (т, 5Н), 7.67 (8, 4Н).

Рассчит. для С₂₄Н₂₁Р₃О₃ (М+Н) 415.14, найдено 415.2.

е) Сложный этиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-ановой кислоты

В раствор соединения 16 (4,9 г, 11,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С по каплям добавили Ь1[М(81Мез)₂] (1Ν в ТНР, 14,2 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем по каплям добавили 3-бром-2-метилпропен (1,25 мл, 12,4 ммоль). Раствор медленно подогрели до -35°С и перемешивали при -35°С в течение 0,5 ч. Реакцию резко остановили насыщенным раствором №Н₄С1 и экстрагировали ΕΐΟΑ^ Органические экстракты высушили (Ыа₂8О₄), концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получив указанное в названии соединение (5,1 г, 92%) в виде прозрачного масла.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, (ΉΙ.ΟΚΟΙΌΚΜ-Ι)) δ ррт 1.19-1.29 (т, 3 Н), 1.74 (8, 3 Н), 2.47 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 4.11 (т, 2Н), 4.72 (8, 1Н), 4.77 (8, 1Н), 5.12 (8, 2Н), 7.03 (8, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 7.35-7.48 (т, 5Н), 7.67 (8, 4Н).

Рассчит. для С₂₈Н₂₇Р₃О₃ (М+Н) 469.19, найдено 469.

ί) Сложный этиловый эфир 2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты

Смесь соединения 1е (5,1 г, 10,9 ммоль), 10% Рб/С (500 мг) в ЕЮН (50 мл) гидрировали в атмосфере Н₂ (40 пси) в смесителе в течение 20 ч. Полученную в результате смесь отфильтровали через целит, а фильтрат концентрировали, получив указанное в названии соединение (4,2 г, 100%) в виде прозрачного масла.

'Н-ΝΜΚ (300 МГц, СтО^РО^-П) δ ррт 0.92 (б, 1=6.6 Гц, 6Н), 1.25 (т, 3 Н), 1.49-1.61 (т, 1Н), 1.65-1.70 (т, 1Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 3.67 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 4.10-4.29 (т, 2Н), 6.91 (8, 1Н), 6.97 (ΐ, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.08 (8, 1Н), 7.65 (8, 4Н).

Рассчит. для С₂1Н₂₃Р₃О₃ (М+Н) 381.16, найдено 381.

д) Сложный этиловый эфир 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты

В раствор соединения 1Г (2,8 г, 7,36 ммоль) и Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонимида) (3,16 г,

- 25 016908

8,83 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфере Ν₂ добавили Ε!₃Ν (2,05 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получив указанное в заголовке соединение (3,7 г, 98%) в виде бесцветного густого масла.

¹Η-ΝΜΡ (400 МГц, СНЕОРОЕОКМ-Ό) δ ррт 0.94 (бб, 1=6.60, 1.47 Гц, 6Н), 1.22-1.28 (т, 3Н), 1.461.52 (т, 1Н), 1.69 (δ, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1Н), 1.98-2.06 (т, 1Н), 3.75 (1, 1=7.83 Гц, 1Н), 4.10-4.21 (т, 2Н), 7.31 (8, 1Н), 7.38 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.65-7.75 (т, 4Н).

Рассчит. для С₂₂Н₂₂Е₆О₅8 (М+Н) 513.11, найдено 513.

11) 2-(3,5-Дифтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Смесь соединения 1д (50 мг, 0,098 ммоль), 3,5-дифторбензолбороновой кислоты (23 мг, 0,146 ммоль), Рб(РР1₃)₄ (23 мг, 0,0196 ммоль) и №ьСО₃, (2Ν в Н₂О, 0,098 мл, 0,196 ммоль) в ДМЭ (1 мл) нагревали при 85°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор распределили между ЕЮЛс и Н₂О. Органический слой высушили (№₂8О₄). концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получив промежуточное соединение сложного этилового спирта.

Смесь промежуточного соединения и №1ОН (2Ν в Н₂О, 0,147 мл, 0,294 ммоль) в ТГФ-МеОН (0,6 мл-0,6 мл) перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Добавили СН₂С1₂ и воду и смесь подкислили 1Ν НС1. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои высушили, концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получив 30 мг (69%, 2 шага) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.

’Н-ΝΜΚ. (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.88 (бб, 1=6.60, 3.18 Гц, 6Н), 1.43-1.50 (т, 1Н), 1.66 (ббб, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1Н), 1.92-1.98 (т, 1Н), 3.76 (1, 1=7.83 Гц, 1Н), 6.87 (й, 1=9.08, 2.29 Гц, 1Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 7.55 (б, 1=1.47 Гц, 1Н), 7.58-7.60 (т, 1Н), 7.66-7.72 (т, 3Н), 7.79 (б, 1=8.07 Гц, 2Н).

Пример 2. 2-(2,4-Дифтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Соединение, указанное в заголовке, было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединения из примера 1д) с 2,4-дифторфенилбороновой кислотой при условиях, описанных в примере 1.

’Н-ΝΜΡ (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.87 (бб, 1=6.60, 2.45 Гц, 6Н), 1.46 (б!, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.64 (ббб, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1Н), 1.93 (б!, 1=13.63, 7.61 Гц, 1Н), 3.72 (!, 1=7.83 Гц, 1Н), 6.96-7.02 (т, 2Н), 7.42-7.52 (т, 2Н), 7.55-7.60 (т, 2Н), 7.64-7.70 (т, 2Н), 7.73-7.77 (т, 2Н).

Пример 3. 2-(4-Хлор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕз

Соединение, указанное в заголовке, было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-хлорфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

¹Н-ЫМК. (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.87 (бб, 1=6.60, 3.18 Гц, 6Н), 1.41-1.51 (т, 1Н), 1.65 (ббб, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1Н), 1.95 (ббб, 1=13.57, 7.70, 7.58 Гц, 1Н), 3.74 (!, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.33-7.40 (т, 2Н), 7.50-7.59 (т, 4Н), 7.65 (8, 1Н), 7.67 (б, 1=1.47 Гц, 2Н), 7.75 (б, 1=8.31 Гц, 2Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂₂С1Е₃О₂ (М+Н) 447.13, найдено 447.

Пример 4. 2-(4-Изопропил-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

- 26 016908

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение получили посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-изопропилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ΜβΘΌ) δ ррт 0.88 (άά, 1=6.60, 3.42 Гц, 6Н), 1.20 (ά, 1=6.85 Гц, 6Н), 1.44-1.49 (т, 1Н), 1.64-1.67 (т, 1Н), 1.91-1.96 (т, 1Н), 2.83-2.88 (т, 1Н), 3.73 (ΐ, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=8.07 Гц, 2Н), 7.51 (άά, 1=8.44, 1.83 Гц, 4Н), 7.67 (т, 3Н), 7.77 (ά, 1=8.07 Гц, 2Н).

Рассчит. для С₂₈Н₂₉С1Р₃О₂ (М+Н) 455.5, найдено 455.

Пример 5. 2-(4,4-бис-Трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СНЬОКОРОКМ-Ό) δ ррт 0.93-1.02 (т, 6Н), 1.59 (άΐ, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.79 (άάά, 1=13.76, 7.34, 7.03 Гц, 1Н), 2.08 (άΐ, 1=13.69, 7.58 Гц, 1Н), 3.84 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.26 (8, 2 Н), 7.58 (ά, 1=1.47 Гц, 2Н), 7.68-7.75 (т, 7Н).

Пример 6. 2-(2,4-бис-Трифторметил-[1,1;3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 2-трифторметилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СНЬОКОРОКМ-Ό) δ ррт 0.86-0.97 (т, 6Н), 1.54 (άΐ, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.751.85 (т, 1Н), 2.01 (άάά, 1=13.94, 7.95, 7.70 Гц, 1Н), 3.78 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.36 (8, 1 Н), 7.38 (ά, 1=7.34 Гц,

1Н), 7.45-7.53 (т, 2Н), 7.56-7.62 (т, 2Н), 7.67-7.78 (т, 5Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₂С1Р₆О₂ (Μ+Να) 503.44, найдено 503.

Пример 7. 4-Метил-2-(3,5,4-трис-трифторметил-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного

- 27 016908 этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 3,5-бис -трифторметилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СНЬОВОЕОВМ-Ό) δ ррт 0.94-1.01 (т, 6Н), 1.54-1.65 (т, 1Н), 1.79 (ббб, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1Н), 2.04-2.15 (т, 1Н), 3.85 (ί, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.56 (б, 1=1.71 Гц, 1Н), 7.64 (к, 1Н),

7.67 (ί, 1=1.59 Гц, 1Н), 7.73 (к, 4Н), 7.90 (к, 1Н), 8.02 (к, 2Н).

Пример 8. 2-(2-Фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 2-фторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СНЬОВОЕОВМ-Ό) δ ррт 0.94 (16, 1=19.93, 6.60 Гц, 6Н), 1.58 (άί, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.78 (ббб, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1Н), 2.01-2.11 (т,1Н), 3.80 (1, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.16-7.27 (т, 2Н), 7.29-7.40 (т, 1Н), 7.47 (1б, 1=7.70, 1.71 Гц, 1Н), 7.52-7.61 (т, 2Н), 7.66-7.76 (т, 5Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂₂Г₄О₂ (М+№) 453.16, найдено 453.

Пример 9. 2-(3-Фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СГ₃

Указанное в заголовке соединение получили посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 3-фторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СНЬОВОЕОВМ-Ό) δ ррт 0.89-1.00 (т, 6Н), 1.58 (б1, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.78 (ббб, 1=13.76, 7.34, 7.03 Гц, 1Н), 2.01-2.13 (т, 1Н), 3.82 (1, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.05-7.13 (т, 1Н), 7.32 (бб, 1=10.03, 1.47 Гц, 1Н), 7.36-7.47 (т, 2Н), 7.52-7.61 (т, 2Н), 7.66-7.76 (т, 5Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂₂Г₄О₂ (М+№) 453.16, найдено 453.

