ES2333539T3 - Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 son seleccionados, independientemente el uno del otro, del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 y terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; donde, en todos los grupos alquilo y alquenilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si más de un heteroátomo está presente; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N (R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7, N (R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8, OC(O)N(R7R8); C(O)R7, alquilo-C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi-C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo-C1-C4 y alcoxi- C1-C4 se seleccionan de F, Cl, Br, I, CF3; R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; alquilo-C1-C4, heterociclilo; y cicloalquilo C3-7, donde el alquilo-C1-C4; el heterociclilo y el cicloalquilo C3-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF3; Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido; y/o una sal o éster del mismo.
Description
Derivados de terfenilo para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de X,
R_{1}-R_{4} dadas a continuación y/o una sal o
éster de los mismos.
Además, la invención se refiere al uso de dichos
compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su
uso para la modulación de la actividad de
\gamma-secretasa.
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno
neurodegenerativo progresivo marcado por pérdida de memoria, de la
cognición y de la estabilidad conductual. La EA afecta a un
6-10% de la población de más de 65 años de edad y
hasta un 50% de más de 85 años de edad. Es la causa principal de
demencia y la tercera causa principal de muerte después de la
enfermedad cardiovascular y del cáncer. Actualmente no existe ningún
tratamiento efectivo para la EA. El costo neto total relacionado
con la EA en los EE.UU. supera los USD100 mil millones
anualmente.
La EA no tiene una etiología simple; sin
embargo, se le ha asociado a ciertos factores de riesgo, que
incluyen (1) la edad, (2) la historia familiar y (3) el traumatismo
de cráneo; otros factores incluyen las toxinas ambientales y un
bajo nivel de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas
en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares
intracelulares que constan de la proteína tau hiperfosforilada y la
deposición extracelular de agregados fibrilares de los péptidos beta
amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas
amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta,
Abeta o A\beta) de diversas longitudes. Se cree que una variante
de los mismos, que es el péptido A\beta1-42
(Abeta-42), es el agente causal principal de la
formación de amiloide. Otra variante es el péptido
A\beta1-40 (Abeta-40). El beta
amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la
proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o
APP).
Las formas dominantes autosómicas familiares de
aparición precoz de la EA se relacionaron con mutaciones de sentido
erróneo en la proteína precursora de
\beta-amiloide (\beta-APP o APP)
y en las proteínas presenilinas 1 y 2. En algunos pacientes, se
correlacionaron las formas de aparición tardía de la EA con un alelo
específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) y más
recientemente, el hallazgo de una mutación en la
alfa-2-macroglobulina, que se puede
relacionar con al menos un 30% de la población de EA. A pesar de
esta heterogeneidad, todas las formas de la EA exhiben hallazgos
patológicos similares. El análisis genético proporcionó los mejores
indicios para una aproximación terapéutica lógica a la EA. Todas
las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción
cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos
como péptidos-Abeta (A\beta), específicamente
A\beta42, y otorgaron un fuerte respaldo a la "hipótesis de la
cascada amiloide" de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120,
545). La probable relación entre la generación de péptido A\beta y
la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor
comprensión de los mecanismos de producción de A\beta y garantiza
con fuerza una aproximación terapéutica en la modulación de los
niveles de A\beta.
La liberación de los péptidos A\beta está
modulada por al menos dos actividades proteolíticas a las que se
denomina \beta- y \gamma-secretasa, que escinden
en el extremo N (enlace Met-Asp) y en el extremo C
(residuos 37-42) del péptido A\beta,
respectivamente. En la vía secretora, existen indicios de que la
\beta-secretasa escinde en primer lugar, dando
lugar a la secreción de s-APP\beta (s\beta) y a
la retención de un fragmento carboxi terminal unido a membrana de
11 kDa (CTF). Se cree que este último da lugar a los péptidos
A\beta después de la escisión por la
\gamma-secretasa. La cantidad de la isoforma más
larga, A\beta42, aumenta selectivamente en pacientes que portan
ciertas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y estas
mutaciones se correlacionaron con la enfermedad de Alzheimer
familiar de aparición precoz. Por lo tanto, muchos investigadores
creen que la A\beta42 es el principal culpable de la patogénesis
de la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 2006/008558 desvela derivados
del ácido
2-([1,1';2',1'']terfenil-4'-il)carboxílico
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El
documento WO 00/69823 desvela un derivado de terfenil pirrol útil
como comodualdor de los canales iónicos y también para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 01/81312
desvela derivados del ácido
3-(terfenil-2-il)propiónico
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Actualmente se ha evidenciado que la actividad
de \gamma-secretasa no se puede atribuir a una
sola proteína particular, sino que se asocia ciertamente a un
conjunto de proteínas diferentes.
La actividad de la
gamma-secretasa reside en un complejo multiprotéico
que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de
presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y
pen-2. El heterodímero PS consta de los fragmentos
PS amino- y carboxiterminales generados por endoproteólisis de la
proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están
en la interfase de este heterodímero. Se sugirió recientemente que
la nicastrina sirve como receptor del sustrato de la
gamma-secretasa. Se desconocen las funciones de los
otros miembros de la gamma-secretasa, pero todos
ellos son necesarios para la actividad (Steiner, 2004. Curr.
Alzheimer Research 1(3): 175-181).
Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular de
la segunda etapa de escisión permaneció esquivo hasta el presente,
el complejo \gamma-secretasa se convirtió en uno
de los objetivos principales en la búsqueda de los compuestos para
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se han propuesto varias estrategias para abordar
la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer,
que van desde el abordaje directo del sitio catalítico hasta el
desarrollo de inhibidores y moduladores específicos de sustrato de
la actividad de la gamma-secretasa (Marjaux et
al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies,
Volumen 1, 1-6). En consecuencia, se describieron
una variedad de compuestos que tienen a las secretasas como blancos
(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's
disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14,
1403-1420).
Ciertamente, este descubrimiento ha sido
respaldado recientemente por estudios bioquímicos en los que se
mostró un efecto de ciertos FAINE sobre la
\gamma-secretasa (Weggen et al. (2001)
Nature 414, 6860, 212, y los documentos WO 01/78721 y US
2002/0128319; Morihara et al.(2002) J. Neurochem. 83, 1009;
Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Las limitaciones
potenciales para el uso de los FAINE para prevenir o tratar la EA
son su actividad inhibitoria de enzimas Cox, lo cual puede conducir
a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC
(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48,
5705-5720).
Por lo tanto, existe la necesidad creciente de
nuevos compuestos que modulen la actividad de
\gamma-secretasa, abriendo de este modo nuevas
vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El objeto de la presente invención es
proporcionar tales compuestos.
Se consigue el objeto mediante un compuesto que
tiene la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es un enlace o un grupo -CR_{5}R_{6}, en
el que R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente el uno
del otro del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo
CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9}
y terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de
C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5},
n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7},
i-C_{4}H_{7} y
sec-C_{4}H_{7}; en el que en todos los grupos
alquilo y alquenilo nombrados uno o más átomos de H están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br,
I y CF_{3}; o R_{5} y R_{6} son parte de un anillo, saturado
o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y
que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N,
S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si
está presente más de un heteroátomo;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl;
Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8});
S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8});
S(O)N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})S(O)_{2}R_{8};
N(R_{8})S(O)R_{8};
S(O)_{2}R_{7};
N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a});
SR_{7}; N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})C(O)R_{8};
N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a});
N(R_{7})C(O)OR_{8};
OC(O)N(R_{7}R_{8});
C(O)R_{7};
alquilo-C_{1}-C_{4} sustituido y
no sustituido y
alcoxi-C_{1}-C_{4} sustituido y
no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos
alquilo-C_{1}-C_{4} y
alcoxi-C_{1}-C_{4} se
seleccionan de F, Cl, Br, I, CF_{3};
R_{7}, R_{8}, R_{8a} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H;
alquilo-C_{1}-C_{4};
heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7}, donde el
alquilo-C_{1}-C_{4}; el
heterociclilo; y el cicloalquilo C_{3-7} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br,
I y CF_{3};
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un
grupo tetrazol sustituido o no sustituido
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "sustituido", tal como se
utiliza en la presente memoria, incluye la sustitución tanto parcial
como total. Los sustituyentes pueden estar saturados o
insaturados.
