ES2328616T3 - Acidos bifenil carboxilicos sustituidos y sus derivados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que A es O, S o NH, X es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7, en el que en todos los grupos alquilo y alquenilo mencionados uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por F, Cl, Br, I y CF3; o R5 o R6 que forman parte de un anillo, o bien saturado o no saturado, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 o F, Cl, Br, I y CF3, que tiene 3 a 6 átomos de carbono, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo de N, S u O, y dicho heteroátomo puede ser igual o diferente si está presente más de un heteroátomo; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N (R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N (R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido seleccionado de F, Cl, Br, I, CF3. R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; alquilo C1-C4 heterociclilo y cicloalquilo C3-7, en el que alquilo C1-C4, heterociclilo y cicloalquilo C3-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por F, Cl, Br, I, y CF3. Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un un grupo tetrazol y/o una sal o éster del mismo.
Description
Ácidos bifenil carboxílicos sustituidos y sus
derivados.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de A, X,
R_{1} - R_{4} proporcionadas más adelante y/o una sal o éster de
los mismos.
Además, la invención se refiere al uso de dichos
compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su
uso para la modulación de la actividad de la
\gamma-secretasa.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno
progresivo neurodegenerativo marcado por la pérdida de memoria,
cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6 - 10% de la
población por encima de los 65 años de edad y hasta un 50% por
encima de los 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y
la tercera causa principal de muerte después de las enfermedades
cardiovasculares y el cáncer. Actualmente no existe ningún
tratamiento eficaz para la EA. El coste neto total relacionado con
la EA en los Estados Unidos excede de los 100 mil millones de
dólares anualmente.
La EA no tiene una etiología sencilla, sin
embargo, se ha asociado a ciertos factores de riesgo incluyendo (1)
edad, (2) historia familiar (3) y trauma encefálico; otros factores
incluyen toxinas ambientales y un nivel bajo de educación. Las
lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y
cerebral incluyen marañas neurofibrilares intracelulares que
constan de la proteína tau hiperfosforilada y la deposición
extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides
(placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides
son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o
A\beta) de diversas longitudes. Una variante de los mismos, que
es el péptido A\beta1-42 (Abeta - 42), se cree que
es el agente causal principal para la formación amiloide. Otra
variante es el péptido A\beta1-40
(Abeta-40). Amiloide beta es el producto
proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora beta
amiloide (beta-APP o APP)
Las formas dominantes autonómicas de aparición
temprana de EA, familiares, se han ligado a mutaciones sustitutivas
en la proteína precursora \beta-amiloide
(\beta-APP o APP) y en las proteínas de
presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición
tardía de la EA se han correlacionado con un alelo específico del
gen de la apolipoproteína E (ApoE), y más recientemente, con el
hallazgo de una mutación en la macroglobulina alfa 2, que puede
estar ligada al menos 30% de la población de EA. A pesar de esta
heterogeneidad, todas las formas de EA muestran hallazgos
patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado los
mejores indicios para un planteamiento lógico terapéutico para la
EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a
producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amilogénicos
conocidos como péptidos-Abeta (A\beta);
específicamente A\beta42; y han proporcionado un fuerte apoyo para
la "hipótesis de cascada amiloide" de la EA (Tanzi y Bertran
2005, Cell 120, 545). La unión probable entre la generación del
péptido A\beta y la patología de la EA enfatiza la necesidad de
un mejor entendimiento de los mecanismos de la producción de
A\beta y garantiza fuertemente un planteamiento terapéutico en la
modulación de los niveles de A\beta.
La liberación de los péptidos A\beta está
modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas
\beta- y \gamma-secretasa que se escinde en el
extremo N (enlace Met-Asp) y el extremo C (restos 37
- 42) del péptido A\beta, respectivamente. En la ruta secretora,
existe evidencia de que la \beta-secretasa
escinde primero, conduciendo a la secreción de -APP\beta
(s\beta) y a la retención de un fragmento terminal membrana unido
a carboxi de 11 kDa (CTF). Esto último se cree que da lugar a los
péptidos A\beta después de la escisión por
\gamma-secretasa. La cantidad de la isoforma más
larga A\beta42, está selectivamente incrementada en los pacientes
que llevan ciertas mutaciones en una proteína particular
(presenilina), y estas mutaciones se han correlacionado con la
enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por lo
tanto, muchos investigadores creen que A\beta42 es el principal
culpable de la patogénesis de la enfermedad de
Alzheimer.
Alzheimer.
El documento
WO-A-2004080376 describe los
compuestos que son inhibidores de la enzima Asp2. El documento
WO-A-2005110963 describe los
compuestos que son inhibidores de la
\gamma-secretasa.
Ahora está claro que la actividad de la
\gamma-secretasa no se puede atribuir a una única
proteína particular, pero de hecho está asociada a un conjunto de
proteínas diferentes. La actividad de la gamma - secretasa reside
dentro de un complejo de multiproteínas que contiene al menos cuatro
componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina,
aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS
consta de los fragmentos de PS amino- y carboxi terminal generados
por la endoproteolisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos
del sitio catalítico son la interfase de este heterodímero.
Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un
receptor del sustrato de la gamma secretasa. Las funciones de los
otros miembros de la gamma secretasa son desconocidas, pero todas
se requieren para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer
Research 1 (3). 175 - 181).
De este modo, aunque el mecanismo molecular de
la etapa de la segunda escisión ha sido difícil de encontrar hasta
ahora, el complejo de la \gamma-secretasa ha
llegado a ser una de las dianas principales en la investigación de
los compuestos para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
Se han propuesto diversas estrategias para
dirigir la gamma secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que varían
desde dirigir al sitio catalítico directamente, desarrollando
inhibidores y moduladores específicos de sustrato de la actividad
de la gamma secretasa (Marjaux y col., 2004. Drug Discovery Today:
Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6). Por
consiguiente, se describe una variedad de componentes que tienen
secretasas como objetivos (Lamer, 2004. Secretases as theraputics
target in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin.
Thar Patents 14, 1403 - 1420).
De hecho, este hallazgo estuvo recientemente
apoyado por estudios bioquímicos en los que se mostraba un efecto
de ciertos AINE sobre la \gamma-secretasa (Weggen
y col., (2001) Nature 414, 6860, 212 y documentos WO 01/78721 y US
2002/0128319; Morihata y col., (2002) J. Neurochem, 83, 1009;
Eriksen (2003) J. Clin. Invest, 112, 440). Limitaciones potenciales
para el uso de AINE para evitar o tratar la EA son su actividad de
inhibición de las enzimas Cox, que puede conducir a efectos
secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto y
col., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705 - 5720).
De este modo, existe una fuerte necesidad de
compuestos que modulen la actividad de la
\gamma-secretasa, abriendo por lo tanto nuevas
vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El objeto de la presente invención es
proporcionar tales compuestos.
El objeto se logra mediante un compuesto que
tiene la fórmula general (I)
en la
que
A es O, S o NH,
X es un enlace o un grupo -CR_{5}R_{6}, en
el que R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente entre
sí, del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo
CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9},
sec-C_{4}H_{9},
terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de
C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5},
n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7},
i-C_{4}H_{7},
sec-C_{4}H_{7}, en el que en todos los grupos
alquilo y alquenilo mencionados uno o más átomos de H están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por F, Cl, Br, I y
CF_{3}; o R_{5} o R_{6} que forman parte de un anillo, o bien
saturado o no saturado, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} o F, Cl, Br, I y CF_{3}, que tiene
3 a 6 átomos de carbono, y que pueden contener en el anillo uno o
más heteroátomos del grupo de N, S u O, y dicho heteroátomo puede
ser igual o diferente si está presente más de un heteroátomo;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl;
Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8});
S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8});
S(O)N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})S(O)_{2}R_{8};
N(R_{8})S(O)R_{8};
S(O)_{2}R_{7};
N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a});
SR_{7}; N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})C(O)R_{8};
N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a});
N(R_{7})C(O)OR_{8};
OC(O)N(R_{7}R_{8});
C(O)R_{7}; alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido y no sustituido y alcoxi C_{1}-C_{4}
sustituido y no sustituido seleccionado de F, Cl, Br, I,
CF_{3}.