Пример 10. 2-(4-Фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СР₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-фторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СНЬОВОЕОВМ-Ό) δ ррт 0.88-0,99 (т, 6Н), 1.57 (ббб, 1=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1Н), 1.77 (ббб, 1-13.88, 7.21, 7.03 Гц, 1Н), 2.02-2.11 (т, 1Н), 3.80 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.11-7.20 (т, 3Н), 7.51-7.65 (т, 4Н), 7.68-7.73 (т, 4Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂₂Г₄О₂ (М+№) 453.16, найдено 453.

Пример 11. 4-Метил-2-(4-метил-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

- 28 016908

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-метилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СНЬОКОГОКМ-Ό) δ ррт 0.94 (1, 1=6.60 Гц, 6Н), 1.50-1.62 (т, 1Н), 1.6 (8, 1Н), 2.03-2.13 (т, 4Н), 3.81 (1, 1=7.80 Гц, 1Н), 7.25-7.33 (т, 3Н), 7.49-7.60 (т, 4Н), 7.67-7.77 (т, 4Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₅ГзО₂ (М+Н) 427.18, найдено 427.

Пример 12. 2-(3,4''-бис-Трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СРз

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединения из примера 1д) с 3-трифторметилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СНЬОКОРОРМ-Ό) δ ррт 0.88-0.99 (т, 6Н), 1.53-1.63 (т, 1Н), 1.78 (666, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1Н), 2.0-2.15 (т, 1Н), 3.83 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.56-7.61 (т, 3Н), 7.63-7.74 (т, 6Н), 7.74-7.86 (т, 2Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₂Г₆О₂ (М+Н) 481.44, найдено 481.

Пример 13. 2-(4-Хлор-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СР₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-хлор-3-фторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СНЬОКОГОКМ-Ό) δ ррт 0.88-0.99 (т, 6Н), 1.58 (61, 1=13.21, 6.60 Гц, 1Н), 1.77 (666, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1Н), 2.07 (666, 1=13.57, 7.83, 7.70 Гц, 1Н), 3.82 (1, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.45-7.50 (т, 1Н), 7.52-7.58 (т, 2Н), 7.61-7.69 (т, 1Н), 7.71 (8, 4Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂₁С1Г₄О₂ (М+Н) 465.88, найдено 465.

Пример 14. 4-Метил-2-(3,4,5-трифтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

- 29 016908

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 3,4,5-трифторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

¹Н-ЫМК (400 МГц, СНЬОКОЕОКМ-Ό) δ ррт 0.92 (б, 1=6.60 Гц, 6Н), 1.50-1.58 (т, 1Н), 1.70-1.78 (т, 1Н), 2.01-2.15 (т, 1Н), 3.75-3.81 (т, 1Н), 7.18-7.25 (т, 2Н), 7.46 (8, 1Н), 7.52-7.58 (т, 2Н), 7.63-7.73 (т, 4Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂₀Е₆О₂ (М+Να) 489.42, найдено 488.4.

Пример 15. 2-(3,5-Дихлор-4''-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 3,5-дихлорфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

¹Н-ЫМК (400 МГц, СНЬОКОЕОКМ-Ό) δ ррт 0.96 (б, 1=6.60 Гц, 6Н), 1.58 (б1, 1=13.45, 6.72 Гц, 1Н), 1.77 (ббб, 1=13.76, 7.34, 7.03 Гц, 1Н), 2.09 (ббб, 1=13.45, 7.83, 7.58 Гц, 1Н), 3.83 (ΐ, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.38 (ΐ, 1=1.83 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1=1.71 Гц, 2Н), 7.52 (8, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 7.71-7.77 (т, 4Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂1С1₂Е₃О₂ (М+Н) 482.33, найдено 482.

Пример 16. 2-(4-Циано-4-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-цианофенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

¹Н-ЫМК (400 МГц, МеОО) δ ррт 0.88 (бб, 1=6.60, 3.18 Гц, 6Н), 1.47 (6ϊ, 1=13.45, 6.72 Гц, 1Н), 1.66 (ббб, 1=13.63, 7.09, 6.91 Гц, 1Н), 1.91-2.00 (т, 1Н), 3.77 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.61 (бб, 1=4.16, 1.71 Гц, 2Н),

7.68 (б, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.73-7.81 (т, 7Н).

Пример 17. 2-(3-Циано-4-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

- 30 016908

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 3-цианофенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

'Н-\\1К (400 МГц, МеОН) δ ррт 0.88 (бб, 1=6.60, 3.18 Гц, 6Н), 1.47 (б1, 1=13.45, 6.72 Гц, 1Н), 1.66 (ббб, 1=13.63, 7.09, 6.91 Гц, 1Н), 1.91-2.00 (т, 1Н), 3.77 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.61 (бб, 1=4.16, 1.71 Гц, 2Н),

7.68 (б, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.73-7.81 (т, 7Н).

Пример 18. 2-(4-Циано-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-циано-3-фторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

'Н-\\1К (400 МГц, МеОН) δ ррт 0.88 (бб, 1=6.60, 2.93 Гц, 6Н), 1.46 (б1, 1=13.45, 6.72 Гц, 1Н), 1.66 (ббб, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1Н), 1.96 (ббб, 1=13.27, 7.95, 7.64 Гц, 1Н), 3.78 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.59-7.70 (т, 6Н), 7.72-7.82 (т, 4Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₁Р₄ЫО₂ (М+Н) 456.44, найдено 456.

Пример 19. 2-(3-Циано-4-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 3-циано-4-фторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

'Н-\\1К (400 МГц, МеОН) δ ррт 0.87 (бб, 1=6.48, 2.81 Гц, 6Н), 1.47 (б1, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.65 (ббб, 1=13.63, 7.09, 6.91 Гц, 1Н), 1.92-2.00 (т, 1Н), 3.71-3.77 (т, 1Н), 7.54 (1б, 1=7.70, 1.47 Гц, 1Н), 7.597.61 (т, 1Н), 7.65-7.72 (т, 3Н), 7.77-7.81 (т, 2Н), 7.86-7.89 (т, 1Н), 7.96 (ббб, 1=8.80, 5.14, 2.45 Гц, 1Н), 8.02 (бб, 1=5.99, 2.32 Гц, 1Н).

Рассчит. для С₂₆Н_2!Р₄ЫО₂ (М+Н) 456.44, найдено 456.

Пример 20. 4-Метил-2-(4-трифторметокси-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

- 31 016908

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ΜβΟΌ) δ ррт 0.87-0.98 (т, 6Н), 1.56 (61, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.75 (61, 1=13.76, 6.94 Гц, 1Н), 1.98-2.08 (т, 1Н), 3.84 (1, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.36 (1, 1=8.56 Гц, 2Н), 7.64 (6, 1=5.62 Гц, 2Н), 7.707.80 (т, 5Н), 7.84-7.89 (т, 2Н).

Пример 21. 2-(4-Метансульфонил-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного

4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой

Указанное в этилового эфира кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-метилсульфонилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ΜβΟΌ) δ ррт 0.98 (66, 1=6.60, 3.18 Гц, 6Н), 1.57 (61, 1=13.45, 6.72 Гц, 1Н), 1.77 (666, 1=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1Н), 2.06 (666, 1=13.57, 7.70, 7.58 Гц, 1Н), 3.17 (8, 3 Н), 3.87 (1, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.72 (6, 1=1.71 Гц, 2Н), 7.78 (6, 1=8.56 Гц, 2Н), 7.87-7.91 (т, 3Н), 7.95-7.98 (т, 2Н), 8.05-8.08 (т, 2Н).

Пример 22. 2-(4-Хлор-3,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-хлор-З-трифторметилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, ΜβΟΌ) δ ррт 0.85-0.96 (т, 6Н), 1.42-1.54 (т, 1Н), 1.65 (666, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1Н), 1.96 (66, 1=13.57, 7.21 Гц, 1Н), 3.76 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.56-7.92 (т, 10Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂1С1Р₆О₂ (Μ+Να) 537.11, найдено 537.

Пример 23. 2-(2,5-Дихлор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

получено

Указанное в заголовке соединение было посредством связывания по Сузуки сложного

- 32 016908 этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 2,5-дихлорфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, \1еО1)) δ ррт 0.97-1.08 (т, 6Н), 1.59 (бб, 1=13.33, 6.72 Гц, 1Н), 1.78 (6ΐ, 1=13.76,

6.94 Гц, 1Н), 2.04 (бб, 1=13.45, 7.34 Гц, 1Н), 3.85 (ΐ, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.39-7.87 (т, 10Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂1С1₂Р₃О₂ (Μ+Ν;·ι) 503.09, найдено 503.

Пример 24. 2-(4-Метокси-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение было получено посредством связывания по Сузуки сложного этилового эфира 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-метоксифенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, \1еО1)) δ ррт 0.79-0.90 (т, 6Н), 1.46 (ббб, 1=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1Н), 1.64 (ббб, 1=13.63, 7.09, 6.91 Гц, 1Н), 1.87-1.98 (т, 1Н), 3.67-3.77 (т, 4Н), 6.87-6.95 (т, 2Н), 7.43-7.54 (т, 4Н), 7.59-

7.69 (т, 3Н), 7.73 (б, 1=8.07 Гц, 2Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₅Р₃О₃ (Μ+Ыа) 465.18, найдено 465.

Пример 25. 2-(4,4-бис-Трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпента-4-новая кислота

Смесь сложного метилового эфира (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты (2 г, 11 ммоль), Νфенил-бис-(трифторметансульфонимида) (8,6 г, 24.2 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере Ν₂ добавили в Εΐ3Ν (6,1 мл, 44 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очистили хроматографией на колонке, получив промежуточное соединение бис-трифлат.

Промежуточное соединение бис-трифлат в условиях такого же процесса связывания по Сузуки, как в примере 1Н, дало указанное в заголовке соединение 25а.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СтО^РО^-П) δ ррт 3.74 (8, 3Н), 3.79 (8, 2Н), 7.55 (8, 2Н), 7.69-7.78 (т, 9Н).

Рассчит. для С₂₃Н_!6Р₆О₂ (М+Н) 439.11, найдено 439.

Ь) Сложный метиловый эфир 2-(4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпент-4ановой кислоты

- 33 016908

СЕ₃

Вышеописанное промежуточное соединение 25а подвергли такому же процессу алкилирования, как и процесс, описанный в примере 1е, получив указанное в заголовке соединение 25Ь.