En caso de que R_{5} y R_{6} sean parte de
un anillo, el anillo puede estar sustituido con
alquilo-C_{1}-C_{4} o F, Cl,
Br, I y CF_{3}.
Los ésteres son aquellos de acuerdo con la
fórmula (I) en donde el H del grupo carboxi se reemplaza con un
residuo orgánico R_{7a}. Los residuos orgánicos adecuados se
conocen por una persona experta en la técnica. Los R_{7a}
preferidos incluyen los siguientes:
Un alquilo no sustituido o al menos
monosustituido, preferentemente un alquilo
C_{1}-C_{10}, un alquenilo, preferentemente
alquenilo C_{2}-C_{10}, un alquinilo,
preferentemente alquinilo C_{3}-C_{10}, y un
anillo no aromático o aromático no sustituido o al menos
monosustituido, saturado o insaturado, de 3 a 6 átomos de C y que
puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u
O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si está
presente más de un heteroátomo. Dichos sustituyentes se seleccionan
del grupo que consta de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N,
S, O, carboxi, sulfonilo y similares, y que pueden estar
sustituidos adicionalmente.
Los ejemplos de grupos aromáticos actuales
incluyen los grupos arilo, por ejemplo grupos fenilo, y grupos
heteroarilo, cuyos grupos arilo y heteroarilo pueden estar
sustituidos, preferentemente por los sustituyentes dados
anteriormente.
El término
"alquilo-C_{1}-C_{4}" se
refiere a metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, y terc-butilo.
"Cicloalquilo C_{3-7}" o
"anillo de cicloalquilo C_{3-7}" significa
una cadena alquilo cíclica que tiene 3-7 átomos de
carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo. Cada hidrógeno de un
carbono del cicloalquilo se puede reemplazar con un
sustituyente.
"Heterociclilo" o "heterociclo"
significa un anillo de ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que
puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo
aromático o no aromático que está total o parcialmente saturado o
insaturado), donde al menos un átomo de carbono y hasta 4 átomos de
carbono se reemplazan con un heteroátomo seleccionado del grupo que
consta de azufre (que incluye -S(O)-,
-S(O)_{2}-), oxígeno y nitrógeno (que incluye
=N(O)-) y donde el anillo se une al resto de la molécula
mediante un átomo de carbono o de nitrógeno. Los ejemplos de un
heterociclo incluyen, aunque sin restricción, furano, tiofeno,
pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina,
oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina,
isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina,
oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina,
tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano,
imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina,
piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina,
tetrazolidina, azepina u homopiperazina. "Heterociclo"
significa también azetidina.
En realizaciones preferidas, la invención se
refiere a un compuesto que tiene la formula general (I) donde X; Y;
R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen,
independientemente los unos de los otros, los siguientes
significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, en el que
R_{5} y R_{6} son, independientemente el uno del otro,
seleccionados del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del
grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9}
o terc-C_{4}H_{9}; donde, en todos los
denominados grupos alquilo, uno o más átomos de H pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br
e I; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consta de H; OH;
alquilo-C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituido
parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o
R_{5} y R_{6} son H; o R_{5} es H y
R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9}
o sus isómeros; o R_{1} y R_{2} son CH_{3}, o R_{5} y
R_{6} forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que
están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
Y es un grupo carboxi;
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, es
incluso más preferente si todos los grupos X; Y; R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados
definidos con anterioridad.
Es aún más preferido si X; Y; R_{1} y R_{2};
y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente los unos
de los otros tienen los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6} en el que R_{5}
y R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros; o
R_{5} y R_{6} son CH_{3}, o R_{5},R_{6} forman
conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un
anillo de ciclopropilo; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH;
alquilo-C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituido
parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o
y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, es
incluso más preferido si todos los grupos X; Y; R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados
definidos con anterioridad.
Es incluso más preferido si X; Y; R_{1} y
R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}, independientemente
los unos de los otros, tienen los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con R_{5} y
R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros;
Y es un grupo carboxi;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consta de H, OH,
CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, F y Cl; y/o
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, es
incluso más preferido si todos los grupos X; Y; R_{1} y R_{2};
y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados
definidos anteriormente.
En una realización aun más preferida, la
invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo
constituido por
- (I)
- ácido 4''-cloro-4-trifluormetil[1,1';3,1'']terfenil-5'-il)-acético
- (II)
- ácido (4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (III)
- ácido (3-cloro-4''-trifluormetil[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (IV)
- ácido (4-hidroxi-4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (V)
- ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (VI)
- ácido [1,1';3',1'']terfenil-5'-il-acético
- (VII)
- ácido (4,4''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (VIII)
- ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (IX)
- ácido (3,3''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (X)
- ácido (3,3''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (XI)
- ácido (4,4''-dimetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (XII)
- ácido (4,4''-dimetoxi-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (XIII)
- ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
- (XIV)
- ácido (R)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
- (XV)
- ácido (S)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
- (XVI)
- ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico
- (XVII)
- 5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol.
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Algunos de los compuestos de las invenciones y/o
sus sales o ésteres existirán en diferentes formas
estereoisoméricas. Todas estas formas son objetos de la
invención.
A continuación se describen ejemplos de sales de
los compuestos de acuerdo con la invención, las cuales se incluyen
en la presente. La lista de las diferentes sales indicada a
continuación no pretende ser completa y ni limitativa.
Se pueden utilizar de acuerdo con la invención
los compuestos según la invención que contengan uno o más grupos
ácidos, por ejemplo, como sus sales de metales alcalinos, sales de
metales alcalinotérreos o sales de amonio. Como ejemplos más
precisos de dichas sales, se incluyen sales de sodio, sales de
potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o
aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina,
trietanolamina o aminoácidos.
Se pueden utilizar de acuerdo con la invención
los compuestos según la invención que contengan uno o más grupos
básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, en forma de sus
sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Como ejemplos de ácidos adecuados, se incluyen
cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido
oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido
piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido
sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico,
ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos
conocidos por una persona experta en la técnica.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa autorizado por una agencia reguladora, tal como la EMEA
(Europa) y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora
nacional para el uso en animales, preferentemente en seres
humanos.
Los compuestos según la invención que contienen
varios grupos básicos pueden formar simultáneamente sales
diferentes.
Si un compuesto de acuerdo con la invención
contiene simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la
invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas,
sales internas o betaínas.
Las sales respectivas de los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden obtener mediante procedimientos
habituales conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo
mediante el contacto de éstos con un ácido o base orgánicos o
inorgánicos en un disolvente o dispersante, o mediante el
intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales.
Además, la invención incluye todas las sales de
los compuestos de acuerdo con la invención que, debido a una baja
compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para el
uso en productos farmacéuticos, pero que se pueden utilizar, por
ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la
preparación de sales farmacéuticamente aceptables, o que podrían
ser adecuadas para estudiar la actividad moduladora de la
\gamma-secretasa de un compuesto de acuerdo con la
invención de cualquier manera apropiada, tal como cualquier ensayo
adecuado in vitro.