R_{7}, R_{8}, R_{8a} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H; alquilo
C_{1}-C_{4} heterociclilo y cicloalquilo
C_{3-7}, en el que alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilo y cicloalquilo
C_{3-7} están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por F, Cl, Br, I, y CF_{3}.
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un
grupo tetrazol sustituido o no sustituido y/o una sal o éster del
mismo.
El término "sustituido" como se usa en el
presente documento incluye tanto sustitución parcial como completa.
Los sustituyentes pueden ser bien saturados o bien no saturados.
En el caso de que R5 y R6 sean parte de un
anillo, los anillos pueden estar sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{4} o F, Cl, Br, I y CF_{3}.
Los ésteres son los que están de acuerdo con la
fórmula (I) en la que H del grupo carboxi está reemplazado por un
resto orgánico R_{7a}. Los restos orgánicos adecuados se conocen
por una persona experta en la técnica. Los R_{7a} preferidos
incluyen los siguientes:
Un alquilo no sustituido o al menos
monosustituido, preferiblemente un alquilo
C_{1}-C_{10}, un alquenilo, preferiblemente
alquenilo C_{3}-C_{10}, un alquinilo,
preferiblemente alquinilo C_{3}-C_{10}, y un
anillo no sustituido o al menos monosustituido, saturado o no
saturado, no aromático o aromático que tiene 3 a 6 átomos de C, y
que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo de
N, S u O, y dicho heteroátomo puede ser igual o diferente si más de
un heteroátomo está presente. Dichos sustituyentes están
seleccionándose del grupo constituido por halógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxi, sulfonilo y que además
pueden estar sustituidos.
Los ejemplos de grupos aromáticos actuales
incluyen grupos arilo, por ejemplo grupos fenilo, y grupos
heteroarilo, dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar
sustituidos, preferiblemente por los sustituyentes proporcionados
anteriormente.
El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo y terc-butilo.
"Cicloalquilo
C_{3}-_{7}" o "anillo cicloalquilo
C_{3}-_{7}", significa una cadena de alquilo
cíclica que tiene 3 - 7 átomos de carbono, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono cicloalquilo puede estar
reemplazado por un sustituyente.
"Heterociclilo" o "heterociclo"
significa un anillo ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que
puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo
aromático o no aromático que está totalmente, parcialmente o no
saturado) en el que al menos un átomo de hasta 4 átomos de carbono
están reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo
constituido por azufre (incluyendo -S(O)-,
-S(O)_{2}-), oxígeno y nitrógeno (incluyendo
=N(O))-) y en el que el anillo está unido al resto de la
molécula mediante un átomo de carbono o de nitrógeno. Los ejemplos
de un heterocilo incluyen pero no se limitan a furano, tiofeno,
pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina,
oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina,
isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina,
oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina,
tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano,
imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina,
piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina,
tetrazolidina, azepina u homopiperazina. "Heterociclo"
significa también azetidina.
En las realizaciones preferidas, la invención se
refiere a un compuesto que tiene la fórmula general (I) en la que
A, X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
independientemente entre sí tienen los siguientes significados:
A es O, y/o
X es un grupo -CR_{5}R_{6} en el que R_{5}
y R_{6} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo
constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3},
C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9},
sec-C_{4}H_{9},
terc-C_{4}H_{9}; en el que en todos los grupos
alquilo mencionados uno o más átomos H están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por F, Cl, Br e I; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH;
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, sustituidos parcial o totalmente
por F, Cl, Br, I; y/o
siendo R_{5} y R_{6} H; o siendo R_{5} H y
siendo R_{6} CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, o
C_{4}H_{9} o sus isómeros; o R_{1} y R_{2} siendo CH_{3},
o R_{1}, R_{2} juntos forman conjuntamente con el átomo de
carbono al que están unidos un anillo ciclopropilo; y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, se
prefiere incluso más si todos los grupos A; X; Y; R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos
anteriormente.
Aún se prefiere más si A; X; Y; R_{1} y
R_{2}; y R_{3}, R_{4} R_{5} y R_{6} independientemente
entre sí tienen los siguientes significados:
A es O; X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con
R_{5} y R_{6} siendo H; o con R_{5} siendo H y con R_{6}
siendo CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H, o C_{4}H_{9} o sus
isómeros; o con R_{5} y R_{6} siendo CH_{3}, o R_{5},
R_{6} juntos forman conjuntamente con el átomo de carbono al que
están unidos un anillo ciclopropilo; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H; OH;
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, sustituidos parcial o totalmente
por F, Cl, Br, I; y/o
y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, se
prefiere incluso más si todos los grupos A; X; Y; R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos
anteriormente.
Aún se prefiere más si A; X; Y; R_{1} y
R_{2}; y R_{3}, R_{4} R_{5} y R_{6} independientemente
entre sí tienen los siguientes significados
A es O;
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con R_{5} y
R_{6} siendo H; o con R_{5} siendo H y con R_{6} siendo
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, o C_{4}H_{9} o sus
isómeros;
Y es un grupo carboxi
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH;
CH_{3}, OCH_{3}, CF3, F y Cl; y/o
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, incluso
se prefiere más si todos los grupos A; X; Y; R_{1} y R_{2}; y
R_{3}, R_{4} R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos
anteriormente.
En una realización incluso más preferida, la
invención se refiere a compuestos seleccionados entre el grupo
constituido por
ácido
2-{5-4-(fluorofenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(I)
ácido
2-{5-(fenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(II)
Algunos de los compuestos de la invención y/o
sales o ésteres de los mismos existirán en diferentes formas
estereoisómeras. Todas estas formas son sujetos de la invención.
Se describen a continuación sales ejemplares de
los compuestos de acuerdo con la invención que se incluyen en el
presente documento. La lista de las diferentes sales establecidas
más adelante no significa que sea completa ni limitante.
Los compuestos de acuerdo con la invención que
contienen uno o más grupos ácidos se pueden usar de acuerdo con la
invención, por ejemplo en forma de sus sales de metales alcalinos,
sus sales de metales alcalinotérreos o sus sales de amonio. Los
ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales
de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amonio o
aminas orgánicas tales como por ejemplo etilamina, etanolamina,
trietanolamina o aminoácidos.
Los compuestos de acuerdo con la invención que
contienen uno o más grupos básicos, es decir grupos que pueden
estar protonados, se pueden usar de acuerdo con la invención, en la
forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u
orgánicos.
Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen
cloruro de hidrógeno, metales alcalinos, bromuro de hidrógeno, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico,
ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido
piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido
sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico,
ácido isonicotínico, ácido cítrico y otros ácidos conocidos por una
persona experta en la técnica.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa aprobado por una agencia reguladora tal como la EMEA
(Europa) y la FDA (Estados Unidos) y/o cualquier otra agencia
reguladora nacional para uso en animales, preferiblemente en seres
humanos.
Los compuestos de acuerdo con la invención que
contienen varios grupos básicos pueden de manera simultánea formar
diferentes sales.
Si un compuesto de acuerdo con la invención de
manera simultánea contiene grupos ácidos y básicos en la molécula,
la invención también incluye, además de las formas de sal
mencionadas, sales interiores o betaínas.