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СНРОНОРОНМ-П) δ ррт 1.68 (8, 3Н), 2.46 (44, 1=14.67, 6.36 Гц, 1Н), 2.86 (44, 1=14.55, 9.17 Гц, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 3.90 (44, 1=9.17, 6.48 Гц, 1Н), 4.69 (4, 1=16.38 Гц, 2Н), 7.51 (4, 1=1.47 Гц, 2Н), 7.58-7.68 (т, 9Н).

Рассчит. для С₂₇Н₂₂Р₆О₂ (М+Н) 493.15, найдено 493.

с) 2-(4,4-бис-Трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпент-4-ановая кислота.

Смесь промежуточного соединения 25Ь (40 мг, 0,081 ммоль) и №1ОН (2Ν (двунормальный раствор) в Н₂О, 0,121 мл, 0,243 ммоль) в ТГФ-МеОН (0,6 мл-0,6 мл) перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Добавили СН₂С1₂ и воду и смесь окислили 1Ν НС1. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои высушили, концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получив 33 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 1.77 (8, 3Н), 2.59 (44, 1=14.43, 7.09 Гц, 1Н), 2.91 (44, 1=14.55, 8.44 Гц, 1Н), 4.01 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 4.76 (8, 2 Н), 7.70 (4, 1=1.47 Гц, 2Н), 7.77 (4, 1=8.31 Гц, 4Н), 7.82-7.90 (т, 5Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₀Р₆О₂ (М+Н) 479.14, найдено 479.

Пример 26. 2-(3-Фтор-4-трифторметокси-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

Раствор 2М ЬОЛ в ТГФ-гептанэтилбензоле (21,5 мл, 43,0 ммоль) по каплям добавляли в течение 12 мин в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты (полученной в примере 1, шаг (а)) (13,0 г, 35,9 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере азота. Температуру поддерживали ниже -70°С в течение еще 50 мин, затем добавили одной порцией 3-бром-2метилпропен (4,0 мл, 39,7 ммоль) и реакционную смесь подогрели до 0°С. Через 2 ч смесь концентрировали ίη уасио, разбавили насыщ. вод. Р1Н₄С1 (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический слой промыли рассолом (100 мл), высушили (Мд§О₄), концентрировали ίη уасио и очистили испарительной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% ЕЮАс в петролейном эфире), получив продукт, указанный в заголовке, в виде желтого масла (14,1 г, 94%).

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СОС1₃): δ 7.42-7.25 (т, 10Н), 6.58 (8, 2Н), 6.52 (8, 1Н), 5.02 (8, 4Н), 4.74 (8, 1Н), 4.66 (8, 1Н), 3.74 (ΐ, 1Н), 3.64 (8, 3Н), 2.79 (44, 1Н), 2.38 (44, 1Н), 1.70 (8, 3Н).

Ь) Сложный метиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-гидроксифенил)-4-метилпент-4-ановой кислоты

- 34 016908

10% Ρά/С (А10г1сЬ саΐ по 205699, 0.55 г) добавили в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(3,5-бис-бензилоксифенил)-4-метилпент-4-ановой кислоты (14,1 г, 33,8 ммоль) и ΝαΟΗ (1,50 г, 37,5 ммоль) в МеОН (180 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч в атмосфере Η₂ (1 атм.), после чего смесь отфильтровали через целит, концентрировали ίη уасио, суспендировали в воде (100 мл) и установили рН 2 при помощи 1М ΗΟ. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2х180 мл); объединенный органический слой промыли рассолом (50 мл), высушили (Μ§8Ο₄), концентрировали ίη νасио и очистили испарительной хроматографией (диоксид кремния, 0-30% ЕЮАс в петролейном эфире), получив указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (7,40 г, 67%).

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СОСЪ): δ 7.41-7.25 (т, 5Н), 6.54 (δ, 1Η), 6.43 (8, 1Η), 6.38 (8, 1Η), 5.01 (8, 3Η), 4.74 (8, 1Η), 4.67 (8, 1Η), 3.70 (ΐ, 1Η), 3.65 (8, 3Η), 2.78 (άά, 1Η), 2.38 (άά, 1Η), 1.71 (8, 3Н);

Массовый спектр (Е81, т/ζ) 325 (Μ-1).

с) Сложный метиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метилпент4-ановой кислоты

ΟΤί

Трифторметансульфоновый ангидрид (3,3 мл, 10,1 ммоль) по каплям добавили в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5-гидроксифенил)-4-метилпент-4-ановой кислоты (4,5 г, 13,8 ммоль) и пиридина (3,0 мл, 38,7 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0°С, а затем подогрели до комнатной температуры. Через 1 ч смесь промыли 1М ΗΟ (50 мл), высушили (Μ§8Ο₄) и концентрировали ίη νасио, получив продукт, указанный в заголовке, в виде масла оранжевого цвета (6,10 г, 96%).

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СОСЪ): δ 7.42-7.30 (т, 5Н), 6.97 (8, 1Η), 6.85 (8, 1Η), 6.78 (8, 1Η), 5.05 (8, 3Η), 4.75 (8, 1Η), 4.64 (8, 1Η), 3.77 (ΐ, 1Η), 3.66 (8, 3Η), 2.77 (άά, 1Η), 2.40 (άά, 1Η), 1.69 (8, 3Η).

ά) Сложный метиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4ановой кислоты

Смесь сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4метилпент-4-ановой кислоты (4,3 г, 9,4 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (2,6 г, 13,7 ммоль), раствора ΚΑΌ₃ (2М, 9,4 мл) и ДМЭ (50 мл) три раза продували Ν₂ перед добавлением Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (400 мг, 0,3 ммоль). Смесь нагрели до 95°С в течение 5 ч (с последующей ВЭЖХ). Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (200 мл) и затем промыли последовательно раствором NаΗСΟ₃ и рассолом. Органический слой высушили (Μ§8Ο₄), отфильтровали и концентрировали ίη νасио, получив указанное в заголовке соединение в виде масла. Остаток использовали как первичный продукт на следующей стадии.

е) Сложный метиловый эфир 2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты

- 35 016908

10% Р6/С (Л16пс11 кат. № 205699, 0,30 г) добавили к перемешиваемому раствору сложного метилового эфира 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-ановой кислоты (2,71 г, 5,96 ммоль) в МеОН (75 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжалось 2 дня в атмосфере Н₂ (1 атм.). Затем смесь отфильтровали через целит, концентрировали ίη уасио, получив нужное соединение (1,83 г, 84%) в виде желтого масла.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СО₃С1): δ 7.70-7.60 (т, 4Н), 7.08 (1, 1Н), 7.00-6.95 (т, 1Н), 6.90-6.87 (т, 1Н), 5.56 (Ьг. 8, 1Н), 3.73-3.65 мин (т, 4Н), 2.04-1.92 (т, 1Н), 1.76-1.64 (т, 1Н), 1.56-1.42 (т, 1Н), 0.92 (6, 6Н).

Р) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил3-ил)пентановой кислоты

Указанное соединение получили с выходом 95% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных на шаге (с).

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СО₃С1): δ 7.77-7.64 (т, 4Н), 7.57-7.54 (т, 1Н), 7.40-7.35 (т, 1Н), 7.31-7.28 (т, 1Н), 3.77 (1, 1Н), 3.70 (8, 3Н), 3.07-1.95 (т, 1Н), 1.75-1.65 (т, 1Н), 1.54-1.40 (т, 1Н), 0.93 (66, 6Н).

Массовый спектр (Ε8Ι, т/ζ): 365 (М-Н).

д) Сложный метиловый эфир 2-(3-фтор-4-трифторметокси-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'ил)-4-этилпентановой кислоты

Указанное соединении получили с выходом 53% из сложного метилового эфира 4-метил-2-(5трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты и 3-фтор-4-трифторметоксифенилбороновой кислоты в условиях, описанных на шаге (6).

’Н-ΝΜΚ (400 МГц, СЭ₃С1); δ ’Н-ΝΜΚ (400 МГц, СПС1₃): δ 7.73 (Ьг, 8, 4Н), 7.63 (1, 1Н), 7.57 (1, 1Н), 7.51 (1, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 3.70 (8, 3Н), 2.07 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.55 (т, 1Н), 0.95 (6, 6Н).

И) 2-(3-Фтор-4-трифторметокси-4''-трифторметил-[1,1';3',1 ]терфенил-5'-ил)-4-этилпентановая кислота

- 36 016908

Смесь сложного метилового

2-(3 -фтор-4-трифторметокси-4 -трифторметилэфира [1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-этилпентановой кислоты (2 мг), ТГФ (1 мл), 10% ЫОН в МеОН (0,3 мл) и Н₂О (0,3 мл) перемешивали при 30°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали ίη уасио, а остаток разбавили Н₂О и затем подкислили концентрированной НС1. Водный раствор экстрагировали ДХМ и отфильтровали через политетрафторэтиленовый фильтр. Раствор концентрировали ίη уасио и получили твердый остаток. Твердое вещество очистили посредством препаративной ВЭЖС с обращенной фазой (МеС^ Н₂О), получив указанный в заголовке продукт (11 мг, 44 %).

¹Н-ЫМК. (СБ₃С1; 400 МГц): δ 7.70 (Ьг. 8, 4Н), 7.61 (1, 1Н), 7.55 (1, 1Н), 7.51 (1, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 3.79 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.55 (т, 1Н), 0.93 (б, 6Н).

Промежуточное вещество А.

Сложный метиловый эфир 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 71% из сложного метилового эфира 2-(3бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метилпент-4-ановой кислоты (полученной в примере 26, шаг (с)) в условиях, описанных в примере 26, шаг (б-ί), используя 3,5-бистрифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (б).

¹Н-ЫМЯ (400 МГц, СО₃С1): δ 7.96 (8, 2Н), 7.94 (8, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 3.80 (1, 1Н), 3.71 (8, 3Н), 2.01 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 0.94 (б, 6Н).

Промежуточное соединение В.

Сложный метиловый эфир 2-(3'-фтор-5-трифторметансульфонилокси-5'-трифторметилбифенил-3ил)-4-метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 66% из сложного метилового эфира 2-(3бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метилпент-4-ановой кислоты (полученной в примере 26, шаг (с)) в условиях, описанных в примере 26, шаг (б-ί), используя 3-фтор-5трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (б).