La presente invención incluye además todos los
solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general
(I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos publicados
en la literatura o mediante procedimientos análogos.
Dependiendo de las circunstancias del caso
individual, para evitar reacciones secundarias durante la síntesis
de un compuesto de la fórmula general (I), puede ser necesario o
ventajoso bloquear temporalmente los grupos funcionales mediante la
introducción de grupos protectores y desprotegerlos en una etapa
posterior de la síntesis, o introducir grupos funcionales en forma
de grupos precursores y convertirlos en una etapa posterior en los
grupos funcionales deseados. Las estrategias de síntesis, los grupos
protectores y los grupos precursores adecuados son conocidos por un
experto en la técnica.
Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) se
pueden purificar mediante procedimientos de purificación
habituales, por ejemplo por recristalización o cromatografía. Los
materiales de partida para la preparación de los compuestos de la
fórmula (I) se encuentran comercialmente disponibles o se pueden
preparar de acuerdo con procedimientos de la literatura o de forma
análoga a éstos.
Estos pueden servir como base para la
preparación de los otros compuestos de acuerdo con la invención
mediante varios procedimientos bien conocidos por el experto en la
técnica.
La invención se refiere también a un compuesto
de la invención para uso como un medicamento. Los compuestos son
tal como se definieron anteriormente; más aún, con respecto al
medicamento las realizaciones anteriormente descriptas con respecto
al uso de la invención, por ejemplo, formulación, aplicación y
combinación, se aplican también a este aspecto de la invención.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son adecuados para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
A continuación se revelan adicionalmente los
detalles en relación con dicho uso.
Los compuestos se pueden utilizar para la
modulación de la actividad de
\gamma-secretasa.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "modulación de la actividad de
\gamma-secretasa" se refiere a un efecto sobre
el procesamiento de la APP mediante el complejo
\gamma-secretasa. Preferentemente, se refiere a
un efecto en el que la tasa global de procesamiento de la APP
permanece esencialmente como sin la aplicación de dichos
compuestos, pero en donde las cantidades relativas de los productos
procesados cambian, más preferentemente de forma tal que la
cantidad del péptido A\beta42 producido se reduce. Por ejemplo,
se puede producir una especie diferente de Abeta (por ejemplo,
Abeta-38 u otra especie de péptido Abeta de
secuencia de aminoácidos más corta en lugar de
Abeta-42), o las cantidades relativas de los
productos son diferentes (por ejemplo, cambia la proporción de
Abeta-40 a Abeta-42, preferentemente
aumenta).
Se puede medir la actividad de la
gamma-secretasa, por ejemplo, mediante la
determinación del procesamiento de la APP, por ejemplo,
determinando los niveles de especie de péptido Abeta producida, más
importantemente los niveles de Abeta-42 (véase
sección Ejemplo, infra).
Se demostró previamente que el complejo
\gamma-secretasa está implicada también en el
procesamiento de la proteína Notch. La Notch es una proteína de
señalización que juega un papel crucial en los procesos de
desarrollo (por ejemplo, revisado en Schweisguth F (2004) Curr.
Biol. 14, R129).
Con respecto al uso de dichos compuestos para la
modulación de la actividad de \gamma-secretasa en
la terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la
actividad de procesamiento de Notch de la actividad de
\gamma-secretasa para evitar supuestos efectos
colaterales no deseados.
Por lo tanto, se prefieren los compuestos que no
muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del
complejo \gamma-secretasa.
Dentro del significado de la invención,
"efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch" incluye
tanto una inhibición como una activación de la actividad de
procesamiento de Notch por un cierto factor.
Se define un compuesto como que no posee un
efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch, si dicho
factor es menor de 20, preferentemente menor de 10, más
preferentemente menor de 5, más preferentemente menor de 2, en el
ensayo respectivo, tal como se describe en Shimizu et al.
(2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913, en una concentración de 30
\muM.
Dicha modulación de la
\gamma-secretasa se puede llevar a cabo, por
ejemplo, en animales tales como mamíferos. Son ejemplos de
mamíferos ratones, ratas, cobayas, monos, perros y gatos. También se
puede llevar a cabo la modulación en seres humanos. En una
realización particular de la invención, dicha modulación se realiza
in vitro o en cultivo celular. Como toda persona experta en
la técnica conoce, se dispone de varios ensayos in vitro y
en cultivo
celular.
celular.
Como ejemplos de ensayos útiles para medir la
producción de fragmentos de APP C-terminales en
líneas celulares o animales transgénicos mediante el análisis
Western blot, se incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en
Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537.
Se describe un ejemplo de un ensayo in
vitro de \gamma-secretasa en
WO-03/008635. En este ensayo, se pone en contacto
un sustrato peptídico adecuado con una preparación de
\gamma-secretasa y se mide la capacidad para
escindir el sustrato.
Se pueden determinar las concentraciones de los
diversos productos de la escisión de la
\gamma-secretasa (los péptidos A\beta) mediante
los diversos procedimientos conocidos por una persona experta en la
técnica. Como ejemplos de dichos procedimientos, se incluyen la
determinación de los péptidos por la espectrometría de masa o la
detección por anticuerpos.
Como ejemplos de ensayos útiles para la
caracterización del perfil de los péptidos Abeta solubles en medio
celular de cultivo y fluidos biológicos, se incluyen, pero sin
limitarse a, los descritos por Wang et al., 1996, J. Biol.
Chem. 271, 31894-31902. En este ensayo, se utiliza
una combinación de inmunoprecipitación de péptidos Abeta con
anticuerpos específicos y detección y cuantificación de las especies
peptídicas con espectrometría de masas con ionización por desorción
de láser asistida por matriz de tiempo de vuelo.
Como ejemplos de ensayos útiles para medir la
producción de péptidos Abeta-40 y
Abeta-42 por ELISA, se incluyen, pero sin limitarse
a, los descritos en Vassar et al., 1999, Science 286,
735-741. Se revela información adicional, por
ejemplo, en N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, y
M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291. Se dispone de
anticuerpos adecuados, por ejemplo de The Genetics Company, Inc.,
Suiza. También se dispone de kits basándose en anticuerpos de
Innogenetics, Bélgica.
Las células que se pueden emplear en dichos
ensayos, incluyen las células que expresan endógenamente el complejo
\gamma-secretasa y células transfectadas que
expresan transitoria o establemente algunos o todos los interactores
del complejo \gamma-secretasa. La persona experta
en la técnica conoce numerosas líneas celulares disponibles
adecuadas para tales ensayos. Las células y líneas celulares de
origen neuronal o glial son particularmente adecuadas. Más aún, se
pueden utilizar células y tejidos del cerebro, así como homogenados
y preparaciones de membrana de los mismos (Xia et al., 1998,
Biochemistry 37, 16465-16471).
Dichos ensayos se podrían llevar a cabo, por
ejemplo, para estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con
la invención en diferentes condiciones experimentales y
configuraciones.
Más aún, dichos ensayos se podrían llevar a cabo
como parte de estudios funcionales sobre el complejo
\gamma-secretasa.
Por ejemplo, se podrían expresar uno o más
interactores (en su forma de tipo salvaje o realizando ciertas
mutaciones y/o modificaciones) del complejo de la
\gamma-secretasa de un animal, preferentemente un
mamífero, más preferentemente seres humanos, en ciertas líneas
celulares y se podría estudiar el efecto de los compuestos de
acuerdo con la invención.