Las sales respectivas de los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden obtener mediante los
procedimientos de costumbre que se conocen por los expertos en la
técnica, por ejemplo poniendo en contacto éstos con un ácido o base
orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o mediante
intercambio aniónico o catiónico con otras sales.
Además, la invención incluye todas las sales de
los compuestos de acuerdo con la invención que, debido a la baja
compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuados para uso
en compuestos farmacéuticos pero se pueden usar, por ejemplo, como
intermedios para las reacciones químicas o para la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables o que podrían ser adecuados para
estudiar la actividad moduladora de la
\gamma-secretasa de un compuesto de acuerdo con
la invención de cualquier manera adecuada, tal como cualquier ensayo
in vitro adecuado.
La presente invención además incluye todos los
solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general
(I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos publicados
en la bibliografía o mediante procedimientos análogos.
Dependiendo de las circunstancias del caso
individual, con el fin de evitar reacciones secundarias durante la
síntesis de un compuesto de fórmula general (I), puede ser necesario
o ventajoso bloquear de manera temporal los grupos funcionales
introduciendo de grupos protectores y desprotegerlos en una fase
posterior de la síntesis, o introducir grupos funcionales en la
forma de grupos precursores y en una fase posterior para
convertirlos en los grupos funcionales deseados. Las estrategias de
síntesis adecuadas, los grupos protectores y los grupos precursores
se conocen por la persona experta en la técnica.
Si se desea, los compuestos de fórmula (I) se
pueden purificar mediante procedimientos de purificación de
costumbre, por ejemplo mediante recristalización o cromatografía.
Los materiales de partida para la preparación de los compuestos de
fórmula (I) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de
acuerdo con o de manera análoga a los procedimientos de la
bibliografía.
Éstos pueden servir como una base para la
preparación de los otros compuestos de acuerdo con la invención
mediante varios procedimientos bien conocidos por la persona experta
en la técnica.
La invención también se refiere a un compuesto
de la invención para uso como un medicamento. Los compuestos son
como se han definido anteriormente, además con respecto al
medicamento las realizaciones como se describen más adelante con
respecto al uso de la invención, por ejemplo, formulación,
aplicación y combinación, también se aplican a este aspecto de la
invención.
En particular los compuestos de con la invención
son adecuados para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Los detalles relacionados con dicho uso se
describen además más adelante.
Los compuestos se pueden usar para la modulación
de la actividad de la \gamma-secretasa.
Como se usa en el presente documento, el término
"modulación de la actividad de la
\gamma-secretasa" se refiere a un efecto en el
procesamiento de APP por el complejo de la
\gamma-secretasa. Preferiblemente se hace
referencia a un efecto en el que la relación global de
procesamiento de APP permanece esencialmente como sin la aplicación
de dichos compuestos, pero en el que se cambian las cantidades
relativas de los productos procesados, más preferiblemente de tal
forma que la cantidad del péptido A\beta42 producido se reduce.
Por ejemplo se puede producir una especie diferente de Abeta (por
ejemplo Abeta-38 u otra especie de péptidos Abeta de
secuencia de aminoácidos más corta en lugar de
Abeta-42) o las cantidades relativas de los
productos son diferentes (por ejemplo, se cambia la relación de
Abeta-40 a Abeta-42, preferiblemente
se aumenta).
Por ejemplo, la actividad de la gamma secretasa
se puede medir determinando el procesamiento de APP, por ejemplo
determinando los niveles del péptido Abeta producidos, los niveles
más importantes de Abeta-42 (véase la sección de
ejemplos, infra).
Se ha mostrado anteriormente que el complejo de
la \gamma-secretasa también está implicado en el
procesamiento de la proteína Notch. Notch es una proteína de
señalización que juega un papel crucial en los procesos de
desarrollo (por ejemplo, revisados en Schweisguth F (2004) Curr.
Biol. 14, R129).
Con respecto al uso de dichos compuestos para la
modulación de la actividad de la \gamma-secretasa
en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la
actividad de procesamiento de Notch de la actividad de la actividad
de la \gamma-secretasa con el fin de evitar
efectos secundarios no deseados teóricos.
De este modo, se prefiere que los compuestos no
muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del
complejo \gamma-secretasa.
Comprendido en el significado de la invención,
"efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch" incluye
tanto una inhibición como una activación de la activación de la
activación del procesamiento de Notch mediante un cierto
factor.
factor.
Un compuesto se define como que no tiene un
efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch, si dicho
factor es menor que 20, preferiblemente menor que 10, más
preferiblemente menor que 5, lo más preferiblemente menor que 2 en
el ensayo respectivo como se describe en Shimizu y col. (2002) Mol.
Cell Biol, 20: 6913 a una concentración de 30 \muM.
En una realización particular de la invención,
dicha modulación se realiza in vitro o en cultivo celular.
Como conocen los expertos en la técnica, están disponibles varios
ensayos in vitro y de cultivo celular.
Los ensayos ejemplares útiles para medir la
producción de fragmentos APP C terminales en las líneas celulares o
en animales transgénicos mediante prueba de bandas de Western
incluyen pero no se limitan a los descritos en Yan y col., 1999,
Nature 402, 533 - 537.
Un ejemplo de un ensayo de la
\gamma-secretasa in vitro se describe en el
documento WO-03/08635. En este ensayo se pone en
contacto un sustrato peptídico adecuado con una preparación de la
\gamma-secretasa y se mide la capacidad para
escindir el sustrato.
Se pueden determinar las concentraciones de los
diversos productos de la escisión de la
\gamma-secretasa (los péptidos A\beta) mediante
diversos procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los ejemplos de tales procedimientos incluyen la determinación de
los péptidos mediante espectrometría de masas o detección mediante
anticuerpos.
Los ensayos ejemplares útiles para la
caracterización del perfil de los péptidos Abeta solubles en medios
de células cultivadas y fluidos biológicos incluyen pero no se
limitan a aquellos descritos por Wang y col., 1996 J. Biol. Chem.
271, 31894 - 31902. En este ensayo se usa una combinación de
inmunoprecipitación de los péptidos abeta con anticuerpos
específicos y detección y cuantificación de las especies péptídicas
con espectrometría de masas de dispersión de ionización de
desorción por láser asistido por matriz.
Los ensayos ejemplares útiles para medir la
producción de péptidos Abeta-40 y
Abeta-42 mediante ELISA incluyen pero no se limitan
a aquellos descritos en Vassar y col., 1999, Science 286, 735 - 741.
Por ejemplo, se describe información adicional en N. Ida y col.,
(1996) J. Biol. Chem. 271, 22908 y M Jensen y col. (2000) Mol. Med
6, 291. Los anticuerpos adecuados están disponibles, por ejemplo, a
partir de The Genetics Company, Inc., Suiza. Los kits basados en
anticuerpo están también disponibles a partir de Innogenetics,
Bélgica.
Las células que se pueden emplear en tales
ensayos incluyen células que expresan de manera endógena el complejo
\gamma-secretasa y células transfectadas que
expresan de manera transitoria o estable alguno o todos los
interactores del complejo \gamma-secretasa.
Numerosas líneas celulares disponibles adecuadas para tales ensayos
se conocen por la persona experta. Las células y líneas celulares de
origen neuronal o glial son particularmente adecuadas. Además, se
pueden usar las células y tejidos del cerebro así como homogenados y
preparaciones de membrana de los mismos (Xia y col., 1998,
Biochemistry 37, 16465 - 16471).
Tales ensayos se podrían llevar a cabo por
ejemplo para estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con la
invención en diferentes condiciones y configuraciones
experimentales.