¹Н-ЫМЯ (400 МГц, СО₃С1): δ ’Н-ММР (400 МГц, СП₃С1): δ 7.58 (8, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.44 (бт, 1Н, ί=9.1 Гц) 7.39 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 3.70 (8, 3Н), 2.03 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 0.94 (б, 6Н, 1=6.8 Гц).

Промежуточное соединение С.

Сложный метиловый эфир 2-(4'-хлор-5-трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3ил)-4-метилпентановой кислоты

- 37 016908

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 70% из сложного метилового эфира 2-(3бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метилпент-4-ановой кислоты (полученной в примере 26, шаг (с)) в условиях, описанных в примере 26, шаг (ά-ί), используя 4-хлор-5трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (ά).

Пример 27. 2-(3-Фтор-4-трифторметокси-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-(3-фтор-4-трифторметокси-3,5-бис-трифторметил[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 73% из сложного метилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении А) и 3-фтор-4-трифторметоксифенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (ά).

Ь) 2-(3-Фтор-4-трифторметокси-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 45% из сложного метилового эфира 2-(3фтор-4-трифторметокси-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (11).

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СО₃С1): δ 7.99 (т, 2Н), 7.89 (т, 2Н), 7.67 (ΐ, 1Н), 7.57 (ΐ, 1Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.39 ( т, 2Н), 3.81 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.55 (т, 1Н), 0.96 (ά, 6Н).

Пример 28. 2-(3-Фтор-4-хлор-3'',5-бис-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

- 38 016908

а) Сложный метиловый эфир 2-(3-фтор-4-хлор-3,5-бис-трифторметил [1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 65% из сложного метилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении А) и 3-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (б).

Ь) 2-(3-Фтор-4-хлор-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 37% из сложного метилового эфира 2-(3фтор-4-хлор-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (к).

¹Н-ЫМК (400 МГц, СО₃С1): δ 8.00 (т, 2Н), 7.90 (т, 2Н), 7.62 (ΐ, 1Н), 7.58 (ΐ, 1Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 7.49 (бб, 1Н), 7.41 (бб, 1Н), 7.34 (бб, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.59 (т, 1Н), 0.97 (б, 6Н).

Пример 29. 2-(3-Фтор-3,5,5''-трис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-(3-фтор-3,5,5-трис-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 91% из сложного метилового эфира 2-(3'фтор-5-трифторметансульфонилокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении В) и 3,5-бис-трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (б).

Ь) 2-(3-Фтор-3,5,5-трис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили выходом 33% из сложного метилового эфира 2-(3фтор-3,5,5-трис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (к).

¹Н-ЫМК (400 МГц, СО СО₃С1): δ 8.01 (Ьг.8, 1Н), 7.91 (Ьг. 8, 1Н), 7.63 (Ьг. б, 2Н, 1=6.1 Гц), 7.59 (Ьг. 8, 2Н), 7.50 (Ьг. б, 1Н, 1=8.3 Гц), 7.37 (Ьг. б, 1Н, 1=8.1 Гц), 3.90 (Ьг. 8, 1Н), 2.14 (Ьг. 8, 1Н), 1.80 (Ьг. 8, 1Н), 1.60 (Ьг. 8, 1Н), 0.97 (Ьг. 8, 6Н)

Пример 30. 2-(3,5-бис-Трифторметил-4''-хлор-3-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4метилпентановая кислота

- 39 016908

а) Сложный метиловый эфир 2-(3,5-бис-трифторметил-4-хлор-3-трифторметил-[1,1';3',1]терфе-

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 50% из сложного метилового эфира 2-(4'хлор-5-трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении С) и 3,5-бис-трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (б).

Ь) 2-(3,5-бис-Трифторметил-4-хлор-3-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 61% из сложного метилового эфира 2-(3,5бис-трифторметил-4-хлор-3-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, 81ер (И).

Ί|-\\1Κ (400 МГц, С1);С1): δ 7.98 (8, 2Н), 7.88 (1Н), 7.85 (1Н), 6.65 (б, 1Н), 7.56-7.50 (т, 3Н), 7.25 (1Н), 3.73 (ΐ, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 1.69 (т, 1Н), 1.47 (т, 1Н), 0.86 (т, 6Н).

Пример 31. 2-(3,5-Дифтор-4-хлор-3-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-(3,5-дифтор-4-хлор-3-триформетил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 40% из сложного метилового эфира 2-(4'хлор-5-трифторметансульфонилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении С) и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (б).

'Н-\\1К (400 МГц, С1)_;С1): δ 7.90 (8, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 7.52 (8, 2Н), 7.15 (б, 2Н), 6.83 (ΐ, 1Н), 3.80 (ΐ, 1Н), 3.70 (8, 3Н), 2.04 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 0.95 (б, 6Н).

- 40 016908

Ь) 2-(3,5-Дифтор-4-хлор-3-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-менилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 99% из сложного метилового эфира 2-(3,5дифтор-4-хлор-3-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (11).

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СБ₃С1): δ 7.89 (б, 2Н), 7.70 (бб, 1Н), 7.61 (к, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.13 (т, 2Н), 6.84 (11, 1Н), 3.84 (1, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 1.58 (т, 1Н), 0.97 (б, 6Н).

Пример 32. 4-Метил-2-(3,5,3-трифтор-5-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-(3,5,3-трифтор-5-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'ил)пентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 95% из сложного метилового эфира 2-(3'фтор-5-трифторметансульфонилокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении В) и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты в условиях, описных в примере 26, шаг (б).

Ь) 4-Метил-2-(3,5,3-трифтор-5-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 36% из сложного метилового эфира 4метил-2-(3,5,3-трифтор-5-трифторметил-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (1).

Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, СБ₃С1): δ 7.63 (Ьг. к, 1Н), 7.60 (Ьг. к, 1Н), 7.55 (Ьг. к, 1Н), 7.49 (Ьг. б, 1Н, 1=9.1 Гц), 7.13 (бт, 2Н, 1=6.3 Гц), 6.84 (1т, 1Н, 1=8.8 Гц), 3.87 (Ьг. к, 1Н,), 2.10 (Ьг. к, 1Н), 1.80 (Ьг. к, 1Н), 1.58 (Ьг. к, 1Н), 0.96 (б, 6Н, 1= 6.1 Гц).

Пример 33. 2-(3,5-Дифтор-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-(3,5-дифтор-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановой кислоты

- 41 016908

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 72% из сложного метилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении А) в условиях, описанных в примере 26, шаг (б).

Ь) 2-(3,5-Дифтор-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 61% из сложного метилового эфира 2-(3,5дифтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (й).

Ή-ИМК (400 МГц, СО₃С1): δ 8.00 (т, 2Н), 7.90 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 7.55 (т 1Н), 7.14 (т, 2Н), 6.84 (т, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.59 (т, 1Н), 0.97 (б, 6Н).

Пример 34. 2-(3-Циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-(3-циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 48% из сложного метилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении А) и 3-цианофенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (б).

Ь) 2-(3 -Циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1;3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 68% из сложного метилового эфира 2-(3циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (й).

Ή-ИМК (400 МГц, СО₃С1): δ 8.02 (т, 2Н), 7.91 (т, 2Н), 7.85 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.5-7.7 (т, 4Н), 3.86 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.57 (т, 1Н), 0.97 (б, 6Н).

Пример 35. 4-Метил-2-(3,5,4-трис-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)пентановая кислота

- 42 016908

а) Сложный метиловый ил)пентановой кислоты

эфир 4-метил-2-(3,5,4''-трис-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 68% из сложного метилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении А) и 3,5-бис-трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (6).

Ь) 2-(3,5-Дифтор-3'',5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 65% из сложного метилового эфира 4метил-2-(3,5,4-трис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (И).

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СО₃С1): δ 8.00 (т, 4Н), 7.92 (т, 2Н), 7.65 (т, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 3.88 (1, 1Н), 2.13 (т, 1Н), 1.79 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н), 0.97 (6, 6Н).

Пример 36. 2-(5-Циано-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

а) Сложный метиловый эфир 2-(5-циано-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 21% из сложного метилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в примере 26, шаг (Г)) и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензонитрила в ус

- 43 016908 ловиях, описанных в примере 26, шаг (ά).

Ь) 2-(5-Циано-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 71% из сложного метилового эфира 2-(5циано-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (1).

Ή-ΝΜΒ (400 МГц, СО₃С1): δ 7.64 (ф 4Н), 7.10 (8, 1Н), 6.97 (8, 1Н), 6.94-6.92 (т, 2Н), 6.89 (8, 1Н), 6.82 (ά, 1Н), 3.70 (ΐ, 1Н), 2.01-1.93 (т, 1Н), 1.75-1.68 (т, 1Н), 1.56-1.51 (т, 1Н), 0.92 (ά, 6Н).

Пример 37. 2-(4-Циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты

а) Сложный метиловый эфир 2-(4-циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4метилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 57% из сложного метилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (полученной в промежуточном соединении А) и 4-цианофенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (ά).

Ь) 2-(3 -Циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1 ]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 37% из сложного метилового эфира 2-(4циано-3,5-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (1).

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СО₃С1): δ 8.00 (т, 2Н), 7.91 (т, 2Н), 7.77 (ά, 2Н), 7.72 (ά, 2Н), 7.66 (ΐ, 1Н), 7.63 (ΐ, 1Н), 7.58 (ΐ, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.58 (т, 1Н), 0.96 (ά, 6Н).

Пример 38. 4-Метил-2-(3,5,3'',5-тетрафтор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

10% Ρά/С (Α1άΓΐοΗ кат. № 205699, 214 мг) добавили при комнатной температуре к перемешиваемо- 44 016908 му раствору сложного метилового эфира 2-(3,5-бис-бензилоксифенил)-4-метилпент-4-ановой кислоты (2,14 г, 5,1 ммоль) и ЫаОН (225 мг, 5,6 ммоль) в МеОН (30 мл). Перемешивание продолжалось в течение 2 ч в атмосфере Н₂ (1 атм.), а затем смесь отфильтровали через целит, концентрированный ίη νасиο, суспендировали в воде (15 мл) и установили рН 2 при помощи 1М НС1. Смесь экстрагировали ДХМ (3x60 мл); объединенный органический слой промыли рассолом (20 мл), высушили (Μд8Ο₄), концентрировали ίη νасиο и очистили испарительной хроматографией (двуокись кремния, 0-20% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получив указанный в заголовке продукт в виде белого сиропа (1,1 г, 90%).