Las formas mutadas del/de los
interactor(es) utilizado(s) pueden ser formas mutadas
que se describieron en ciertos animales, preferentemente mamíferos,
más preferentemente seres humanos, o formas mutadas que no se
describieron previamente en dichos animales.
Las modificaciones de los interactores del
complejo \gamma-secretasa, incluyen tanto
cualquier modificación fisiológica de dichos interactores como
otras modificaciones que se describieron como modificaciones de
proteínas en un sistema biológico.
Los ejemplos de dichas modificaciones, incluyen,
pero sin limitarse a, glicosilación, fosforilación, prenilación,
miristilación y farnesilación.
Más aún, los compuestos de acuerdo con la
invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento
para la modulación de la actividad de
\gamma-secretasa.
La invención se refiere además al uso de dichos
compuestos para la preparación de un medicamento para la modulación
de la actividad de \gamma-secretasa.
La actividad de la
\gamma-secretasa se puede modular de diferentes
formas, es decir, dando lugar a diferentes perfiles de los diversos
péptidos A\beta.
Se prefieren los usos de un compuesto para la
modulación de la actividad de \gamma-secretasa que
da lugar a una reducción en la cantidad relativa de péptidos
A\beta42 producidos.
A continuación, se revelan adicionalmente las
dosificaciones respectivas, las vías de administración, las
formulaciones, etc.
La invención se relaciona además con el uso de
los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de
una enfermedad asociada a un nivel elevado de producción de
A\beta42. La enfermedad con elevados niveles de producción del
péptido Abeta y deposición en el cerebro es típicamente la
enfermedad de Alzheimer (EA), la angiopatía amiloide cerebral, la
demencia por múltiples infartos, la demencia pugilística o el
síndrome de Down, preferentemente la EA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "tratamiento" pretende hacer referencia a todos los
procedimientos, en los que puede haber un enlentecimiento, una
interrupción, una detención o un cese de la progresión de una
enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de
todos los síntomas.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "nivel elevado de producción de A\beta42" se
refiere a una afección en la que la velocidad de producción del
péptido A\beta42 aumenta debido a un aumento global en el
procesamiento de la APP o, preferentemente, se refiere a una
afección en la que la producción del péptido A\beta42 aumenta
debido a una modificación del perfil de procesamiento de la APP en
comparación con una APP de tipo salvaje y una situación no
patológica.
Tal como se describió anteriormente, dicho nivel
elevado de A\beta42 es una característica distintiva de los
pacientes que desarrollan o padecen la enfermedad de Alzheimer.
Una ventaja de los compuestos o una parte de los
compuestos de la presente invención puede residir en su mayor
penetración en el SNC.
Más aún, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que consiste en un compuesto de acuerdo con
la invención en una mezcla con un transportador inerte.
En una realización preferida, la invención se
refiere a una composición farmacéutica que consta de un compuesto
de acuerdo con la invención en una mezcla con un transportador
inerte, donde dicho transportador inerte es un transportador
farmacéutico.
El término "vehículo" se refiere a un
diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra
el compuesto. Dichos transportadores farmacéuticos pueden ser
líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen los que
tienen origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, que
incluyen, pero sin limitarse a, aceite de maní, aceite de soja,
aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un
transportador preferido cuando se administra la composición
farmacéutica por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa
son transportadores preferidos cuando la composición farmacéutica se
administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las
soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente
como transportadores líquidos para soluciones inyectables. Los
excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa,
lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de
sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco,
cloruro de sodio, leche descremada deshidratada, glicerol,
propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se
desea, puede también contener cantidades menores de agentes
humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. Estas
composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones
de liberación sostenida y similares. La composición se puede
formular como un supositorio, con aglutinantes y transportadores
tradicionales, tales como triglicéridos. La formulación oral puede
incluir transportadores estándar, tales como calidades farmacéuticas
de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina
sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos
de transportadores farmacéuticos adecuados en "Remington's
Pharmaceutical Sciences", de E.W. Martin. Dichas composiciones
contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto,
preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad
adecuada de transportador para proporcionar la forma de
administración apropiada al paciente. La formulación debe adecuarse
al modo de administración.
Más aún, la invención se refiere a
procedimientos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la
invención.
En una realización para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la presente invención, se puede tratar un
dibromofluorbenceno con un alcohol bencílico en presencia de un
hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio, en un
disolvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano. El producto
se puede tratar con un derivado adecuado de ácido malónico, tal
como éster terc-butílico éster etílico de ácido
malónico, en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente
hidruro de sodio, y un haluro metálico, típicamente un haluro de
cobre, preferentemente bromuro de cobre. Un tratamiento adicional en
un disolvente ácido, tal como ácido acético, a elevada temperatura
proporciona un éster del ácido
benciloxi-bromofenilacético. Se puede acoplar este
a un ácido borónico bajo una variedad de condiciones conocidas por
los expertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki,
típicamente utilizando disolventes tales como
1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio
tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
La eliminación del grupo protector éter
bencílico se puede lograr bajo una variedad de condiciones conocidas
por los expertos en la técnica para dichas desprotecciones,
típicamente utilizando un catalizador de paladio, tal como paladio
al 10% sobre carbón en un disolvente adecuado, tal como etanol, y a
una atmósfera de hidrógeno.
Se puede convertir el hidroxicompuesto
resultante en un triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido
trifluormetanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en
un disolvente adecuado tal como diclorometano. Se puede acoplar
entonces este triflato a un ácido borónico bajo la variedad de
condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dicho
acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando disolventes tales
como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de
metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de
paladio tal como
bis(tri-terc-butilfosfina)
paladio (0).
paladio (0).
Si es necesario, se puede alquilar el ácido
trifenil carboxílico mediante tratamiento en un disolvente aprótico
adecuado, tal como tetrahidrofurano, con una base adecuada, tal como
una alquilamida metálica, típicamente LDA, y el haluro apropiado a
una temperatura adecuada, típicamente -78ºC.
Se puede realizar la conversión del éster en el
ácido utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino,
típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de otros
disolventes adecuados, tales como etanol.
En otra realización, se puede convertir un
derivado de ácido dihidroxifenilacético en un
bis-triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido
trifluormetanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un
disolvente adecuado tal como diclorometano. Se puede acoplar
entonces el triflato a un ácido borónico bajo una variedad de
condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dicho
acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando disolventes tales
como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de potasio y un compuesto de paladio
tal como
bis(tri-terc-butilfosfina)paladio
(0).
Si se desea, se puede alquilar el ácido
trifenilcarboxílico mediante tratamiento en un disolvente aprótico
adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como
una alquilamida metálica, típicamente LDA, y el haluro apropiado a
una temperatura adecuada, típicamente -78ºC.
La conversión del éster en el ácido se puede
realizar utilizando una base, tal como un hidróxido de metal
alcalino, típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de
otros disolventes adecuados, tales como el etanol.
En otra realización, se puede convertir un
dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato utilizando,
por ejemplo, anhídrido trifluormetanosulfónico, una base orgánica
tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como
diclorometano. Se puede acoplar entonces este triflato con un ácido
borónico bajo la variedad de condiciones conocidas por los expertos
en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente
utilizando los disolventes tales como
1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de potasio y un compuesto de paladio
tal como
bis(tri-terc-butilfosfina)paladio
(0).
La hidrólisis del nitrilo al ácido se puede
realizar utilizando una base tal como un hidróxido de metal
alcalino, típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de
otros disolventes adecuados, tales como etanol, a elevada
temperatura.
\newpage
Alternativamente, el nitrilo se puede convertir
en un tetrazol mediante tratamiento con una azida de metal
alcalino, típicamente azida de sodio, un haluro de amonio, tal como
cloruro de amonio, y en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una
temperatura elevada.