Además, tales ensayos se podrían llevar a cabo
como parte de estudios funcionales sobre el complejo
\gamma-secretasa. Por ejemplo, bien uno o bien
más interactores (bien en su forma de tipo salvaje o bien llevando
ciertas mutaciones y/o modificaciones) del complejo
\gamma-secretasa de un animal, preferiblemente un
mamífero, más preferiblemente seres humanos, se podrían expresar en
ciertas líneas celulares y se podría estudiar el efecto de los
compuestos de acuerdo con la invención.
Las formas mutadas del (de los) interactor (es)
usado (s) pueden ser bien formas mutadas que se han descrito en
ciertos animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente
seres humanos o bien formas mutadas que no se han descrito
previamente en dichos animales.
Las modificaciones de los interactores del
complejo de \gamma-secretasa incluyen tanto
cualquier modificación fisiológica de dichos interactores como
otras modificaciones que se han descrito como modificaciones de
proteínas en un sistema biológico.
Los ejemplos de tales modificaciones incluyen,
pero no se limitan a, glicosilación, fosforilación, prenilación,
miristilación y farnesilación.
Además, los compuestos de acuerdo con la
invención se pueden usar para la preparación de un medicamento para
la modulación de la actividad de la
\gamma-secretasa.
La invención además se refiere al uso de dichos
compuestos para la preparación de un medicamento para la modulación
de la actividad de la \gamma-secretasa.
La actividad de la
\gamma-secretasa se puede modular de diferentes
formas, es decir dando como resultado diferentes perfiles de los
diversos péptidos-A\beta.
Se prefieren los usos de un compuesto para la
modulación de la actividad de la \gamma-secretasa
que dan como resultado una disminución de la cantidad relativa de
los péptidos-A\beta42 producidos.
Las dosificaciones respectivas, las vías de
administración respectivas, las formulaciones respectivas etc. se
describen adicionalmente más adelante.
La invención además se refiere a los compuestos
de acuerdo con la invención para usar en tratar una enfermedad
asociada a un nivel elevado de la producción de A\beta42. La
enfermedad con niveles elevados de producción y deposición de
péptido Abeta en el cerebro es típicamente enfermedad de Alzheimer
(EA), angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, demencia
pugilística o síndrome de Down, preferiblemente EA.
Como se usa en el presente documento, el término
"tratamiento" pretende referirse a todos los procedimientos,
en los que puede existir una ralentización, interrupción, detención,
o cese de la progresión de una enfermedad, pero no necesariamente
indican una eliminación total de todos los síntomas.
Como se usa en el presente documento, el término
"nivel elevado de producción de A\beta42" se refiere a una
afección en la que la velocidad de producción del péptido A\beta42
está aumentada debido a un incremento global en el procesamiento de
APP o, preferiblemente, se refiere a una afección en la que la
producción del péptido A\beta42 está aumentada debido a una
modificación del perfil de procesamiento de la APP en comparación
con la APP de tipo salvaje y con situación no patológica.
Como se ha indicado anteriormente, tal nivel
elevado de A\beta42 es un señal distintiva de pacientes que
desarrollan o padecen la enfermedad de Alzheimer.
Una ventaja de los compuestos o de una parte de
los compuestos de la presente invención puede estar en su
penetración en el SNC potenciada.
Además la invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención
en una mezcla con un vehículo inerte.
En una realización preferida, la invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de acuerdo con la invención en una mezcla con un vehículo inerte, en
la que dicho vehículo inerte es un vehículo farmacéutico.
El término "vehículo" se refiere a un
diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el que se
administra el compuesto. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser
líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de
origen de petróleo, de origen animal, de origen vegetal o de origen
sintético, que incluyen pero no están limitados a aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y
similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición
farmacéutica se administra por vía oral. Solución salina y dextrosa
acuosa son los vehículos preferidos cuando se administra la
composición farmacéutica por vía intravenosa. Se emplean
preferiblemente soluciones salinas y soluciones de dextrosa acuosa y
glicerol como vehículos líquidos para soluciones inyectables. Los
excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa,
lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de
sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco,
cloruro de sodio, leche en polvo desnatada, glicerol, propileno,
glicol, agua, etanol. Si se desea la composición también puede
contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes,
o agentes de tamponación de pH. Estas composiciones pueden tener la
forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y
similares. La composición se puede formular en forma de un
supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como
triglicéridos. La formulación oral puede incluir vehículos
convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa,
carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos
adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences"
por E. W. Martin. Tales composiciones contendrán una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto, preferiblemente en forma
purificada, conjuntamente con una cantidad adecuada de vehículo de
manera que proporcione la forma de administración apropiada al
paciente. La formulación debería ser adecuada al modo de
administración.
Además, la invención se refiere a procedimientos
para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención. En
una realización para la preparación de un compuesto de acuerdo con
la presente invención, se puede tratar un dibromofluorobenceno con
un alcohol bencílico en la presencia de un hidruro de metal
alcalino, típicamente hidruro de sodio, en un disolvente aprótico
adecuado tal como tetrahidrofurano. El producto se puede tratar con
un derivado de ácido malónico adecuado, tal como éster
terc-butiletílico del ácido malónico en la presencia
de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio y un
haluro de metal, típicamente haluro de cobre, preferiblemente
bromuro de cobre. El tratamiento adicional en un disolvente ácido
tal como ácido acético a temperatura elevada proporciona un éster
del ácido benciloxi-bromofenilacético. Éste se puede
acoplar a un ácido bórico en la diversidad de condiciones conocidas
por aquellos expertos en la técnica para tal acoplamiento de
Suzuki, usando típicamente disolventes tales como
1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio
tal como tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0).
Si se requiere el compuesto se puede alquilar
mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como
tetrahidrofurano con una base adecuada tal como un dialquilamiduro
de metal, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura
adecuada, típicamente -78ºC.
La retirada del grupo protector de bencilo se
puede lograr en la diversidad de condiciones conocidas por aquellos
expertos en la técnica para tales desprotecciones, típicamente
usando un catalizador de paladio tal como paladio al 10% sobre
carbón activo en un disolvente adecuado, tal como etanol, y en una
atmósfera de hidrógeno.
El fenol se puede convertir en un éter
bifenílico mediante una diversidad de procedimientos conocidos por
aquellos expertos en la técnica por ejemplo DA Evans y col.
Tetrahedron Lett. (1998), 39, 2937, Hosseinzadeh R y col. Synlett
(2005), 7, 1101. Típicamente el fenol se trata con una amina
terciaria, tal como trietilamina, un acetato de metal, tal como
acetato de cobre, un ácido arilbórico y un disolvente adecuado tal
como diclorometano en la presencia de un agente tal como tamices
moleculares de 4 \ring{A}.
La conversión del éster al ácido se puede
realizar usando una base tal como un hidróxido de metal alcalino,
típicamente hidróxido de potasio en la presencia de agua y otros
disolventes adecuados tales como metanol.
En otra realización, los compuestos donde A es S
se pueden preparar mediante el tratamiento de un
dibromofluorobenceno con un ariltiol en la presencia de una base
adecuada tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico
adecuado tal como N,N,dimetilformamida. El producto se puede tratar
con un derivado de ácido malónico adecuado, tal como éster
terc-butiletílicodel ácido malónico en la presencia
de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio y un
haluro de metal, típicamente un haluro de cobre, preferiblemente
bromuro de cobre. El tratamiento adicional en un disolvente ácido
tal como ácido acético a temperatura elevada proporciona un éster
del ácido ariltio-bromofenilacético. Éste se puede
acoplar a un ácido bórico en la diversidad de afecciones conocidas
por aquellos expertos en la técnica para tal acoplamiento de Suzuki,
usando típicamente disolventes tales como
1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio
tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
Si se requiere el compuesto se puede alquilar
mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como
tetrahidrofurano con una base adecuada tal como un dialquilamiduro
de metal, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura
adecuada, típicamente -78ºC.