Ь) Сложный метиловый эфир 2-(3,5-бис-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метилпентановой кислоты

Трифторметансульфоноый ангидрид (208 мкл, 1,26 ммоль) по каплям добавили в перемешиваемый раствор сложного эфира 2-(3,5-дигидроксифенил)-4-метилпентановой кислоты (50 мг, 0,21 ммоль) и пиридина (195 мкл, 2,52 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С и подогрели до комнатной температуры. Через 1 ч смесь промыли 1М НС1 (2 мл), высушили ^дЗО^ и концентрировали ίη νасиο, получив указанный в заголовке продукт в виде оранжевого масла (104 мг, 99%). Продукт использовали без последующей очистки на следующем шаге.

с) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-(3,5,3,5-тетрафтор-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)пентановой кислоты

Смесь сложного метилового эфира 2-(3,5-бис-трифторметансульфонилоксифенил)-4метилпентановой кислоты (104 мг, 0,21 ммоль), 3,5-дифторфенилбороновой кислоты (82 мг, 0,52 ммоль), раствора К₂СО₃ (2М, 310 мкл) и ДМЭ (2 мл) 3 раза продули Ν₂, после чего добавили Рб(РРН₃)₄ (10 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали при 95°С в течение ночи (вслед за чем выполнили ВЭЖХ). Реакционную смесь разбавили ΕΐΟΑс (5 мл), а затем последовательно промыли раствором ЫаНСО₃ и рассолом. Органический слой высушили ^дЗОД отфильтровали и концентрировали ίη νасиο, получив указанное в заголовке соединение в виде масла. Остаток очистили испарительной хроматографией (0-15% ΕΐΟΑс в петролейном эфире), получив указанной в заголовке соединение (мг, 84%) в виде желтого масла.

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СО₃С1): δ 7.58 (Ьг. 8, 1Н), 7.52 (Ьг. 8, 2Н), 7.26, (Ьг. 8, Н), 7.15-7.05 (т, 3Н), 6.83, (т, 2Н), 3.79 (Ьг. 8, 1Н), 3.70 (8, 3Н), 2.06 (Ьг. 8, 1Н), 1.73 (Ьг. 8, 1Н), 1.52 (Ьг. 8, 1Н), 0.94 (т, 6Н).

Ь) 4-Метил-2-(3,5,3,5''-тетрафтор-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили с выходом 74% из сложного метилового эфира 4метил-2-(3,5,3,5-тетрафтор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 26, шаг (Н).

Ή-ΝΜΚ (400 МГц, СО₃С1): δ 7.58 (Ьг. 8, 1Н), 7.52 (Ьг. 8, 2Н, 7.25 (т, 1Н), 7.19 (Ьг. 8, 3Н), 6.82 (т, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.55 (т, 1Н), 0.95 (т, 6Н).

Пример 39. (Κ)-2-(4,4-бис-Трифτормеτил-[1,1';3',1]τерфенил-5'-ил)-4-меτилпенτановая кислота

а) 5-Бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота

- 45 016908

СР₃

К раствору сложного этилового эфира (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (120 г, 0,29 моль) в ТГФ (1,2 л) добавили воду (240 мл), Ь1ОН-Н₂О (16 г, 0,32 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор отфильтровали и концентрировали ίη уасио для удаления ТГФ. Полученную в результате густую жидкость подкислили до рН 2, добавив 2Ν водный раствор НС1, и белую суспензию механически перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Влажный белый продукт получили после фильтрации и растворили в ЕЮАс (500 мл). Органический слой отделили от воды, высушили (Мд8О₄) и концентрировали ίη уасио, получив (5-бензилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)уксусную кислоту (105 г, 94%).

Ή-ΝΜΚ. (б₆-ЭМ8О): δ 3.64 (8, 2Н), 5.18 (8, 2Н), 7.02 (8, 1Н), 7.24 (б, 2Н), 7.34-7.50 (т, 5Н), 7.81 (б, 2Н), 7.89 (б, 2Н), 12.25 (Ь8, 0.6Н).

Рассчит. для С₂₂Н1₇Е₃О₃ (М+Н) 387.11, найдено 387.1.

Ь) 4-Бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидин-2-он

К механически перемешиваемому раствору (5-бензилокси-4'-трифторменилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (20 г, 52 ммоль) в ТГФ (104 мл) добавили при -78°С Ν-метилморфолин (6,3 мл, 57 ммоль) и триметилацетилхлорид (7,0 мл, 57 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и при 0°С в течение 1 ч. Белое твердое вещество отфильтровали и получили ангидрид в фильтрате, который снова остудили до -78°С. В отдельной колбе к раствору (К)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона (9,6 г, 54,4 ммоль) в ТГФ (109 мл) при -78°С по каплям добавили НВиЬ1 (1,6М в гексане, 34 мл, 54,4 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С, и перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Такое металлированное хиральное вспомогательное вещество превратили в ангидрид при -78°С и нагревали до 0°С в течение 1,5 ч. Полученную в результате смесь продолжали перемешивать при 0°С в течение 30 мин и охладили, добавив перенасыщеный водный раствор ΝΠ-ιΟ. Раствор разбавили ЕЮАс (200 мл) и органическую фазу промыли насыщенным водным раствором №1НСО₃, (3x100 мл) и рассолом (2x100 мл). Раствор высушили над Мд8О₄, а растворитель удалили под вакуумом. Первичный продукт очистили хроматографией на силикагелевой колонке 18СО и получили 20,3 г (72%) 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолина-2-он в виде белого твердого вещества.

¹Н^МК (СЭС1₃): δ 2.76 (бб, 1Н), 3.26 (бб, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 4.35 (ц, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 5.13 (8, 2Н), 7.04-7.46 (т, 13Н), 7.67 (8, 4Н).

Рассчит. для С₃₂Н₂₆Е^О₄ (М+Н) 546.18, найдено 546.3.

с) 4-Бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еноил]оксазолидин2-он

К бесцветному раствору 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидина-2-он (6,0 г, 11,00 ммоль) в сухом ТГФ (22 мл) при -78°С по каплям добавили №НМЭ8 (1М в

- 46 016908 растворе ТГФ, 12,11 мл, 12,11 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -75°С. Полученный в результате раствор красного цвета перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К нему добавили 3-бром2-метилпропен (4,44 мл, 44 ммоль), поддерживая температуру ниже -75°С. Когда добавление было почти завершено, система приобрела зеленый цвет. В этот момент баню с сухим льдом быстро убрали и заменили баней с водным льдом и завершили добавление. Реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°С в течение 30 мин и охладили насыщенным водным раствором ΝΗ₄Ο. Систему разбавили ЕЮАС (100 мл) и промыли органическую фазу насыщенным водным раствором NаΗСΟз (3х50 мл) и высушили (Μ§8Ο₄). Растворитель удалили под вакуумом, а первичный продукт очистили на силикагелевой колонке I8СΟ, получив 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еноил]оксазолидин-2-он (6,3 г, 95%).

Ή-ΝΜΚ (СБС1₃): δ 1.80 (8, 3Н), 2.46 (άά, 1Η), 2.75 (άά, 1Η), 3.05 (άά, 1Η), 3.32 (άά, 1Η), 4.08 (т, 2Η), 4.59 (т, 1Η), 4.80 (ά, 2Η), 5.13 (8, 2Η), 5.48 (άά, 1Η), 7.11 (ά, 2Η), 7.21-7.49 (т, 11Η), 7.67 (8, 4Η).

Рассчит. для Οί,ΗνΟΝΟ.! (Μ+Η) 600.23, найдено 600.3.

ά) 4-Бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]-оксазолидин-2-он

СР₃

К раствору 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторменилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еноил]оксазолидина-2-она (6,7 г, 11,2 ммоль) в МеОН (150 мл) добавили 10% Ρά/С (670 мг, 10 вес.%). Черную суспензию гидрировали при 45-45 пси в течение ночи. Смесь отфильтровали через целит и растворитель удалили под вакуумом, получив относительно чистый 4-бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]-оксазолидин-2-он (5,4 г, 93%).

Ή-ΝΜΚ (СОС1₃): δ 0.94 (ά, 3Н), 0.98 (ά, 3Н), 1.54 (т, 1Η), 1.74 (т, 1Η), 2.12 (т, 1Η), 2.79 (άά, 1Η),

3.36 (άά, 1Η), 4.11 (т, 2Η), 4.62 (т, 1Η), 5.25 (ΐ, 1Η), 6.97 (т, 2Η), 7.21-7.37 (т, 6Η), 7.67 (8, 4Η).

Рассчит. для ^9Η₂₈Ρ₃ΝΟ₄ (Μ+Η) 512.20, найдено 512.3.

е) Сложный 5-[1-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

СР₃

К раствору 4-бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидина-2-она (32 г, 62,6 ммоль) в дихлорметане (170 мл) добавили пиридин (15,0 мл). Систему охладили до 0°С. К этому охлажденному раствору добавили трифторметансульфоновый ангидрид (16 мл, 94 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С, и перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. Реакционную смесь вылили в смесь 1Ν ΗΟ (100 мл) и водного льда (25 г) и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х100 мл). Объединенные фракции промыли водой (2х100 мл), насыщенным водным раствором NаΗСΟ₃ (2х100 мл) и рассолом (2х100 мл). Органические вещества высушили (Μ§8Ο₄) и концентрировали под вакуумом, получив красноватую жидкость, которую очистили хроматографией на колонках I8СΟ, получив сложный 5-[1-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-3метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (34 г, 84%).

Ή-ΝΜΚ (СБС1₃): δ 0,96 (ά, 3Н), 0,98 (ά, 3Н), 1.52 (т, 1Η), 1.77 (т, 1Η), 2.13 (т, 1Η), 2.79 (άά, 1Η),

3.37 (άά, 1Η), 4.14 (т, 2Η), 4.67 (т, 1Η), 5.33 (ΐ, 1Η), 7.20-7.38 (т, 7Η), 7.70 (т, 5Η).

Рассчит. для ^οΗ₂₇Ρ₆ΝΟ₆8 (Μ+Η) 644.15, найдено 644.2.