Cuando los compuestos de la invención se
producen como racematos, estos se pueden separar en sus enantiómeros
mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica,
típicamente utilizando una columna de HPLC quiral.
Más aún, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un medicamento que consta de
las siguientes etapas:
- a)
- preparación de un compuesto de acuerdo con la invención
- b)
- formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.
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Los compuestos de acuerdo con la invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación
con otros compuestos farmacéuticamente activos, son adecuados para
tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o sus síntomas. Dichos
compuestos adicionales incluyen fármacos mejoradores de la
cognición, tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa (por
ejemplo, Donepezilo, Tacrina, Galantamina, Rivastigmina),
antagonistas de NMDA (por ejemplo, Memantina), inhibidores de PDE4
(por ejemplo, Ariflo) o cualquier otro fármaco conocido por una
persona experta en la técnica adecuado para tratar o prevenir la
enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos también incluyen
fármacos reductores del colesterol, tales como estatinas (por
ejemplo, simvastatina). Estos compuestos se pueden administrar a
animales, preferentemente a mamíferos, y en particular a seres
humanos, como fármacos únicos, en mezclas entre sí o en forma de
preparaciones farmacéuticas.
Se conocen varios sistemas de administración y
se pueden utilizar para administrar un compuesto de la invención
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para la
modulación de la actividad de \gamma-secretasa,
por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas y
microcápsulas:
Si no se administra directamente al sistema
nervioso central, preferentemente al cerebro, es ventajoso
seleccionar y/o modificar los procedimientos de administración de
tal forma que permita al compuesto farmacéutico cruzar la barrera
hematoencefálica.
Los procedimientos de introducción incluyen,
pero sin limitarse a, las vías intradérmica, intramuscular,
intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y
oral.
Los compuestos se pueden administrar mediante
cualquier vía conveniente, por ejemplo por infusión, por inyección
embolada, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o
mucocutáneos, y se pueden administrar junto con otros agentes
biológicamente activos.
La administración puede ser sistémica o local.
Además, puede ser deseable introducir las composiciones
farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central
mediante cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección
intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular se
puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido
a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya. También se puede
emplear la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de
un inhalador o nebulizador, y una formulación con un agente
atomizador.
En otra realización, el compuesto se puede
administrar en una vesícula, en particular un liposoma (Langer
(1990) Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in
the Therapy of Infectious Disease and Cancer,
Lopez-Berestein and Fidler, eds., Liss, Nueva York,
353; Lopez-Berestein, ídem., 317).
En incluso otra realización, se puede
administrar el compuesto mediante un sistema de liberación
controlada. En una realización, se puede utilizar una bomba (Sefton
(1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al.
(1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med.
321, 574). En otra realización, se pueden utilizar materiales
poliméricos (Ranger y Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol.
Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During
et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard et al.
(1989) J. Neurosurg. 71, 858). En incluso otra realización, se puede
colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad del
blanco terapéutico, es decir, el cerebro, necesitándose así sólo una
fracción de la dosis sistémica (por ejemplo, Goodson, 1984, En:
Medical Applications of Controlled Release, referencia anterior,
Vol. 2, 115). Se tratan otros sistemas de liberación controlada en
la reseña de Langer (1990, Science 249, 1527).
Para seleccionar una forma apropiada de
administración, el experto en la técnica considerará también vías
de administración que se seleccionaron para otros fármacos
anti-Alzheimer conocidos.
Por ejemplo, se están tomando oralmente
Aricept/Donepezilo y Cognex/Tacrina (todos ellos inhibidores de la
acetilcolinesterasa) y se lanzó Axura/Memantina (un antagonista del
receptor de NMDA) tanto en forma de comprimidos/líquido como en
forma de solución i.v.
Más aún, el experto en la técnica tendrá en
cuenta los datos disponibles con respecto a las vías de
administración de miembros de la familia de los FAINE en pruebas
clínicas y otros estudios que investigan su efecto sobre la
enfermedad de Alzheimer.
Para seleccionar la dosificación apropiada, el
experto en la técnica escogerá una dosificación la cual haya
mostrado no ser tóxica en estudios preclínicos y/o clínicos y que
pueda estar de acuerdo con los valores dados anteriormente, o que
pueda desviarse de éstos.
La dosis precisa para emplearse en la
formulación dependerá también de la vía de administración y de la
gravedad de la enfermedad o trastorno y se decidirá de acuerdo con
el juicio del médico y las circunstancias de cada paciente. Sin
embargo, los rangos adecuados de dosificación para la administración
intravenosa son generalmente de aproximadamente
20-500 microgramos del compuesto activo por
kilogramo de peso corporal. Los rangos adecuados de dosificación
para la administración intranasal son generalmente de
aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso
corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de curvas de
dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo
in vitro o con modelos animales.
Un ejemplo de modelo animal es la cepa de ratón
transgénico "Tg2576", que contiene una forma APP695 con la
doble mutación KM670/671NL. Para referencia, véanse, por ejemplo, la
patente estadounidense 5.877.399 y Hsiao et al.
(1996) Science 274, 99, y también Kawarabayahsi T (2001) J.
Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol.
152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol.
56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. El
experto en la técnica dispone de datos sustanciales de diversos
estudios, que son instructivos para que el experto seleccione la
dosificación apropiada para el régimen terapéutico elegido.
Se publicaron numerosos estudios en los que se
describen los efectos de moléculas sobre la actividad de
\gamma-secretasa. Son ejemplos de estudios Lim
et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al.
(2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature
414, 212; Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan
et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504;
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las reacciones se llevaron a cabo a
atmósfera inerte, a menos que se indique lo contrario. Se obtuvieron
los espectros de RMN en un Bruker dpx400. Se llevó a cabo la LCMS
en un Agilent 1100 utilizando una columna ZORBAX®
SB-C18 de 4,6 x 75 mm, 3,5 micrones para el
procedimiento A. El flujo de la columna fue de 1 ml/min y los
disolventes utilizados fueron agua y acetonitrilo (0,1% TFA), con un
volumen de inyección de 10 \mul. Las longitudes de onda fueron de
254 y 210 nm. A continuación se describen los procedimientos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó alcohol bencílico (9,7 ml, 94 mmol)
gota a gota a una suspensión de NaH (4,0 g de una suspensión al 60%
en aceite mineral, 100 mmol) en THF (150 ml) a temperatura ambiente
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, antes
se agregó
1,3-dibromo-5-fluorbenceno
(15,9 g, 62,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 12 horas. Se agregó agua cuidadosamente y se evaporó el THF
a presión reducida. Se extrajo el residuo con isohexano (x3) y se
lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución de NaOH
(1 M ac.), agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo) para
dar
1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
en forma de un líquido incoloro, 14,7 g, con un rendimiento del
69%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45-7,33
(m, 5H), 7,30-7,28 (m, 1H),
7,10-7,08 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó gota a gota éster terc-butílico
éster etílico del ácido malónico (10,2 ml, 53,8 mmol) a una
suspensión de NaH (2,2 g de una suspensión al 60% en aceite mineral,
53,8 mmol) en dioxano (200 ml) a temperatura ambiente y se agitó la
mezcla a esta temperatura durante 1 hora, antes de agregar CuBr (7,7
g, 53,8 mmol) y
1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
(9,2 g, 26,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo
durante 5 h. Se agregó cuidadosamente una solución de HCl (1M ac.,
100 ml) y se extrajo la mezcla con iso-hexano (x3).
Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución de
HCl (1 M ac.), agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el
residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de
petróleo) para dar, en orden de elución,
1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
recuperado (3,2 g, 9,4 mmol) con un rendimiento del 35% y éster
terc-butílico éster etílico del ácido
2-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-malónico
(7,2 g, contiene 1,4 equivalentes de éster terc-butílico
éster etílico del ácido malónico, 10 mmol) en forma de un líquido
incoloro con un rendimiento
del 37%.
del 37%.
Se disolvió el éster
terc-butílico éster etílico del ácido
2-(3-benciloxi-5-bromofenil)malónico
(7,2g, contiene 1,4 equivalentes de éster terc-butílico
éster etílico del ácido malónico, 10 mmol) en AcOH glacial (50 ml)
y se calentó a reflujo durante 12 horas. Se eliminó el AcOH a
presión reducida. Se vertió el residuo en una solución de
Na_{2}CO_{3} (sat. ac.) y se extrajo la mezcla con EtOAc (x3).
Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida, para dar éster etílico del ácido
(3-benciloxi-5-bromo-fenil)acético
en forma de un líquido de color amarillo con un rendimiento 6,8 g
(97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,44-7,30
(m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H),
6,87-6,84 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,54
(s, 2H), 1,26 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó éster etílico del ácido
(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético
(2,50 g, 7,2 mmol) a una solución de ácido
4-(trifluormetil)fenil borónico (1,5 g, 8,0 mmol) y
K_{2}CO_{3} (14,4 mmol, 2 M ac.) en DME (25 ml). Se burbujeó
nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos antes
de la adición de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10% en
peso) y se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 4 horas a
atmósfera inerte. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se
extrajo con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con Na_{2}CO_{3} saturado y salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna
(EtOAc: éter de petróleo), para dar éster etílico del ácido
(5-benciloxi-4'trifluormetil-bifenil-3-il)-acético
(2,2g) en forma de una goma incolora con un rendimiento del 74%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59-7,54 (m, 2H),
7,48-7,30 (m, 8H), 7,13-7,11 (m,
2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16 (q, 2H),
3,64 (s, 2H), 1,27
(t, 3H).
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
(5-benciloxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético
(2,5 g, 5,5 mmol) en EtOH (50 ml) se agregó 10% de Pd/C (5% en
peso) y se agitó la suspensión de color negro resultante a una
atmósfera de H_{2} durante 5 horas. Se filtró la mezcla
resultante a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. Se
purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna
(EtOAc: éter de petróleo), para dar éster etílico del ácido
(5-hidroxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético
en forma de un sólido de color blanco, rendimiento 2,3 g (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó anhídrido trifluormetansulfónico (570
mg, 2,0 mmol) gota a gota a una solución de éster etílico del ácido
(5-hidroxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético
(546 mg, 1,69 mmol) y piridina (0,41 ml, 5,0 mmol) en DCM (10 ml) a
0ºC. Se mantuvo la temperatura a 0ºC durante 15 minutos antes de
entibiar a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 18
horas. Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con H_{2}O,
Na_{2}CO_{3}, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, para dar un aceite de color amarillo.
Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en
columna (EtOAc: éter de petróleo), rendimiento 695 mg (96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,54
(t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,73 (s, 2H),
1,28 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de éster etílico del
ácido
(5-trifluormetansulfoniloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
(100 mg, 0,2 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (41
mg, 0,24 mmol), K_{2}CO_{3} (solución 2M en H_{2}O, 220
\muL, 0,4 mmol) en DME (2,0 ml) a 80ºC en presencia de
bis(tri-t-butilfosfina)paladio
(0) (cat.) durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con
Na_{2}CO_{3}, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, para dar un sólido de color blanquecino.
Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna
(EtOAc: éter de petróleo), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71
(s, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 2H),
7,52-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,74
(s, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó una solución de NaOH (1 ml, 1M ac.) a
una solución de éster etílico del ácido
(5-benciloxi-bifenil-3-il)-acético
(50 mg) en EtOH (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con una solución de
HCl (2M ac.) y se extrajo con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar un
sólido incoloro con un rendimiento del 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,71 (s, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,42 (d,
2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,79 (s, 2H).
TR en la LCMS 3,4 min. (389 M -H)
De forma análoga, utilizando el ácido borónico
apropiado, se prepararon los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó anhídrido trifluormetansulfónico (7,05
g, 25,0 mmol) gota a gota a una solución de éster metílico del
ácido 3,5-dihidroxifenil acético (1,80 g, 10,0 mmol)
y piridina (4,9 ml, 60,0 mmol) en DCM (20 ml) a 0ºC. Se mantuvo la
temperatura a 0ºC durante 15 minutos, antes de entibiar a
temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se
diluyó la reacción con DCM, se lavó con H_{2}0, Na_{2}CO_{3},
HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida, para obtener un aceite de color amarillo. Se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter
de petróleo), rendimiento 4,0 g (89%), ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,31 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 7,73 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de éster metílico del
ácido
(3,5-bis-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acético
(250 mg, 0,56 mmol), ácido 4-clorofenilborónico
(219 mg, 1,4 mmol), K_{2}CO_{3} (solución 2M en H_{2}O, 1,1
ml, 2,24 mmol) en DME (4,0 ml) a 80ºC en presencia de
bis(tri-t-butilfosfina)paladio
(0) (cat.) durante 4 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con
Na_{2}CO_{3}, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, para dar un sólido de color blanquecino.
Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en
columna (EtOAc: éter de petróleo). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,61 (t, 1H), 7,55 (d, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 4H),
3,75 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizó éster metílico del ácido
(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
en condiciones previamente descriptas para dar ácido
(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
en forma de un aceite claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,61-7,63 (m, 1H), 7,54 (d, 4H),
7,45-7,62 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), LCMS
Procedimiento A TR. 3,5 min
De forma análoga, utilizando el ácido borónico
apropiado, se prepararon los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó gota a gota una solución de LDA (0,18
ml de 1,8 M en THF, 0,31 mmol) a una solución agitada de éster
metílico del ácido
(4,4''-dicloro[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(100 mg, 0,26 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de
reacción durante 30 minutos a -78ºC antes de agregar yodopropano
(0,035 ml, 0,31 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó
entibiar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó
cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10
ml) y se dividió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajeron las
capas acuosas con EtOAc (x3). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter
de petróleo), con un rendimiento de 70 mg (66%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,60 (t, 1H), 7,55 (d, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,42
(d, 4H), 3,65-3,72 (m, 4H),
2,11-2,23 (m, 1H), 1,78-1,89 (m,
1H), 1,28-1,40 (m, 4H), 0,94 (t, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizó el éster metílico del ácido
2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
en condiciones previamente descritas para proporcionar el ácido
2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
en forma de un aceite claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se separaron los enantiómeros del ácido
2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
en una columna de compresión axial Dymanic de 80 mm D.I. rellena
con 500 gramos de Chiralpak AD de 20 micrómetros
[3,5-dimetil fenil carbamato de amilosa (Daicel)]
con una longitud de lecho de empaquetamiento: 21 cm con etanol y
0,1% de TFA como eluyente con un caudal de 80 ml/min a temperatura
ambiente. El primer pico que salió de la columna a 18,25 min se
designó como R* y el 2º pico a 24,75 min se designó como S*.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carbonitrilo
de forma análoga al ejemplo 5 reemplazando al éster metílico del
ácido 3,5-dihidroxifenil acético por
3,5-dihidroxibenzonitrilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,91 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,52-7,52 (m,
4H), 7,45-7,49 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una suspensión de
4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carbonitrilo
(40 mg, 0,12 mmol) en EtOH (1 ml) y NaOH (25% ac., 0,5 ml) a
reflujo durante 3 horas. Se evaporó la solución de color marrón
resultante hasta sequedad, se acidificó con HCl dil. y se extrajo
el precipitado resultante con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido de
color blanquecino. La trituración con petróleo/EtOAc proporcionó un
sólido de color beige, con un rendimiento de 23 mg (55%). ^{1}H
RMN (MDOD) \delta 8,24 (t, 1H), 8,06 (d, 2H),
7,71-7,74 (m, 4H), 7,48-7,52 (m,
4H). LCMS Procedimiento A TR 3,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carbonitrilo
(50 mg, 0,15 mmol), azida de sodio (20 mg, 0,31 mmol) y cloruro de
amonio (16 mg, 0,31 mmol) en DMF (1 ml) a 100ºC durante 16 horas. Se
acidificó la mezcla de reacción con una solución de HCl 1M, se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con salmuera, se seco (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el
disolvente al vacío para dar
5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol,
con un rendimiento de 36 mg (64%) en forma de un sólido de color
blanquecino. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,49 (d, 2H), 7,23 (t, 1H),
7,17 (s br, 1H), 6,96-6,99 (m, 4H),
6,71-6,74 (m, 4H), LCMS Procedimiento A TR 3,5.