La conversión del éster al ácido se puede
realizar usando una base tal como un hidróxido de metal alcalino,
típicamente hidróxido de potasio en la presencia de agua y otros
disolventes adecuados tales como metanol.
En otra realización para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la presente invención donde A es NH, se
puede tratar un dibromofluorobenceno con un alcohol bencílico en la
presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de
sodio, en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano.
El producto se puede tratar con un derivado de ácido malónico
adecuado, tal como éster terc-butiletílico del ácido
malónico en la presencia de un hidruro de metal alcalino,
típicamente hidruro de sodio y un haluro de metal, típicamente
haluro de cobre, preferiblemente bromuro de cobre. El tratamiento
adicional en un disolvente ácido tal como ácido acético a
temperatura elevada proporciona un éster del ácido
benciloxi-bromofenilacético. Éste se puede acoplar
a una anilina en la diversidad de condiciones conocidas por aquellos
expertos en la técnica para tal acoplamiento de
Hartwig-Buchwald, típicamente tal como se describe
por Hartwig JF en Moderne Arene Chemistry, (2002) p. 107 - 168.
La retirada del grupo protector de éter
bencílico se puede lograr en la diversidad de condiciones conocidas
por aquellos expertos en la técnica para tales desprotecciones,
típicamente usando un catalizador de paladio tal como paladio al
10% sobre carbón activo en un disolvente adecuado, tal como etanol,
y en una atmósfera de hidrógeno.
El compuesto hidroxi resultante se puede
convertir en un triflato usando por ejemplo anhídrido
trifluorometanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y un
disolvente adecuado tal como diclorometano. El triflato después se
puede acoplar a un ácido bórico en la diversidad de condiciones
conocidas por los expertos en la técnica para tal acoplamiento de
Suzuki, usando típicamente disolvente tal como
1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal
alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio
tal como
bis(tri-terc-butilfosfina)paladio
(0).
Si se requiere el producto se puede alquilar
mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como
tetrahidrofurano con una base adecuada tal como un alquilamiduro de
metal, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura
adecuada, típicamente -78ºC.
La conversión del éster al ácido se puede
realizar usando una base tal como un hidróxido de metal alcalino,
típicamente hidróxido de sodio en la presencia de agua y otros
disolventes adecuados tales como etanol.
Cuando los compuestos de la invención se
producen en forma de racematos, éstos se pueden separar en sus
enantiómeros mediante procedimientos bien conocidos por los
expertos en la técnica, típicamente usando una columna de HPLC
quiral.
Además la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un medicamento que comprende
las etapas de:
- a)
- preparar un compuesto de acuerdo con la invención
- b)
- formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación
con otros compuestos farmacéuticamente activos son adecuados para
tratar o evitar la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la
misma. Tales compuestos adicionales incluyen fármacos que potencian
la cognición tal como inhibidores de la acetilcolinesterasa (por
ejemplo, Donepezil, Tacrina, Galantamina, Rivastigmin), antagonistas
de NMDA (por ejemplo, Memantina), inhibidores de la PDE4 (por
ejemplo, Ariflo) o cualquier otro fármaco conocido por una persona
experta en la técnica adecuado para tratar o evitar la enfermedad de
Alzheimer. Tales compuestos también incluyen fármacos que reducen
el colesterol tales como estatinas (por ejemplo, simvastatina).
Estos compuestos se pueden administrar a animales, preferiblemente
a mamíferos, y en particular a seres humanos, en forma de
compuestos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas con otro o en la
forma de preparaciones farmacéuticas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se conocen diversos sistemas de administración y
se pueden usar para administrar un compuesto de la invención para
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para la modulación de
la actividad de la \gamma-secretasa, por ejemplo
encapsulación en liposomas, micropartículas, y microcápsulas.
Si no se administra directamente al sistema
nervioso central, preferiblemente al cerebro, es ventajoso
seleccionar y/o modificar los procedimientos de administración de
tal forma que permitan al compuesto farmacéutico cruzar la barrera
hematoencefálica.
Los procedimientos de introducción incluyen,
pero no se limitan a, las vías intradérmica, intramuscular,
intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, y
oral.
Los compuestos se pueden administrar mediante
cualquier vía conveniente, por ejemplo mediante infusión, mediante
inyección de gran tamaño, mediante absorción a través de los
revestimientos del epitelio o mucocutáneo y se puede administrar
conjuntamente con otros agentes biológicamente activos.
La administración puede ser sistémica o local.
Además, puede ser deseable introducir las composiciones
farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central
mediante cualquier vía adecuada, incluyendo inyección
intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular se
puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo,
unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. También se
puede usar la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso
de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente de
aerosol.
En otra realización, el compuesto se puede
administrar en una vesícula, en particular un liposoma (Langer
(1990) Science, 249, 1527.
En otra realización más, el compuesto se puede
administrar mediante un sistema de liberación controlada. En una
realización se puede usar una bomba (Sefton (1987) CRC Crit Ref
Biomed Eng 14, 201; Buchwald y col., (1980) Surgery 88, 507; Saudek
y col., (1989) N. Engl. J. Med 321, 574). En otra realización, se
pueden usar materiales poliméricos (Ranger y Peppas (1983)
Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy y col., (1985)
Science 228, 190; During y col., (1989) Ann. Neurol. 25, 351,
Howard y col., (1989) J. Neurosurg. 71, 858). En otra realización
más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en
proximidad del agente terapéutico, es decir, el cerebro,
requiriendo de este modo solamente una fracción de la dosis
sistémica (por ejemplo, Goodson, 1984, en: Medical Applications of
Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Otros sistemas de
liberación controlada se describen en la revisión por Langer (1990,
Science 249, 1527).
Con el fin de seleccionar una forma adecuada de
administración, los expertos en la técnica también considerarán
vías de administración que se han seleccionado para otros fármacos
conocidos contra el Alzheimer.
Por ejemplo, se están tomando por vía oral
Aricept/Donepezil y Cognex/Tacrina (todos inhibidores de la
acetilcolinesterasa), Axura/Memantina (un antagonista del receptor
de NMDA) se han lanzado tanto en forma de comprimidos/líquido como
en forma de una solución i. v.
Además, los expertos en la técnica tendrán en
cuenta los datos disponibles con respecto a las vías de
administración de los miembros de la familia de AINE en los ensayos
clínicos y otros estudios que investigan su efecto sobre la
enfermedad de Alzheimer.
Con el fin de seleccionar la dosificación
apropiada, la persona experta en la técnica elegirá una dosificación
que se ha mostrado que no es tóxica en los estudios preclínicos y/o
clínicos y que pueden estar de acuerdo con los valores
proporcionados de antemano, o que pueden diferir de éstos.
La dosis precisa a emplearse en la formulación
también dependerá de la vía de administración, y la gravedad de la
enfermedad o trastorno, y se debe decidir de acuerdo con el juicio
del facultativo y de acuerdo con cada circunstancia del paciente.
Sin embargo, los intervalos de dosificación adecuados para la
administración intravenosa son en general aproximadamente 20 - 500
microgramos de compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Los
intervalos de dosificación adecuados para la administración
intranasal son en general aproximadamente 0,01 mg/kg de peso
corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Las dosis eficaces se pueden
extrapolar a partir de las curvas dosis - respuesta derivadas de
sistemas de prueba in vitro o de modelo animal.
Un modelo animal ejemplar es la cepa de ratón
transgénico "Tg2576" que contiene una forma APP695 con la doble
mutación KM670/671NL. Para referencia véase por ejemplo la patente
de Estados Unidos y Hsiao y col., (1996) Science 274, 99 y también
Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy y col.,
(1998) Am. J. Pathol, 152, 307 Irizarry y col., (1997) J.
Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman y col., (2003) Neurobiol.
Aging 24, 645.
Están disponibles datos sustanciales de varios
estudios para la persona experta en la técnica que son instructivos
para que la persona experta en la técnica seleccione la dosificación
apropiada para el régimen terapéutico elegido.
Se han publicado numerosos estudios en los que
se describen los efectos de las moléculas sobre la actividad de la
\gamma-secretasa. Los estudios ejemplares son Lim
y col., (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim y col., (2000) J
Neurosci 20, 5709; Weggen y col., (2001) Nature 414, 212; Eriksen y
col., (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan y col. (2003), J Neurosci
23, 7504.
Todas las reacciones se llevaron a cabo en
atmósfera inerte salvo que se establezca de otra manera. Los
espectros de RMN se obtuvieron en un Bruker dpx400. LCMS se llevó a
cabo sobre un Agilent 1100 usando una columna ZORBAX®
SB-C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 micrómetros para el
procedimiento A. El flujo de columna era 1 ml/min y se usaron los
disolventes agua y acetonitrilo (TFA al 0,1%) con un volumen de
inyección de 10 \mul. Las longitudes de onda eran 254 y 210 nm.
Los procedimientos se describen a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota alcohol bencílico (9,7 ml,
94 mmol) a una suspensión de NaH (4,0 g de una suspensión al 60% en
aceite mineral, 100 mmol) en THF (150 ml) a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de
que se añadiera
1,3-dibromo-5-fluorobenceno
(15,9 g, 62,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 12 horas. Se añadió cuidadosamente agua y se evaporó el THF
a presión reducida. Se extrajo el residuo con
iso-hexano (x3) y se lavaron los extractos orgánicos
combinados con solución de NaOH (1 M ac.), agua, salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida
(EtOAc : éter de petróleo) proporcionando
1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
(14,7 g, 85 mmol) en forma de un líquido incoloro con un
rendimiento del 69%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,45 -
7,33 (m, 5H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 2H), 5,02 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota éster
terc-butiletílico de ácido malónico (10,2 ml, 53,8
mmol) a una suspensión de NaH (2,2 g de una suspensión al 60% en
aceite mineral, 53,8 mmol) en dioxano (200 ml) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora
antes de que se añadieran CuBr (7,7 g, 53,8 mmol) y
1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
89,2 g, 26,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 5 horas. Se añadió cuidadosamente solución de HCl (1 M.
eq., 100 ml) y se extrajo la mezcla cuidadosamente con
iso-hexano (x3). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con solución de HCl (1 M ac.), agua, salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida
(EtOAc : éter de petróleo) proporcionando, en orden de elución,
1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
recuperado (3,2 g, 9,4 mmol) con un rendimiento del 35% y éster
terc-butiletílico del ácido
2-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)
malónico (7,2 g, contiene 1,4 equivalentes de éster
terc-butiletílico del ácido malónico, 10 mmol) en
forma de un líquido incoloro con un rendimiento del 37%. Se
disolvió éster terc-butiletílico del ácido
2-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)malónico
(7,2 g, contiene 1,4 equivalentes de éster
terc-butiletílico del ácido malónico, 10 mmol) en
AcOH glacial (50 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Se
retiró el AcOH a presión reducida. Se vertió el residuo en solución
de Na_{2}CO_{3} (sat. ac.) y se extrajo la mezcla con EtOAc
(x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua,
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
presión reducida proporcionando el éster etílico del ácido
(3-benciloxi-5-bromo-fenil)
acético (6,8 g, 9,7 mmol) en forma de un líquido de color amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,44 - 7,30 (m, 5H), 7,07 -
7,03 (m, 2H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 3,54
(s, 2H), 1,26 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster etílico del ácido
(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético
(2,50 g, 7,2 mmol) a una solución de ácido
4-(trifluorometil)fenilbórico (1,5 g, 8,0 mmol) y
K_{2}CO_{3} (14,4 mmol, 2 M ac.) en DME (25 ml). Se hizo
burbujar nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10
minutos antes de la adición de tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0) (al 10% en peso) y la mezcla
resultante se calentó hasta 80ºC durante 4 horas en atmósfera
inerte. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con
EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con
Na_{2}CO_{3} sat., salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc :
éter de petróleo) proporcionando éster etílico del ácido
(5-benciloxi-4'trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
(2,2 g) en forma de una goma incolora con un 74% de rendimiento.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,59 - 7,5 (m, 2H), 7,48 -
7,30 (m, 8H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 5,12 (s,
2H), 4,16 (c, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,27 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de LDA (4,5
ml de 1,8 M en THF, 8 mmol) a una solución agitada de éster etílico
del ácido
(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
(3 g, 7,3 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a -78ºC antes de que se añadiera gota a
gota yodopropano (0,85 ml, 8,7 mmol). La mezcla de reacción se dejo
calentar hasta temperatura ambiente durante toda una noche. Se
añadió cuidadosamente una solución acuosa de cloruro de amonio (10
ml) y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajeron las
fases acuosas con EtOAc (x3). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc :
éter de petróleo) proporcionando éster etílico del ácido
2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(2,2 g) en forma de un aceite con un 66% de rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster etílico del ácido
2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(1,1 g, 2,4 mmol) en EtOH (10 ml) y se agitó con Pd/C al 10% (116
mg) en una atmósfera de hidrógeno. Después de 19 horas, la mezcla
se filtró a través de Celite y se concentró a vacío proporcionando
éster etílico del ácido
2-(5-hidroxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(0,85 g) en forma de un aceite incoloro.
Se añadió trietilamina (100 \mul, 0,72 mmol) a
una mezcla agitada de éster etílico del ácido
2-(5-hidroxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(90 mg, 0,25 mmol), Cu(OAc)_{2} (68 mg, 0,38 mmol),
ácido 4-fluorofenilbórico (70 mg, 0,57 mmol),
tamices moleculares de 4\ring{A} (25 mg, en polvo) y DCM (2 ml) a
temperatura ambiente abierta al aire. Después de 24 horas, se cargó
la mezcla de reacción sobre sílice y se purificó (0 - 10% de acetato
de etilo en gasolina) proporcionando el éster etílico del ácido
2-(5-(4-fluorofenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(67 mg) en forma de un aceite incoloro.
Se disolvió el éster en THF (1,2 ml) y se trató
con una solución 1M de KOH en MeOH/agua 6:1 (0,3 ml, 2 eq.).
Después de 65 horas, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) después se
acidificó con 1 M (HCl (ac.). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo 82 x 5 ml), después se lavó la fase orgánica combinada con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío produciendo
ácido
2-(5-(4-fluorofenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(57 mg, 90%) en forma de una goma de color amarillo pálido. LCMS
Procedimiento A - 3,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al ejemplo 1 usando ácido
fenil bórico en lugar de
ácido-4-fluorofenilbórico se preparó
ácido
2-(5-(fenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico)
LCMS Procedimiento A - 3,69 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de Cox-1 y
Cox-2 se determinó usando el ensayo de selección de
inhibidor de Cox colorimétrico proporcionado por Cayrman Chemical
Company, Ann Arbor, MI, Estados Unidos. (Nº de catálogo 760111) de
acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Los compuestos de la invención mostrarán <
50% de inhibición a 100 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo rastreo usando células de
neuroblastoma SKN que portan APP 695 - de tipo salvaje,
desarrolladas en mezcla DMEM/NUT F12 (HAM) proporcionada por Gibco
(Nº de catálogo 31330-38) que contiene 5% de
Suero/Fe suplementado con 1% de aminoácidos no esenciales.