ί) 4-Бензил-3-[2-(4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидин2-он

- 47 016908

Смесь сложного 5-[1 -(4-бензил-2-оксо-оксазолидин-3 -карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (4,03 г, 6,27 ммоль), 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (1,34 г, 7,05 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (24 мл) и водного №ьСО₃ (2М, 3,2 мл,

6,4 ммоль) перемешивали и одновременно продували Ν₂ при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой система добавили Р6(РИ₃)₄ (1,45 г, 1,25 ммоль) и нагревали с обратным холодильником (95°С) в течение 1 ч. Красно-коричневую смесь разбавили Е1ОАс (50 мл) и промыли насыщенным водным раствором NаΗСО₃ (3x50 мл) и рассолом (2x50 мл). Органическую фракцию высушили (№ь8О₃) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили хромотографией на колонках 18СО и получили 4бензил-3-[2-(4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидин-2-он (3,2 г, 79%).

Ή-ΝΜΚ. (СИС1₃): δ 0.97 (6, 3Н), 0.99 (6, 3Н), 1.58 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 2.79 (66, 1Н), 3.39 (66, 1Н), 4.12 (т, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 5.35 (1, 1Н), 7.22-7.37 (т, 5Н), 7.68-7.76 (т, 11Н).

Рассчит. для С₃₆Н₃1Р_&ЫО₃ (Μ+Н) 640.22, найдено 640.3.

д) (К)-2-(4,4-бис-Трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

К смеси 4-бензил-3-[2-(4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидина-2-она (3,66 г, 5,7 ммоль) в ТФГ (24 мл) добавили воду (8 мл). Систему охладили до 0°С. К охлажденному раствору добавили Ь1ОН-Н₂О (240 мг, 5,7 ммоль) и 30% Н₂О₂ (1,95 мл, 17,2 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Излишек Н₂О₂ охладили, добавив 1,5М водного раствора №ь8О₃ (11,5 мл, 17,2 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический растворитель удалили под вакуумом. Полученную жидкость подкислили до рН 2, добавив 1Ν водный раствор НС1. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл) и высушили ^дЗОД Смесь концентрировали под вакуумом, получив неочищенную смесь, которую очистили хроматографией на силикагелевых колонках 18СО и получили (К)-2-(4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановую кислоту (2,5 г, 92%).

Ή-ΝΜΚ. (СИС1₃): δ 0.96 (6, 6Н), 1.59 (т, 1Н), 1.79 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 3.83 (1, 1Н), 7.58 (6, 2Н), 7.69 (1, 1Н), 7.72 (8, 8Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₂Р₆О₂ (Μ+Н) 481.15, найдено 481.2.

Пример 40. (8)-2-(4,4-бис-Трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

а) 4-Бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидин-2-он

ср₃

Указанное в заголовке соединение получили из (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты и (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинона, используя тот же процесс, что и при синтезе соединения 39а.

Ή-ΝΜΚ. (СИС1₃): δ 2.76 (66, 1Н), 3.26 (66, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 4.35 (ц, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 5.13 (8, 2Н), 7.04-7.46 (т, 13Н), 7.67 (8, 4Н).

Рассчит. для С^Нг^зИОд (Μ+Н) 546.18, найдено 546.3.

Ь) 4-Бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4-еноил]оксазолидин- 48 016908

2-он

Указанное в заголовке соединение получили из 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)ацетил]оксазолидина-2-она (40а), используя тот же процесс, что и при синтезе соединения 39Ь.

'Н-ХМК (СБС1₃): δ 1.80 (8, 3Н), 2.46 (бб, 1Н), 2.75 (бб, 1Н), 3.05 (бб, 1Н), 3.32 (бб, 1Н), 4.08 (т, 2Н),

4.59 (т, 1Н), 4.80 (б, 2Н), 5.13 (8, 2Н), 5.48 (бб, 1Н), 7.11 (б, 2Н), 7.21-7.49 (т, 11Н), 7.67 (8, 4Н). Рассчит. для С₃₆Н₃₂Р₃ЫО₄ (М+Н) 600.23, найдено 600.3.

с) 4-Бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получили из 4-бензил-3-[2-(5-бензилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еноил]оксазолидина-2-она (40Ь), используя тот же процесс, что и при синтезе соединения 39с.

'Н-ХМК (СБС1₃): δ 0.94 (б, 3Н), 0.98 (б, 3Н), 1.54 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.79 (бб, 1Н), 3.36 (бб, 1Н), 4.11 (т, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 5.25 (ΐ, 1Н), 6.97 (т, 2Н), 7.21-7.37 (т, 6Н), 7.67 (8, 4Н).

Рассчит. для С₂₉Н₂₈Р₃ЫО₄ (М+Н) 512.20, найдено 512.3.

б) Сложный 5-[1-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получили из 4-бензил-3-[2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидина-2-она (40с), используя тот же процесс, что и при синтезе соединения 39б.

'Н-\\1К (СБС1₃): δ 0.96 (б, 3Н), 0.98 (б, 3Н), 1.52 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 2.13 (т, 1Н), 2.79 (бб, 1Н),

3.37 (бб, 1Н), 4.14 (т, 2Н), 4.67 (т, 1Н), 5.33 (ΐ, 1Н), 7.20-7.38 (т, 7Н), 7.70 (т, 5Н).

Рассчит. для С₃₀Н₂₇Р₆ЫО₆8 (М+Н) 644.15, найдено 644.2.

е) 4-Бензил-3-[2-(4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидин2-он

Указанное в заголовке соединение получили из сложного 5-[1-(4-бензил-2-оксооксазолидин-3- 49 016908 карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (40б), используя тот же процесс, что и при синтезе соединения 39е.

¹Н-ЫМК. (СБС1₃): δ 0.97 (б, 3Н), 0.99 (б, 3Н), 1.58 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 2.79 (бб, 1Н), 3.39 (бб, 1Н), 4.12 (т, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 5.35 (1, 1Н), 7.22-7.37 (т, 5Н), 7.68-7.76 (т, 11Н).

Рассчит. для С₃₆Н₃₁Е_&ЫО₃ (М+Н) 640.22, найдено 640.3.

ί) (8)-2-(4,4-бис-Трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота.

Указанное в заголовке соединение получили из 4-бензил-3-[2-(4,4-бис-трифторметил[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентаноил]оксазолидина-2-она (40е), используя тот же процесс, что и при синтезе соединения 39.

¹Н-ЫМК. (СБС1₃): δ 0.96 (б, 6Н), 1.59 (т, 1Н), 1.79 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 3.83 (1, 1Н), 7.58 (б, 2Н), 7.69 (1, 1Н), 7.72 (8, 8Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₂Р₆О₂ (М+Н) 481.15, найдено 481.2.

Пример 41. (8)-2-(3,5-Дифтор-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение получили связыванием по Сузуки сложного 5-[1-(4-бензил-2оксооксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (промежуточное соединение из примера 40с) с 3,5-дифторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 40.

¹Н-ЫМЯ (400 МГц, СНЬОРОЕОРМ-Ό) δ ррт 0.96 (б, 1=6.60 Гц, 6Н), 1.53-1.64 (т, 1Н), 1.78 (ббб, 1=13.88, 7.21, 7.03 Гц, 1Н), 2.04-2.12 (т, 1Н), 3.83 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.80-6.86 (т, 1Н), 7.11-7.16 (т, 2Н),

7.54 (б, 1=1.47 Гц, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 7.64 (1, 1=1.59 Гц, 1Н), 7.71 (8, 4Н).

Пример 42. (Р)-2-(3,5-Дифтор-4-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая ки слота

Указанное в заголовке соединение получили связыванием по Сузуки сложного 5-[1-(4-бензил-2оксооксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (промежуточное соединение из примера 39б) с 3,5-дифторфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 39.

¹Н-ЫМК. (400 МГц, СНЬОРОЕОРМ-Ό) δ ррт 0.96 (б, 1=6.60 Гц, 6Н), 1.53-1.80 (т, 2Н), 1.78 (б1, 1=14.00, 7.06 Гц, 1Н), 2.08 (бб, 1=14.55, 7.46 Гц, 1Н), 3.83 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.80-6.86 (т, 1Н), 7.13 (8, 1Н), 7.14-7.16 (т, 1Н), 7.54 (б, 1=1.22 Гц, 1Н), 7.58 (8, 1 Н), 7.64 (б, 1=1.47 Гц, 1Н), 7.72 (8, 4Н).

Пример 43. (8)-4-Метил-2-(3,5,4-трис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

СЕз

Указанное в заголовке соединение получили связыванием по Сузуки сложного 5-[1-(4-бензил-2оксооксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (промежуточное соединение из примера 40с) с 3,5-бис-трифторметилфенил

- 50 016908 бороновой кислотой в условиях, описанных в примере 40.

^!Н-ЫМК (400 МГц, СНЬОКОЕОКМ-Ό) δ ррт 0.94-0.99 (т, 6Н), 1.60 (6ϊ, 1=13.45, 6.72 Гц, 1Н), 1.79 (ббб, 1=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1Н), 2.11 (6ϊ, 1=13.76, 7.67 Гц, 1Н), 3.86 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.56 (б, 1=1.71 Гц, 1Н), 7.63-7.68 (т, 2Н), 7.73 (8, 4Н), 7.90 (8, 1Н), 8.02 (8, 2Н).

Пример 44. (К)-4-Метил-2-(3,5,4-трис-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)пентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение получили связыванием по Сузуки сложного 5-[1-(4-бензил-2оксооксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (промежуточное соединение из примера 39б) с 3,5-бис-трифторменилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 39.

’Н-ЫМК (400 МГц, СНЬОКОЕОКМ-Ό) δ ррт 0.97 (б, 1=6.60 Гц, 6Н), 1.60 (ббб, 1=13.33, 6.60, 6.48 Гц, 1Н), 1.79 (ббб, 1=13.88, 7.21, 7.03 Гц, 1Н), 2.07-2.15 (т, 1Н), 3.86 (ΐ, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.65 (б, 1=13.69 Гц, 2Н), 7.73 (8, 4Н), 7.90 (8, 1Н), 8.02 (8, 2Н).