Se determinó la inhibición de
Cox-1 y Cox-2 utilizando el ensayo
de cribado de inhibidores Cox Colorimétrico proporcionado por
Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, EE.UU. (Nº de Cat. 760111)
de acuerdo con las instrucciones de fabricante.
Los compuestos de la invención mostrarán <50%
de inhibición a 100 micromolar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el rastreo utilizando células de
neuroblastoma SKN portadoras del tipo salvaje APP 695, cultivadas
en DMEM/NUT-mezcla F12 (HAM), proporcionado por
Gibco (Nº de cat. 31330-38), que contenía un 5% de
Suero/Fe suplementado con un 1% de aminoácidos no esenciales.
Se cultivaron las células hasta cerca de la
confluencia.
Se realizó el rastreo utilizando el ensayo
descripto en Citron et al.(1997), Nature Medicine 3: 67.
\vskip1.000000\baselineskip
Rango de actividad: 10-100
uM
Ácido
(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético;
Ácido
4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico;
Ácido
5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes reductores de A\beta42 de la
invención se pueden utilizar para tratar la EA en mamíferos, tales
como seres humanos, o alternativamente en un modelo animal validado,
tal como el ratón, la rata o la cobaya. El mamífero puede no estar
diagnosticado con EA, o puede no tener una predisposición genética
para la EA, pero puede ser transgénico, de manera tal que
sobreproduzca y deposite eventualmente A\beta de un modo similar
al observado en los seres humanos afectados con la EA.
Los agentes reductores de A\beta42 se pueden
administrar de cualquier forma estándar utilizando cualquier
procedimiento estándar. Por ejemplo, pero sin limitarse a, los
agentes reductores de A\beta42 pueden estar en forma de líquido,
comprimidos o cápsulas que se ingieren oralmente o por inyección.
Los agentes reductores de A\beta42 se pueden administrar en
cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente
los niveles de A\beta42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el
suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un
agente reductor de A\beta42 reduciría los niveles de A\beta42
in vivo, se pueden utilizar ratones Tg2576 de dos o tres
meses de edad que expresen APP695 que contiene la variante
"Sueca" o alternativamente un modelo de ratón transgénico
desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Bélgica) y
colaboradores, con expresión específica neuronal de un mutante
clínico de la proteína precursora de amiloide humana [V717I]
(Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Solo el
ratón transgénico exhibe acumulación progresiva espontánea de
\beta-amiloide (A\beta) en el cerebro, dando
lugar eventualmente a placas amiloides en el subiculum, el
hipocampo y la corteza. Los animales de esta edad tienen altos
niveles de A\beta en el cerebro, pero ninguna deposición
detectable de A\beta. Los ratones tratados con el agente reductor
de A\beta42 serán examinados y comparados con aquellos no tratados
o tratados con vehículo y los niveles cerebrales de A\beta42
soluble y A\beta total serán cuantificados mediante técnicas
estándar, por ejemplo utilizando ELISA. Los períodos de tratamiento
pueden variar de horas a días y se ajustarán sobre la base de los
resultados de la reducción de A\beta42 una vez que se pueda
establecer un la temporalización de la aparición del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la
reducción de A\beta42 in vivo, pero es sólo una de las
muchas variaciones que se podrían utilizar para optimizar los
niveles de A\beta detectables. Por ejemplo, se pueden disolver
las alícuotas de los compuestos en DMSO (volumen igual a 1/10 del
volumen de formulación final), mezclarlas en un vortex y diluirlas
adicionalmente (1:10) con un 10% (p/v) de solución de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HBC, Aldrich, Ref. Nº 33,260-7) en PBS, después de
lo cual se sonican durante 20 segundos.
Los agentes reductores de A\beta42 se pueden
administrar como una sola dosis oral dada de tres a cuatro horas
antes del sacrificio y del análisis, o alternativamente se podrían
administrar a lo largo de un curso de días y los animales se
sacrifican de tres a cuatro horas después de administrar la dosis
final.
Se recoge sangre en el momento del sacrificio.
Se realiza la recolección de sangre mediante punción cardíaca bajo
anestesia con una mezcla de Ketalar (Ketamina), Rompun (Xilazina al
2%) y Atropina (2:1:1) y se recoge en tubos de recolección tratados
con EDTA. Se centrifuga la sangre a 4.000 g durante 5 minutos a 4ºC
y se recupera el plasma para análisis.
Los ratones se anestesian con una mezcla de
Ketalar (Ketamina), Rompun (Xilazina 2%) y Atropina (2:1:1) y se
realiza un enjuague transcardíaco con suero fisiológico a 4ºC.
Se extrae el cerebro del cráneo y se separan el
cerebro posterior y el cerebro anterior con un corte en el plano
coronal/frontal. Se retira el cerebelo. Se divide el cerebro
anterior uniformemente en los hemisferios izquierdo y derecho
utilizando un corte sagital por la línea media.
Se sumerge inmediatamente un hemisferio en
nitrógeno líquido y se mantiene a -70ºC hasta la homogeneización
para los ensayos bioquímicos.
Se homogeneizan los cerebros utilizando un
Potter, un tubo de vidrio (libre de detergente, 2 cm^{3}) y un
homogeneizador mecánico (650 rpm). Se utiliza un volumen de 6,5 x ½
peso del cerebro de tampón Tris/HCl 20 mM (pH 8,5) recién preparado
con Inhibidores de Proteinasas (1 comprimido por 50 ml de tampón
Tris/HCl, CompleteTM, Roche, Mannheim, Alemania) como tampón de
homogeneización.
Se transfieren las muestras de -70ºC a un
soporte de muestras con nitrógeno líquido y se precalienta cada
muestra individual mediante incubación sobre el banco durante unos
cuantos segundos antes de la homogeneización. Se recogen los
homogenados en tubos de centrífuga Beckman TLX y se recogen sobre
hielo antes de la centrifugación. Entre dos muestras, se enjuagan
cuidadosamente el Potter y el tubo de vidrio con agua destilada sin
detergentes y se secan con papel de absorción.
Se centrifugan las muestras en una
ultracentrífuga preenfriada (Beckman, Mannheim, Alemania) durante 1
hora y 20 minutos a 48.000 rpm (135.000 x g) a 4ºC. Se separa el
sobrenadante (fracción soluble que contiene APP segregada y
péptidos amiloides) del precipitado (fracción de membrana que
contiene fragmentos de APP unidos a membranas y péptidos amiloides
asociados a placas en caso de ratones de edad avanzada).