Se hicieron crecer las células hasta una
confluencia próxima.
La selección se realizó usando el ensayo como se
describe en Citron y col., (1997) Nature Medicine 3: 67.
\vskip1.000000\baselineskip
Intervalo de actividad: 10 - 100 uM
Ácido
2-(5-(4-fluorofenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
Ácido
2-(5-fenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes que reducen A\beta42 de la
invención se pueden usar para tratar la EA en mamíferos tal como
seres humanos o como alternativa en un modelo de animal validado tal
como el ratón, la rata, o la cobaya. El mamífero puede no estar
diagnosticado con la EA, o puede no tener una predisposición
genética para la EA, pero puede ser transgénica de manera que se
produzca en exceso y eventualmente se deposite A\beta de una
manera similar a la observada en seres humanos aquejados de la
EA.
Los agentes reductores de A\beta42 se pueden
administrar de cualquier forma estándar usando cualquier
procedimiento estándar. Por ejemplo, pero sin limitación, los
agentes reductores de A\beta42 pueden estar en la forma de
líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante
inyección. Los agentes reductores de A\beta42 se pueden
administrar en cualquier dosis que sea suficiente para reducir de
manera significativa los niveles de A\beta42 en la sangre, plasma
sanguíneo, suero, fluido cefalorraquídeo (CSF), o cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un
agente reductor de A\beta42 reduciría los niveles de A\beta42
in vivo, se pueden usar ratones Tg2576 de dos a tres meses de
edad que expresan APP695 que contiene la variante "sueca" o
como alternativa un modelo de ratón transgénico desarrollado por el
Dr. Fred Van Leuven (K. U. Leuven, Bélgica) y colaboradores, con
expresión específica de neuronas de un mutante clínico de la
proteína precursora amiloide humana [V717] (Moechars y col., J.
Biol. Chem. 274, 6483). El único ratón transgénico muestra
acumulación espontánea, progresiva de
\beta-amiloide (A\beta) en el cerebro,
eventualmente dando como resultado placas amiloides dentro de
subiculum, hipocampo y córtex. Los animales de esta edad tienen
altos niveles de A\beta en el cerebro pero ninguna deposición de
A\beta detectable. Los ratones tratados con el agente reductor de
A\beta42 se examinarán y se compararán con los no tratados y
tratados con vehículo y los niveles cerebrales de A\beta42
soluble y A\beta total se cuantificarían mediante técnicas
convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los períodos de
tratamiento pueden variar entre horas y días y se ajustarán en
base
a los resultados de la reducción de A\beta42 una vez que se puede establecer un curso de tiempo de aparición de efecto.
a los resultados de la reducción de A\beta42 una vez que se puede establecer un curso de tiempo de aparición de efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la
reducción de A\beta42 in vivo pero solamente es una de las
muchas variaciones que se podrían usar para optimizar los niveles de
A\beta detectables. Por ejemplo, alícuotas de los compuestos se
pueden disolver en DMSO (volumen igual a 1/10 del volumen de la
formulación final), agitarse en un aparato Vortex y después
diluirse (1 : 10) con una solución al 10% (p/v) hidroxipropil
\beta ciclodextrina (HBC, Aldrich, Nº de ref.: 33, 260 - 7) en
PBS, donde después se sonicaron durante 20 segundos.
Los agentes de reducción de A\beta42 se pueden
administrar en forma de una única dosis oral proporcionada tres a
cuatro horas antes del sacrificio y análisis o como alternativa se
pueden proporcionar a lo largo de unos días y los animales se
sacrifican tres a cuatro horas después de que se haya proporcionado
la dosis final.
Se recoge sangre en el sacrificio. La recogida
de sangre se realiza mediante una punción cardiaca durante
anestesia con una mezcla de Ketalar (Katamin), Rompun (Xylazin 2%) y
Atropina (2:1:1) y se recoge en tubos de recogida tratados con
EDTA. Se centrifuga la sangre a 4000 g durante 5 minutos a 4ºC y se
recupera el plasma para análisis.
Se anestesian los ratones con una mezcla de
Ketalar (Katamin), Rompun (Xylazin 2%) y Atropina (2:1:1) y se
purgan transcardialmente con suero fisiológico a 4ºC.
Se retira el cerebro del cráneo y se separan el
cerebro posterior y el cerebro anterior con un corte en el plano
coronal/frontal. Se retira el cerebelo. El cerebro anterior se
divide igualmente en el hemisferio izquierdo y derecho mediante el
uso de un corte sagital en la línea media.
Se sumerge inmediatamente un hemisferio en
nitrógeno líquido y se almacena a -70ºC hasta homogeneización para
los ensayos bioquímicos.
Los cerebros se homogeneizan usando un Potter,
un tubo de vidrio (sin detergente, 2 cm^{3}) y un homogeneizador
mecánico (650 rpm) Se usa un volumen de 6,5 x ½ cerebro en peso de
tampón 20 mM Tris/HCl (pH 8,5) recién preparado con inhibidores de
proteinasa (1 comprimido por 50 ml de tampón Tris/HCl, TM Completo,
Roche, Mannheim, Alemania) como tampón de homogeneización.
Se transfieren las muestras desde -70ºC en un
soporte de muestras con nitrógeno líquido y cada muestra individual
se precalienta mediante incubación sobre la plataforma durante unos
pocos segundos antes de la homogeneización. Los homogenados se
recogen en tubos de centrífuga Beckman TLX y se recogen sobre hielo
antes de la centrifugación. Entre dos muestras, el Potter y el tubo
de vidrio se enjuagan cuidadosamente con agua destilada sin
detergentes y se secan con papel de absorción.
Se centrifugan las muestras en una
ultracentrífuga pre-enfriada (Beckmann Mannheim,
Alemania) durante 1 hora y 20 minutos a 48000 rpm (135.000 x g) a
4ºC. El sobrenadante (la fracción soluble que contiene APP secretado
y péptido amiloide) se separa del sedimento (fracción de membrana
que contiene fragmentos de APP unidos a membrana y péptidos
amiloides asociados a placa en el caso de ratones viejos).
Se montan columnas de fase inversa pequeñas
(cartuchos de 3 cc de C18 Sep-Pack Vac, Waters ,
Massachussets, MA) sobre un sistema de vacío y se lavan con
acetonitrilo al 80% en ácido trifluoroacático al 0,1%
(A-TFA) seguido de TFA al 0,1% dos veces. Después
se aplican las muestras y las columnas se lavan de manera sucesiva
con A-TFA al 5% y al 25%. Se eluyen los péptidos
amiloides con A-TFA al 75% y se recogen los eluatos
en tubos de 2 ml sobre hielo. Se secan por congelación los eluatos
en un concentrador speedvac (Savant, Famingdale, NY) durante toda
una noche y se redisuelven en 240 \mul del diluyente de la muestra
equipado con los kits de ELISA.