Пример 45. (К)-2-(4-Хлор-4-трифторметил-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СРз

Указанное в заголовке соединение синтезировали при помощи того же процесса, как и для получения соединения 39, используя 4-хлорфенилбороновую кислоту из примера 39е.

’Н-ЫМК (СБС1_з): δ 0.95 (б, 6Н), 1.58 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н), 3.81 (ΐ, 1Н), 7.43 (т, 2Н),

7.54 (т, 4Н), 7.64 (ΐ, 1Н), 7.71 (8, 4Н).

Рассчит. для С₂₅Н₂₂С1Е₃О₂ (М+Н) 447.13, найдено 447.

Пример 46. (К)-2-(4-Изопропил-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СР₃

Указанное в заголовке соединение синтезировали при помощи того же процесса, что и при получении соединения 39, используя 4-изопропилфенилбороновую кислоту из примера 39е.

’Н-ЫМК (СБС1_з): δ 0.94 (б, 6Н), 1.30 (б, 6Н), 1.58 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 3.80 (ΐ, 1Н), 7.32 (б, 2Н), 7.54 (т, 4Н), 7.70 (т, 5Н).

Рассчит. для С₂₈Н₂₉Е₃О₂ (М+Н) 455.21, найдено 455.3.

Пример 47. (К)-2-(4-Хлор-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3'1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

- 51 016908

СР₃

Указанное в заголовке соединение синтезировали при помощи того же процесса, что при получении соединения 39, используя 4-хлор-3-фторфенилбороновую кислоту из примера 39е.

'Н^МК (СБС1з): δ 0.96 (4, 6Н), 1.58 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 3.83 (ΐ, 1Н), 7.33-7.64 (т, 6Н), 7.71 (8, 4Н).

Рассчит. для С₂₅Н_2!С1Р₄О₂ (М+Н) 465.12, найдено 465.

Пример 48. 2-(4-Ацетил-4''-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

Указанное в заголовке соединение получили связыванием по Сузуки сложного этилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 4-ацетилфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή^ΜΗ (300 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.88 (44, 1=6.78, 2.26 Гц, 6Н), 1.42-1.52 (т, 1Н), 1.67 (444, 1=13.75, 7.16, 6.97 Гц, 1Н), 1.91-2.01 (т, 1Н), 2.55 (8, 3Н), 3.76 (ΐ, 1=7.72 Гц, 1Н), 7.59 (ΐ, 1=5.84 Гц, 2Н), 7.66-7.81 (т, 7Н,) 8.01 (4, 1=8.29 Гц, 2Н).

Рассчит. для С₂₇Н₂₅Р₃О₃ (М+Н) 455.18, найдено 455.

Пример 49. 2-(3-Диметиламино-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

СР₃

Указанное в заголовке соединение получили связыванием по Сузуки сложного этилового эфира 4метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (промежуточное соединение из примера 1д) с 3-диметиламинфенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 1.

Ή^ΜΗ (300 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.99 (44, 1=6.59, 2.45 Гц, 6Н), 1.58 (4ΐ, 1=13.28, 6.73 Гц, 1Н), 1.78 (444, 1=13.75, 7.16, 6.97 Гц, 1Н), 2.03-2.13 (т, 1Н), 3.32 (8, 6Н), 3.88 (ΐ, 1=7.72 Гц, 1Н), 7.49 (4, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.68-7.83 (т, 7Н), 7.86-7.94 (т, 3Н).

Рассчит. для С₂₇Н₂₈Р^О₂ (М+Н) 456.21, найдено 456.

Пример 50. (§)-2-(4-Хлор-3-фтор-4-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)-4-метилпентановая кислота

- 52 016908

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение синтезировали при помощи того же процесса, что и при получении соединения 40, используя 4-хлор-3-фторфенилбороновую кислоту в примере 40е.

^!Н^МВ (СБС1_з): δ 0.96 (б, 6Н), 1.58 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 3.83 (ΐ, 1Н), 7.33-7.64 (т, 6Н), 7.71 (к, 4Н).

Рассчит. для С₂₅Н_2!С1Р₄О₂ (М+Н) 465.12, найдено 465.

Пример 51. (В)-4-Метил-2-(4-трифторметокси-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановая кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали при помощи того же процесса, что и при получении соединения 39, используя 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту и промежуточное соединение из примера 39е.

^!Н^МВ (СБС1₃): δ 0.96 (б, 6Н), 1.59 (т, 1Н), 1.79 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 3.82 (ΐ, 1Н), 7.30 (б, 2Н),

7.55 (б, 2Н), 7.64 (т, 3Н), 7.71 (к, 4Н).

Рассчит. для С₂₆Н₂₂Р₆О₃ (М+Н) 497.15, найдено 497.2.

Пример 52. (8)-4-Метил-2-(4-трифторметокси-4-трифторметил-[1,1';3',1'']терфенил-5'-ил)пентановая кислота

СЕ₃

Указанное в заголовке соединение получили связыванием по Сузуки сложного 5-[1-(4-бензил-2оксооксазолидин-3-карбонил)-3-метилбутил]-4'-трифторметилбифенил-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (промежуточное соединение из примера 40с) с 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой в условиях, описанных в примере 40.

^!Н^МВ (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 0.87-0.98 (т, 6Н), 1,56 (6ϊ, 1=13.39, 6.63 Гц, 1Н), 1.75 (6ϊ, 1=13.76, 6.94 Гц, 1Н), 1.98-2.08 (т, 1Н), 3.84 (ΐ, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.36 (ΐ, 1=8.56 Гц, 2Н), 7.64 (б, 1=5.62 Гц, 2Н), 7.707.80 (т, 5Н), 7.84-7.89 (т, 2Н).

Определение воздействия соединений, предлагаемых в изобретении, на циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-1, ЦОГ-2)

Ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 определяли, используя скрининговый анализ ингибирования Со1опте1пс Сох от Саутап Сйетка1 Сотрапу, Апп АгЬог, МТ, И8А (Сак №. 760111) в соответствии с инструкцией производителя.

Соединения, предлагаемые в изобретении, покажут <50% ингибирования при 100 мкмоль.

Скрининг предлагаемых в изобретении соединений на предмет модулирования γ-секретазы

Скрининг выполнялся с использованием клеток 8КУВЕ2 с АРР 695 - дикий тип, выращенный в ОМЕМ/ΝυΤ-ιηίχ Р12 (НАМ), поставляемый 61Ьсо (кат. № 31330-38), содержащий 5% 8егит/Ре, дополненных 1% заменимых аминокислот.

Клетки выращивались до образования почти сплошного слоя.

Скрининг выполнялся при помощи анализа, описанного в Сйгоп еΐ а1. (1997) №1иге Мебкте 3: 67.

Значения Κ\₀ выбранных соединений, предлагаемых в изобретении, для модулирования активности

- 53 016908 γ-секретазы.

Диапазон активности: 1-10 мкМ (4,4-Дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусная кислота (пример ν) 4,4-Дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-карбоновая кислота (пример χνΐ) 5-(4,4-Дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-1Н-татразол (пример χνίί).

Дополнительные значения Κ.'₅₀ выбранных соединений, предлагаемых в изобретения,

Демонстрация эффективности на живых организмах

Предлагаемые в изобретении вещества, снижающие уровень Λβ42, могут использоваться для лечения БА у млекопитающих, таких как человек, или же у обоснованной модели животного, такой как мышь, крыса или морская свинка.

Млекопитающее может не иметь диагноза АБ или генетической предрасположенности к АБ, но оно может быть трансгенным и продуцировать слишком большое количество и, в конечном счете, откладывать Ав таким же образом, как это происходит у людей, пораженных АБ.

- 54 016908

Вещества, снижающие уровень А[/42. можно принимать в любой стандартной форме, любым стандартным способом. Например, но не ограничиваясь, вещества, снижающие уровень Ав42, могут находиться в форме жидкости, таблеток или капсул, принимаемых перорально или в виде инъекций. Вещества, снижающие уровень Ав42, можно принимать в любой дозе, достаточной для значительного снижения уровней Λβ42 в крови, плазме крови, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или мозге.

Чтобы определить, снизит ли однократный прием вещества, снижающего уровень Λβ42, уровни Λβ42 у живых нетрансгенных грызунов, могут, например, использоваться мыши или крысы. Или же можно использовать двух- или трехмесячных мышей Тд2576, экспрессирующих АРР695, содержащий шведский вариант, или трансгенную модель мыши, разработанную д-ром Фредом Ван Льювеном (К.и. Ьеиуеи, Ве1дшт) и его коллегами, с нейрон-специфичной экспрессией клинического мутанта человеческого амилоидного белка-предшественника [У7171] ^оесНа^ е1 а1., 1999 1. Βίο1. СИет. 274, 6483). Животные этого возраста имеют высокие уровни Ав в мозге, но не имеют поддающихся обнаружению отложений Ав. Мышей, которых лечили веществом, снижающим уровень Ав42, изучат и сравнят с теми, которые не подвергались такому лечению или которых лечили наполнителем, и проведут количественный анализ уровней растворимого Ав42 и общего Ав в мозге, используя стандартные методики, например ЕЬ18А. Периоды лечения могут варьироваться от часов до дней и будут выбираться по результатам снижения Ав42, если сможет быть установлено время начала воздействия.

Показан типичный протокол для измерения снижения Ав42 ίη νΐνο, но это лишь один из многочисленных вариантов, которые могут использоваться для оптимизации уровней поддающегося обнаружению Ав. Например, аликвоты соединения можно растворить в ДМСО (объем, равный 1/10 конечного объема состава), интенсивно перемешать и опять развести (1:10) 10% (м/о) раствором гидроксипропил βциклодекстрина (НВС, А16пск ВеГ № 33,260-7) в фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8), после чего подвергнуть разрушению ультразвуком в течение 20 с.

Вещества, снижающие уровень Ав42, можно вводить в виде одноразовой дозы за 3-4 ч до умерщвления подопытного животного и проведения анализа или же можно вводить их в течение некоторого количества дней и умерщвлять подопытное животное через 3-4 ч после введения последней дозы.

При умерщвлении собирают кровь. Сбор крови осуществляют посредством прокола сердца во время анестезии смесью Ке1а1аг (Ке1атт), Вотрип (Ζν1;·ιζίπ 2%) и А1горш (2:1:1) в пробирки, обработанные ЕИТА. Кровь центрифугируют при скорости 4000 д в течение 5 мин при 4°С и получают плазму для анализа.