Se montan pequeñas columnas de fase inversa
(cartuchos C18-Sep-Pack Vac 3cc,
Waters, Massachusetts, MA) sobre un sistema de vacío y se lavan con
acetonitrilo al 80% en ácido trifluoracético al 0,1%
(A-TFA), seguido de TFA al 0,1% dos veces. Se
aplican, luego, las muestras y se lavan las columnas sucesivamente
con A-TFA al 5% y al 25%. Los péptidos amiloides se
eluyen con A-TFA al 75% y se recogen los eluatos en
tubos de 2 ml sobre hielo. Se liofilizan los eluatos en un
concentrador speedvac (Savant, Farmingdale, NY) durante la noche y
se disuelven nuevamente en 240 \mul del diluyente de muestra
proporcionado con los kits de ELISA.
Para cuantificar la cantidad de
A\beta-42 humano en la fracción soluble de los
homogenados de cerebro, se utilizan kits de Ensayo Inmunosorbente
Ligado a Enzimas (ELISA) comercialmente disponibles (h Amyloid
\beta42 ELISA high sensitive, The Genetics Company, Zurich,
Suiza). Se realiza el ELISA de acuerdo con el protocolo del
fabricante. Resumiendo, se preparan el patrón (una dilución de
A\beta1-42 sintético) y las muestras en una placa
de polipropileno de 96 pocillos sin capacidad de unión a proteínas
(Greiner bio-one, Frickenhausen, Alemania). Se
preparan las diluciones estándar con concentraciones finales de
1.000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 y 15,6 pg/ml y las muestras en el
diluyente de muestra, proporcionado con el kit de ELISA, a un
volumen final de 60 \mul. Se agregan las muestras, los patrones y
los blancos (50 \mul) a la placa de poliestirol revestida de
anti-A\beta (el anticuerpo de captura reconoce
selectivamente el extremo C-terminal del antígeno),
además de un conjugado anti-anticuerpo A\beta
selectivo (anticuerpo de detección biotinilado) y se incuba durante
la noche a 4ºC para permitir la formación del complejo
anticuerpo-Amiloide-anticuerpo. Al
día siguiente, se agrega un conjugado de
Estreptavidina-Peroxidasa, seguido 30 minutos
después de una adición de la mezcla TMB/peróxido, dando lugar a la
conversión del sustrato en un producto coloreado. Se detiene esta
reacción por la adición de ácido sulfúrico (1M) y se mide la
intensidad del color por medio de fotometría con un lector de ELISA
con un filtro de 450 nm. Se obtiene la cuantificación del contenido
en Abeta de las muestras comparando la absorbancia con una curva
estándar hecha con A\beta1-42 sintético.
En dicho modelo, sería ventajosa una reducción
del al menos el 20% en A\beta42 en comparación con los animales no
tratados.
Claims (14)
1. Un compuesto que tiene la fórmula general
(I)
en la
que
X es un enlace o un grupo -CR_{5}R_{6}, en
el que R_{5} y R_{6} son seleccionados, independientemente el
uno del otro, del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del
grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9}
y terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de
C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5},
n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7},
i-C_{4}H_{7},
sec-C_{4}H_{7}; donde, en todos los grupos
alquilo y alquenilo nombrados, uno o más átomos de H están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br,
I y CF_{3}; o R_{5} y R_{6} son parte de un anillo, saturado
o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y
que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N,
S o O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si
más de un heteroátomo está presente;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl;
Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8});
S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8});
S(O)N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})S(O)_{2}R_{8};
N(R_{8})S(O)R_{8};
S(O)_{2}R_{7};
N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a});
SR_{7}, N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})C(O)R_{8};
N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a});
N(R_{7})C(O)OR_{8},
OC(O)N(R_{7}R_{8});
C(O)R_{7},
alquilo-C_{1}-C_{4} sustituido y
no sustituido y
alcoxi-C_{1}-C_{4} sustituido y
no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos
alquilo-C_{1}-C_{4} y
alcoxi-C_{1}-C_{4} se
seleccionan de F, Cl, Br, I, CF_{3};
R_{7}, R_{8}, R_{8a} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H;
alquilo-C_{1}-C_{4},
heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7}, donde el
alquilo-C_{1}-C_{4}; el
heterociclilo y el cicloalquilo C_{3-7} están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br,
I y CF_{3};
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un
grupo tetrazol sustituido o no sustituido;
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, tienen
independientemente el uno del otro los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, donde R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo
constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3},
C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9},
sec-C_{4}H_{9}, y
terc-C_{4}H_{9}, donde, en todos los grupos
alquilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br y I; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH;
alquilo-C_{1}-C_{4},
alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituidos
de modo parcial o total con F, Cl, Br, I; y/o Y es un grupo
carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} tienen independientemente el uno del otro los
siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6} donde R_{5} y
R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros; o R_{5} y R_{6}
son CH_{3}, o R_{5} y R_{6} forman conjuntamente junto con el
átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo;
y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH;
alquilo-C_{1}-C_{4} o
alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituido
parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X; R_{1} y R_{2}; y R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen independientemente el uno del otro
los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con R_{5} y
R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5},
C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros;
Y es un grupo carboxi;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OH,
CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, F y Cl;
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo constituido por
- (I)
- ácido 4''-cloro-4-trifluormetil-[1,1';3,1'']terfenil-5'-il)-acético
- (II)
- ácido (4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (III)
- ácido (3-cloro-4''-trifluormetil[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (IV)
- ácido (4-hidroxi-4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (V)
- ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (VI)
- ácido [1,1';3',1'']terfenil-5'-il-acético
- (VII)
- ácido (4,4''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (VIII)
- ácido (4,4''-difluor-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (IX)
- ácido (3,3''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (X)
- ácido (3,3''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (XI)
- ácido (4,4''-dimetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (XII)
- ácido (4,4''-dimetoxi-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
- (XIII)
- ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
- (XIV)
- ácido (R)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
- (XV)
- ácido (S)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
- (XVI)
- ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico
- (XVII)
- 5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento
para la modulación de la \gamma-secretasa.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad asociada a un elevado nivel de
producción de A\beta42.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5 mezclado con un vehículo inerte.
11. Un procedimiento de la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
que comprende las siguientes etapas:
- tratar un compuesto dihalurofluorbenceno,
preferentemente dibromofluorbenceno, con un alcohol bencílico en
presencia de un hidruro de metal alcalino;
- tratar el producto con un derivado de éster
malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y de
un haluro metálico;
- tratamiento en un disolvente ácido;
- acoplar a un derivado de ácido borónico;
- eliminar el grupo protector éter
bencílico;
- convertir el hidroxicompuesto resultante en un
triflato y acoplar a un ácido borónico;
- alquilar opcionalmente el compuesto de
trifenilo resultante;
- convertir el éster en el ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento de la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
que comprende las siguientes etapas:
- convertir un derivado de ácido
dihidroxifenilacético en un bis-triflato;
- acoplar el bis-triflato a un
ácido borónico;
- alquilar opcionalmente el compuesto de
trifenilo resultante;
- convertir el éster en el ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
que comprende las siguientes etapas:
- convertir un dihidroxibenzonitrilo en un
bis-triflato;
- acoplar el bis-triflato a un
ácido borónico;
- hidrólisis del nitrilo; o
- convertir el nitrilo en tetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento de la preparación de un
medicamento que comprende las siguientes etapas:
- a)
- preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
- b)
- formular un medicamento que contiene dicho compuesto.
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