Para cuantificar la cantidad de
A\beta1-42 humano en la fracción soluble de los
homogenados del cerebro, se usan kits de ensayo inmunoabsorbente
ligado a enzima (ELISA) (h Amyloid \beta42 ELISA high sensitive,
The Genetics Company, Zurich, Suiza). El ELISA se realiza de acuerdo
con el protocolo del fabricante. En resumen, el estándar (una
dilución de A\beta1-42 sintético) y las muestras
se preparan en una placa de polipropileno de 96 pocillos sin
capacidad de unión a proteína (Greiner bio-one,
Frickenhause, Alemania). Se preparan las diluciones estándar con
concentraciones finales de 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 y 15,6
pg/ml y las muestras en el diluyente de muestra provisto con el kit
de ELISA, hasta un volumen final de 60 \mul. Se añaden las
muestras, estándares y blancos (50 \mul) a la placa de polistirol
recubierta con A\beta (el anticuerpo de captura reconoce de
manera selectiva el extremo C-terminal del antígeno)
además de un conjugado de anticuerpo anti-A\beta
(anticuerpo de detección biotinilado) y se incuba durante toda una
noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo
anticuerpo-Amiloide-anticuerpo. El
día siguiente, se añade un Conjugado de
Estreptavidina-Peroxidasa, seguido después de 30
minutos de una adición de una mezcla de TMB/peróxido, dando como
resultado la conversión del sustrato en un producto coloreado. Esta
reacción se detiene mediante la adición de ácido sulfúrico (1M) y
se mide la intensidad de color mediante fotometría con un lector de
ELISA con un filtro de 450 nm. La cuantificación del contenido de
Abeta de las muestras se obtiene comparando la absorbancia con una
curva estándar hecha con A\beta1-42.
En un modelo tal sería ventajoso al menos un 20%
de reducción de A\beta42 comparado con los animales no
tratados.
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la fórmula general
(I)
en la
que
A es O, S o NH,
X es un enlace o un grupo -CR_{5}R_{6}, en
el que R_{5} y R_{6} se seleccionan, independientemente entre
sí, del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo
CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9},
sec-C_{4}H_{9},
terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de
C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5},
n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7},
i-C_{4}H_{7},
sec-C_{4}H_{7}, en el que en todos los grupos
alquilo y alquenilo mencionados uno o más átomos de H están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por F, Cl, Br, I y
CF_{3}; o R_{5} o R_{6} que forman parte de un anillo, o bien
saturado o no saturado, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} o F, Cl, Br, I y CF_{3}, que tiene
3 a 6 átomos de carbono, y que pueden contener en el anillo uno o
más heteroátomos del grupo de N, S u O, y dicho heteroátomo puede
ser igual o diferente si está presente más de un heteroátomo;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl;
Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8});
S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8});
S(O)N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})S(O)_{2}R_{8};
N(R_{8})S(O)R_{8};
S(O)_{2}R_{7};
N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a});
SR_{7}; N(R_{7}R_{8});
N(R_{7})C(O)R_{8};
N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a});
N(R_{7})C(O)OR_{8};
OC(O)N(R_{7}R_{8});
C(O)R_{7}; alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido y no sustituido y alcoxi C_{1}-C_{4}
sustituido y no sustituido seleccionado de F, Cl, Br, I,
CF_{3}.
R_{7}, R_{8}, R_{8a} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H; alquilo
C_{1}-C_{4} heterociclilo y cicloalquilo
C_{3-7}, en el que alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilo y cicloalquilo
C_{3-7} están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
constituido por F, Cl, Br, I, y CF_{3}.
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un
un grupo tetrazol
y/o una sal o éster del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que A, X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4},
independientemente entre sí tienen los siguientes significados:
A es O;
X es un grupo CR_{5}R_{6}, en el que R_{5}
y R_{6} se seleccionan independientemente entre sí del grupo
constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3},
C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7},
n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9},
n-C_{4}H_{9},
sec-C_{4}H_{9},
terc-C_{4}H_{9}; en el que en todos los grupos
alquilo mencionados uno o más átomos H está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
el grupo constituido por F, Cl, Br e I; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H; OH;
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, sustituidos parcial o totalmente
por F, Cl, Br, I; y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que A; X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4} R_{5} y
R_{6} independientemente entre sí tienen los siguientes
significados
A es O;
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con R_{5} y
R_{6} siendo H; o con R_{5} siendo H y con R_{6} siendo
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, o C_{4}H_{9} o sus
isómeros; o con R_{5} y R_{6} siendo CH_{3}, o R_{5},
R_{6} juntos forman conjuntamente con el átomo de carbono al que
están unidos un anillo ciclopropilo; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H; OH;
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, sustituidos parcial o totalmente
por F, Cl, Br, I; y/o
y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
4. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que A; X; R_{1} y R_{2}; y
R_{3}, R_{4} R_{5} y R_{6} independientemente entre sí
tienen los siguientes significados
A es O;
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con R_{5} y
R_{6} siendo H; o con R_{5} siendo H y con R_{6} siendo
CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, o C_{4}H_{9} o sus
isómeros; y/o
Y es un grupo carboxi
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H; OH;
CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, F y Cl; y/o
y/o una sal o éster del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo constituido por ácido
2-{5-4-(fluorofenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(I) ácido
2-{5-(fenoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico
(II) y/o una sal o éster del mismo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
la modulación de la \gamma-secretasa.
8. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad asociada a un elevado nivel de
producción de A\beta42.
9. Uso según la reivindicación 7, en el que la
enfermedad es enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide
celebral, demencia multiinfarto, demencia pugilística o síndrome de
Down.
10. Uso según la reivindicación 8, en el que la
enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en
mezcla con un vehículo inerte.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con A
siendo O, que comprende las siguientes etapas:
- tratar un compuesto dihalurofluorobenceno con
un alcohol bencílico en la presencia de un hidruro de metal
alcalino;
- tratar el producto con un derivado de éster
malónico adecuado en la presencia de un hidruro de metal alcalino y
un haluro de metal;
- tratamiento en un disolvente ácido;
- acoplar a un derivado de ácido bórico;
- alquilar de manera opcional el compuesto
resultante;
- retirada del grupo protector de bencilo;
- convertir el fenol en un éter bifenílico;
- conversión del éster en el ácido.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con A
siendo O, que comprende las siguientes etapas:
- tratar un compuesto difluorofluorobenceno con
un alcohol bencílico en la presencia de un hidruro de metal
alcalino;
- tratar el producto con un derivado de éster
malónico adecuado en la presencia de un hidruro de metal alcalino y
un haluro de metal;
- tratamiento en un disolvente ácido;
- acoplar a un derivado de ácido bórico;
- alquilar de manera opcional el compuesto
resultante;
- retirada del grupo protector de bencilo;
- convertir el fenol en un éter bifenílico;
- conversión del éster en el ácido.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con A
siendo S, que comprende las etapas como se establecieron en las
reivindicaciones 12 ó 13, con la excepción que el hidruro de metal
alcalino se reemplaza por una base adecuada y el alcohol bencílico
se reemplaza por un
ariltiol.
ariltiol.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con A
siendo NH, que comprende las siguientes etapas:
- tratar un compuesto dihalurofluorobenceno con
un alcohol bencílico en la presencia de un hidruro de metal
alcalino;
- tratar el producto con un derivado de éster
malónico adecuado en la presencia de un hidruro de metal alcalino y
un haluro de metal;
- tratamiento en un disolvente ácido;
- acoplar a una anilina;
- retirada del grupo protector de éter
bencílico;
- convertir el compuesto hidroxi resultante en
un triflato y acoplar a un ácido bórico;
- alquilar de manera opcional el compuesto
resultante;
- conversión del éster en el ácido.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 siendo A
NH, que comprende las siguientes etapas:
- tratar un compuesto dibromofluorobenceno con
un alcohol bencílico en la presencia de un hidruro de metal
alcalino;
- tratar el producto con un derivado de éster
malónico adecuado en la presencia de un hidruro de metal alcalino y
un haluro de metal;
- tratamiento en un disolvente ácido;
- acoplar a una anilina;
- retirada del el grupo protector de éter
bencílico;
- convertir el compuesto hidroxi resultante en
un triflato y acoplar a un ácido bórico;
- alquilar de manera opcional el producto
resultante;
- conversión del éster en el ácido.
17. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que comprende las etapas de:
- a)
- preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
- b)
- formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.
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|---|---|---|---|
| EP06112938A EP1849762B1 (en) | 2006-04-21 | 2006-04-21 | Substituted biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof |
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