Мышам производят анестезию смесью Ке1а1аг (Ке1атт), Вотрип (Χν1;·ιζίη 2%) и АЦорт (2:1:1) и транскардиальное промывание физиологической сывороткой при 4°С.

Мозг извлекают из черепа, задний мозг и передний мозг отделяют разрезом в корональной/фронтальной плоскости. Мозжечок удаляют. Передний мозг ровно разделяют на левое и правое полушарие, используя средний сагиттальный разрез.

Одно полушарие сразу же погружают в жидкий азот и хранят при -70°С до гомогенизации для биохимических анализов.

Мозг гомогенизируют при помощи гомогенизатора Поттера, стеклянной трубки (без применения моющих средств, 2 см³) и механического гомогенизатора (650 об/мин). В качестве буфера гомогенизации используют свежеприготовленный 20 мМ буфер Тп5/НС1 (рН 8,5) с ингибиторами протеиназы (1 таблетка на 50 мл Тгщ/НС1 буфера, Сοтр1е1еТΜ, ВосИе, Μаηηйе^т, Оегтапу) в объеме, равном 6,5x1/2 веса мозга.

Образцы переносят из -70°С в емкость для образцов с жидким азотом, и каждый отдельный образец предварительно нагревается инкубацией на лабораторном столе в течение нескольких секунд перед гомогенизацией. Гомогенаты собирают в центрифужные пробирки Бекмана ТЬХ и собирают на льду перед центрифугированием. Между двумя образцами пробирку Поттера и стеклянную пробирку тщательно споласкивают дистиллированной водой без моющих средств и высушивают абсорбирующей бумагой.

Образцы центрифугируют в предварительно охлажденной ультрацентрифуге (Весктап, Μаηη11е^т. Оегтапу) в течение 1 ч и 20 мин при 48000 об/мин (135.000хд) при температуре 4°С. Супернатант (растворимая фракция, содержащая выделяемые АРР и амилоидные пептиды) отделяют от осадка (мембранная фракция, содержащая АРР-фрагменты, связанные мембраной, и связанные с бляшкой амилоидные пептиды в случае старых мышей).

Небольшие колонки с обращенной фазой (С18-8ер-Раск Уас 3сс сагИ16де8, ^а1ега, Μа88аски8е118, ΜА) устанавливают на вакуумной системе и промываются 80% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте (А-ТРА), а затем дважды в 0,1% ТРА. Затем берут образцы и колонки последовательно промывают 5 и 25% А-ТРА. Амилоидные пептиды элюируют 75% А-ТРА и элюаты собирают в 2 мл пробирки на льду. Элюаты в течение ночи высушивают на установке для сублимационной сушки в концентраторе 8рее6νас (8аνаη1, Рагтшд6а1е, ΝΥ) и разлагают на компоненты в 240 мкл разбавителя образца, поставляемого с комплектом ЕЬ18А.

Для определения количества человеческого Ав-42 в растворимой фракции гомогенатов мозга ис- 55 016908 пользуются имеющиеся в продаже комплекты иммуноферментных анализаторов ЕЫ8А (й Ату1о1б β42 ЕЫ8А Ыдй 8еп8Й1уе, Тйе Сепе!1С8 Сотрапу, ΖιιγκΙι. 8\\'Цхег1п). Анализ ЕЫ8А выполняется в соответствии с протоколом производителя. В кратком изложении, стандарт (разбавленный раствор синтетического Λβ1-42) и образцы получают в 96-луночных полипропиленовых планшетах, не способных связывать протеины (Стешет Ью-опе, Ртюкепйаи8еп, Сегтапу). Стандартные разбавленные растворы с конечными концентрациями 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 и 15,6 пг/мл и образцы получают в разбавителе образца, подставляемом в наборе ЕЫ8А, в окончательном объеме 60 мкл. Образцы, стандарты и контрольные пробы (50 мкл) добавляют в полистирольные планшеты с анти-Ав-покрытием (иммобилизованное антитело селективно распознает С-терминальный конец антигена) вместе с селективным конъюгатом (биотинилированное детектируемое антитело) и инкубируются в течение ночи при температуре 4°С для образования комплекса антитело-амилоид-антитело. На следующий день добавляют конъюгат стрептавидинпероксидаза, после чего через 30 мин добавляют смесь ТМБ/пероксида, в результате чего субстрат преобразуется в окрашенный продукт. Эту реакцию останавливают добавлением серной кислоты (1М), и интенсивность цвета измеряется фотометрией при помощи ЕЬЫА-ридера с 450-мм фильтром. Определение количества Ав образцов производится сравнением абсорбции со стандартной кривой, полученной при использовании синтетического Ав 1-42.

В такой модели преимуществом является снижение уровня Ав42 по крайней мере на 20% в сравнении с животными, не подвергнувшимися лечению.

Экспериментальные данные, полученные ίπ у1уо, при дозе для перорального введения 30 мг/кг веса спустя 4 ч

Соединение Νο
4
5
14
16
20
39
40
41
42
43
44
47
50
51
52

Сила воздействия на мышей % снижения Αβ 42	Сила воздействия на крыс % снижения Αβ 42
30	на
48	29
58	20
10	на
50	20
50	27
40	40
58	на
48	на
40	на
40	-10
45	на
48	28
50	на
48	на

В то время как предыдущее описание описывает принципы настоящего изобретения с примерами, приводимыми с целью иллюстрации, следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные варианты, адаптации и/или модификации, подпадающие под действие приводимой далее формулы изобретения и ее эквивалентов.

Все публикации, раскрываемые в указанной спецификации, приводятся полностью на правах ссылок.

Claims (17)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы (I) где X означает связь или группу -СК₅К₆, где К₅ и К₆ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9;

   - 56 016908

   Κι, К₂, К₃ и К₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Р; С1; Вг; I; ΟΝ; 8(О)₂К₇; Ν(Κ₇Κ₈); С(О)К₇; замещенного или незамещенного С1-С₄-алкила и замещенного или незамещенного С₁-С₄алкокси, и где заместители обеих групп С1-С₄-алкил и С1-С₄-алкокси выбраны из Р, С1, Вг, I;

   К₇, К₈, означают С1-С₄-алкил;

   К и К₁₀ независимо означают Н, Р или СР₃;

   Υ означает карбоксильную группу -С(О)ОН;

   а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединение по п.1, где

   X означает группу -СК₅К₆. где К₅ и К₆ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9;

   К₁, К₂, К₃ и К₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -Ы(СН₃)₂, -8О₂СН₃, ΟΝ, ОСР₃, С(О)СН3, ОСН3, СР3, Р и С1;

   Υ означает карбоксильную группу -С(О)ОН;

   а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
3. 3. Соединение по п.2, где

   X означает группу -СК^Еб, где К₅ и К₆ означают Н или К₅ означает Н, а К₆ означает СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇ или С4Н9 или их изомеры;

   а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
4. 4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (ί) (4 -хлор-4-трифторметил-[1,1';3,1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (ίί) (4 -трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5 '-ил)уксусной кислоты, (ίίί) (3-хлор-4-фторметил [1,1';3'1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (ίν) (4-гидрокси-4-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (ν) (4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (νί) [1,1';3',1]терфенил-5'-ил-уксусной кислоты, (νίί) (4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (νίίί) (4,4-дифтор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (ίχ) (3,3-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (х) (3,3-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусной кислоты, (χί) (4,4-диметил-[1,1';3',1]терфенил-5 '-ил)уксусной кислоты, (χίί) (4,4-диметокси-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)уксусиой кислоты, (χίίί) 2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты, (χίν) (К)-2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты, (χν) (8)-2-(4,4-дихлор-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)пентановой кислоты, (χνί) 4,4-дихлор-[1,1';3',1']терфенил-5'-карбоновой кислоты, (χνίί) 5-(4,4-дихлор-[1,1';3',1']терфенил-5'-ил)-1Н-тетразола, (χνίίί) 2-(4,4-бис-трифторметил-[1,1';3',1]терфенил-5'-ил)-4-метилпентановой кислоты, а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
5. 5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

   - 57 016908

   - 58 016908

   60 016908 а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтические приемлемые соли.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства.
7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для моду ляции γ-секретазы.
8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения болезни, связанной с повышенным уровнем продуцирования Ар42.
9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лече

   - 62 016908 ния болезни Альцгеймера.
10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.1-5 в смеси с инертным носителем.
11. 11. Способ приготовления соединения по любому из пп.1-5, включающий следующие стадии:

    a) обработку дигалогенфторбензольного соединения, предпочтительно дибромфторбензола, бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла;

    b) обработку продукта реакции подходящим производным малонового эфира в присутствии гидрида щелочного металла и галогенида металла;

    c) обработку в кислотном растворителе;

    б) взаимодействие с производным бороновой кислоты;

    е) удаление бензиловоэфирной защитной группы;

    ί) преобразование полученного гидроксисоединения в трифлат и взаимодействие с бороновой кислотой;

    д) при необходимости, алкилирование полученного трифенильного соединения;

    Н) преобразование сложного эфира в кислоту.
12. 12. Способ приготовления соединения по любому из пп.1-5, включающий следующие стадии:

    a) преобразование производного дигидроксифенилуксусной кислоты в бис-трифлат;

    b) взаимодействие бис-трифлата с бороновой кислотой;

    c) при необходимости, алкилирование полученного трифенильного соединения;

    б) преобразование сложного эфира в кислоту;

    е) разделение рацемической смеси на энантиомеры.
13. 13. Способ приготовления соединения по любому из пп.1-5, включающий следующие стадии:

    a) преобразование дигидроксибензонитрила в бис-трифлат;

    b) взаимодействие бис-трифлата с бороновой кислотой;

    c) гидролиз нитрильной группы или

    б) преобразование нитрильной группы в тетразол.
14. 14. Способ получения лекарственного средства, включающий стадии:

    a) приготовления соединения по п.1 и

    b) приготовления препаративной формы лекарственного средства, содержащего указанное соединение.
15. 15. Способ лечения млекопитающего для модуляции активности γ-секретазы, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
16. 16. Способ лечения у млекопитающего заболевания, связанного с повышенным уровнем продуцирования Аβ42, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
17. 17. Способ лечения болезни Альцгеймера у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.